HUT76827A

HUT76827A - Benzamidin derivative with ltb4-receptor antagonist activity, its preparation and use as a drug

Info

Publication number: HUT76827A
Application number: HU9700060A
Authority: HU
Inventors: Ralf Anderskewitz; Franz Birke; Armin Fuegner; Hubert Heuer; Christopher Meade; Ernst-Otto Renth; Kurt Schromm
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1994-07-13
Filing date: 1995-06-03
Publication date: 1997-11-28
Also published as: BG101104A; CZ8297A3; PE35196A1; CO4410185A1; NO970123L; WO1996002496A1; FI970095A0; NO970123D0; PL318114A1; US5686496A; FI970095A; CA2194886A1; HU9700060D0; AU2736895A; JPH10502646A; BR9508395A; SK1897A3; ZA955781B; KR970704674A; YU45395A

Description

Uj-vegyület^előállítása és gyógyszerhatóanyagként való alkalmazása

BOEHRINGER INGELHEIM KG, INGELHEIM AM RHEIN, DE

Feltalálók:

ANDERSKEWITZ Ralf,	BINGEN,	DE
SCHROMM Kurt,	INGELHEIM,	DE
RENTH Emst-Otto,	INGELHEIM,	DE
BIRKE Franz,	INGELHEIM,	DE
FÜGNER Ármin,	GAU -ALGESHEIM,	DE
HEUER Hubert,	SHWABENHEIM,	DE
MEADE Christopher,	BINGEN,	DE

A bejelentés napja: 1995.06.03.

Elsőbbsége: 1994.07.13., P 44 24 714.1, DE

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02113

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02496 • ·

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre

vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyülettel rokon vegyületek a WO 93/16036 számú szabadalmi iratból mint LTB₄-antagonisták ismertek, ezek megfelelő indikációval a gyógyászatban hasznosíthatók.

Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület sokoldalúan hasznosítható a gyógyászatban. Kiemelten említendő a lehetséges alkalmazási területek közül a vegyületnek az LTB₄-receptor antagonista hatásán alapuló hasznosítása. Eszerint alkalmazást nyerhet a szóban forgó vegyület például izületi gyulladás, asztma, a tüdő krónikus elzáródásos betegségei, így krónikus hörghurut, pszoriázis, fekélyes vastagbélgyulladás, nemszteroid gyulladáscsökkentők okozta gyomor- és bélbántalmak, Alzheimer-betegség, sokk, reperfúziós károsodás vagy isémia, ateroszklerózis és sclerosis multiplex esetében.

Az új vegyületek alkalmazhatók azonfelül olyan betegségek vagy kóros állapotok kezelésére, amelyeknél meghatározó módon közrejátszik, hogy bizonyos sejtek a vérből, az érfalon keresztül a szövetekbe jutnak (ilyen például a metasztázis), vagy olyan betegségek és kóros állapotok kezelésére, amelyeknél az LTB₄ vagy valamely más molekula (például a 12-hidroxi-6,8,11,14-eikozatetraénsav, röviden 12-HETE) kölcsönhatásra lépve az LTB₄-receptorokkal, befolyásolja a sejtproliferációt (példaként em-

Üthetjük a krónikus mielocitás leukémiát).

Az új vegyületeket együtt adhatjuk más, azonos hatástani területre javallott vagy egyéb hatóanyagokkal is, például allergiaellenes szerekkel, szekretolitikumokkal, β-adrenergetikumokkal, inhalációs szteroidokkal, antihisztaminokkal és/vagy PAF-antagonistákkal. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk helyileg, orálisan, transzdermálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy inhalációs készítmény formájában.

A terápiás vagy profilaktikus dózis nem csak a hatóanyag hatáserősségének és a páciens testtömegének a függvénye, hanem befolyásolhatja azt a betegség természete vagy súlyossága is. Orálisan általában 10 és 500 mg, előnyösen 20 és 250 mg közötti dózisokat alkalmazunk. Az inhalációs alkalmazás során 0,5 és 25, előnyösen 2 és 20 mg közötti dózisban kapja a beteg a hatóanyagot .

Az új vegyületeket különböző gyógyszerformában, így közönséges tabletta vagy bevonatos tabletta, kapszula, pasztilla, por, granulátum, emulzió, szirup, inhalációs aeroszol, kenőcs vagy kúp formájában juttathatjuk a szervezetbe.

Néhány lehetséges gyógyszerkészítmény összetételét és előállítását a példáknál ismertetjük.

Az ismert LTB₄-antagonistákkal összehasonlítva az új vegyület meglepően hatékonynak bizonyult. Ezt a hatékonyságot igazolják azok a kísérleti eredmények, amelyek azon alapszanak, hogy egerek fülén vizsgáljuk a neutrofil sejtek LTB₄ által kiváltott felszaporodására gyakorolt hatást. Az így kapott 0,5 mg/kg ED₅₀-érték sokkal kedvezőbb a hasonló szerkezetű vegyületek esetében • · talált értékeknél.

Az új vegyületet hagyományos eljárásokkal, például a következőképpen állíthatjuk elő:

katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogénezést rendszerint valamilyen poláris oldószerben, például etanolban, vízmentes, tömény esetsavban vagy N,N-dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, de legfeljebb 60 °C-on, légköri nyomáson vagy 5 bar-nál nem nagyobb túlnyomáson végezzük. Katalizátorként Raney-nikkelt vagy platinát használhatunk. A kiindulási vegyületet, azaz a (II) képletű amid-oximot a megfelelő nitril és hidroxil-amin reagáltatásával állíthatjuk elő.

b) Az (I) képletű vegyületet felépíthetjük részegységekből, amelyek egyikében az amidinocsoport már jelen van.

Ebben az esetben úgy járunk el, hogy egy

vagy

általános képletű vegyületet — amelyek képletében Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy -O~SO₂-R₂ általános képletű csoport, amelyben R₂ alkil- vagy arilcsoportot jelent — a

illetve

(V) képletű fenollal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint valamilyen poláris oldószerben, például acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban vagy etanolban, 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis, például nátrium-metilát vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük.

Az R₂ szimbólum jelentésének megfelelő alkilcsoport általában legfeljebb 6 szénatomos, az arilcsoport előnyösen fenilvagy tolilcsoport.

Az új vegyület előállítását a következő példában még részletesebben ismertetjük.

1. példa:

110,0 g 4-{ [ 3-{ [ 4- (1-fenil-l-metil-etil) -fenoxi] -metil} -benzil] -oxi] -benzoesavamid-oxim-hidrokloridot, amelyet 4-{ [ 3-{ [ 4—(l —

-fenil-l-metil-etil)-fenoxi] -metil] -benzil] -oxi] -benzonitrilt víz és etanol 1:7 arányú, forró elegyében hidroxil-ammónium-kloriddal és nátrium-karbonáttal reagáltatva állítottunk elő, 2100 ml metanolban, 1 teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten, hozzávetőleg 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szívatással kiszűrjük, majd az oldatot szilikagélen mégegyszer átszűrjük. A metanolt elpárologtatjuk, a párlási maradékot feloldjuk 2000 ml etil-acetátban, és egymás után kétszer, 500-500 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 300 ml etanolból átkristályosítjuk. A terméket feloldjuk 200 ml forró etanolban, majd az oldatot lassan, éjszakán át hagyjuk viszszahűlni szobahőmérsékletre. A kristályokat szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, 50 ml hideg etanollal mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott anyag tömege 69 g, olvadáspontja: 160 °C.

2. példa:

Tabletta készítése

Összetétel:

Találmány szerinti hatóanyag 20 tömegrész

Sztearinsav 6 tömegrész

Glükóz

474 tömegrész

Az összetevőkből, a szokásos feldolgozási módot alkalmazva, 500 mg tömegű tablettákat készítünk. Kívánt esetben a hatóanyag-tartalmat megnövelhetjük vagy csökkenthetjük, és ennek megfelelően növeljük vagy csökkentjük a glükóz mennyiségét.

3. példa:

Végbélkúp készítése

Összetétel:

A találmány szerinti hatóanyag	100 tömegrész
Porított laktóz	45 tömegrész
Kakaóvaj	1555 tömegrész

Az alapanyagok összedolgozása során a szokásos módon járunk el, és így 1,7 g tömegű kúpokat állítunk elő.

4. példa:

Inhalációs por előállítása

A mikronizált hatóanyagport [ (I) általános képletű vegyület;

a részecskeméret hozzávetőleg 0,5 és 7 μιτι között van] 5 mg-os adagokban, adott esetben mikronizált laktózzal összekeverve, kemény zselatin kapszulákba töltjük. A port hagyományos, például a

DE-A 33 45 722 szabadalmi iratban leírtak szerint inhalálókészüléket alkalmazva, belélegeztetjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK és tautomerjei, illetve savaddíciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható galenikus kötő-, hígítóés/vagy vivőanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása gyulladásos és/vagy allergiás folyamatokkal összefüggésbe hozható betegségek, különösen izületi gyulladás, asztma, a tüdő krónikus elzáródásos betegségei, pszoriázis, fekélyes vastagbélgyulladás,

Alzheimer-betegség, sokk, ateroszklerózis, sclerosis multiplex, nemszteroid gyulladásgátlók okozta gyomorbántalmak, metasztázis és krónikus mielocitás leukémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület hatékony dózisainak alkalmazása olyan betegségek kezelésében, amelyeknél LTB₄-receptor antagonistákkal végzendő terápia javallott.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület hatékony dózisainak alkalmazása gyulladásos és/vagy allergiás folyamatokkal összefüggésbe hozható betegségek, különösen izületi gyulladás, asztma, a tüdő krónikus elzáródásos betegségei, pszoriázis, fekélyes vas9 tagbélgyulladás, Alzheimer-betegség, sokk, ateroszklerózis, sclerosis multiplex, nemszteroid gyulladásgátlók okozta gyomorbántalmak, metasztázis és krónikus mielocitás leukémia kezelésére .
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű amid-oximot katalitikusán hidrogénezünk; vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom vagy -O-SO₂-R₂ általános képletű csoport, amelyben R₂alkil- vagy arilcsoportot jelent — a (IV) képletű fenollal reagáltatunk; vagy az (V) képletű fenolt (v) egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom vagy -O-SO₂-R₂ általános képletű csoport, amelyben R₂alkil- vagy arilcsoportot jelent — reagáltatjuk; és az így kapott terméket adott esetben különböző tautomer formákra választjuk szét és ezeket izoláljuk, és ha bázis formájában kapjuk a terméket, adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy ha savaddíciós só formájában kapjuk a terméket, abból adott esetben a bázist felszabadítjuk.