ES2616055T3 - ASXL1 como nuevo marcador de diagnóstico de neoplasias mieloides - Google Patents
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Abstract
Un método para la prognosis de la progresión de una policitemia vera (PV) a una mielofibrosis post-policitemia vera (post-PV MF, del inglés "Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis") en un sujeto, comprendiendo dicho método la etapa de analizar una muestra biológica de dicho sujeto que padece de una PV determinando la presencia o la ausencia de una mutación en el gen ASXL1 ("additional sex combs like 1") que codifica el polipéptido que tiene la secuencia SEQ ID Nº2, en donde la presencia de una mutación en ASXL1 es indicativo de un riesgo de una progresión de dicha PV a Post-PV MF.
Description
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Analizamos las secuencias de diversos genes candidatos en nuestras muestras de MDS.
Las mutaciones somáticas de los genes HRAS, KRAS, NRAS, RUNX1, NFIA, CTNNB1, TET2 y ASXL1 se investigaron mediante la secuenciación de exones y sitios de corte y empalme consenso después de la amplificación por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ADN genómico (véase la Tabla I para ASXL1). Las amplificaciones por PCR se hicieron en un volumen total de 25 µl de mezcla de PCR que contenía al menos 5 ng de ADN patrón, tampón Taq, 200 µmol de cada desoxinucleótido trifosfato, 20 pmol de cada cebador y 1 unidad de HOT STAR TAQ (QIAGEN).
Las condiciones de amplificación por PCR eran como sigue: 95 ºC 10 min; 95 ºC 30 s, 55 ºC 30 s, 72 ºC 30 s a 1 min dependiendo de la longitud del producto de PCR durante 35 ciclos; 72 ºC 10 min.
Los productos de PCR se purificaron usando placa MILLIPORE MSNU030 (MILLIPORE SAS). Se usaron alícuotas (1 µl) de los productos de PCR purificados para la secuenciación usando el kit Big Dye Terminator V1.1 (APPLIED BIOSYSTEMS) que incluye el cebador directo e inverso.
Después de purificación G50, las secuencias se cargaron sobre un ABI 3130XL AUTOMAT (APPLIED BIOSYSTEMS). Los ficheros de datos de secuencia se analizaron usando el programa informático SEQSCAPE y todas las mutaciones se confirmaron sobre un producto de PCR independiente.
Los resultados se presentan en la Tabla I y muestran que no se encontró mutación de los tres genes RAS, del gen NFIA o del gen CTNNB1.
Se encontró mutación en RUNX1 en un caso de cada 24 ensayados.
Encontramos diversos casos mutados para TET2 (a informar en detalle en otro lugar). Se han descubierto mutaciones y deleciones de este gen recientemente en aproximadamente 15 a 20 % de diversas enfermedades mieloides que incluyen los MDS.
Investigamos mutaciones en el gen ASXL1, un alelo del cual se sometió a deleción en el caso 190. Encontramos seis mutaciones en cinco pacientes (una de estas mutaciones se encontró en tanto los MDS como los estados transformados) (Tabla II). Las mutaciones estaban causadas por deleción o duplicación de un nucleótido. La Figura 1A y B muestra una representación esquemática de la proteína ASXL1 con la localización deducida de las mutaciones. Todas las mutaciones se encontraron en el exón 12 del gen y deberían conducir al truncamiento del terminal C de la proteína, el cual contiene un dedo PHD.
Finalmente, así hemos encontrado mutaciones en el gen ASXL1 en el 11 % de los pacientes de MDS.
2) Alteración del gen ASXL1 en pacientes que padecen de trastornos mielodisplásicos/mieloproliferativos
Mutación de ASXL1 en CMML
Para determinar si las mutaciones en ASXL1 se pueden encontrar fuera de los MDS analizamos como se describió previamente la secuencia de ASXL1 en las muestras de médula ósea de pacientes que padecen de CMML, una enfermedad relacionada.
Según los criterios de la FAB y la OMS, las series de CMML comprendían 21 formas mieloproliferativas (MP-CMML), 18 mielodisplásicas (MD-CMML) y siete CMML intensamente transformadas (AT-CMML, del inglés “Acutely-Transformed CMML”). Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado. La proyección y la recogida de muestras fue revisada por la junta de revisión científica del “Paoli-Calmettes Institute”, según las regulaciones y los intereses éticos actuales.
Se encontraron un total de 19 mutaciones en 44 pacientes (46 casos) (43 %) (Tabla III). La localización y naturaleza de estas mutaciones se muestran en la Figura 1C.
Como en MDS, todas las mutaciones se encontraron en el exón 12 y eran deleciones, duplicaciones, inserciones o sustituciones de nucleótidos. Encontramos 13 mutaciones en 21 casos de MP-CMML (62 %), cuatro en 18 de MD-CMML (22 %) y dos en siete de AT-CMML (28 %), siendo significativa la diferencia entre los casos de MP y MD.
Correlaciones entre la mutación en ASXL1 y las características clínicas y biológicas en CMML
Se recogieron una serie de muestras de médula ósea consecutivas obtenidas de 53 pacientes, todos los cuales firmaron un consentimiento informado. Entre estos 31 eran MP-CMML y 22 eran MD-CMML como inicialmente se definió por el grupo FAB con un recuento de leucocito superior o inferior a 13 g/l, respectivamente. Se observó un cariotipo normal en 40 pacientes (20 MP-CMML y 20 MD-CMML); se encontró una del(20q)(q11;q13) en 3 pacientes (2 MP-CMML y 1 MD-CMML); se halló una trisomía de unos cromosomas comúnmente afectados (8, 19, 21) en 4 MP-CMML. Uno de MD-CMML tenía una inversión 11q, uno de MP-CMML tenía una t(10;11)(p12;p15) y uno de MP-CMML tenía una t(1;3)(p36;q21).
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3) Alteración del gen ASXL1 en pacientes que padecen de MPN
Mutación de ASXL1 en MPN
Para determinar si ASXL1 podría estar implicado en otros tipos de enfermedades mieloides, estudiamos el gen ASXL1 en 64 neoplasias mieloproliferativas (MPN).
Nuestras series comprendían 10 casos de policitemia vera, 35 casos de trombocitemia esencial (ET), 10 casos de mielofibrosis primarias (PMF), 1 caso de PMF prefibrótica, 5 MPN en fase blástica y 3 MPN no clasificadas.
También investigamos las mutaciones en 12 casos de no-MPN que comprendían 7 trombocitosis secundarias y 5 eritrocitosis secundarias. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y el estudio fue aprobado por nuestro comité ético.
Investigamos las mutaciones en ASXL1 como se describió previamente, y simultáneamente para las mutaciones en JAK2 (V617F) y TET2 (todos los exones).
Los resultados han demostrado que las mutaciones por cambio de marco de lectura de TET2 heterocigoto se encuentran en 4 de los 64 casos de MPN (6,2 %), 2 de ET y 2 de PMF.
También encontramos mutaciones por cambio de marco de lectura de ASXL1 en 5 casos (7,8 %) incluyendo 1 ET de los 35, 3 PMF de los 10 (1 estaba en la fase acelerada) y 1 leucemia mieloide aguda (AML) post-ET. Ninguno de los cinco casos con ASXL1 mutado llevaba una mutación JAK2 V617F y solamente uno de estos cinco casos (una PMF) también estaba mutado para TET2. Los otros cuatro casos de TET2 no tenían una mutación en TET2, pero dos de ellos mostraron un cariotipo anormal.
Analizamos las mismas secuencias en ADN extraído de células purificadas de CD34 de tres pacientes con mutación en ASXL1 y/o TET2 en su ADN de célula sanguínea (HD-0496, HD-0536 y HD-0540). Se detectaron las mismas mutaciones en ASXL1 y TET2 en el correspondiente ADN de CD34. Esto concuerda con lo que se conoce de la fisiopatología de las MPN y sugiere que las mutaciones en ASXL1 se dan tempranamente durante la evolución de la enfermedad.
Finalmente, se encontraron mutaciones en ASXL1 en casi el 8 % de los pacientes que padecen de MPN, y más especialmente en el 33 % de los pacientes que padecen de PMF.
Mutación de ASXL1 en MPN no-CML
El análisis anterior se hizo para 112 nuevos casos de MPN que comprendían 97 PV, ET y MF, 9 PV/ET/MF en fase blástica y 6 formas de MPN/MDS y MPN no clasificadas. También investigamos las mutaciones en 32 casos no MPN que comprendían 10 trombocitosis reactivas (RT) y 22 eritrocitosis reactivas (RE, del inglés “Reactive Erythrocytosis”).
Se encontraron mutaciones en ASXL1 en 13 casos (11,6 %). Todas estas mutaciones eran heterocigotas y comprendían 10 cambios de marco de lectura (incluyendo 7 c.1934dupG p.Gly646TrpfsX12) o mutaciones terminadoras que se supone que truncan la proteína desde su terminal C que incluye el dominio de dedo de homeodominio de planta (PHD) (Tabla IV).
Las frecuencias mutacionales específicas a enfermedad fueron del 8 % en PV, 4 % en ET, 12 % en PMF, 66 % en post-PV MF, 25 % en post-ET MF, 22 % en PV/ET/MF en fase blástica y 66 % en MPN/MDS. Las mutaciones en TET2 estaban presentes en 11 de 112 pacientes (10 %). Interesantemente, ninguno de los 32 casos reactivos estaba mutado para ASXL1.
Debido a que el diagnóstico diferencial entre ET (MPN) y trombocitosis reactiva puede ser difícil, la presencia de una mutación en ASXL1 podría ayudar en el diagnóstico de MPN para excluir una trombocitosis reactiva.
La presencia de una mutación en ASXL1 no influyó el recuento de leucocito, los niveles de hemoglobina o hematocritos, pero el recuento de plaquetas era más bajo en los casos con ASXL1 mutado (416 x 109 células/litro, p=0,009) en comparación con ASXL1 en peso (625 x 109 células/litro).
Finalmente, observamos una alta incidencia de mutación en ASXL1 en pacientes de MF incluyendo PMF, post-ET MF y post-PV MF y una baja incidencia en ET y PV, implicando que ASXL1 puede estar asociado a un fenotipo más agresivo. Además, la proporción de las mutaciones en ASXL1 eran altas en post-PV MF y post-ET MF (66 % y 25 %, respectivamente); sugiriendo que el estado de ASXL1 se podría usar para predecir el riesgo de evolución de PV y ET a MF.
4) Alteración del gen ASXL1 en pacientes que padecen de AML
Para determinar si ASXL1 está implicado en AML, usamos secuenciación de ADN y aCGH como se describió previamente para investigar las mutaciones y deleciones del gen en 46 casos de AML con cariotipo normal y 17
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casos con trisomía 8 (n=14), deleción 9q (HD-0632), trisomía 11 (HD-0304) o deleción 20q11-13 (HD-0381) como una única anomalía cariotípica.
Las 63 AML eran 46 casos primarios y 17 transformaciones de una enfermedad mieloide previa. No incluimos AML relacionadas a terapia. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y el estudio fue aprobado por nuestra junta de revisión institucional.
En total, 41 de los 50 casos estudiados por aCGH no mostraron ninguna aberración del número de copia (la trisomía 8 aislada no se tomó en cuenta).
Encontramos mutaciones por cambio de marco de lectura o terminadoras heterocigotas de ASXL1 en 11 de los 63 casos (17,5 %). También encontramos varios casos de sustitución, los cuales no tomamos en cuenta debido a que pueden representar polimorfismos. La deleción de la región cromosómica 20q11-13 (HD-0381), la cual era visible en el cariotipo, implicaba ASXL1. Por tanto, en total, 12 casos de los 63 mostraron alteración de ASXL1 (19 %).
En dos casos, secuenciamos ASXL1 en ADN extraído de frotis bucales del paciente con mutación en ASXL1; ASXL1 no estaba mutado, mostrando que la mutación se adquiría.
De acuerdo con lo que se sabe para AML con cariotipo normal,5 casi la mitad de los casos (28 de cada 63, 44 %) mostraron mutaciones en NPM1 en el exón 12. Las mutaciones de NPM1 eran mutuamente exclusivas con las alteraciones de ASXL1: ninguno de los 28 casos con NPM1 mutado mostraron mutación o deleción en ASXL1, mientras que 12 de los 35 (34 %) casos no-NPM1 mutados estaban mutados o sometidos a deleción para ASXL1.
Se encontraron mutaciones en FLT3 y duplicaciones en tándem internas (ITD, del inglés “Internal Tandem Duplications”) en 19 casos (30 %) y no se observaron con mutaciones en ASXL1 excepto en un caso (HD-0282).
Tres casos estaban mutados en o bien K o NRAS, y un caso en JAK2. Los datos sobre CEBPA, disponibles para 11 casos, revelaron no mutación.
En realidad, la diferencia entre las mutaciones en NPM1 y ASXL1 pueden preferir reflejar dos rutas diferentes de leucemogénesis que dos coincidencias (“hits”) alternadas sobre la misma ruta. Las mutaciones en NPM1 no son comunes en AML secundarias a una enfermedad mieloide crónica. Por el contrario, 9 de las 17 AML secundarias (es decir, 53 %) mostraron mutación o deleción en ASXL1 (frente a 3 de las 46 AML primarias, incluyendo un caso con displasia de linaje mezclado) y las alteraciones de ASXL1 se observaron prominentemente en AML secundarias a una enfermedad mieloide crónica (9 de 12, 75 %), mientras que no era el caso para las mutaciones en NPM1 (2 de 28).
Se validó esta hipótesis mediante el estudio de más casos, la detección de mutaciones en ASXL1 ayudarían a distinguir entre AML primarias y secundarias y, por consiguiente, ayudaría a orientar la prognosis, incluso en ausencia de fases crónicas conocidas.
Por el contrario, se encontraron que las mutaciones en TET2 en una serie de AML no están correlacionadas ni con la presencia o ausencia de mutaciones en NPM1 o FLT3 ni con un antecedente de enfermedad mieloide crónica.10 En otras series, se encontraron tres de cuatro mutaciones en TET2 en casos secundarios.
Aunque TET2 y ASXL1 pueden funcionar en rutas similares de la regulación epigenética, podría haber diferencias en su relación con NPM1 y en su ventana de acción durante el transcurso de la enfermedad.
En el caso de que tenga tanto alteración de ASXL1 como de FLT3, determinamos que la mutación en ASXL1, pero no la ITD de FLT3, estaba presente en la fase crónica, sugiriendo que las mutaciones en ASXL1 y FLT3 pueden cooperar en casos raros.
Finalmente, las mutaciones raras en RAS se dieron indiferentemente en casos primarios o secundarios; una se encontró en un caso de ASXL1 mutado, lo cual no fue inesperado, ya que previamente hemos mostrado que las mutaciones en RAS y ASXL1 se pueden dar en conjunto.2 Ahora será interesante determinar qué otras alteraciones pueden asociarse con o bien la ruta de NPM1 o ASXL1 de leucemogénesis.
5) La mutación por cambio de marco de lectura p.Gly646Trpfsx12 está fuertemente correlacionada con RAEB2
Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y el estudio fue aprobado por nuestra junta de revisión institucional. Incluyen 65 casos de MDS. Según los criterios de la OMS, el grupo comprendía 5 casos de anemia refractaria (RA), 13 de anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS, del inglés “Refractory Anemia with Ring Sideroblasts”) (incluyendo uno con mielofibrosis), 7 de citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD), 16 de anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 (RAEB1), 19 de anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2 (RAEB2) y 5 de MDS no clasificado (MDS-U). Seis casos eran secundarios a enfermedades hematopoyéticas o no hematopoyéticas. La mayoría de las muestras de MDS se recogieron en el momento del diagnóstico; algunos estaban en abstención terapéutica de un MDS conocido y algunos estaban bajo tratamiento sintomático. Diecisiete casos eran IPPS de bajo riesgo (0), 23 eran int-1 (0,5 a 1), 12 eran int-2 (1,5 a 2) y 7 eran de alto riesgo (≥2,5).
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| Abdelmagid et al. | Von Willebrand factor gene variants associate with herpes simplex encephalitis | |
| Feng et al. | Homologous recombination repair gene mutations show no survival benefits in Chinese high-grade serous ovarian cancer patients |