SK1897A3

SK1897A3 - Benzamidines, its preparation, pharmaceutical composition containing them and their use

Info

Publication number: SK1897A3
Application number: SK18-97A
Authority: SK
Inventors: Ralf Anderskewitz; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Franz Birke; Armin Fugner; Hubert Heuer; Christopher Meade
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1994-07-13
Filing date: 1995-06-03
Publication date: 1997-08-06
Also published as: US5686496A; PL318114A1; HUT76827A; PE35196A1; MX9700245A; HRP950363A2; KR970704674A; IL114572A0; BG101104A; CN1152303A; YU45395A; FI970095A0; JPH10502646A; BR9508395A; CZ8297A3; HU9700060D0; EE9700065A; CO4410185A1; NO970123L; EP0770058A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I)

Doterajší stav techniky

Príbuzné zlúčeniny sú známe zo zverejňovacieho spisu VO93/16036. Sú opísané ako LTg-antagonisty a sú vhodné na liečebné použitie v príslušných príznakoch.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že zlúčenina vzorca (I) je charakterizovaná jej všestrannosťou v liečebnej sfére. Dôraz sa kladie na tie možné použitia, pre ktoré antagonistické vlastnosti LTB^-receptoru vojdú do hry. Príkladmi sú najmä artritída, astma, chronicky obštrukčné choroby pľúc, ako napríklad chronická bronchitída, psoriáza, ulceratívna kolitída, ochorenia žalúdku alebo tenkého čreva spôsobené nesteroidnými protizápalovými liekmi, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzná porucha/ischémia, ateroskleróza a skleróza multiplex.

Nové zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie chorôb alebo stavov, v ktorých je dôležitý prechod buniek z krvi cez vaskulárnu výstelku do tkaniva (tak ako metastáza) alebo chorôb a stavov, v ktorých kombinácia LTB₄ alebo iných mole /

kúl (napríklad 12-HETE) s LTB4-receptorom ovplyvňuje bunkovú proliferáciu (ako napríklad chronická myelocytová leukémia).

Nové zlúčeniny je možné tiež použiť v kombinácii s inými účinnými látkami, napríklad takými, ktoré sa použijú pri rovnakých príznakoch, alebo napríklad s antialergickými látkami, sekretolytikami, P2-adrenergnými látkami, steroidmi podávanými pri inhalácii, antihistamínovými látkami a/alebo PAF-antagonistami. Látky sa môžu podávať lokálne, orálne, transdermálne, nazálne, parentálne alebo inhaláciou.

Liečebná alebo profylaktická dávka nezávisí len na účinnosti na použité zlúčeniny a na hmotnosti pacienta, ale tiež na podstate a závažnosti ochorenia. V prípade orálneho podania sa dávka pohybuje v rozsahu medzi 10 a 500 mg, výhodne medzi 20 a 250 mg. V prípade inhalácie je dávka podávaná pacientovi medzi 0,5 a 25 mg, výhodne medzi 2 a 20 mg účinnej látky.

Nové zlúčeniny je možné podávať, napríklad ako nepoťahované alebo poťahované . tabletky, kapsuly, pastilky, prášky, granuly, roztoky, emulzie, sirupy, inhalačné aerosóly, masti alebo čapíky.

Nová zlúčenina ukazuje prekvapivo lepši účinok, v porovnaní so známymi LTB4-antagonistami. Tento účinok je vysvetlený, napríklad v testovacích výsledkoch na LTB4-spôsobenej akumulácii neutrofilov v myšacom uchu. Εϋ^θ hodnota získaná z 0,05 mg/kg je ovela nižšia než hodnoty, ktoré sa našli na štrukturálne podobných zlúčeninách.

Nová zlúčenina sa môže pripraviť zvyčajnými metódami:

Metóda 1

Amidoxím

MOK

(II) sa katalytický hydrogenoval.

Reakcia sa obyčajne uskutočnila v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad etanole, ľadovej kyseline octovej alebo dimetylformamide pri teplotách od teploty okolia až do 60 °C a pri tlakoch od normálneho tlaku až do 5. 10^ Pa. Ako katalyzátor sa môžu použiť Raney nikel alebo platina.

Získal sa amidoxím, použitý ako východiskový materiál, napríklad pri reagovaní príslušného nitrilu s hydroxylamínom.

Metóda 2

Zlúčenina (I) sa môže pripraviť z čiastkových štruktúr, v ktorých je už amidínová skupina.

Zlúčenina vzorca (III) reaguje s fenolom so vzorcom (IV) alebo fenol vzorca (V) reaguje so zlúčeninou vzorca (VI):

Y = halogén, výhodne chlór alebo bróm, alebo -0-SC>2-R2> kde R2 = alkyl, aryl)

Reakcia sa uskutoční v polárnych rozpúšťadlách, ako napríklad acetonitrile, dimetylformamide a etanole pri teplotách od 60 do 120 °C za prítomnosti zásady, ako napríklad metoxid sodný alebo uhličitan draselný.

Alkylové skupiny R₂ . sú obyčajne skupiny s až do 6 atómami uhlíka. Aryl je výhodne fenyl alebo tolyl.

Príprava novej zlúčeniny je opísaná detailnejšie ďalej.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch formulácie na prípravu liečiv:

sú uvedené niektoré

1. Tabletky zložky:

účinná látka podľa vynálezu	20 dielov	na váhu
kyselina stearová	6 dielov	na váhu
glukóza	474 dielov	na váhu

Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na tabletky s hmotnosťou 500 mg. V prípade potreby je možné obsah účinnej látky zvýšiť alebo znížiť zvýšiť alebo znížiť množstvo glukózy.

2. Čapíky zložky:

účinná látka podľa vynálezu prášková laktóza kakaové maslo a adekvátne je možné

100	dielov	na	váhu
45	dielov	na	váhu
1555	dielov	na	váhu

Zložky sa spracujú obvyklým spôsobom na· čapíky s hmotnosťou 1,7 g.

3. Prášky na inhaláciu

Rozdrvená prášková účinná látka (zlúčenina vzorca (I) s veľkosťou častíc asi 0,5 až 7 μιη) sa plní do kapsúl s tvrdej želatíny v množstve 5 mg, prípadne s pridaním rozdrvenej laktózy. Prášok sa inhaluje z bežných inhalačných zariadení, napríklad podlá DE-A 33 45 722.

Príklad metódy

Príklad 1

110,0 g (4-<3-[4-(l-metyl-l-fenyletyl)-fenoxymetyl]benzyloxyjfenyl)karbaldoxín hydrochloridu, pripravený zo (4-{3[4-(l-metyl-l-fenyletyl)-fenoxymetyl]-benzyloxyjfenyl)karbo nitrilu s hydrochloridom hydroxylamínu a uhličitanom sodným vo vriacej zmesi voda/etanol (1:7), sa hydrogenuje v 2100 ml metanolu za prítomnosti 1 kávovej lyžičky Raneyovho niklu pri. okolitej teplote počas asi odstráni odsávacou filtráciou a silikagél. Metanol sa oddestiluje, hodín. Katalyzátor sa roztok sa filtruje cez zvyšok sa vmieša do 2000 ml octanu etylnatého a extrahuje sa dvakrát s 500 ml vody, etylacetát sa oddestiluje a zbytok sa rekryštalizuje od 300 ml etanolu. Produkt sa rozpustí v 200 ml horúceho etanolu a pomaly sa ochladí počas noci na okolitú teplotu. Kryštály sa zhromaždili odsávacou filtráciou, premyli s 50 ml studeného etanolu a sušili.

Výťažok: 69 g; teplota topenia: 160 C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (I) a jeho tautomérne formy a jeho kyslé adičné soli.
2. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

a) amidoxím vzorca (II) sa katalytický hydrogenuje, alebo

b) zlúčenina vzorca (III) (III) kde

Y = halogén, výhodne chlór alebo bróm, alebo -O-SO2-R2- kde

R2=alkyl, aryl, reaguje s fenolom vzorca (IV) (IV) alebo fenol vzorca (V) (V) reaguje so zlúčeninou vzorca (VI) (VI) kde

Y=halogén, výhodne chlór alebo bróm, alebo -O-SO2-R2, kde

R2~alkyl, aryl, a z výsledných produktov, môžu byť rôzne tautomérne formy oddelené alebo izolované a z výsledných báz sa môžu pripra viť kyslé adičné soli a z nich potom voľné bázy.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľnými galenickými vehikulami, riedilami a/alebo nosičmi.

3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb, ktoré zahŕňajú zápalové a/alebo alergické procesy, ide najmä o artritídu, astmu, chronicky obštrukčnú chorobu pľúc, psoriázu, ulceratívnu kolitídu, Alzheimerovu chorobu, šok, aterosklerózu a sklerózu multiplex, a na liečenie ochorenia žalúdka vyvolaného nesteroidnými protizápalovými látkami a metastáz a chronickej myelocytárnej leukémie.
4. Použitie účinnej dávky zlúčeniny podľa nároku 1, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb, pri ktorých je potrebná antagonistická terapia LTB₄-recepto