KR20240021871A - 골수증식성 신생물과 연관된 증상의 치료 - Google Patents

Abstract

인간 대상체에서 골수증식성 신생물과 연관된 증상을 치료하기 위한 치료 방법 및 제약 조성물이 기재된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 BTK 억제제를 사용하여 골수증식성 신생물과 연관된 증상을 치료하는 치료 방법을 포함한다.

Description

골수증식성 신생물과 연관된 증상의 치료

브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제를 사용하여 골수증식성 신생물과 연관된 증상을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

골수증식성 신생물 (MPN)은 신체가 너무 많은 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판을 만들 때 발생하는 혈액암이다. MPN은 본태성 혈소판혈증 (ET), 진성 다혈구혈증 (PV) 및 골수섬유증 (MF)을 포함하고, 앓고 있는 환자 중에서 유의한 비율의 이환율 및 사망률로 이어질 수 있다.

MF는, 예를 들어 신체에서 혈액-형성 조직에 영향을 미치는 암인 만성 백혈병이다. MF는 혈액 세포의 정상적인 생성을 방해하는 비통상적인 유형의 골수암이다. MF는 골수에서 광범위한 반흔형성을 유발하여, 쇠약 및 피로를 유발할 수 있는 중증 빈혈을 유발하고, 또한 출혈의 위험을 증가시키는 소수의 혈소판을 유발할 수 있다. MF는 종종 비장에서의 CD34+ 악성 골수 세포의 축적으로 인해 비장 및 림프절 비대를 유발한다.

MF의 임상 스펙트럼은 원발성 골수섬유증, 및 본태성 혈소판혈증 또는 진성 다혈구혈증 동안 발생하는 MF를 포함한다. 골수섬유증은 비장비대, 백적혈구모세포증, 혈구감소증, 눈물방울 변형적혈구증가증, 골수 섬유증, 골수외 조혈, 증가된 골수 미세혈관 밀도, 및 CD34를 발현하는 조혈 줄기 세포 (HSC) 및 조혈 전구 세포 (HPC)의 구성적 가동화를 특징으로 하는 만성 혈액 악성종양이다. 룩솔리티닙, 페드라티닙 및 동종 줄기 세포 이식은 MF를 갖는 환자를 치료하는 주요 수단이다.

일반적으로, MPN에서의 증상 부담은 중증이고, 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미친다. MPN의 합병증은 염증유발 시토카인의 비정상적 과다생산과 관련된 체질 증상 (예를 들어, 피로, 야간 발한, 체중 감소, 소양증, 열, 골 및 관절 통증) 및 비장비대와 연관된 증상을 포함한다. MPN을 앓고 있는 환자에서 이들 증상을 감소시키거나 완화시키는 방법이 환자의 삶의 질을 개선시키는 데 필요하다.

브루톤 티로신 키나제는 Tec 패밀리에 속하는 비-수용체 티로신 키나제이고, 조혈계의 여러 양성 및 악성 세포에서 중요한 기능을 갖는다. 또한, 비가역적 경구 BTK 억제제인 아칼라브루티닙 및 이브루티닙을 사용한 최근의 임상 연구는 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 변연부 림프종 (MZL) 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함한 다양한 B-세포 악성종양에 대한 탁월한 임상 활성 및 내약성을 입증하였다. 게다가, BTK 억제제의 작용 메카니즘은, 종양 세포 및 이를 보호하는 미세환경의 파괴를 수반하는 림프성 악성종양에서의 그의 기능의 주요 성분과 함께 다인성임이 현재 명백하다. BTK의 억제는 다수의 혈관 부착 분자의 발현을 하향조절함으로써 CXCR4-CXCL12 유도된 세포 트래픽킹, 귀소 및 인테그린 부착을 억제함으로써 급성 골수성 백혈병에서 CLL, MCL 및 악성 골수 세포 이동을 조절하는 것으로 밝혀졌다 (Zaitseva (2014) Oncotarget 5, 9930-9938). CXCL12는 기질 미세환경과의 CLL 세포 상호작용을 조절하여 세포 생존 및 증식을 유도함으로써 CLL 발병기전 및 진행에서 중추적 역할을 한다. BTK는 CXCR4-CXCL12 신호전달 축에 의해 활성화되는 신호 전달에서 역할을 하고, 신속한 인테그린 활성화에 관여한다. BTK 억제는 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-1) 및 VLA-4 인테그린의 CXCL12-유도된 촉발을 방지한다. 또한, BTK 억제는 소형 GTP-결합 단백질 RhoA의 활성화를 차단하여, 인테그린 친화도를 제어한다. 매우 중요하게는, BTK tyr-인산화 및 CXCL12에 의한 활성화는 JAK2 (야누스 키나제 2)의 상류 활성화에 의존한다. 따라서, BTK 및 JAK 단백질 티로신 키나제는 케모카인 및 인테그린 활성화 및 의존성 세포 부착 둘 다에서 계층적 활성을 나타낸다 (Montresor (2018) Oncotarget, 9, 35123-35140). 마지막으로, BTK는 HSC 및 HPC를 비롯한 성숙 및 원시 골수 세포 둘 다에서 고도로 발현된다.

본 개시내용은 골수증식성 신생물 (MPN)을 갖는 인간 대상체에게 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키는 데 유효한 양의 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 신생물 (MPN)을 갖는 인간 대상체에서 상기 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, MPN은 원발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 진성 다혈구혈증후 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 본태성 혈소판혈증후 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 호산구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 선행 MPN (또한 모세포기 MPN (MPN-BP)으로 공지됨)을 갖는 급성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 골수단핵구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 앓고 있다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 본 명세서의 표 1 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 JAK2 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, JAK2 억제제는 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 자크티닙 또는 일기나티닙이다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 MDM2 억제제와 조합되어 투여된다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 JAK2V617F 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 JAK2V617F 돌연변이에 대해 동형접합성이다. 일부 실시양태에서, MPN은 JAK2-V617F 골수증식성 신생물이다.

일부 실시양태에서, 증상은 BTK 억제제의 투여 전 적어도 1일, 예컨대 BTK 억제제의 투여 전 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 또는 적어도 7일 동안 지속된다.

일부 실시양태에서, 방법은 BTK 억제제의 투여 전에 증상의 중증도를 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 BTK 억제제의 투여 후에 증상의 중증도를 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 증상의 중증도는 자기-평가에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 증상의 중증도는 자기-보고에 의해 결정된다.

일부 실시양태에서, 야간 발한은 인간 대상체의 수면 동안 반복된 발한 에피소드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 야간 발한은 인간 대상체의 수면 동안 반복된 극도의 발한 에피소드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 피로는 인간 대상체의 설명되지 않는 재발성 탈진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피로는 인간 대상체의 설명되지 않는 지속적인 재발성 탈진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소양증은 인간 대상체의 피부의 가려움증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소양증은 인간 대상체의 피부의 중증 가려움증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 복통은 흉부와 골반 영역 사이에서 발생하고 급성이다. 일부 실시양태에서, 복통은 흉부와 골반 영역 사이에서 발생하고 만성이다. 일부 실시양태에서, 늑골하 통증은 인간 대상체의 좌측에서 발생하고 급성이다. 일부 실시양태에서, 늑골하 통증은 인간 대상체의 좌측에서 발생하고 만성이다. 일부 실시양태에서, 만복감은 인간 대상체에서의 포만감과 연관된다. 일부 실시양태에서, 골통은 인간 대상체의 하나 이상의 골에서의 압통, 동통 또는 다른 불편감을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 골통은 인간 대상체의 하나 이상의 골에서의 극도의 압통, 동통 또는 다른 불편감을 특징으로 한다.

본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공되며, 본 개시내용의 범주를 달리 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 기재된 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는 데 사용될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "조합되어 투여되는" 및 "공-투여"는 작용제 및/또는 그의 대사물 둘 다가 대상체에 동시에 존재하도록 대상체에게 2종 이상의 활성 제약 성분을 투여하는 것을 포괄한다. 공-투여는 개별 조성물로의 동시 투여, 개별 조성물로의 상이한 시점에서의 투여, 또는 2종 이상의 작용제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.

용어 "유효량" 또는 "유효량" 또는 "치료 유효량" 또는 "충분한 양"은 질환 치료, 증상의 감소, 또는 증상의 완화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의도된 적용을 실시하기에 충분한 본원에 기재된 바와 같은 활성 제약 성분 또는 활성 제약 성분의 조합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태 (예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 투여 방식, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포 (예를 들어, 악성 CD34+ 골수 세포)에서 특정한 반응을 유도할 용량에 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 화합물이 다른 화합물과 조합되어 투여되는지의 여부, 투여 시기, 투여될 조직, 및 화합물을 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.

"골수섬유증"은 혈액 세포의 정상 생산을 방해하여 중증 빈혈 및 비장, 림프절 및 간의 비대를 유발하는 골수의 자발적 반흔형성 (섬유증)을 지칭한다. 이는 다양한 질환, 주로 골수증식성 (전백혈병성(preleukemic)) 장애와 연관될 수 있다. 이는 또한 원인불명 골수 화생으로 공지되어 있다. 본원에 사용된 골수섬유증은 원발성 골수섬유증, 진성 다혈구혈증후 골수섬유증 및 본태성 혈소판혈증후 골수섬유증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 골수섬유증은 골수, 비장 및 림프절에서의 악성 CD34+ 골수 세포의 축적을 특징으로 한다.

"제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제, 및 흡수 지연제를 포함하는 것으로 의도된다. 활성 제약 성분을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 제약 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 개시내용의 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 기재된 조성물에 혼입될 수 있다.

"용매화물"은 제약상 허용되는 용매의 하나 이상의 분자와 물리적으로 회합된 화합물을 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 구체적 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 선택된 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다. 용어 "공결정"은 관련 기술분야에 공지된 다수의 공결정 형성제로부터 유래된 분자 복합체를 지칭한다. 염과 달리, 공결정은 전형적으로 공결정과 약물 사이의 양성자 전달을 수반하지 않고, 대신에 공결정 형성제와 결정 구조 내의 약물 사이의 분자간 상호작용, 예컨대 수소 결합, 방향족 고리 적층, 또는 분산력을 수반한다.

용어 "QD", "qd" 또는 "q.d."는 하루 한번 (quaque die), 1일 1회 또는 매일 1회를 의미한다. 용어 "BID," "bid" 또는 "b.i.d."는 하루 두번 (bis in die), 1일 2회 또는 매일 2회를 의미한다. 용어 "TID," "tid" 또는 "t.i.d."는 하루 세번 (ter in die), 1일 3회 또는 매일 3회를 의미한다. 용어 "QID," "qid" 또는 "q.i.d."는 하루 네번 (quater in die), 1일 4회 또는 매일 4회를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "비장비대"는 크기 또는 중량에 의해 측정되고, 전형적으로 의료 영상화에 의해 결정된 부피에 의해 측정된 비장의 확대를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 확대는 악성 CD34+ 골수 세포의 격리 및 이로인해 발생하는 생성된 골수외 조혈로 인한 것이다.

본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포괄한다. 예방적 효과는 질환 또는 상태 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태 진행의 지연, 중지 또는 역전, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

예를 들어, 분자량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 기재하기 위해 범위가 본원에 사용되는 경우에, 범위 및 그 안의 구체적 실시양태의 모든 조합 및 하위조합이 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"의 사용은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치임을 의미하고, 따라서 수 또는 수치 범위는 예를 들어 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 다양할 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "포함한")은 실시양태, 예컨대 예를 들어 기재된 특색으로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진" 임의의 물질의 조성물, 방법 또는 공정의 실시양태를 포함한다.

본 개시내용의 BTK 억제제 화합물은 또한, 예를 들어 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 형태 다형체, 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한, 표 1의 임의의 화합물의 결정질 및 무정형 형태를 포함한다. "결정질 형태" 및 "다형체"는, 특정한 결정질 또는 무정형 형태가 언급되지 않는 한, 예를 들어 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 입체형태적 다형체 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 비롯한 화합물의 모든 결정질 및 무정형 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

골수증식성 신생물 (MPN)의 증상을 감소 또는 완화시키는 방법

본 개시내용은 BTK 억제제가, 예를 들어 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 포함한 MPN의 다양한 증상을 감소 또는 완화시키는 데 사용될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 따라서, 특정 측면에서, 본 개시내용은 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상의 감소 또는 완화를 필요로 하는 인간 대상체에게 유효량의 BTK 억제제를, 임의로 MPN을 치료하기 위한 1종 이상의 다른 지지 요법 또는 활성제와 조합하여 투여함으로써 상기 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 MPN을 갖는 인간 대상체에게 유효량의 BTK 억제제를, 임의로 MPN을 치료하기 위한 1종 이상의 다른 지지 요법 또는 활성제와 조합하여 투여함으로써 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본원의 개시내용은 바람직한 치료제가 BTK 억제에 기초하여 선택될 수 있음을 입증한다. 따라서, 특정한 작용 메카니즘에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, BTK 억제는 1종 이상의 하류 신호전달 성분 (예를 들어, CXCR-4, CXCL12, VLA-4, VCAM-1)을 변경하여 CD34+ 세포의 말초 혈액으로의 이동을 가동할 것으로 예상되며, 여기서 이들은 MPN과 연관된 증상을 감소 또는 완화시키는 데, 특히 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 증상을 감소 또는 완화시키는 데 유용할 것이다.

따라서, 본 개시내용은 MPN을 앓고 있는 인간 대상체에게 BTK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, MPN을 앓고 있는 인간 대상체에서 MPN과 연관된 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, MPN은 골수섬유증 (MF)이다. 일부 실시양태에서, MF는 만성 특발성 골수섬유증 (cIMF)으로 또한 공지된 원발성 골수섬유증이다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 병기 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MF는 속발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 진성 다혈구혈증 또는 본태성 혈소판혈증에 속발성으로 발생하는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 속발성으로 발생하는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 특발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 선행 MPN (또한 모세포기 MPN (MPN-BP)으로 공지됨)을 갖는 급성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병 또는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이다. 일부 실시양태에서, MPN은 특발성 전신 비만세포증 (SM), 달리 명시되지 않은 만성 호산구성 백혈병 (CEL-NOS), 미분류 골수증식성 신생물 (MPN-U), 골수이형성 증후군 (MDS), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적모구 및 혈소판증가증을 갖는 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)이다.

한 실시양태에서, 인간은 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 내성 (부적절한 반응)으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 추가적으로 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 앓고 있다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 갖고, 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대가 없고, 정맥절개술-의존성이다.

한 실시양태에서, 인간 대상체는 상승된 수준의 염증유발 시토카인을 갖고, BTK 억제제의 투여는 상승된 염증유발 시토카인을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 염증유발 시토카인은 인터류킨-1 (IL-1), 인터류킨-2 (IL-2), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-8 (IL-8), 인터류킨-12 (IL-12), 인터류킨-18 (IL-18), 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터페론 감마 (IFNγ), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 간세포 성장 인자 (HGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 BTK 억제제의 투여는 핵 인자-카파 B (NF-κB)를 하향조절한다. 한 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 BTK 억제제의 투여는 항염증 시토카인을 상향조절한다. 한 실시양태에서, 항염증 시토카인은 인터류킨-4 (IL-4), 인터류킨-10 (IL-10), 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 갖고, 인간 대상체에 대한 BTK 억제제의 투여는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 개선한다.

한 실시양태에서, BTK 억제제는 표 1의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

한 실시양태에서, 인간 대상체는 JAK2 억제제 나이브이다 (이는 JAK2 억제제를 사용한 요법을 받은 적이 없다). 한 실시양태에서, 인간 대상체는 JAK2 억제제 불내성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 낮은 혈소판 수로 인해 JAK2 억제제 부적격이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 JAK2 억제제 치료 후에 재발되었다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 JAK2 억제제 치료에 불응성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 요법에 실패하였다. 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 요법의 실패는 (i) 룩솔리티닙 또는 페드라티닙을 받는 인간 대상체에서의 임의의 골수증식성 신생물의 중증도 또는 진행에서의 감소의 부재, 또는 (ii) 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 요법 후의 인간 대상체에서의 임의의 골수섬유증의 재발을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 요법의 실패는 룩솔리티닙 또는 페드라티닙을 받는 인간 대상체에서의 임의의 골수섬유증의 중증도 또는 진행에서의 감소의 부재이다. 한 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 요법의 실패는 룩솔리티닙 또는 페드라티닙 요법 후의 인간 대상체에서의 임의의 골수섬유증의 재발이다.

한 실시양태에서, BTK 억제제는 JAK2 억제제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, JAK2 억제제는 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 자크티닙, 일기나티닙, 또는 그의 조합이다.

한 실시양태에서, BTK 억제제는 MDM2 억제제와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, MPN은 JAK2-V617F 골수증식성 신생물이다.

한 실시양태에서, 인간 대상체는 그의 비장에 악성 CD34+ 골수 세포의 축적을 갖는다. 한 실시양태에서, 악성 CD34+ 골수 세포는 정상 골수 세포에 비해 CXCR4의 감소된 발현을 갖는다. 한 실시양태에서, BTK 억제제의 투여는 인간 대상체의 비장으로부터 말초 혈액으로의 악성 CD34+ 골수 세포의 이동을 자극한다. 한 실시양태에서, BTK 억제제의 투여는 악성 CD34+ 골수 세포에서 VLA-4를 불활성화시킨다. 한 실시양태에서, BTK 억제제의 투여는 CXCR4 및 CXCL12의 활성을 감소시킴으로써 악성 CD34+ 골수 세포에 대한 이들 분자의 화학유인 효과를 감소시킨다. 한 실시양태에서, CXCR4 및 CXCL12 활성의 감소는 비장에서 악성 골수성 CD34+ 세포의 격리에 기여한다.

한 실시양태에서, 방법은 골수섬유증과 연관된 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통, 및 그의 조합을 감소 또는 완화시키지만, 골수섬유증 자체를 치료하지는 않는 것을 포괄한다 (예를 들어 골수섬유증의 증상만이 인간에서 감소 또는 완화되고 골수섬유증은 그렇지 않음).

한 실시양태에서, BTK 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 560 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 본원의 섹션 표제 투여량 및 투여 요법에 따라 인간에게 투여된다.

한 실시양태에서, 증상 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통, 및 그의 조합을 앓고 있는 인간은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Massie, New Engl. J. Med. (2013) 25, 2379-2390]에 기재된 바와 같이 인간 대상체에서 CALR 돌연변이 (칼레티쿨린, 염색체 19p13.2 상에 위치함)의 존재를 특징으로 하는 골수섬유증을 갖는다.

한 실시양태에서, 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 앓고 있는 인간은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Pikman, Plos Med. (2006) 3, e270]에 기재된 바와 같이 인간 대상체에서 MPL 돌연변이 (골수증식성 백혈병 바이러스 종양유전자; 염색체 1p34 상에 위치함)의 존재를 특징으로 하는 골수섬유증을 갖는다.

한 실시양태에서, 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 앓고 있는 인간은 인간 대상체에서 JAK2V617F 돌연변이를 특징으로 하는 골수섬유증을 갖는다. JAK2V617F는 문헌 [Nakatake (Oncogene (2012) 31, 1323-1333)] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 골수 세포의 시토카인-비의존성 성장을 촉진하는 기능 돌연변이이다.

한 실시양태에서, 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 앓고 있는 인간은 JAK2V617F, MPL, CALR 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 하는 골수섬유증을 갖는다.

한 실시양태에서, 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 앓고 있는 인간은 JAK2V617F 돌연변이의 부재, MPL 돌연변이의 부재, CALR 돌연변이의 부재, JAK2V617F 돌연변이, MPL 돌연변이 및 CALR 돌연변이 중 2개의 조합의 부재, 또는 JAK2V617F 돌연변이, MPL 돌연변이 및 CALR 돌연변이 중 3개 모두의 부재를 특징으로 하는 골수섬유증을 갖는다. 한 실시양태에서, 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 앓고 있는 인간은 JAK2V617F 돌연변이의 부재를 특징으로 하는 골수섬유증을 갖는다.

표 1: BTK 억제제

일부 실시양태에서, BTK 억제제는 TG-1701 또는 Loxo-305이다.

한 실시양태에서, BTK 억제제는 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 MPN을 갖는 인간 대상체에서 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키기 위한 의약의 제조에서의 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 표 1로부터 선택된다.

골수증식성 신생물의 증상

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 MPN과 연관된 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 MPN을 갖는 인간 대상체에게 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키는 데 유효한 양의 BTK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, MPN을 갖는 인간 대상체에서 상기 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 증상은 악성 세포에 의한 염증유발 시토카인의 과다생산 및 방출과 연관된다. 일부 실시양태에서, 증상은 비장비대와 연관된다. 일부 실시양태에서, 증상은 악성 세포에 의한 염증유발 시토카인의 과다생산 및 방출 및 비장비대와 연관된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체의 악성 세포는 염증유발 시토카인을 과다생산하고 방출한다.

일부 실시양태에서, 증상은 BTK 억제제의 투여 전 적어도 1일, 예컨대 BTK 억제제의 투여 전 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 또는 적어도 7일 동안 지속된다.

일부 실시양태에서, 방법은 BTK 억제제의 투여 전에 증상의 중증도를 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 BTK 억제제의 투여 후에 증상의 중증도를 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 증상의 중증도는 자기-평가에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 증상의 중증도는 자기-보고에 의해 결정된다.

일부 실시양태에서, 증상의 중증도는 수치 값 (점수로도 지칭될 수 있음)을 증상의 중증도에 할당함으로써, 예를 들어 0 내지 10의 척도의 값을 할당함으로써 평가되며, 여기서 0의 값은 증상이 부재함을 나타내고, 10의 값은 증상의 중증도가 인간 대상체에게 상상할 수 있는 가장 심한 정도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 총 증상 점수는 각각의 개별 증상에 대한 점수를 합산함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 증상의 점수를 합산하여 총 증상 점수를 수득한다. 일부 실시양태에서, 증상 점수 또는 총 증상 점수는 하기 질문 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개에 응답하여 점수를 (예를 들어, 0 내지 10의 척도로) 보고함으로써 얻는다:

표 2: 증상 평가 설문지

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 증상을 나타내는 것으로 간주되고, 표 2의 7개의 질문에 의해 평가된 적어도 10, 예컨대 적어도 12, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 18, 적어도 20, 적어도 22, 적어도 24, 적어도 25, 적어도 26, 적어도 28, 적어도 30, 적어도 32, 적어도 34, 적어도 35, 적어도 36, 적어도 38, 적어도 40, 적어도 42, 적어도 44, 적어도 45, 적어도 46, 적어도 48, 및/또는 적어도 50의 총 증상 점수를 가지며, 여기서 각각의 질문은 0 내지 10의 척도로 점수화되고, 0은 증상이 부재함을 나타내고, 10은 증상이 상상할 수 있는 가장 심한 정도를 나타낸다.

일부 실시양태에서, 증상의 점수가 증상에 대한 기준선 점수와 비교하여 적어도 50%, 예컨대 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 및/또는 적어도 90%만큼 감소되는 경우에 증상이 감소된다. 일부 실시양태에서, 증상에 대한 기준선 점수는 본원에 기재된 바와 같은 BTK 억제제를 투여하기 전의 증상 점수이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 총 증상 점수의 감소에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 총 증상 점수가 기준선 총 증상 점수와 비교하여 적어도 50%, 예컨대 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 및/또는 적어도 90%만큼 감소되는 경우에 총 증상 점수는 감소된다. 일부 실시양태에서, 기준선 총 증상 점수는 본원에 기재된 바와 같은 BTK 억제제를 투여하기 전의 총 증상 점수이다. 일부 실시양태에서, 총 증상 점수는 1일 총 증상 점수들의 평균, 예컨대 1일 총 증상 점수들의 7일 평균을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 증상 및/또는 총 증상 점수의 감소는 적어도 8주, 예컨대 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 및/또는 적어도 30주의 기간 동안 본원에 기재된 바와 같은 BTK 억제제를 투여한 후에 수득된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 BTK 억제제를 투여하는 것은 인간 대상체의 삶의 질을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 삶의 질은 환자 전반적 변화 인상 (PGIC) 평가에 의해 평가된다. PGIC는 인간 대상체의 전반적 개선을 도시하는 7 포인트 척도이고, 여기서 인간 대상체는 그의 변화를 "매우 많이 개선됨", "많이 개선됨", "최소로 개선됨", "변화 없음", "최소로 악화됨", "훨씬 악화됨" 또는 "매우 많이 악화됨"으로 등급화한다. 일부 실시양태에서, 개선된 삶의 질은 "매우 많이 개선됨", "많이 개선됨" 또는 "최소로 개선됨"의 PGIC 등급을 포함한다.

일부 실시양태에서, 야간 발한은 인간 대상체의 수면 동안 반복된 발한 에피소드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 야간 발한은 인간 대상체의 수면 동안 반복된 극도의 발한 에피소드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 피로는 인간 대상체의 설명되지 않는 재발성 탈진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피로는 인간 대상체의 설명되지 않는 지속적인 재발성 탈진을 포함한다.

일부 실시양태에서, 소양증은 인간 대상체의 피부의 가려움증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소양증은 인간 대상체의 피부의 중증 가려움증을 포함한다.

일부 실시양태에서, 복통은 흉부와 골반 영역 사이에서 발생하고 급성이다. 일부 실시양태에서, 복통은 흉부와 골반 영역 사이에서 발생하고 만성이다.

일부 실시양태에서, 늑골하 통증은 인간 대상체의 좌측에서 발생하고 급성이다. 일부 실시양태에서, 늑골하 통증은 인간 대상체의 좌측에서 발생하고 만성이다.

일부 실시양태에서, 만복감은 인간 대상체에서의 포만감과 연관된다.

일부 실시양태에서, 골통은 인간 대상체의 하나 이상의 골에서의 압통, 동통 또는 다른 불편감을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 골통은 인간 대상체의 하나 이상의 골에서의 극도의 압통, 동통 또는 다른 불편감을 특징으로 한다.

JAK2 억제제와의 조합물

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상의 감소 또는 완화를 필요로 하는 인간 대상체에게 유효량의 BTK 억제제를 JAK2 억제제와 조합하여 투여함으로써 상기 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 MPN을 갖는 인간 대상체에게 유효량의 BTK 억제제를 JAK2 억제제와 조합하여 투여함으로써 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본원의 개시내용은 바람직한 치료제가 BTK 억제 및 JAK2 억제에 기초하여 선택될 수 있음을 입증한다. 따라서, 특정한 작용 메카니즘에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, JAK2 억제와 조합된 BTK 억제는 1종 이상의 하류 신호전달 성분 (예를 들어, CXCR-4, CXCL12, VLA-4, VCAM1)을 변경하여 CD34+ 세포의 말초 혈액으로의 이동을 가동할 것으로 예상되며, MPN과 연관된 합병증의 치료, 특히 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 증상의 감소 또는 완화에 유용할 것이다.

따라서, 본 개시내용은 MPN을 앓고 있는 인간 대상체에게 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 JAK2 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, MPN을 앓고 있는 인간 대상체에서 MPN과 연관된 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, JAK2 억제제는 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 자크티닙, 일기나티닙, 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MPN은 골수섬유증 (MF)이다. 일부 실시양태에서, MF는 만성 특발성 골수섬유증 (cIMF)으로 또한 공지된 원발성 골수섬유증이다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 병기 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MF는 속발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 진성 다혈구혈증 또는 본태성 혈소판혈증에 속발성으로 발생하는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 속발성으로 발생하는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 특발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 선행 MPN (또한 모세포기 MPN (MPN-BP)으로 공지됨)을 갖는 급성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병 또는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이다. 일부 실시양태에서, MPN은 특발성 전신 비만세포증 (SM), 달리 명시되지 않은 만성 호산구성 백혈병 (CEL-NOS), 미분류 골수증식성 신생물 (MPN-U), 골수이형성 증후군 (MDS), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적모구 및 혈소판증가증을 갖는 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)이다.

한 실시양태에서, 인간은 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 내성 (부적절한 반응)으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 추가적으로 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 앓고 있다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 갖고, 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대가 없고, 정맥절개술-의존성이다.

한 실시양태에서, BTK 억제제는 표 1의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, JAK2 억제제는 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 자크티닙, 일기나티닙, 그의 조합 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 것이다.

일부 실시양태에서, JAK2 억제제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 1일 5회 투여된다. 한 실시양태에서, JAK2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 560 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, JAK2 억제제는 본원의 섹션 표제 투여량 및 투여 요법에 따라 인간에게 투여된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 560 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 본원의 섹션 표제 투여량 및 투여 요법에 따라 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 및 JAK2 억제제는 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) BTK 억제제; (b) JAK2 억제제; 및 (c) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조합물을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합은 BTK 억제제 또는 JAK2 억제제 단독의 투여와 비교하여 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 BTK 억제제에 대해 골수섬유증을 감작화시킨다. 일부 실시양태에서, 조합물은 조합된 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 개별 투여 형태이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 MPN을 갖는 인간 대상체에서 MPN과 연관된 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 감소 또는 완화시키기 위한 치료 유효량의 BTK 억제제 및 JAK2 억제제를 포함하는 조합물의 용도를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합은 BTK 억제제 또는 JAK2 억제제 단독의 투여와 비교하여 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 악성 CD34+ 골수 세포를 BTK 억제제에 대해 감작화시킨다. 일부 실시양태에서, 조합물은 악성 CD34+ 골수 세포를 JAK2 억제제에 대해 감작화시킨다.

MDM2 억제제와의 조합물

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상의 감소 또는 완화를 필요로 하는 인간 대상체에게 유효량의 BTK 억제제를 MDM2 억제제와 조합하여 투여함으로써 상기 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 MPN을 갖는 인간 대상체에게 유효량의 BTK 억제제를 MDM2 억제제와 조합하여 투여함으로써 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본원의 개시내용은 바람직한 치료제가 BTK 억제 및 MDM2 억제에 기초하여 선택될 수 있음을 입증한다. 따라서, 특정한 작용 메카니즘에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, MDM2 억제와 조합된 BTK 억제는 1종 이상의 하류 신호전달 성분 (예를 들어, CXCR-4, CXCL12, VLA-4, VCAM1)을 변경하여 CD34+ 세포의 말초 혈액으로의 이동을 가동할 것으로 예상되며, MPN과 연관된 합병증의 치료, 특히 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 증상의 감소 또는 완화에 유용할 것이다.

따라서, 본 개시내용은 MPN을 앓고 있는 인간 대상체에게 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 MDM2 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, MPN을 앓고 있는 인간 대상체에서 MPN과 연관된 증상을 감소 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 표 3의 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

표 3: MDM2 억제제

일부 실시양태에서, MPN은 골수섬유증 (MF)이다. 일부 실시양태에서, MF는 만성 특발성 골수섬유증 (cIMF)으로 또한 공지된 원발성 골수섬유증이다. 한 실시양태에서, 원발성 골수섬유증은 전섬유화/초기 단계 PMF 및 명백한 섬유화 병기 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MF는 속발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 진성 다혈구혈증 또는 본태성 혈소판혈증에 속발성으로 발생하는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 속발성으로 발생하는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MF는 특발성 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 선행 MPN (또한 모세포기 MPN (MPN-BP)으로 공지됨)을 갖는 급성 골수 백혈병이다. 일부 실시양태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병 또는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이다. 일부 실시양태에서, MPN은 특발성 전신 비만세포증 (SM), 달리 명시되지 않은 만성 호산구성 백혈병 (CEL-NOS), 미분류 골수증식성 신생물 (MPN-U), 골수이형성 증후군 (MDS), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 및 고리 철적모구 및 혈소판증가증을 갖는 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)이다.

한 실시양태에서, 인간은 히드록시우레아 (HU) 불내성 (허용되지 않는 부작용)으로 결정된다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 히드록시우레아 내성 (부적절한 반응)으로 결정된다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 추가적으로 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 앓고 있다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 갖고, 정맥절개술-의존성이다. 한 실시양태에서, 인간 대상체는 비장비대, 간비대 또는 간비장비대가 없고, 정맥절개술-의존성이다.

한 실시양태에서, BTK 억제제는 표 1의 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 표 3의 화합물 중 임의의 것, 그의 조합 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 1일 5회 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 560 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 본원의 섹션 표제 투여량 및 투여 요법에 따라 인간에게 투여된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 15 mg QD, 25 mg QD, 30 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 75 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 120 mg QD, 150 mg QD, 175 mg QD, 180 mg QD, 200 mg QD, 225 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 275 mg QD, 300 mg QD, 325 mg QD, 350 mg QD, 360 mg QD, 375 mg QD, 480 mg QD, 560 mg QD, 15 mg BID, 25 mg BID, 30 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 120 mg BID, 150 mg BID, 175 mg BID, 180 mg BID, 200 mg BID, 225 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 275 mg BID, 300 mg BID, 325 mg BID, 350 mg BID, 360 mg BID, 375 mg BID 및 480 mg BID로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 본원의 섹션 표제 투여량 및 투여 요법에 따라 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 및 MDM2 억제제는 동시에, 순차적으로 또는 간헐적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) BTK 억제제; (b) MDM2 억제제; 및 (c) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조합물을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합은 BTK 억제제 또는 MDM2 억제제 단독의 투여와 비교하여 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 BTK 억제제에 대해 골수섬유증을 감작화시킨다. 일부 실시양태에서, 조합물은 조합된 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 개별 투여 형태이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 MPN을 갖는 인간 대상체에서 MPN과 연관된 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통, 및 그의 조합을 감소 또는 완화시키기 위한 치료 유효량의 BTK 억제제 및 MDM2 억제제를 포함하는 조합물의 용도를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합은 BTK 억제제 또는 MDM2 억제제 단독의 투여와 비교하여 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 악성 CD34+ 골수 세포를 BTK 억제제에 대해 감작화시킨다. 일부 실시양태에서, 조합물은 악성 CD34+ 골수 세포를 MDM2 억제제에 대해 감작화시킨다.

제약 조성물

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키기 위한 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 MPN을 갖는 인간 대상체에서 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키기 위한 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, MPN은 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 섬유화전/초기 단계 PMF, 현성 섬유화 병기 PMF, 속발성 골수섬유증, 진성 다혈구혈증 또는 본태성 혈소판혈증에 속발성으로 발생하는 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML)에 속발성으로 발생하는 골수섬유증, 특발성 골수섬유증, 만성 골수 백혈병, 선행 MPN을 갖는 급성 골수 백혈병 (또한 모구성 MPN (MPN-BP)으로 공지됨), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 특발성 전신 비만세포증 (SM), 달리 명시되지 않은 만성 호산구성 백혈병 (CEL-NOS), 미분류 골수증식성 신생물 (MPN-U), 골수이형성 증후군 (MDS), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 비정형 만성 골수성 백혈병 (aCML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 또는 고리 철적모구 및 혈소판증가증을 갖는 골수이형성/골수증식성 신생물 (MDS/MPN-RS-T)로부터 선택된다.

제약 조성물은 전형적으로 치료 유효량의 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하도록 제제화된다. 바람직한 경우에, 제약 조성물은 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 배위 착물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 예컨대 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 함유한다. 바람직한 경우에, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 다른 성분을 한 제제로 혼합할 수 있거나, 또는 성분 둘 다를 개별적으로 또는 동시에 조합하여 사용하기 위한 개별 제제로 제제화할 수 있다.

선택된 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물에 제공된 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는, 예를 들어 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.

선택된 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물에 제공된 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 독립적으로 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.

선택된 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 독립적으로 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12% 또는 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

선택된 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 독립적으로 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.

선택된 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 독립적으로 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 이하이다.

선택된 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 독립적으로 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 초과이다.

표 1의 BTK 억제제 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 독립적으로 1일에 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1일에 5 내지 40 mg 범위의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상체의 성별 및 연령, 치료될 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.

비제한적 예시적인 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 하기 기재되어 있다.

경구 투여를 위한 제약 조성물

선택된 실시양태에서, 본 개시내용은 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.

선택된 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 유효량의 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 (ii) 경구 투여에 적합한 제약 부형제와 조합하여 함유하는 경구 투여용 고체 제약 조성물을 제공한다. 선택된 실시양태에서, 조성물은 (iii) 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 성분을 추가로 함유한다.

선택된 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 제약 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제약 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제, 또는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립으로 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 활성 성분(들)을 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 및 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 임의로 부형제 예컨대 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립인 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형하여 제조될 수 있다.

본 개시내용은 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포괄한다. 예를 들어, 물은 제약 기술분야에서 시간 경과에 따른 제제의 보관-수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5%). 본 개시내용의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수로 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질을 유지하도록 생성 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 완전 밀폐 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물 제조에서, 임의의 보통의 제약 매질은, 담체, 예컨대 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등으로서 경구 액체 제제 (예컨대 현탁액, 용액 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에 이용될 수 있거나; 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제는 경구 고체 제제의 경우에 일부 실시양태에서 락토스를 사용하지 않고 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는, 고체 경구 제제와 함께 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.

제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

수성 환경에 노출 시 붕해되는 정제를 제공하기 위해 붕해제가 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 붕해되는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 따라서 투여 형태로부터의 활성 성분의 방출 속도 및 정도를 변경시킨다. 따라서, 너무 적지도 너무 많지도 않아 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키지 않는 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형 및 투여 방식에 기반하여 달라질 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 이를 용이하게 식별할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제가 제약 조성물에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸라우레이트, 한천, 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 제약 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 임의로 첨가될 수 있다.

수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 필수적인 활성 성분을, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁화제와 조합할 수 있다.

정제는 비코팅되거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구용 제제는 또한 경질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨)로서 존재할 수 있다.

본 개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친지성 계면활성제, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있거나, 친지성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있거나, 또는 적어도 1종의 친수성 계면활성제 및 적어도 1종의 친지성 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다.

적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있고, 반면 적합한 친지성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 이하일 수 있다. 비-이온성 친양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징화하는데 사용되는 실험적 파라미터는 친수성-친지성 균형 ("HLB" 값)이다. HLB 값이 보다 낮은 계면활성제는 보다 친지성 또는 소수성이어서 오일 중에서의 용해도가 더 큰 반면, HLB 값이 보다 높은 계면활성제는 보다 친수성이어서 수용액 중에서의 용해도가 더 크다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10을 초과하는 화합물, 뿐만 아니라 HLB 척도가 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친지성 (즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 공업용, 제약 및 화장품용 에멀젼의 제제화를 가능하게 하는 일반적으로 사용되는 대략적 지침에 불과하다.

친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

상기 언급된 군 중에서, 이온성 계면활성제는, 예로서: 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함한다.

이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 락틸산 지방산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 그의 염 및 혼합물의 이온화 형태일 수 있다.

친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군 중 적어도 하나의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 그의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원과의 친수성 에스테르교환 생성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨 또는 사카라이드일 수 있다.

다른 친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵 오일, PEG-50 수소화 피마자 오일, PEG-40 피마자 오일, PEG-35 피마자 오일, PEG-60 피마자 오일, PEG-40 수소화 피마자 오일, PEG-60 수소화 피마자 오일, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.

적합한 친지성 계면활성제는, 단지 예로서: 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 군 내에서, 바람직한 친지성 계면활성제는, 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함하거나, 또는 바람직한 친지성 계면활성제는 폴리올과 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물이다.

한 실시양태에서, 조성물은 본 개시내용의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 개시내용의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비-경구 사용을 위한 조성물, 예컨대 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제가 또한 첨가되어 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성화제의 용해도를 증가시키거나, 또는 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산액으로서 유지할 수 있다.

적합한 가용화제의 예는 하기: 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 엡실론-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 관련 기술분야에 공지된 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 가용화제는, 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.

포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어지는 가용화제의 양은 생물허용량으로 제한될 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 용이하게 결정할 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해, 생물허용량을 훨씬 초과하는 과량의 가용화제를 포함시키는 것이 유리할 수 있는데, 이 경우 과량의 가용화제는 상기 조성물을 환자에게 제공하기 전에 통상적인 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 이용하여 제거한다. 따라서, 가용화제가 존재하는 경우에, 이는 약물, 및 여타의 부형제를 합한 중량을 기준으로 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량%, 또는 약 200 중량%까지의 중량비로 존재할 수 있다. 바람직한 경우, 예컨대 5%, 2%, 1% 또는 심지어 그 미만의 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로는, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 전형적으로는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는, 비제한적으로, 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 점도조정제, 장성개질제, 향미제, 착색제, 부취제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 그의 혼합물을 포함한다.

또한, 가공을 용이하게 하기 위해, 안정성을 증진시키기 위해, 또는 다른 이유로 산 또는 염기를 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. 제약상 허용되는 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 수산화알루미늄, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (트리스(TRIS)) 등을 포함한다. 또한 적합한 것은 제약상 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기이다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 제약상 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속일 수 있다. 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 산은 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산이다. 적합한 무기 산의 예는, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산 및 요산을 포함한다.

주사용 제약 조성물

선택된 실시양태에서, 본 개시내용은 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 주사에 적합한 제약 부형제를 포함하는 주사용 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중의 작용제의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.

본 개시내용의 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.

염수 중의 수용액이 또한 주사용으로 통상 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 요구량의 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기에서 열거한 것들에 속하는 기타 필요 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분들을 도입하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 특정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술로서, 이들은 사전에 멸균-여과한 해당 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 수득한다.

BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 화합물의 제약 조성물의 투여는 화합물의 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 국소 (예를 들어, 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통한 것 또는 흡입을 통한 것을 포함한다. 화합물은 또한 지방내로 또는 척수강내로 투여될 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 투여 형태는 필요한 경우 적절하게 완충될 수 있다.

본 개시내용은 또한 키트를 제공한다. 키트는 BTK 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 단독으로 또는 적합한 포장과 조합하여 포함하고, 사용 지침서, 임상 연구의 논의 및 부작용의 목록을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 과학 문헌, 패키지 삽입물, 임상 시험 결과 및/또는 그의 요약서 등을 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 수립하고/하거나 용량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 다른 정보를 기재한다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어 생체내 모델을 수반하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험을 바탕으로 하는 연구의 결과를 기초로 할 수 있다. 키트는 또 다른 활성 제약 성분을 추가로 함유할 수 있다. 적합한 포장 및 사용을 위한 추가의 물품 (예를 들어, 액체 제제를 위한 측정 컵, 공기 노출을 최소화하기 위한 호일 랩핑 등)이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방전 취급인 등을 비롯한 건강 관리자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한, 선택된 실시양태에서, 소비자에게 직접 판매될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통, 또는 그의 조합으로부터 선택된 MPN (예를 들어, 골수섬유증)의 증상을 감소 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.

투여량 및 투여 요법

투여되는 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 치료할 인간, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 예컨대 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우에, 이것은 약 0.05 내지 7 g/일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 될 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 - 예를 들어 이러한 보다 많은 용량을 하루에 걸쳐 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할함으로써 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 용량으로 투여된다. 다중 1일 용량이 또한, 예를 들어 1일 2회 실시된다. 전형적으로, 이러한 투여는 경구일 것이다. 그러나, 적절할 경우에 다른 경로가 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합으로부터 선택된 MPN (예를 들어, 골수섬유증)과 연관된 증상을 감소 또는 완화시키기 위해 다중 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다중 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 1일에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 격일 1회, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 매주 4회, 격주, 및 매월로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 1회 내지 1일에 약 6회, 예컨대 1일에 1회 내지 1일에 약 4회 투여된다. 일부 실시양태에서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여되는 한편, 다른 실시양태에서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 투여되고, 다른 실시양태에서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 월요일, 수요일 및 금요일을 포함하여 1주 3회 투여된다.

BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 필요한 한 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 또는 그 초과일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일, 또는 약 56일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 - 예를 들어, 만성 효과의 치료를 위해 - 지속적으로 만성적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, 투여는 약 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5년 초과 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, 연속 투여가 필요한 한 달성되고 유지된다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 약 1 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 48 mg 내지 약 52 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 약 95 mg 내지 약 105 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 약 195 mg 내지 약 205 mg, 또는 약 198 내지 약 202 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 약 15 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 또는 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg 및 480 mg이다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 4.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.3 mg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 1.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.55 mg/kg 내지 약 0.85 mg/kg, 약 0.65 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.85 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.85 mg/kg, 약 1.15 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.3 mg/kg mg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.35 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 2.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 2.3 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 3.3 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 3.15 mg/kg, 약 2.7 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 2.85 mg/kg 내지 약 2.95 mg/kg의 범위이다. 일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 약 0.35 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.85 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 또는 약 3.6 mg/kg이다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 내지 500 mg BID의 투여량, 예컨대 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg 및 480 mg BID의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 내지 600 mg QD의 투여량, 예컨대 15 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg 및 480 mg QD의 투여량으로 투여된다.

유효량의 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 협측, 설하 및 경피 경로를 비롯한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 비경구로, 근육내로, 피하로 또는 경구로 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간헐적 투여로 공지된 바와 같이 간헐적으로 대상체에게 투여된다. "간헐적 투여"는 치료 유효 용량의 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 기간, 이어서 중단 기간, 이어서 또 다른 투여 기간 등을 의미한다. 각각의 투여 기간에서, 투여 빈도는 독립적으로 매일 3회, 매일 2회, 매일, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 매주 4회, 매주 5회, 매주 6회 또는 매월로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

"중단 기간" 또는 "중단 기간" 또는 "휴지 기간"은 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 중단할 때의 시간의 길이를 의미한다. 중단 기간은 투여 기간보다 길거나 짧거나 또는 투여 기간과 동일할 수 있다. 중단 기간 동안, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 다른 치료제가 투여될 수 있다. 중단 기간은 특정한 BTK 억제제 화합물과 연관된 임의의 독성 효과를 완화시키는데 필요할 수 있다.

한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MPN (예를 들어, 골수섬유증)과 연관된 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합을 감소 또는 완화시키기 위해 그를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 투여 기간 동안 투여되고, 이어서 중단 기간이 이어지고, 이어서 제2 투여 기간 등이 이어진다. 제1 투여 기간, 제2 투여 기간 및 중단 기간은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 9주, 10주, 11주, 3개월, 13주, 14주, 15주, 4개월 및 그 초과의 일수로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 매일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 매주 4회, 매주 5회, 매주 6회 또는 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간과 동일한 길이이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 짧다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간은 제2 투여 기간보다 더 길다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 1주이고, 여기서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간은 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간은 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 3주이고, 여기서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간은 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 매일 투여되고; 중단 기간은 약 2주이다. 한 실시양태에서, 제1 투여 기간 및 제2 투여 기간은 약 4주이고, 여기서 BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 매주 투여되고; 중단 기간은 약 2주이다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

한 실시양태에서, BTK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MPN (예를 들어, 골수섬유증)과 연관된 증상, 예컨대 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 또는 그의 조합을 감소 또는 완화시키기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주, 39주, 42주, 45주, 48주, 51주, 54주, 57주, 60주, 63주, 66주, 69주, 72주, 75주, 78주, 81주, 84주, 87주, 90주, 93주, 96주, 99주, 102주, 105주, 108주, 111주, 114주, 117주, 120주, 123주, 126주, 129주, 132주, 135주, 138주, 141주, 144주, 147주, 150주, 153주 및 156주로부터 선택된 기간 동안 투여되며, 여기서 BTK 억제제는 표 1의 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 1일 2회 100 mg의 용량으로 경구로 투여된다.

Claims (28)

1. 골수증식성 신생물 (MPN)을 갖는 인간 대상체에게 야간 발한, 피로, 소양증, 복통, 늑골하 통증, 만복감, 골통 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 감소 또는 완화시키는 데 유효한 양의 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 신생물 (MPN)을 갖는 인간 대상체에서 상기 증상을 감소 또는 완화시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, MPN이 원발성 골수섬유증인 방법.
3. 제1항에 있어서, MPN이 진성 다혈구혈증후 골수섬유증인 방법.
4. 제1항에 있어서, MPN이 본태성 혈소판혈증후 골수섬유증인 방법.
5. 제1항에 있어서, MPN이 만성 골수 백혈병인 방법.
6. 제1항에 있어서, MPN이 만성 호중구성 백혈병인 방법.
7. 제1항에 있어서, MPN이 만성 호산구성 백혈병인 방법.
8. 제1항에 있어서, MPN이 선행 MPN (또한 모세포기 MPN (MPN-BP)으로 공지됨)을 갖는 급성 골수 백혈병인 방법.
9. 제1항에 있어서, MPN이 만성 골수단핵구성 백혈병인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 비장비대, 간비대 또는 간비장비대를 앓고 있는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제가 JAK2 억제제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
12. 제11항에 있어서, JAK2 억제제가 룩솔리티닙, 페드라티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 자크티닙 또는 일기나티닙인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제가 MDM2 억제제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MPN이 JAK2-V617F 골수증식성 신생물인 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 증상이 BTK 억제제의 투여 전 적어도 1일, 예컨대 BTK 억제제의 투여 전 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 또는 적어도 7일 동안 지속된 것인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제의 투여 전에 증상의 중증도를 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제의 투여 후에 증상의 중증도를 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 증상의 중증도가 자기-평가에 의해 결정되는 것인 방법.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 증상의 중증도가 자기-보고에 의해 결정되는 것인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 야간 발한이 인간 대상체의 수면 동안 반복된 발한 에피소드, 예컨대 인간 대상체의 수면 동안 반복된 극도의 발한 에피소드를 포함하는 것인 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 피로가 인간 대상체의 설명되지 않는 재발성 탈진, 예컨대 인간 대상체의 설명되지 않는 지속적인 재발성 탈진을 포함하는 것인 방법.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 소양증이 인간 대상체의 피부의 가려움증, 예컨대 인간 대상체의 피부의 중증 가려움증을 포함하는 것인 방법.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 복통이 흉부와 골반 영역 사이에서 발생하고, 급성 또는 만성인 방법.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 늑골하 통증이 인간 대상체의 좌측에서 발생하고, 급성 또는 만성인 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 만복감이 인간 대상체에서의 포만감과 연관된 것인 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 골통이 인간 대상체의 하나 이상의 골에서의 압통, 동통 또는 다른 불편감, 예컨대 인간 대상체의 하나 이상의 골에서의 극도의 압통, 동통 또는 다른 불편감을 특징으로 하는 것인 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제가 본 명세서의 표 1 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제가 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.