JP2023509968A - 脾腫を治療する方法 - Google Patents

Abstract

ヒト対象における脾腫を治療するための治療法及び医薬組成物が記載される。特定の実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤を使用して脾腫を治療する治療法を含む。
【選択図】 図１Ａ

Description

[0001]ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を使用して脾腫を治療する方法が本明細書に開示される。

[0002]骨髄線維症（ＭＦ）は、身体における血液形成組織に影響を及ぼすがんである慢性白血病である。骨髄線維症は、骨髄増殖性障害と呼ばれる疾患の群に属し、血液細胞の正常な産生を混乱させる珍しいタイプの骨髄がんである。骨髄線維症は、骨髄において広範な瘢痕化を引き起こし、脱力及び疲労を引き起こし得る重度の貧血につながり、骨髄線維症は、出血のリスクを増加させる血小板数の減少も引き起こし得る。骨髄線維症は、脾臓におけるＣＤ３４＋悪性骨髄細胞の蓄積に起因した、肥大した脾臓及びリンパ節をしばしば引き起こす。

[0003]ＭＦの臨床スペクトルは、原発性骨髄線維症、及び本態性血小板血症又は真性赤血球増加症の間に発症するＭＦを含む。骨髄線維症は、脾腫、白赤芽球症、血球減少症、涙滴変形赤血球症（ｔｅａｒｄｒｏｐ ｐｏｉｋｉｌｏｃｙｔｏｓｉｓ）、骨髄の線維化、髄外造血、骨髄微小血管密度の増加、並びにＣＤ３４を発現する造血幹細胞（ＨＳＣ）及び前駆細胞（ＨＰＣ）の構成的動員によって特徴付けられる慢性血液悪性腫瘍である。

[0004]骨髄線維症は、ＨＳＣ及びＨＰＣの構成的動員並びに脾腫の確立をもたらす、骨髄及び末梢血におけるＨＳＣ及びＨＰＣの異常なトラフィッキング及びホーミングによっても特徴付けられる。ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１としても知られるＣＸＣＬ１２）シグナル伝達は、骨髄における前駆細胞の発達及び保持、二次リンパ臓器への未成熟及び成熟細胞のホーミング、並びに骨髄への形質細胞のトラフィッキング及びホーミングを含めた、適正なリンパ細胞及び骨髄細胞の発達及び機能の根底にある多様な過程において枢要な役割を果たす。ＭＦにおいて、ＨＳＣ及びＨＰＣの構成的動員は、ＣＸＣＲ４プロモーターの過剰メチル化及びＣＸＣＬ１２のタンパク質分解酵素による分解に起因した、骨髄線維性ＣＤ３４＋細胞によるＣＸＣＲ４発現の下方調節が理由で生じる、ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２軸の大きな変更と関連付けられている。ＭＦ患者の脾臓では、ＣＸＣＬ１２、及びインテグリン、例えば最晩期抗原－４（ＶＬＡ－４）が高発現され、ＣＸＣＬ１２は、動員されるＣＤ３４＋細胞に対する化学誘引物質として作用する。このことは、ＣＸＣＬ１２発現レベルが異常に低い骨髄及び末梢血と対照をなす。ＣＸＣＬ１２を介して脾臓に引き寄せられると、接着分子、例えばＶＬＡ－４及びそのリガンドＶＣＡＭ－１（血管細胞接着分子１）は、ＣＤ３４＋細胞を隔離し、脾腫の形成をもたらす。加えて、この常軌を逸した幹細胞挙動は、幹細胞の固有の特性によってだけでなく、ＭＦ微小環境によって提供される調節シグナルによっても影響され得る（Ｗａｎｇ（２０１５）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ４３、１００～１０９ページ）。それゆえ、これらの経路を介した細胞トラフィッキング、ホーミング、及び隔離を巧みに操る能力は、ＭＦ患者を治療する機会を提供することになる。

[0005]ブルトン型チロシンキナーゼは、Ｔｅｃファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼであり、造血系のいくつかの種類の良性及び悪性細胞において重要な機能を有する。さらに、不可逆性経口ＢＴＫ阻害剤であるアカラブルチニブ及びイブルチニブを用いた最近の臨床研究は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を含めた、多様なＢ細胞性悪性腫瘍に対する優れた臨床活性及び忍容性を実証している。さらに、ＢＴＫ阻害剤の作用のメカニズムは多因子性であり、その機能の重要な構成要素は、腫瘍細胞及び腫瘍細胞を保護する微小環境の混乱にあることが現在明らかである。ＢＴＫの阻害は、数々の血管接着分子の発現を下方調節することによって、ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２誘導性細胞トラフィッキング、ホーミング、及びインテグリン接着を阻害することによって、ＣＬＬ、ＭＣＬ、及び急性骨髄性白血病における悪性骨髄細胞遊走を調節することが示されている（Ｚａｉｔｓｅｖａ（２０１４）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ５、９９３０～９９３８ページ）。ＣＸＣＬ１２は、間質微小環境とのＣＬＬ細胞相互作用を調節することによって、ＣＬＬ発病及び進行において中心的役割を果たし、細胞生存及び増殖につながる。ＢＴＫは、ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２シグナル伝達軸によって活性化されるシグナル変換において役割を有し、急速なインテグリン活性化に関わる。ＢＴＫ阻害は、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）及びＶＬＡ－４インテグリンのＣＸＣＬ１２誘導性誘発を阻止する。さらに、ＢＴＫ阻害は、低分子量（ｓｍａｌｌ）ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＡの活性化を遮断し、インテグリンアフィニティーを制御する。非常に重要なことには、ＣＸＣＬ１２によるＢＴＫ ｔｙｒリン酸化及び活性化は、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ２）の上流活性化に依存する。ゆえに、ＢＴＫ及びＪＡＫタンパク質チロシンキナーゼは、ケモカイン及びインテグリン活性化及び依存的細胞接着の両方において階層的活性を示す（Ｍｏｎｔｒｅｓｏｒ（２０１８）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、９、３５１２３～３５１４０ページ）。最後に、ＢＴＫは、ＨＳＣ及びＨＰＣを含めた、成熟及び原始骨髄細胞の両方で高発現される。ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２シグナル伝達軸は、ＣＤ３４＋細胞についての動員及びホーミングの枢要な手段である。

[0006]現在のところ、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、及び同種幹細胞移植が、ＭＦを有する患者を治療する主な手段である。ＪＡＫ２変異を阻害するために開発された薬物であるルキソリチニブは、使用される最初の治療であることが多い。ルキソリチニブは、ＣＡＬＲ（カルレティキュリン、染色体１９ｐ１３．２に位置する）又はＭＰＬ（骨髄増殖性白血病ウイルスがん遺伝子；染色体１ｐ３４に位置する）変異を有する人々においても有効であり、その理由はＣＡＬＲ及びＭＰＬ変異はＪＡＫ２を活性化もするためである。ルキソリチニブは、脾臓サイズを低下させ且つ症状を制御するのに有効であり、全生存期間を増加させることができるが、ルキソリチニブは、ほとんどの症例において線維化を逆転させず、貧血及び低血小板数につながり得る。驚くべきことには、ルキソリチニブは、ＪＡＫ２Ｖ６１７ドライバー変異を欠如するＭＦ患者においても脾腫を低下させ且つ症状を制御するのに等しく働き、初期の治療予想を混乱させる。しかしながら、ルキソリチニブは、悪性ＣＤ３４＋細胞数又はＪａｋアレルバーデン（ａｌｌｅｌｅ ｂｕｒｄｅｎ）を低下させることに対して効果を有しないため、ルキソリチニブは疾患修飾性ではない。それにもかかわらず、ＭＦの発生につながる細胞及び分子事象のより良い理解を有して、細胞トラフィッキング、ホーミング、及び接着のモジュレーションを通じて、脾腫を有する骨髄増殖性新生物を治療するための、例えばＢＴＫ阻害剤のようなより安全で且つより効果的な標的療法の可能性が存在する。

[0007]本発明は、ヒト対象にブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を投与するステップを含む、治療を必要とするヒト対象における脾腫を治療する方法に関する。一部の実施形態において、ヒト対象は、脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する。一部の実施形態において、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞では、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現が減少している。一部の実施形態において、ヒト対象は骨髄線維症に罹患している。一部の実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ ＰＶ－ＭＦ）、及び本態性血小板血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ ＥＴ－ＭＦ）からなる群から選択される。一部の実施形態において、ヒト対象はルキソリチニブ療法に応答しなかった。一部の実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有し、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）に続発する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を任意選択で有する。一部の実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有さず、骨髄増殖性新生物に続発する急性骨髄性白血病を任意選択で有する。

[0008]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ヒト対象の末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ヒト対象の脾臓における悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞のアポトーシスを刺激するのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＶＬＡ－４の活性を減少させるのに十分な量で投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＶＬＡ－４の発現を減少させるのに十分な量で投与される。

[0009]本発明は、ヒト対象にＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含む、脾腫に罹患しているヒト対象における脾臓から末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激する方法にも関する。一部の実施形態において、ヒト対象は、脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する。一部の実施形態において、方法は、ＢＴＫ阻害剤を投与することによって、脾臓における悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞のアポトーシスを刺激することを包含する。一部の実施形態において、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞では、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現が減少している。一部の実施形態において、ヒト対象は骨髄線維症に罹患している。一部の実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一部の実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ療法に応答しなかった。一部の実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有し、骨髄増殖性新生物に続発する急性骨髄性白血病を任意選択で有する。一部の実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有せず、骨髄増殖性新生物に続発する急性骨髄性白血病を任意選択で有する。

[0010]本発明の方法は、ＪＡＫ２阻害剤を用いて治療されたことがないヒト対象の治療を包含する。本発明の方法は、ＪＡＫ２阻害剤に不耐性であるヒト対象の治療も包含する。本発明の方法は、ＪＡＫ２阻害剤を用いた治療に不適格であるヒト対象の治療を包含する。本発明の方法は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発する又はＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性であるヒト対象の治療を包含する。

[0011]本発明の方法において、ＢＴＫ阻害剤は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、４８０ｍｇ、及び５６０ｍｇからなる群から選択される用量で１日に１回投与される。

[0012]本発明の方法において、ＢＴＫ阻害剤は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、４８０ｍｇ、及び５６０ｍｇからなる群から選択される用量で１日に２回投与される。

[0013]本発明の方法において、ＢＴＫ阻害剤は経口投与される。

[0014]本発明の方法において、ＢＴＫ阻害剤は共有結合性ＢＴＫ阻害剤である。

[0015]本発明の方法において、ＢＴＫ阻害剤は非共有結合性ＢＴＫ阻害剤である。

ＳＤＦ－１への細胞遊走の阻害を示したグラフである。 ＳＤＦ－１への細胞遊走の阻害を示したグラフである。 フィブロネクチンからの細胞の放出を示したグラフである。 細胞表面分子のレベルを示したグラフである。 サイトカイン及びケモカインレベルを示したグラフである。

[0020]本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され且つ記載されているものの、そのような実施形態は、単なる例として提供されるものであり、本発明の範囲を別様に限定することを意図されるわけではない。本発明の記載される実施形態の様々な代替物を、本発明を実践する際に採用してもよい。

[0021]別様に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。

[0022]本明細書において使用される「との組合せで投与される」及び「共投与」という用語は、両作用物質及び／又は両作用物質の代謝産物が同じ時に対象に存在するような、対象への２種以上の医薬品有効成分の投与を包含する。共投与は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間における投与、又は２種以上の作用物質が存在する一組成物での投与を含む。

[0023]「有効量」又は「治療有効量」又は「十分な量」という用語は、疾患治療を含むがそれに限定されない意図される適用を達成するのに十分である、本明細書に記載される医薬品有効成分又は医薬品有効成分組合せ物の量を指す。治療有効量は、意図される適用（インビトロ又はインビボ）、又は治療されている対象及び疾患状態（例えば、対象の重量、年齢、及び性別）、疾患状態の重症度、投与の様式、並びに当業者によって容易に判定され得る他の因子に応じて変動してもよい。該用語は、標的細胞において特定の応答（例えば、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞）を誘導するであろう用量にも適用される。具体的用量は、選定された特定の化合物、従われるべき投薬レジメン、化合物が他の化合物との組合せで投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織、及び化合物が運ばれる物理的送達システムに応じて変動するであろう。

[0024]「骨髄線維症」とは、血液細胞の正常な産生を混乱させ、重度の貧血、並びに脾臓、リンパ節、及び肝臓の肥大につながる、骨髄の自然発生的瘢痕化（線維化）を指す。骨髄線維症は、多様な疾患、主に骨髄増殖性（前白血病性）障害と関連し得る。骨髄線維症は、病因不明の骨髄様化生としても知られる。本明細書において使用される骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含むが、それらに限定されるわけではない。本明細書において使用される骨髄線維症は、骨髄、脾臓、及びリンパ節における悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積によって特徴付けられる。

[0025]「薬学的に許容できるキャリア」又は「薬学的に許容できる賦形剤」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤を含むことを意図される。医薬品有効成分に対するそのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野において公知である。任意の従来の媒体又は作用物質が医薬品有効成分と不適合である限りを除いて、本発明の治療用組成物における任意の従来の媒体又は作用物質の使用が企図される。補足的有効成分も、記載される組成物に組み入れられ得る。

[0026]「薬学的に許容できる塩」という用語は、当技術分野において公知の多様な有機及び無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成され得る。塩が由来し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸を含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸を含む。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成され得る。塩が由来し得る無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムを含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば１級、２級、及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂を含む。具体的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを含む。選択された実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選定される。「共結晶」という用語は、当技術分野において公知のいくつかの共結晶形成体に由来する分子錯体を指す。塩とは異なり、共結晶は、典型的に、共結晶と薬物との間にプロトン移動を伴わず、その代わりに、結晶構造における共結晶形成体と薬物との間に水素結合、芳香環スタッキング、又は分散力等の分子間相互作用を伴う。

[0027]「ＱＤ」、「ｑｄ」、又は「ｑ．ｄ．」という用語は、毎日、１日１回、又は１日に１回を意味する。「ＢＩＤ」、「ｂｉｄ」、又は「ｂ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日につき２回、１日２回、又は１日に２回を意味する。「ＴＩＤ」、「ｔｉｄ」、又は「ｔ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日につき３回、１日３回、又は１日に３回を意味する。「ＱＩＤ」、「ｑｉｄ」、又は「ｑ．ｉ．ｄ．」という用語は、１日につき４回、１日４回、又は１日に４回を意味する。

[0028]本明細書において使用される「脾腫」という用語は、サイズ又は重量によって評価される、脾臓の肥大を指す。一部の実施形態において、肥大は、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の隔離、及び結果としての発症する髄外造血に起因する。

[0029]「治療効果」とは、その用語が本明細書において使用されるとき、上で記載される治療的有益性及び／又は予防的有益性を包含する。予防効果は、疾患若しくは病状の出現を遅延させること若しくは排除すること、疾患若しくは病状の症状の発症を遅延させること若しくは排除すること、疾患若しくは病状の進行を遅らせること、食い止めること、若しくは逆転させること、又はその任意の組合せを含む。

[0030]例えば分子量又は化学式等の物理的又は化学的特性を記載するために本明細書において値域が使用される場合、値域のすべての組合せ及び部分的組合せ並びに値域の中の具体的な実施形態が含まれることが意図される。数又は数値域に言及する場合の「約」という用語の使用は、言及される数又は数値域が、実験的変動内（又は統計的実験誤差内）の近似値であり、ゆえに、数又は数値域は、記述された数又は数値域の例えば１％～１５％で変動することがあることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連用語）は、例えば、記載される特質「からなる」又は「から本質的になる」実施形態、例えば任意の物質の組成、方法、又はプロセス等を含む。

[0031]本発明のＢＴＫ阻害剤化合物は、例えば化合物の多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び非晶質形態、並びにその混合物を含めた、表１におけるいずれかの結晶形態及び非晶質形態の化合物も含む。「結晶形態」及び「多形」は、特定の結晶形態又は非晶質形態が言及されない限り、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形、及び非晶質形態、並びにその混合物を含めた、化合物のすべての結晶形態及び非晶質形態を含むことを意図している。

骨髄線維症の合併症を治療する方法
[0032]本開示は、ＢＴＫ阻害剤を使用して、例えば脾腫、髄外造血、及び線維症を含めた、骨髄線維症の様々な合併症を治療し得るという発見に関する。したがって、ある特定の態様において、本開示は、任意選択で、脾腫を治療するための１種又は複数の他の支持療法又は活性剤との組合せで、有効量のＢＴＫ阻害剤を治療を必要とするヒト対象に投与することによって、脾腫、髄外造血、及び線維症を治療するための方法に関する。本明細書における本開示は、望ましい治療剤がＢＴＫ阻害に基づいて選択されることができることを実証する。それゆえ、作用の特定のメカニズムに拘束されることを望まないものの、ＢＴＫ阻害は、１種又は複数の下流シグナル伝達構成要素（例えば、ＣＸＣＲ－４、ＣＸＣＬ１２、ＶＬＡ－４、ＶＣＡＭ－１）を変更して、末梢血にＣＤ３４＋細胞の遊走を動員し、骨髄線維症と関連した合併症の治療において、特に、脾腫、髄外造血、及び線維症を含むがそれらに限定されない１種又は複数の骨髄線維症合併症を治療する又は阻止することにおいて有用であろうことが予想される。

[0033]ゆえに、本発明は、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、脾腫を治療する方法に関する。一部の実施形態において、脾腫は骨髄線維症に続発する。一部の実施形態において、ＭＦは、慢性特発性骨髄線維症（ｃＩＭＦ）としても知られる原発性骨髄線維症である。これは、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発症する骨髄線維症とは対照的である。しかしながら、一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発症する骨髄線維症に起因した脾腫を治療することを包含する。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１における化合物のいずれか又はその薬学的に許容できる塩である。

[0034]本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、脾腫を治療する方法にも関する。一実施形態において、脾腫は、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症（ＰＶ）に続発する骨髄線維症、本態性血小板血症（ＥＴ）に続発する骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に続発する骨髄線維症、及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される骨髄線維症に罹患しているヒト対象におけるものである。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性（ｐｒｅｆｉｂｒｏｔｉｃ）／早期ＰＭＦ及び線維化期（ｏｖｅｒｔ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｓｔａｇｅ）ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア（ＨＵ）不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[0035]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄増殖性新生物の重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。

[0036]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける脾腫を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0037]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける髄外造血を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0038]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１のいずれかから選択される化合物である、方法に関する。

[0039]一実施形態において、ヒト対象は、彼らの脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する。これらの悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞は、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現が減少している。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ヒト対象の末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激するのに十分な治療有効量で投与される。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＶＬＡ－４を不活性化するのに十分な量で投与される。

[0040]一実施形態において、本発明は、ヒト対象にＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含む、骨髄線維症に罹患しているヒト対象における脾臓から末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激する方法に関する。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＬ１２の活性を低下させ、それによって悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞に対するこれらの分子の化学誘引効果を低下させるのに十分な量で投与される。ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＬ１２活性の低下は、脾臓における悪性骨髄ＣＤ３４＋細胞の隔離の一因となる。一実施形態において、ヒト対象の脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞が蓄積している。これらの悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞では、正常な骨髄細胞と比べてＣＸＣＲ４の発現は減少している。

[0041]一実施形態において、方法は、脾腫、髄外造血、及び線維症等、骨髄線維症と関連した合併症を治療することを包含するが、骨髄線維症自体を治療することを包含しない（例えば、骨髄線維症の合併症のみがヒトにおいて治療され、骨髄線維症は治療されない）。

[0042]一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、５６０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で投与される。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、投薬量及び投薬レジメンの節に従ってヒトに投与される。

[0043]一実施形態において、脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患しているヒトは、参照により文献の全体として本明細書に組み入れられるＭａｓｓｉｅ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１３）２５、２３７９～２３９０ページに記載される、ヒト対象におけるＣＡＬＲ変異（カルレティキュリン、染色体１９ｐ１３．２に位置する）の存在によって特徴付けられる骨髄線維症を有する。

[0044]一実施形態において、脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患しているヒトは、参照により文献の全体として本明細書に組み入れられるＰｉｋｍａｎ、Ｐｌｏｓ Ｍｅｄ．（２００６）３、ｅ２７０に記載される、ヒト対象におけるＭＰＬ変異（骨髄増殖性白血病ウイルスがん遺伝子；染色体１ｐ３４に位置する）の存在によって特徴付けられる骨髄線維症を有する。

[0045]一実施形態において、脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患しているヒトは、ヒト対象におけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異によって特徴付けられる骨髄線維症を有する。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、参照により文献の全体として本明細書に組み入れられるＮａｋａｔａｋｅ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１２）３１、１３２３～１３３３ページ）に記載される、骨髄細胞のサイトカイン非依存的増殖を促進する機能変異である。

[0046]一実施形態において、脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患しているヒトは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の変異によって特徴付けられる骨髄線維症を有する。

[0047]一実施形態において、脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患しているヒトは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異がないことによって特徴付けられる骨髄線維症を有する。

[0048]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける本態性血小板血症に続発する骨髄線維症に罹患しているヒト対象における脾腫を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0049]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0050]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はＴＧ－１７０１又はＬｏｘｏ－３０５である。

[0051]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける骨髄線維症を治療する方法に関する。一実施形態において、ＭＦは、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

[0052]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける骨髄線維症を治療する方法であって、ＭＦは、真性赤血球増加症に続発するＭＦ、本態性血小板血症に続発するＭＦ、及びＣＭＬに続発するＭＦからなる群から選択される、方法に関する。

[0053]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける原発性骨髄線維症を治療する方法に関する。

[0054]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける真性赤血球増加症後骨髄線維症を治療する方法に関する。

[0055]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける本態性血小板血症後骨髄線維症を治療する方法に関する。

[0056]一実施形態において、本発明は、表１からのＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症（ｍｙｌｅｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。一実施形態において、ＭＦは、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

[0057]一実施形態において、本発明は、原発性骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１からのＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0058]一実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症後骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0059]一実施形態において、本発明は、本態性血小板血症後骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0060]一実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１からのＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0061]一実施形態において、本発明は、本態性血小板血症に続発する骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0062]一実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0063]一実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症を治療するための医薬の製造における、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用に関する。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

[0064]上で記載される方法は、一次がん療法として、又はルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを含めた従来の療法を用いた治療後に使用されてもよい。

[0065]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、原発性骨髄線維症、特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される骨髄線維症を治療するために、療法は当業者に周知である放射線療法、ホルモン療法、手術、及び免疫療法との組合せでも使用されてもよい。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

作用のメカニズム
[0066]骨髄線維症は、造血幹細胞及び前駆細胞の構成的動員、並びに髄外造血（ＥＭＨ）の確立によって特徴付けられる。脾臓及び末梢血骨髄線維性ＣＤ３４＋細胞は、骨髄に帰巣するが脾臓には帰巣しないという欠陥がある能力を等しく共有する。このトラフィッキングパターンは、末梢血及び脾臓ＣＤ３４＋細胞の両方によるＣＸＣＲ４の下方調節以外に、インテグリン又はケモカイン受容体の不一致の発現を原因とし得ない。無傷の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２（ＣＸＣＲ４に対するリガンド）の濃度は、末梢血骨髄線維症血漿よりも脾臓骨髄線維症血漿においてより大きい。セリンプロテアーゼによるタンパク質分解酵素による分解の産物である、ＣＸＣＬ１２の機能的に不活性な切り取られた産物は、脾臓及び末梢血骨髄線維性血漿の両方において同様のレベルで検出された。骨髄線維性脾臓微小環境は、脾臓への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の局在の一因となる無傷の機能的ＣＸＣＬ１２のレベルの増加によって特徴付けられる（Ｗａｎｇ（２０１５）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４３、１００～１０９ページ）。

[0067]異常なＣＤ３４＋細胞トラフィッキング及び髄外造血は、骨髄線維症の病理生物学の不可欠な構成要素である。悪性骨髄ＣＤ３４＋細胞の構成的動員は、これらの細胞でのＣＸＣＲ４の下方調節、及びＣＤ３４＋細胞に対する化学誘引物質として働く無傷のＣＸＣＬ１２の量の低下によって説明される。末梢血において及びおそらく骨髄においてではなく、骨髄線維性脾臓内での無傷の十分に機能的なＣＸＣＬ１２の濃度の増加は、骨髄線維症患者の骨髄へよりもむしろ脾臓への悪性骨髄ＣＤ３４＋細胞のホーミングの一因となり、究極的には脾臓における髄外造血につながる。骨髄線維症患者における髄外造血の初期確立は、一部は正常な脾臓における無傷のＣＸＣＬ１２の存在に起因し、無傷のＣＸＣＬ１２の産生は、血管を裏打ちする細胞に局在している。骨髄線維症が進行するにつれて、骨髄ではＣＤ３４＋細胞が次第に枯渇するが、ＣＤ３４＋細胞は末梢血に存在し、これは、骨髄線維性脾臓、末梢血、及び骨髄の間でのＣＤ３４＋細胞トラフィッキングの結果である（Ｗａｎｇ（２０１５）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４３、１００～１０９ページ）。

[0068]骨髄線維症における疾患進行は、髄外造血の増加に起因した、より大きな程度の脾腫を高頻度に伴う。ＥＭＨが生ずるためには、骨髄線維性造血幹細胞が脾臓に入り、次いで造血を開始し且つ持続させるために必要とされるシグナルを供給する許容微小環境が確立されなければならない。脾臓の微小環境内の変更は、骨髄線維性幹細胞（ＭＦ－ＳＣ）の異常なトラフィッキングの一因となり、ＥＭＨの発生につながる。脾臓骨髄線維症血漿は、骨髄線維症患者におけるＥＭＨの開始及び発生をもたらすＣＸＣＬ１２の濃度の増加によって特徴付けられる。ＣＸＣＬ１２の過度な産生に関与する脾臓細胞は、内皮細胞であるようである。骨髄及び脾臓内の微小環境は、一部には、脾臓に存在する無傷のＣＸＣＬ１２のレベルの増加に起因して、骨髄線維症において異なる。骨髄及び脾臓内のこれらの異なる微小環境は、脾臓における悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の隔離及び後続の疾患進行の一因となる（Ｗａｎｇ（２０１５）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４３、１００～１０９ページ）。

[0069]末梢血及び骨髄におけるＣＸＣＲ４の低下は、骨髄から悪性ＣＤ３４＋細胞を放出させ、一方で高いＣＸＣＬ１２レベルは、脾臓に悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞を引き付け、一方で末梢血における低レベルのＣＸＣＬ１２は、脾臓における隔離を促進する。このことは、脾臓への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積をもたらし、骨髄からＣＤ３４＋骨髄細胞を枯渇させる。ＢＴＫの阻害は、ＣＸＣＬ１２の発現及び活性を低下させ、ゆえに、脾臓における悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積をもたらすＣＸＣＬ１２の化学誘引効果は低下する。脾臓におけるＣＸＣＬ１２のこの阻害は、脾臓から末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走をもたらし、脾臓における骨髄線維性組織の形成を有効に低下させる。

[0070]ＶＣＡＭ－１の分解産物である可溶性ＶＣＡＭ－１の濃度は、原発性骨髄線維症を有する患者の血漿において上昇し、原発性骨髄線維症を有する患者の末梢血におけるＣＤ３４＋細胞の絶対数と相関する。さらに、ＣＤ３４＋細胞によるＣＸＣＲ－４発現は下方調節され、血漿ＣＸＣＬ１２レベルは上昇し、このことは、ＣＤ３４＋細胞動員につながるＣＬＣＬ１２／ＣＸＣＲ－４相互作用の変更を説明する。骨髄線維性ＨＳＣ及びＨＰＣの構成的動員は、ＣＸＣＲ４プロモーターの過剰メチル化並びにＣＸＣＬ１２及び血管接着分子－１（ＶＣＡＭ－１）のタンパク質分解酵素による分解に起因した、骨髄線維性ＣＤ３４＋細胞によるＣＸＣＲ４発現の下方調節の結果として生じる、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の大きな変更と関連付けられている。構成的ＣＤ３４＋細胞動員に関与するプロテアーゼを標的にする薬物は、原発性骨髄線維症を有する患者における造血の髄外部位の確立を阻止する又は髄外部位を排除するための興味深いストラテジーを提示する。

[0071]白血球及び前駆細胞の移動は、髄外造血の過程に極めて重要である。上で触れられるように、この過程はケモカイン、例えばＣＸＣＬ１２によって調節され、インテグリンＬＦＡ１及びＶＬＡ４によって媒介もされる。変異ＣＡＬＲではなくＪＡＫＶ６１７Ｆは、低分子量ＧＴＰａｓｅ Ｒａｐ１の活性化を介してインテグリンシグナル伝達を刺激し、ＩＣＡＭ－１及びＶＣＡＭ－１（脾臓において豊富に発現される）への顆粒球の結合の増加をもたらす。ＣＡＬＲ変異白血球に対するＪＡＫＶ６１７Ｆの差示的インテグリン結合と協調した走化性の差は、髄外造血の一因となり得る。原発性骨髄線維症において、脾腫のリスクは、ＪＡＫＶ６１７Ｆ陽性個体においてよりもＣＡＬＲ変異患者においてそれほど顕著ではない。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆシグナル伝達を介して、ＢＴＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＰＬＣγ１、及びＲｈｏＡを仲介し、ケモカインＣＸＣＬ１２と協力し、細胞遊走を調節する。このメカニズムは、骨髄から末梢血に及び髄外臓器に遊走するＪＡＫＶ６１７Ｆ陽性骨髄前駆体及び幹細胞の異常な細胞運動性におけるこれらの下流分子の寄与の理論的根拠を提供する。ゆえに、ＭＰＮにおけるＪＡＫＶ６１７Ｆ陽性クローンの異常な遊走及びホーミングを阻害するためのＢＴＫ阻害剤の使用は、本発明に包含される。しかしながら、一部の実施形態において、ＪＡＫＶ６１７Ｆ陽性クローンの存在は、ＢＴＫ阻害剤を用いた治療に影響を与えない。ゆえに、ＪＡＫＶ６１７Ｆ変異を有する及びＪＡＫＶ６１７Ｆ変異を有しないヒト対象のＢＴＫ阻害剤治療の両方とも、本発明に包含される。

骨髄線維症を治療する方法
[0072]本発明は、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症を治療する方法に関する。一部の実施形態において、ＭＦは、慢性特発性骨髄線維症としても知られる原発性骨髄線維症である。原発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症とは対照的である。しかしながら、一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症を治療することを包含する。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１における化合物のいずれか又はその薬学的に許容できる塩である。

[0073]本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症を治療する方法にも関する。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症、本態性血小板血症に続発する骨髄線維症、慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症、及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[0074]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。

[0075]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける原発性骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、共有結合性又は不可逆性ＢＴＫ阻害剤である。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、非共有結合性又は可逆性ＢＴＫ阻害剤である。

[0076]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける真性赤血球増加症後骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0077]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける本態性血小板血症後骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１のいずれかから選択される化合物である、方法に関する。

[0078]一実施形態において、ヒト対象は、彼らの脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する。これらの悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞では、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現が減少している。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ヒト対象の骨髄又は脾臓から末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激するのに十分な治療有効量で投与される。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＶＬＡ－４を不活性化するのに十分な量で投与される。

[0079]一実施形態において、本発明は、ヒト対象にＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含む、骨髄線維症に罹患しているヒト対象における脾臓から末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激する方法に関する。一実施形態において、ヒト対象は、彼らの脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する。これらの悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞では、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現が減少している。

[0080]一実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、続発性骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、続発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症及び本態性血小板血症に続発する骨髄線維症からなる群から選択される、方法に関する。一実施形態において、真性赤血球増加症は、瀉血依存的真性赤血球増加症である。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを用いた以前のＭＦ療法に失敗している。

[0081]一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、５６０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で投与される。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、投薬量及び投薬レジメンの節に従ってヒトに投与される。

[0082]一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症から選択される。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症から選択され、ヒト対象は、ＰＭＦ、ｐｏｓｔ ＰＶ－ＭＦ、又はｐｏｓｔ ＥＴ－ＭＦに対するルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。

[0083]一実施形態において、骨髄線維症は、ＣＡＬＲ変異の存在によって特徴付けられる。

[0084]一実施形態において、骨髄線維症は、ＭＰＬ変異の存在によって特徴付けられる。

[0085]一実施形態において、骨髄線維症は、ヒト対象におけるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異によって特徴付けられる。

[0086]一実施形態において、骨髄線維症は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の変異によって特徴付けられる。

[0087]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0088]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける本態性血小板血症に続発する骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0089]一実施形態において、本発明は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は表１から選択される化合物である、方法に関する。

[0090]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける骨髄線維症を治療する方法に関する。一実施形態において、ＭＦは、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

[0091]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける骨髄線維症を治療する方法であって、ＭＦは、真性赤血球増加症に続発するＭＦ、本態性血小板血症に続発するＭＦ、及びＣＭＬに続発するＭＦからなる群から選択される、方法に関する。

[0092]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける原発性骨髄線維症を治療する方法に関する。

[0093]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける真性赤血球増加症後骨髄線維症を治療する方法に関する。

[0094]一実施形態において、本発明は、１５ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、３０ｍｇ ＱＤ、５０ｍｇ ＱＤ、６０ｍｇ ＱＤ、７５ｍｇ ＱＤ、９０ｍｇ ＱＤ、１００ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤ、１５０ｍｇ ＱＤ、１７５ｍｇ ＱＤ、１８０ｍｇ ＱＤ、２００ｍｇ ＱＤ、２２５ｍｇ ＱＤ、２４０ｍｇ ＱＤ、２５０ｍｇ ＱＤ、２７５ｍｇ ＱＤ、３００ｍｇ ＱＤ、３２５ｍｇ ＱＤ、３５０ｍｇ ＱＤ、３６０ｍｇ ＱＤ、３７５ｍｇ ＱＤ、４８０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＢＩＤ、２５ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７５ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１７５ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２２５ｍｇ ＢＩＤ、２４０ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、２７５ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、３２５ｍｇ ＢＩＤ、３５０ｍｇ ＢＩＤ、３６０ｍｇ ＢＩＤ、３７５ｍｇ ＢＩＤ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤからなる群から選択される投薬量で、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおける本態性血小板血症後骨髄線維症を治療する方法に関する。

[0095]一実施形態において、本発明は、表１からのＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。一実施形態において、ＭＦは、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

[0096]一実施形態において、本発明は、原発性骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１からのＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0097]一実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症後骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0098]一実施形態において、本発明は、本態性血小板血症後骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[0099]一実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１からのＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[00100]一実施形態において、本発明は、本態性血小板血症に続発する骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[00101]一実施形態において、本発明は、慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療するための医薬の製造におけるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の使用であって、治療することは、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、使用に関する。

[00102]一実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の１回又は複数の用量をヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症を治療するための医薬の製造における、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用に関する。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

[00103]上で記載される方法は、一次がん療法として、又はルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを含めた従来の療法を用いた治療後に使用されてもよい。

[00104]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、原発性骨髄線維症、特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される骨髄線維症を治療するために、療法は当業者に周知である放射線療法、ホルモン療法、手術、及び免疫療法との組合せでも使用されてもよい。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。

骨髄増殖性新生物を治療する方法
[00105]本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、ＭＰＮを治療する方法にも関する。一実施形態において、ＭＰＮは、真性赤血球増加症、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症、特発性全身性肥満細胞症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病－非特定型（ＣＥＬ－ＮＯＳ）、分類不能骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ－Ｕ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態において、ＭＰＮは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、並びに環状鉄芽球及び血小板増加症を伴う骨髄異形成／骨髄増殖性新生物（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態において、真性赤血球増加症は、瀉血依存的真性赤血球増加症である。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[00106]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。

[00107]一実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、ＭＰＮを治療する方法であって、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、ＭＰＮは、真性赤血球増加症及び本態性血小板血症からなる群から選択される、方法に関する。一実施形態において、真性赤血球増加症は、瀉血依存的真性赤血球増加症である。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを用いた以前のＭＰＮ療法に失敗している。

[00108]本発明は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、急性転化期（ｂｌａｓｔ ｐｈａｓｅ）ＭＰＮ（ＭＰＮ－ＢＰ）を治療する方法にも関する。一実施形態において、ＭＰＮ－ＢＰは、急性転化期真性赤血球増加症（ＢＰ－ＰＶ）、急性転化期骨髄線維症、急性転化期血小板血症、急性転化期本態性血小板血症（ＢＰ－ＥＴ）、急性転化期全身性肥満細胞症（ＢＰ－ＳＭ）、急性転化期慢性好中球性白血病（ＢＰ－ＣＮＬ）、急性転化期骨髄異形成症候群（ＢＰ－ＭＤＳ）、及び急性転化期全身性肥満細胞疾患（ＢＰ－ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一実施形態において、ＭＰＮ－ＢＰは、急性転化期慢性好中球性白血病（ＢＰ－ＣＮＬ）、急性転化期慢性好酸球性白血病、急性転化期慢性骨髄単球性白血病（ＢＰ－ＣＭＭＬ）、急性転化期非定型慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ａＣＭＬ）、急性転化期若年性骨髄単球性白血病（ＢＰ－ＪＭＭＬ）、急性転化期好酸球増多症候群（ＢＰ－ＨＥＳ）、並びに環状鉄芽球及び血小板増加症を伴う急性転化期骨髄異形成／骨髄増殖性新生物（ＢＰ－ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）からなる群から選択される。一実施形態において、急性転化期真性赤血球増加症は、瀉血依存的真性赤血球増加症である。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[00109]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、投薬量及び投薬レジメンの節に従ってヒトに投与される。

[00110]一実施形態において、ＭＰＮは、ＣＡＬＲ変異によって特徴付けられる。

[00111]一実施形態において、ＭＰＮは、ＭＰＬ変異によって特徴付けられる。

[00112]一実施形態において、ＭＰＮは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異によって特徴付けられる。

[00113]一実施形態において、ＭＰＮは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、及びその混合物からなる群から選択される１つ又は複数の変異によって特徴付けられる。

ＢＥＴ阻害剤との組合せ
[00114]ブロモドメイン及び末端外ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質は、いくつかの成長促進性抗アポトーシス遺伝子の効率的な発現、及び細胞周期進行に要される転写調節因子である。ＢＥＴファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴを含む。転写の間、ＢＥＴタンパク質は、Ｎ末端ブロモドメイン（ＢＲＤ）を介してクロマチンに導かれ、このドメインは、ヒストンＨ３及びＨ４におけるアセチル化リジン残基を認識する。ＢＥＴの阻害剤は、このＢＥＴ－ヒストン相互作用を分断し、その後、ＭＹＣを含めたがん遺伝子の転写を下方調節する。

[00115]ＭＹＣ及びＢＴＫは、細胞過程及び腫瘍進行の重要な調節因子である。ＢＥＴ阻害とＭＹＣ下方調節との間の関係性、及びＭＹＣの過剰発現とがんとの間の関係性を踏まえると、ＢＥＴ阻害剤は、ＭＹＣ関連疾患を治療するのに有用である。さらに、ＢＴＫ阻害剤との組合せでの（ｉｎ ａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）ＢＥＴ阻害剤は、骨髄細胞疾患を治療するのに有用である。

[00116]一部の実施形態において、本発明は、ＢＥＴ阻害剤との組合せで、有効量のＢＴＫ阻害剤を治療を必要とするヒト対象に投与することによって、脾腫、髄外造血、又は線維症を治療する方法に関する。本明細書における本開示は、望ましい治療剤がＢＴＫ阻害及びＢＥＴ阻害に基づいて選択されることができることを実証する。それゆえ、作用の特定のメカニズムに拘束されることを望まないものの、ＢＥＴ阻害との組合せでのＢＴＫ阻害は、１種又は複数の下流シグナル伝達構成要素（例えば、ＣＸＣＲ－４、ＣＸＣＬ１２、ＶＬＡ－４、ＶＣＡＭ－１）を変更して、末梢血へのＣＤ３４＋細胞の遊走を動員し、骨髄線維症と関連した合併症の治療において、特に、脾腫、髄外造血、又は線維症を含むがそれらに限定されない１種又は複数の骨髄線維症合併症を治療する又は阻止することにおいて有用であろうことが予想される。

[00117]ゆえに、本発明は、表２から選択されるＢＥＴ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩との組合せで、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、脾腫、髄外造血、又は線維症を治療する方法に関する。一部の実施形態において、脾腫は骨髄線維症に続発する。一部の実施形態において、脾腫は、慢性特発性骨髄線維症としても知られる原発性骨髄線維症と関連付けられる。原発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症とは対照的である。しかしながら、一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症に起因した脾腫を治療することを包含する。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表２から選択されるＢＥＴ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩との組合せでの、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[00118]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ヒトは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の変異によって特徴付けられる脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患している。

[00119]本発明は、表２から選択されるＢＥＴ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩との組合せで、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を治療を必要とするヒトに投与するステップを含む、骨髄線維症を治療する方法を包含する。一部の実施形態において、骨髄線維症は、慢性特発性骨髄線維症としても知られる原発性骨髄線維症である。原発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症とは対照的である。しかしながら、一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症を治療することを包含する。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表２から選択されるＢＥＴ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩との組合せでの、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[00120]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ヒトは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の変異によって特徴付けられる脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患している。

[00121]一部の実施形態において、ＢＥＴ阻害剤は、１日１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１日あたり４回、又は１日あたり５回投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、約４０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は経口投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＢＥＴ阻害剤は、同時に、逐次的に、又は間欠的に投与される。ＢＥＴ阻害剤に対する用量及び投薬は、本明細書に記載されるとおりである。

[00122]一部の実施形態において、本発明は、（ａ）ＢＴＫ阻害剤；（ｂ）ＢＥＴ阻害剤；及び（ｃ）薬学的に許容できる賦形剤、を含む薬学的組合せを包含する。一部の実施形態において、組合せは、ＢＴＫ阻害剤又はＢＥＴ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。一部の実施形態において、組合せは、ＢＴＫ阻害剤に対して骨髄線維症を感作する。一部の実施形態において、ＢＥＴ阻害剤は、表２から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一部の実施形態において、組合せは、組み合わせられた剤形になっている。一部の実施形態において、組合せは、別個の剤形になっている。

[00123]一部の実施形態において、本発明は、治療を必要とするヒト対象における脾腫、髄外造血、又は線維症を治療するための、ＢＴＫ阻害剤及びＢＥＴ阻害剤を含む治療有効量の組合せの使用を包含する。一部の実施形態において、組合せは、ＢＴＫ阻害剤又はＢＥＴ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。一部の実施形態において、組合せは、ＢＴＫ阻害剤に対して悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞を感作する。一部の実施形態において、ＢＥＴ阻害剤は、表２からの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む。一部の実施形態において、脾腫、髄外造血、又は線維症は、慢性特発性骨髄線維症としても知られる原発性骨髄線維症と関連付けられる。原発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症とは対照的である。しかしながら、一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する脾腫、髄外造血、又は線維症を治療することを包含する。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症、本態性血小板血症に続発する骨髄線維症、慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症、及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症からなる群から選択される。一実施形態において、原発性骨髄線維症は、原線維性／早期ＰＭＦ及び線維化期ＰＭＦからなる群から選択される。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。

[00124]一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。

[00125]一部の実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤及びＢＥＴ阻害剤を含む治療有効量の組合せを治療を必要とするヒト対象に投与するステップを含む、骨髄線維症を治療するための、ＢＴＫ阻害剤及びＢＥＴ阻害剤を含む治療有効量の組合せの使用を包含する。一部の実施形態において、組合せは、ＢＴＫ阻害剤又はＢＥＴ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。一部の実施形態において、組合せは、ＢＴＫ阻害剤に対して骨髄線維症を感作する。一部の実施形態において、ＢＥＴ阻害剤は、表２から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一部の実施形態において、骨髄線維症は、慢性特発性骨髄線維症としても知られる原発性骨髄線維症である。原発性骨髄線維症は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症とは対照的である。しかしながら、一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症又は本態性血小板血症に続発して発生する骨髄線維症に起因した脾腫を治療することを包含する。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表２から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩との組合せでの、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ヒトは、ヒドロキシウレア不耐性（許容できない副作用）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）として判定される。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤ナイーブである（すなわち、ＪＡＫ２阻害剤を用いた療法を受けたことがない）。一実施形態において、ヒト対象はＪＡＫ２阻害剤不耐性である。一実施形態において、ヒト対象は、低血小板数に起因してＪＡＫ２阻害剤不適格である。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発している。一実施形態において、ヒト対象は、ＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、（ｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブを受けたヒト対象における任意のＭＰＮの重症度若しくは進行の低下がないこと、又は（ｉｉ）ルキソリチニブ若しくはフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発、を含むが、それらに限定されるわけではない。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブを受けたヒト対象における任意の骨髄線維症の重症度又は進行の低下がないことである。一実施形態において、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法の失敗は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法後のヒト対象における任意の骨髄線維症の再発である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。一実施形態において、ヒトは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ、及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の変異によって特徴付けられる脾腫、髄外造血、又は線維症に罹患している。

医薬組成物
[00126]一部の実施形態において、本発明は、骨髄線維症に対する、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、又は特発性骨髄線維症を治療するための、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、及び本態性血小板血症後骨髄線維症から選択される。

[00127]一部の実施形態において、本発明は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、又は慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療するための、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。

[00128]医薬組成物は、典型的には、治療有効量の表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供するように製剤化される。所望の場合、医薬組成物は、その薬学的に許容できる塩及び／又は配位錯体、並びに１種又は複数の薬学的に許容できる賦形剤、不活性の固形希釈剤及び充填剤を含めたキャリア、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含めた希釈剤、透過増強剤、可溶化剤、並びにアジュバントを含有する。所望の場合、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩に加えて他の成分が調製物に混合されてもよい、又は両構成要素は、別個での若しくは同時での組合せでの使用のために別個の調製物に製剤化されてもよい。

[00129]選択される実施形態において、本発明の医薬組成物において提供されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、例えば１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ未満である。

[00130]選択される実施形態において、本発明の医薬組成物において提供されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、独立して、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖを上回る。

[00131]選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、独立して、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、又はおよそ１％～およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの値域にある。

[00132]選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の濃度は、独立して、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖの値域にある。

[00133]選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の量は、独立して、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇに等しい又はそれ未満である。

[00134]選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇよりも多い。

[00135]表１におけるＢＴＫ阻害剤化合物及びその薬学的に許容できる塩は、広い投薬量域にわたって有効である。例えば、成人の治療において、独立して、１日あたり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、及び１日あたり５～４０ｍｇに及ぶ投薬量は、使用されてもよい投薬量の例である。正確な投薬量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療されるべき対象の性別及び年齢、治療されるべき対象の体重、並びに主治医の選好及び経験に依存するであろう。

[00136]非限定的な例となる医薬組成物及び医薬組成物を調製するための方法が、下で記載される。

経口投与のための医薬組成物
[00137]選択される実施形態において、本発明は、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び経口投与に好適な薬学的賦形剤を含む、経口投与のための医薬組成物を提供する。

[00138]選択された実施形態において、本発明は、（ｉ）組合せにおける有効量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩及び（ｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤を含有する、経口投与のための固形医薬組成物を提供する。選択された実施形態において、組成物は、（ｉｉｉ）有効量の少なくとも１種の付加的な有効成分をさらに含有する。

[00139]選択された実施形態において、医薬組成物は、経口消費に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェー、若しくは錠剤等の個別の剤形として、或いはそれぞれが、水性若しくは非水性液体、水中油型乳濁液、又は油中水型液体乳濁液に、粉末として又は顆粒、溶液、若しくは懸濁液の状態で所定の量の有効成分を含有する液体又はエアロゾルスプレーとして提示され得る。そのような剤形は、方法のいずれかによって調製され得るが、すべての方法は、有効成分（複数可）を、１種又は複数の必要な成分を構成するキャリアと結び付けるステップを含む。一般的に、組成物は、有効成分（複数可）と液体キャリア若しくは微粉固形キャリア又はその両方とを均一に且つ密接に混和し、次いで必要な場合には、産物を所望の見栄えに形作ることによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択で１種又は複数の補助的成分とともに、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は表面活性剤若しくは分散剤等であるがそれらに限定されない賦形剤と任意選択で混合された、粉末又は顆粒等の自由流動形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。

[00140]水は一部の化合物の分解を促し得ることから、本発明は、無水医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、製薬技術分野において、長期保管を模倣する手段として水を添加して（例えば、５％）、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性等の特徴を判定することができる。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保管の間に水分及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、無水とされ得る。無水医薬組成物は、無水医薬組成物の無水性質が維持されるように調製されることができ且つ保管されることができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を阻止することが知られている材料を使用して包装されてもよく、それにより無水組成物は、適切な処方キットに含まれ得る。適切な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックを含むが、それらに限定されるわけではない。

[00141]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、従来の薬学的配合技法に従って、薬学的キャリアとの密接な混和物の状態で組み合わせられ得る。キャリアは、投与に望まれる調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際、経口液体調製物（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤等）若しくはエアロゾルの場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等、通常の薬学的媒体のいずれかがキャリアとして採用され得る；又は、経口固形調製物の場合には、一部の実施形態ではラクトースの使用を採用せずに、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等のキャリアが使用され得る。例えば、固形経口調製物に関して、適切なキャリアは、粉末、カプセル、及び錠剤を含む。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコートされ得る。

[00142]医薬組成物及び剤形における使用に適切な結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、並びにその混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。

[00143]本明細書に開示される医薬組成物及び剤形における使用のための適切な充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びその混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。

[00144]崩壊剤を本発明の組成物において使用して、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供することができる。過剰の崩壊剤は、ボトルにおいて崩壊する錠剤をもたらすことがある。過少は、崩壊が生じるのに不十分であることがあり、ゆえに剤形からの有効成分の放出の速度及び程度を変更する。ゆえに、有効成分（複数可）の放出を有害に変更する過少でも過剰でもない十分量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与の様態に基づいて変動してもよく、当業者によって容易に認められ得る。約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１～約５重量パーセントの崩壊剤を、医薬組成物において使用してもよい。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、又はその混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。

[00145]本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、又はその混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。付加的な滑沢剤は、例えばｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はその混合物を含む。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で任意選択で添加され得る。

[00146]水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、水性懸濁液及び／又はエリキシル剤の中の必須の有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びその様々な組合せ等の希釈剤と一緒に、様々な甘味剤若しくは香味剤、着色物質、又は色素、並びに所望の場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わせられてもよい。

[00147]錠剤をコートしないで又は公知の技法によってコートして、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ得、それによって、より長い期間にわたる持続的作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が採用され得る。経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしても、又は有効成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。

[00148]本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びその混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。つまり、親水性界面活性剤の混合物を採用してもよいし、親油性界面活性剤の混合物を採用してもよいし、又は少なくとも１種の親水性界面活性剤及び少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を採用してもよい。

[00149]適切な親水性界面活性剤は、一般的に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してもよく、一方で適切な親油性界面活性剤は、一般的に、約１０の又は約１０未満のＨＬＢ値を有してもよい。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴付けするために使用される経験的パラメーターが、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性であるか又は疎水性であり、油におけるより大きな溶解度を有し、一方でより高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液におけるより大きな溶解度を有する。親水性界面活性剤は、約１０よりも大きなＨＬＢ値を有するそうした化合物、並びにＨＬＢ尺度が一般的に適用可能でないアニオン性、カチオン性、又は双性イオン性化合物であると一般的に考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０又は約１０未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、産業用の、薬学的な、及び美容用の乳濁液の製剤化を可能にするために一般的に使用される単なる大まかな指針にすぎない。

[00150]親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであってもよい。適切なイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水添レシチン；リゾレシチン及び水添リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクセートナトリウム；アシルラクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにその混合物を含むが、それらに限定されるわけではない。

[00151]前述の群のうち、イオン性界面活性剤は、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルラクチレート；モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－及びジ－グリセリド；モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル；並びにその混合物を含む。

[00152]イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル（ｌａｃｔｙｌｉｃ ｅｓｔｅｒ）、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）サルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにその塩及び混合物、のイオン化形態であってもよい。

[00153]親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換反応産物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体；並びにその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにトリグリセリド、植物油、及び水添植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換反応産物を含んでもよいが、それらに限定されるわけではない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカライドであってもよい。

[00154]他の親水性非イオン性界面活性剤は、限定されることなく、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ １０～１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ １５～１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーを含む。

[00155]適切な親油性界面活性剤は、単なる例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－及びジ－グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル交換反応産物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにその混合物を含む。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びその混合物を含むか、又は植物油、水添植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル交換反応産物である。

[00156]一実施形態において、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にするために、並びに本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるために、組成物は可溶化剤を含んでもよい。可溶化剤を含むことは、注射用の組成物等、非経口使用のための組成物にとりわけ重要であり得る。可溶化剤を添加して、親水性薬物、及び／若しくは界面活性剤等の他の構成要素の溶解度を増加させることも、又は組成物を安定な若しくは均質な溶液若しくは分散体として維持することもできる。

[00157]適切な可溶化剤の例は、以下のもの：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体等のアルコール及びポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ等、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドン等のアミド及び他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、エプシロン－カプロラクトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体等のエステル；並びに、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水等、当技術分野において公知の他の可溶化剤を含むが、それらに限定されるわけではない。

[00158]可溶化剤の混合物も使用してもよい。例は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００～１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドを含むが、それらに限定されるわけではない。特に好ましい可溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールを含む。

[00159]含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に判定されることができる生体許容（ｂｉｏａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）量に限定されることがある。ある状況では、例えば薬物の濃度を最大限に高めるために、生体許容量をはるかに超える可溶化剤の量を含み、過度の可溶化剤を、蒸留又は蒸発等の従来の技法を使用して、患者に組成物を提供する前に除去することが有利であることがある。ゆえに、存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の組合せ重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最高約２００重量％の重量比であり得る。所望の場合、５％、２％、１％、又はさらにそれ未満等、非常に少量の可溶化剤も使用してもよい。典型的に、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、より典型的には約５重量％～約２５重量％の量で存在してもよい。

[00160]組成物は、１種又は複数の薬学的に許容できる添加物及び賦形剤をさらに含み得る。そのような添加物及び賦形剤は、限定されることなく、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化物質、防腐剤、キレート剤、粘性モジュレーター（ｖｉｓｃｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、張度剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、着色料、付臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びその混合物を含む。

[00161]加えて、加工を容易にするために、安定性を増強するために、又は他の理由のために、酸又は塩基を組成物に組み入れてもよい。薬学的に許容できる塩基の例は、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等を含む。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等、薬学的に許容できる酸の塩である塩基も適切である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム等、多塩基酸の塩も使用され得る。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属等、任意の好都合で且つ薬学的に許容できるカチオンであり得る。例は、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを含んでもよいが、それらに限定されるわけではない。

[00162]適切な酸は、薬学的に許容できる有機又は無機酸である。適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等を含む。適切な有機酸の例は、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、及び尿酸を含む。

注射用医薬組成物
[00163]選択される実施形態において、本発明は、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び注射に好適な薬学的賦形剤を含む、注射のための医薬組成物を提供する。組成物における構成要素、及び作用物質の量は、本明細書に記載されるとおりである。

[00164]注射による投与のために本発明の組成物を組み入れることができる形態は、水性若しくは油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくは落花生油との乳濁液、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬ビヒクルを含む。

[00165]生理食塩水中の水溶液も、従来どおりに注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール（及び、その適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、並びに植物油も採用されてもよい。適正な流動性は、例えば、分散体の場合には要求される粒子サイズの維持のためのレシチン等のコーティングの使用によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の阻止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールによってもたらされ得る。

[00166]滅菌注射液は、要求に応じて上で挙げられる様々な他の成分とともに、適当な溶媒において要求される量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を組み入れ、その後に濾過滅菌が続くことによって調製される。一般的に、分散体は、塩基性分散媒、及び上で挙げられるものからの要求される他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌有効成分を組み入れることによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製のある特定の望ましい方法は、有効成分＋任意の付加的な所望の成分の事前に滅菌濾過した溶液からの、有効成分＋任意の付加的な所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥及び凍結乾燥技法である。

[00167]ＢＴＫ阻害剤若しくはその薬学的に許容できる塩、又はこれらの化合物の医薬組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む）、局所的（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達による、又は吸入によるものを含む。化合物の組合せ物は、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）又は髄腔内にも投与され得る。

[00168]例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液における、活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。そのような剤形は、所望の場合には適切に緩衝され得る。

[00169]本発明は、キットも提供する。キットは、単独での又は好適なパッケージにおける組合せでの、表１から選択されるＢＴＫ阻害剤化合物又はその薬学的に許容できる塩、並びに使用のための使用説明書、臨床研究の考察、及び副作用のリストを含み得る文書資料を含む。そのようなキットは、科学的文献参照、添付文書材料、治験結果、及び／又はこれらの情報の要約等の情報も含んでもよく、その情報は、組成物の活性及び／若しくは利点を示し若しくは定め、及び／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、若しくは医療ケア提供者に有用な他の情報を記載する。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用した研究、及びヒト治験に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットは、別の医薬品有効成分をさらに含有してもよい。使用のための適切な包装及び付加的な品目（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピング等）は、当技術分野において公知であり、キットに含まれてもよい。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、処方薬局職員等を含めた医療提供者に提供され得、販売され得、及び／又は宣伝され得る。キットは、選択された実施形態において、消費者に直接販売されてもよい。一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される骨髄線維症の治療における使用のための、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含むキットを提供する。

投薬量及び投薬レジメン
[00170]投与されるＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の量は、治療されているヒト、障害又は病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投薬量は、単回又は分割用量で、１日あたり体重ｋｇあたり約０．００１～約１００ｍｇの値域、例えば約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトに関して、有効投薬量は、約０．０５～７ｇ／日、例えば約０．０５～約２．５ｇ／日になるであろう。ある状況では、前述の値域の下限を下回る投薬量レベルが充分過ぎることがあり、一方で他の場合には、さらにより大きな用量が、例えばそのようなより大きな用量を、１日を通した投与のためにいくつかの小さな用量に分割することによって、いかなる有毒な副作用も引き起こすことなく採用されることができる。

[00171]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、単回用量で投与される。１日に複数回の投与、例えば１日に２回、も具体化される（ｅｍｐｂｏｄｉｅｄ）。典型的に、そのような投与は、経口的である。しかしながら、他の経路を、必要に応じて使用してもよい。

[00172]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、骨髄線維症を治療するために、複数回投与で投与される。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、複数回投与で投与される。一実施形態において、投薬は、１日あたり１回、２回、３回、又は４回であってもよい。一実施形態において、投薬は、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回、１日おき、週１回、週２回、週３回、週４回、隔週、及び月１回からなる群から選択されてもよい。他の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり約１回～１日あたり約４回投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は１日に１回投与され、一方で他の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は１日に２回投与され、及び他の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は１日に３回投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日を含めた、１週間に３回投与される。

[00173]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の投与は、必要な限り続けてもよい。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日、又はそれよりも多い日数を超える間投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満の間投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、約１４日、約２１日、約２８日、約３５日、約４２日、約４９日、又は約５６日の間投与される。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、例えば慢性影響の治療のために、継続的に慢性的に投与される。別の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤の投与は、約７日未満の間続く。さらに別の実施形態において、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１年を超える間続く。一部の実施形態において、投与は、約１年、２年、３年、４年、又は５年を超える間続く。一部の実施形態において、連続的投薬は、必要な限り実現され且つ維持される。

[00174]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効投薬量は、約１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４５ｍｇ～約５５ｍｇ、約４８ｍｇ～約５２ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ～約２０５ｍｇ、又は約１９８～約２０２ｍｇの値域にある。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効投薬量は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇである。

[00175]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効投薬量は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び４８０ｍｇである。

[00176]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ～約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ ｍｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ～約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ～約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ～約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、又は約２．８５ｍｇ／ｋｇ～約２．９５ｍｇ／ｋｇの値域にある。一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効投薬量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、又は約３．６ｍｇ／ｋｇである。

[00177]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び４８０ｍｇ ＢＩＤの投薬量を含めた、１０～５００ｍｇ ＢＩＤの投薬量で投与される。

[00178]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び４８０ｍｇ ＱＤの投薬量を含めた、１０～６００ｍｇ ＱＤの投薬量で投与される。

[00179]ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の有効量は、口腔、舌下、及び経皮経路、動脈内注射による、静脈内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、又は経口的を含めた、同様の有用性を有する、作用物質の投与の許容される様態のいずれかによって、単回又は複数回用量のいずれかで投与されてもよい。

[00180]一部の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、間欠投与として公知の、間欠的に対象に投与される。「間欠投与」によって、この用語は、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩のある期間の投与、それに続くある時期の中断、次いでその後に別の投与期間が続く等を意味する。各投与期間において、投薬頻度は、１日に３回、１日に２回、日毎、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は月１回から独立的に選択され得る。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[00181]「中断の期間」又は「中断期間」又は「休止期間」によって、この用語は、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩の投与を中断する時間の長さを意味する。中断の時期は、投与期間よりも長くても若しくは短くてもよいか、又は投与期間と同じであってもよい。中断期間中、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩以外の他の治療剤が投与されてもよい。中断期間は、特定のＢＴＫ阻害剤化合物と関連した任意の毒性作用を軽減するために必要であることがある。

[00182]一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、骨髄線維症を治療するためにそれを必要とするヒト対象に第１の投与期間に投与、その後に中断期間が続き、次いで第２の投与期間が続く等で投与される。第１の投与期間、第２の投与期間、及び中断期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、９週間、１０週間、１１（ｅｌｖｅｎ）週間、３ヶ月、１３週間、１４週間、１５週間、４ヶ月を上回る期間、及びそれよりも多い日数からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日に３回、１日に２回、毎日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は月１回、対象に投与される。一実施形態において、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも短い。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも長い。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約１週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[00183]一実施形態において、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症を治療するために、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、それを必要とするヒト対象に第１の投与期間に投与、その後に中断期間が続き、次いで第２の投与期間が続く等で投与される。第１の投与期間、第２の投与期間、及び中断期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、９週間、１０週間、１１週間、３ヶ月、１３週間、１４週間、１５週間、４ヶ月を上回る期間、及びそれよりも多い日数からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日に３回、１日に２回、毎日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は月１回、対象に投与される。一実施形態において、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも短い。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも長い。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約１週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物及びその薬学的に許容できる塩である。

[00184]一実施形態において、本態性血小板血症に続発する骨髄線維症を治療するために、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、それを必要とするヒト対象に第１の投与期間に投与、その後に中断期間が続き、次いで第２の投与期間が続く等で投与される。第１の投与期間、第２の投与期間、及び中断期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、９週間、１０週間、１１週間、３ヶ月、１３週間、１４週間、１５週間、４ヶ月を上回る期間、及びそれよりも多い日数からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日に３回、１日に２回、毎日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は月１回、対象に投与される。一実施形態において、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも短い。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも長い。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約１週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[00185]一実施形態において、慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療するために、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、それを必要とするヒト対象に第１の投与期間に投与、その後に中断期間が続き、次いで第２の投与期間が続く等で投与される。第１の投与期間、第２の投与期間、及び中断期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、９週間、１０週間、１１週間、３ヶ月、１３週間、１４週間、１５週間、４ヶ月を上回る期間、及びそれよりも多い日数からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日に３回、１日に２回、毎日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は月１回、対象に投与される。一実施形態において、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも短い。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも長い。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約１週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[00186]一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、第１の投与期間に、原発性骨髄線維症を治療するために治療を必要とするヒト対象に投与され、次いでその後に中断期間が続き、次いでその後に第２の投与期間が続く、等。第１の投与期間、第２の投与期間、及び中断期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、９週間、１０週間、１１週間、３ヶ月、１３週間、１４週間、１５週間、４ヶ月を上回る期間、及びそれよりも多い日数からなる群から独立的に選択され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、１日に３回、１日に２回、毎日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は月１回、対象に投与される。一実施形態において、第１の投与期間は、第２の投与期間と同じ長さである。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも短い。一実施形態において、第１の投与期間は第２の投与期間よりも長い。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約１週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約３週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は毎日対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、第１の投与期間及び第２の投与期間は約４週間であり、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は週１回対象に投与され；中断期間は約２週間である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。

[00187]一実施形態において、骨髄線維症を治療するためにＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、６３週間、６６週間、６９週間、７２週間、７５週間、７８週間、８１週間、８４週間、８７週間、９０週間、９３週間、９６週間、９９週間、１０２週間、１０５週間、１０８週間、１１１週間、１１４週間、１１７週間、１２０週間、１２３週間、１２６週間、１２９週間、１３２週間、１３５週間、１３８週間、１４１週間、１４４週間、１４７週間、１５０週間、１５３週間、及び１５６週間から選択される期間、それを必要とする対象に投与され、ＢＴＫ阻害剤は、表１における化合物のいずれか又はその薬学的に許容できる塩から選択される。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、１日２回１００ｍｇの用量で経口投与される。

[00188]一実施形態において、原発性骨髄線維症を治療するためにＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、６３週間、６６週間、６９週間、７２週間、７５週間、７８週間、８１週間、８４週間、８７週間、９０週間、９３週間、９６週間、９９週間、１０２週間、１０５週間、１０８週間、１１１週間、１１４週間、１１７週間、１２０週間、１２３週間、１２６週間、１２９週間、１３２週間、１３５週間、１３８週間、１４１週間、１４４週間、１４７週間、１５０週間、１５３週間、及び１５６週間から選択される期間、それを必要とする対象に投与され、ＢＴＫ阻害剤は、表１における化合物のいずれか又はその薬学的に許容できる塩から選択される。一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）である。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。

[00189]一実施形態において、真性赤血球増加症に続発する骨髄線維症を治療するために、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、６３週間、６６週間、６９週間、７２週間、７５週間、７８週間、８１週間、８４週間、８７週間、９０週間、９３週間、９６週間、９９週間、１０２週間、１０５週間、１０８週間、１１１週間、１１４週間、１１７週間、１２０週間、１２３週間、１２６週間、１２９週間、１３２週間、１３５週間、１３８週間、１４１週間、１４４週間、１４７週間、１５０週間、１５３週間、及び１５６週間から選択される期間、それを必要とする対象に投与され、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１及びその薬学的に許容できる塩から選択される。

[00190]一実施形態において、本態性血小板血症に続発する骨髄線維症を治療するために、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、６３週間、６６週間、６９週間、７２週間、７５週間、７８週間、８１週間、８４週間、８７週間、９０週間、９３週間、９６週間、９９週間、１０２週間、１０５週間、１０８週間、１１１週間、１１４週間、１１７週間、１２０週間、１２３週間、１２６週間、１２９週間、１３２週間、１３５週間、１３８週間、１４１週間、１４４週間、１４７週間、１５０週間、１５３週間、及び１５６週間から選択される期間、それを必要とする対象に投与され、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１及びその薬学的に許容できる塩から選択される。

[00191]一実施形態において、慢性骨髄性白血病に続発する骨髄線維症を治療するためにＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩は、３週間、６週間、９週間、１２週間、１５週間、１８週間、２１週間、２４週間、２７週間、３０週間、３３週間、３６週間、３９週間、４２週間、４５週間、４８週間、５１週間、５４週間、５７週間、６０週間、６３週間、６６週間、６９週間、７２週間、７５週間、７８週間、８１週間、８４週間、８７週間、９０週間、９３週間、９６週間、９９週間、１０２週間、１０５週間、１０８週間、１１１週間、１１４週間、１１７週間、１２０週間、１２３週間、１２６週間、１２９週間、１３２週間、１３５週間、１３８週間、１４１週間、１４４週間、１４７週間、１５０週間、１５３週間、及び１５６週間から選択される期間、それを必要とする対象に投与され、ＢＴＫ阻害剤化合物は、表１及びその薬学的に許容できる塩から選択される。

[00192]一実施形態において、ヒト対象は、ヒドロキシウレア耐性（不充分な応答）である。一実施形態において、ヒト対象は脾腫を有する。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫を有し且つ瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、脾腫なしで瀉血依存的である。一実施形態において、ヒト対象は、ルキソリチニブ又はフェドラチニブ療法に失敗した。

[00193]本明細書に包含される実施形態は、ここで、以下の実施例を参照して記載される。これらの実施例は、単なる例示の目的のために提供されるものであり、本明細書に包含される開示は、これらの実施例に限定されると決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。

実施例１：骨髄線維症を有する患者に対するＢＴＫ阻害剤単剤療法
[00194]本研究の目的は、骨髄線維症を有する患者におけるＢＴＫ阻害剤化合物の安全性及び効力を調査することである。３０人のＭＦ患者が研究に参加し、ＢＴＫ阻害剤化合物２００又は３００ｍｇを１日に１回投与されるであろう。参加基準は、（１）少なくとも１種の他の作用物質（ヒドロキシウレア、インターフェロン、アナグレリド）を用いて以前に治療されていない、（２）≧１８歳、（３）ジルベール病又は溶血に起因する場合を除いて、総ビリルビン≦正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦ＵＬＮの２．５倍、血清中クレアチニン≦１．５×ＵＬＮとして規定される、スクリーニング中の許容できる研究前の臓器機能、並びに（４）出産年齢の女性及び男性は、研究エントリー前及び研究参加の継続期間中、適当な避妊を使用することに同意しなければならない（すなわち、産児制御のホルモン法又はバリア法；禁欲）、である。本研究に参加している間に雌性対象が妊娠した場合又は彼女が妊娠していることが疑われる場合、彼女は直ちに研究から除外されるべきである。

[00195]研究の間又は終わりに、各ＭＦ患者は、以下の項目（１）血液学的応答；（２）ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレルバーデン低下；（３）骨髄組織病理学的異常の変化；（４）ベースラインレティキュリン／コラーゲン線維化の低下；（５）静脈及び動脈血栓症の発生率；並びに（５）ＭＦ関連症状の変化、によって評価され、。ＢＴＫ阻害剤化合物の安全性及び有効性が判定すされる。

実施例２：ＢＴＫ阻害剤化合物の非盲検の第２ａ／２ｂ相研究
[00196]ルキソリチニブを用いた治療に対する一次耐性、準最適応答を有する、又はルキソリチニブを用いた治療後に再発している、骨髄線維症を有する患者における療法の改善についての重大な満たされていないニーズがある。ＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫに結合する、経口的に生体利用可能な小分子の細胞傷害性化学療法剤である。

研究デザイン
[00197]研究は、ルキソリチニブ療法に失敗している、ＰＭＦ、ｐｏｓｔ ＰＶ－ＭＦ、又はｐｏｓｔ ＥＴ－ＭＦを有する対象における式（Ｉ）の化合物についての非盲検の２パート（パートＡ及びパートＢ）の第２ａ／２ｂ相研究である。およそ１９０人の対象が研究に登録されるであろう（パートＡにおいて９０人、及びパートＢにおいて１００人）。

[00198]パートＡ（Ｎ＝９０）：研究のパートＡにおいて、対象は、３つの治療群のうちの１つに無作為に割り振られるであろう：コホート１、Ｎ＝３０人の対象：２８０ｍｇのＢＴＫ阻害剤化合物を１日に１回。コホート２、Ｎ＝３０人の対象：４２０ｍｇのＢＴＫ阻害剤化合物を１日に１回。コホート３、Ｎ＝３０人の対象：５６０ｍｇのＢＴＫ阻害剤化合物を１日に１回。

[00199]パートＢ（Ｎ＝１００）：およそ１００人の対象がパートＢに登録され、パートＡからの推奨される用量及びスケジュールで治療されるであろう。データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、臨床研究に関する安全性データを見直すために、研究の遂行中、パートＡ及びパートＢに対して３ヶ月ごとに開催されるであろう。ＤＭＣは、パートＡにおけるすべての対象が、２４週目の査定を完了する機会を有した後も開催されるであろう。ＤＭＣは、パートＡからの効力及び安全性データに基づいて、ＢＴＫ阻害剤化合物の推奨される用量及びスケジュールを判定するであろう。パートＡ及びパートＢにおいて、対象は、ＢＴＫ阻害剤化合物を２８日サイクルで１日に１回経口的に（ＰＯ）受けるであろう。血液学的及び非血液学的毒性に関しての用量低下は許可されるであろう。すべての対象は、疾患進行まで又は忍容性の欠如まで治療されるべきである。疾患進行の規定は、イメージング及び修正されたＥＬＮ基準：中央イメージングレビュー（ｃｅｎｔｒａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｒｅｖｉｅｗ）によるＭＲＩ（又はＣＴ）による研究中の最低状態から≧２５％の脾臓容積の増加、少なくとも２週間続く、≧１×１０^９個／Ｌの絶対芽球数と関連した≧２０％の骨髄芽球又は≧２０％の末梢血芽球含有量によって確認される白血病性形質転換、に基づく。

研究目的

参加基準
[00200]パートＡ及びパートＢの両方における対象は、研究に適格であるために、以下の基準のすべてを満たさなければならない：１．＞１８歳の成人、２．左肋骨縁より少なくとも５ｃｍ下に触知可能な脾腫、３．世界保健機関（ＷＨＯ）基準に従って治療医によって査定される、ＰＭＦ、ｐｏｓｔ－ＰＶ－ＭＦ、又はｐｏｓｔ－ＥＴ－ＭＦの確定診断、４．Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＩＰＳＳ）によって規定される、高リスク、中間－２（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ－２）リスク、又は中間－１リスク、５．０～２のＥＣＯＧパフォーマンスステータス、６．充分な血液学的な、肝臓の、及び腎臓の臓器機能（プロトコール規定のとおり、及びＢＴＫ阻害剤化合物の最初の投薬前１４日以内）、血液学的：先行する７日間、成長因子の非存在下でＡＮＣ≧１．０×１０^９個／Ｌ；血小板数≧１００×１０^９個／Ｌ；末梢血芽球数＜１０％。肝臓：ジルベール症候群の場合を除いて、総ビリルビン≦正常上限（ＵＬＮ）の２．０倍；アスパラギン酸トランスアミナーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニントランスアミナーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５ＵＬＮ。腎臓：コッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ）による推定クレアチニンクリアランス＞４５ｍＬ／分。

[00201]７．出産の可能性のある女性、及び出産の可能性のあるパートナーを有する男性は、研究の間、有効な避妊法を使用することに同意しなければならない。加えて、男性は、治験薬の最後の投薬後３ヶ月間、避妊を使用し続けなければならず、男性は、治験薬の最後の投薬後１週間、避妊を使用し続けなければならない。有効な産児制御は、（ａ）組合せのエストロゲン及びプロゲストゲン含有ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）；（ｂ）プロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射可能、埋込み可能）；（ｃ）子宮内デバイス；（ｄ）子宮内ホルモン放出システム；（ｅ）両側性卵管閉塞；（ｆ）精管切除したパートナー；並びに（ｇ）性的禁欲、を含む。

[00202]パートＡにおける対象は、研究に適格であるために、以下のルキソリチニブ治療失敗基準を満たさなければならない：パートＡにおけるルキソリチニブ治療失敗は、下の基準（ａ）又は（ｂ）のいずれかを満たさなければならない：（ａ）少なくとも１２週間のルキソリチニブ治療を受け、且つ以下のもの：下部肋骨縁（ＬＣＭ）より≧５ｃｍ下に触知可能である身体検査による持続性脾腫、及びＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳ ２．０で＞１０のＴＳＳ、の両方を有するとして規定される脾臓応答の欠如、又は、左上腹部痛、骨痛、掻痒、若しくは寝汗の症状のみを含む、＞５の単一症状スコア若しくは＞３の２つの症状を有する患者。（ｂ）又は、以下のもの：ＭＲＩ若しくはＣＴによって査定される、最低状態から≧２５％の脾臓容積増加、ＬＣＭより少なくとも５ｃｍ下に触知可能である新たな脾腫の出現、５～１０ｃｍのベースライン脾腫に対して、ＬＣＭより下の触知可能な距離における≧１００％の増加、＞１０ｃｍのベースライン脾腫に対して、ＬＣＭより下の触知可能な距離における≧５０％の増加、のうちのいずれか１つによって規定される、ルキソリチニブ治療中の任意の時点での進行性疾患。

[00203]パートＢにおける対象は、研究に適格であるために、以下のルキソリチニブ治療失敗基準を満たさなければならない：パートＢにおけるルキソリチニブ治療失敗は、下の基準（ａ）又は（ｂ）のいずれかを満たさなければならない：（ａ）少なくとも１２週間のルキソリチニブ治療を受け、且つ以下のもの：ルキソリチニブ治療を査定するためにＭＲＩ又はＣＴを有する対象に関して、脾臓容積の少なくとも≧３５％の低下を有することに失敗、ＬＣＭより下の５～１０ｃｍにおいて触知可能であるルキソリチニブ治療前のベースライン脾腫であって、しかし触知可能なままであるベースライン脾腫、ＬＣＭより下の＞１０ｃｍに触知可能であるルキソリチニブ治療前のベースライン脾腫であって、しかし少なくとも５０％減少しないベースライン脾腫、ＬＣＭより下の＜５ｃｍに触知可能であるルキソリチニブ治療前のベースライン脾腫はルキソリチニブ治療失敗として考えられる適格性がない、のうちの少なくとも１つを有するとして規定される脾臓応答の欠如；（ｂ）又は、以下のもの：ＭＲＩ若しくはＣＴによって査定される、最低状態から≧２５％の脾臓容積増加、ＬＣＭより少なくとも５ｃｍ下に触知可能である新たな脾腫の出現、５～１０ｃｍのベースライン脾腫に対して、ＬＣＭより下の触知可能な距離における≧１００％の増加、＞１０ｃｍのベースライン脾腫に対して、ＬＣＭより下の触知可能な距離における≧５０％の増加、のうちのいずれか１つによって規定される、ルキソリチニブ治療中の任意の時点での進行性疾患。

除外基準
[00204]以下の基準のうちのいずれかを満たす、パートＡ及びパートＢの両方における対象は、研究に適格でないであろう：１．式（Ｉ）の化合物の最初の投薬の過去４週間以内の別の介入的臨床試験への参加（観察的研究への参加は許される）。２．式（Ｉ）の化合物の最初の投薬の４週間又はおよそ５半減期以内の大きな手術、化学療法、免疫修飾療法、生物学的療法、放射線療法、又は調査的療法等、最近／同時期の治療。３．先行する脾臓摘出。４．式（Ｉ）の化合物の最初の投薬前３ヶ月以内の脾臓照射。５．先行する同種幹細胞移植又は同種幹細胞移植に適格。６．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤又はＢＣＬ－２阻害剤を用いた先行する治療。７．先行するＢＴＫ阻害剤療法。８．妊娠している又は授乳している女性。９．大きな臓器移植の病歴。１０．急性Ａ型肝炎；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の既知の病歴；臨床的に重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ又はＩＶ）；症候性鬱血性心不全；不安定狭心症；心室性不整脈；又は研究要件の順守を限定するであろう精神医学的疾病／社会的状況を含むがそれらに限定されない、無制御の併発する疾病。１１．療法を要する、臨床的に重大な細菌性、真菌性、寄生虫性、又はウイルス性感染症を有する対象。抗生物質使用を要する急性細菌性感染症を有する対象は、抗生物質療法の経過が完了するまで、スクリーニング／登録を遅延させるべきである。治癒的に治療された基底細胞若しくは扁平上皮細胞皮膚癌、頸部の上皮内癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、正常な前立腺特異的抗原を有する臓器限定的（ｏｒｇａｎｃｏｎｆｉｎｅｄ）若しくは治療された非転移性前立腺癌、完全な外科的切除後の上皮内乳癌腫、又は表在性移行細胞膀胱癌腫以外の、過去３年以内の他の悪性腫瘍。１３．グレード２又はそれよりも高いＱＴｃ延長（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ基準バージョン５．０による＞４８０ミリ秒）。１４．式（Ｉ）の化合物の最初の投薬を受ける前２８日以内の造血成長因子（すなわち、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、ロミプロスチム）。１５．式（Ｉ）の化合物の最初の投薬前４週間以内の活動性又は慢性出血。

無作為化手順
[00205]パートＡ：対象は、３つの治療コホートのうちの１つに１：１：１の配分スキームで無作為化されるであろう。契約臨床サービス提供者がパートＡ無作為化スケジュールを立てると考えられ、実際の無作為化割り振りは、確実な自動応答技術（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＩＲＴ）システムにより行われるであろう。パートＢ：対象は、ＤＭＣによって推奨されるＢＴＫ阻害剤化合物用量及びスケジュールに無作為化されるであろう。

統計解析
[00206]ＤＭＣは、臨床研究に関する安全性データを見直すために、研究の遂行中、パートＡ及びパートＢについて３ヶ月ごとに開催されるであろう。ＤＭＣは、パートＡにおけるすべての対象が、２４週目の査定を完了する機会を有した後も開催されるであろう。ＤＭＣは、パートＡからの効力及び安全性データに基づいて、パートＢについてのＢＴＫ阻害剤化合物の推奨される用量及びスケジュールを判定するであろう。統計解析の結果、記述的要約統計、及び支持的列挙（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｌｉｓｔｉｎｇ）は、研究パート（Ａ又はＢ）によって及びパートＡ（コホートによる）内で提示されるであろう。

研究継続期間
[00207]研究は、最後の対象が登録された後の完全な２年間と考えられ、その時点で、研究治療にある対象は、ロールオーバー研究に登録する適格性について評価されるであろう。

実施例３：健常Ｂ細胞及び骨髄細胞におけるＢＴＫ阻害
[00208]化合物Ｎｏ．１２８（１－（４－（（（６－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン）によるＢＴＫリン酸化（活性化）の阻害を、健常Ｂ細胞において、並びに骨髄細胞株ＭＯＬＭ－１３基本（ｂａｓａｌ）及びＨｅｌ－９２基本において査定した。化合物Ｎｏ．１２８を、刺激をせず骨髄細胞株とともに２時間、並びに１０分間のαＩｇＭ及びＨ_２Ｏ_２刺激を施して健常ＰＢＭＣとともに２時間インキュベートした。表３に示されるように、骨髄細胞における化合物Ｎｏ．１２８の効能は、健常Ｂ細胞における化合物Ｎｏ．１２８の効能と同様である。

実施例４：ＳＤＦ－１（ＣＸＣＬ１２）への細胞遊走の阻害
[00209]ＭＦにおいて、脾臓は、血液と比較して高いレベルのＳＤＦ－１を有する。化学誘引物質ケモカインとして、ＳＤＦ－１は、濃度勾配に沿って細胞を引き寄せる。化合物Ｎｏ．１２８及びルキソリチニブ（Ｒｕｘ）による透過性膜を通じた細胞遊走のインビトロ阻害を、Ｈｅｌ－９２（Ｖ６１７Ｆ ｍｕｔ）細胞を使用して査定した。図１Ａ及び１Ｂに示されるように、化合物Ｎｏ．１２８及びルキソリチニブは両方とも、ＳＤＦ－１への細胞遊走を阻害する。

実施例５：フィブロネクチン放出
[00210]フィブロネクチンは、微小環境細胞外マトリックスの重要な構成要素であり、ＶＬＡ－４（インテグリンα４β１）を通じて細胞に付着する。フィブロネクチンをコートしたプレートに１×１０^６個のＭＶ－４１１細胞を播種することによって、化合物Ｎｏ．１２８への曝露後のフィブロネクチンからの細胞の脱離を査定した（三つ組）。細胞を３７℃で一晩接着させ、次いで未接着の細胞を洗い流した。次に、接着した細胞を、ＤＭＳＯ又は化合物Ｎｏ．１２８（１、２、又は５μｍ）で３７℃にて２時間処理した。次いで、脱離した細胞を回収し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用して細胞数を判定した。図２に示されるように、細胞は、化合物Ｎｏ．１２８への曝露後にフィブロネクチンから脱離した。

実施例６：細胞接着に関わる表面分子の発現
[00211]細胞の微小環境への細胞の接着に関わる表面分子の発現の低下は、様々なコンパートメントにおける悪性細胞の保護を阻害することがある。化合物Ｎｏ．１２８で処理されたＣＯＶＩＤ－１９患者の血液由来の単球を、表面分子ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ－１）、ＣＤ６２Ｌ（Ｌ－セレクチン）、及びＣＤ４９ｄ（ＶＬＡ－４）のレベルについて査定した。図３に示されるように、化合物Ｎｏ．１２８での処理は、一部の患者において表面分子のレベルを低下させた。

実施例７：サイトカイン産生
[00212]化合物Ｎｏ．１２８への曝露後のインビトロでのサイトカイン産生に対する影響を、２４時間のインキュベーション後の刺激された全血において査定した。図４に示されるように、化合物Ｎｏ．１２８は、細胞刺激があり次第のサイトカイン及びケモカイン産生を減少させた。

Claims (27)

1. ヒト対象にブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を投与するステップを含む、治療を必要とするヒト対象における脾腫を治療する方法。
2. 前記ヒト対象が、彼らの脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞が、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現の減少を有する、請求項２に記載の方法。
4. 前記ＢＴＫ阻害剤が、前記ヒト対象の末梢血への前記悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激するのに十分な量で投与される、請求項２に記載の方法。
5. 前記ＢＴＫ阻害剤が、前記悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＶＬＡ－４の活性を減少させるのに十分な量で投与される、請求項２に記載の方法。
6. 前記ＢＴＫ阻害剤が、前記悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞におけるＶＬＡ－４の発現を減少させるのに十分な量で投与される、請求項２に記載の方法。
7. 前記ヒト対象が骨髄線維症に罹患している、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. ヒト対象にＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含む、脾腫に罹患しているヒト対象における脾臓から末梢血への悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の遊走を刺激する方法。
9. 前記ヒト対象が、脾臓において悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞の蓄積を有する、請求項８に記載の方法。
10. 前記悪性ＣＤ３４＋骨髄細胞が、正常な骨髄細胞と比べて、ＣＸＣＲ４の発現の減少を有する、請求項８に記載の方法。
11. 前記ヒト対象が骨髄線維症に罹患している、請求項８に記載の方法。
12. 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ ＰＶ－ＭＦ）、及び本態性血小板血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ ＥＴ－ＭＦ）からなる群から選択される、請求項７又は１１に記載の方法。
13. 前記ヒト対象がルキソリチニブ療法に応答しなかった、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ヒト対象がＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記ヒト対象が、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）に続発する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ヒト対象がＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有しない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記ヒト対象が、骨髄増殖性新生物に続発する急性骨髄性白血病を有する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ヒト対象がＪＡＫ２阻害剤を用いて治療されたことがない、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記ヒト対象がＪＡＫ２阻害剤に不耐性である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ヒト対象がＪＡＫ２阻害剤を用いた治療に不適格である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記ヒト対象が、ＪＡＫ２阻害剤治療後に再発する、又はＪＡＫ２阻害剤治療に対して難治性である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記ＢＴＫ阻害剤が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、４８０ｍｇ、及び５６０ｍｇからなる群から選択される用量で１日に１回投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＢＴＫ阻害剤が、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７５ｍｇ、４８０ｍｇ、及び５６０ｍｇからなる群から選択される用量で１日に２回投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記ＢＴＫ阻害剤が経口投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記ＢＴＫ阻害剤が共有結合性ＢＴＫ阻害剤である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記ＢＴＫ阻害剤が非共有結合性ＢＴＫ阻害剤である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記ＢＴＫ阻害剤が、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

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