CZ8297A3 - Benzamidine, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Nová sloučenina o vzorci (I) může být připravena běžnými metodami a použita k léčbě jako antagonista LTB4-receptorů. Benzamldinový derivát vzorce I je možno připravit například katalytickou hydrogenací amidoximu vzorce II.

CZ 82-97 A3

My

Benzamidin, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem

Obiast techniky

Vynález se týká sloučeniny o vzorci

Dosavadní stav techniky

Příbuzné sloučeniny jsou známé z WO 93/16036. Jsou popsány jako LTB₄-antagonisté a hodí se pro léčebné použití u odpovídajících indikací.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že sloučenina o vzorci (I) je charakterizována svou všestranností při léčebném uplatnění. Zvláště je nutné zmínit ty z možných aplikací, u nichž se uplatňují antagonistické vlastnosti vůči LTB₄-receptoru. K příkladům patří zejména: arthritida, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic jako je chronická bronchitida, lupenka, vředovitý zánět tlustého střeva, gastro- nebo enteropatie indukovaná nesteroidními antiflogistiky, Alzheimerova choroba, šok, reperfusní poškození/ischemie, arteroskleróza a roztroušená skleróza.

- 2 Nové sloučeniny mohou být rovněž použity k léčbě onemocnění nebo stavů, při nichž je důležitý průchod buněk z krve žilní výstelkou (endotelem) do tkání (jako jsou metastázy), nebo onemocnění či stavů, při nichž buněčnou proliferaci ovlivňuje spojení LTB₄ nebo jiné molekuly (např. 12-HETE) s LTB₄-receptorem Qako při chronické myelocytární leukémii).

Nové sloučeniny mohou být použity také ve spojení s jinými aktivními látkami, např. takovými, jaké se používají pro stejné indikace, nebo např. s antialergickými látkami, sekretolytiky, 3₂-adrenergními látkami, inhalačně podávanými steroidy, antihistaminiky a/nebo PAF-antagonisty. Látky mohou být podávány místně, perorálně (ústy), transdermálně (přes kůži), nasálně (nosem), parenterálně nebo inhalačně.

Léčebná nebo profylaktická dávka nezávisí pouze na síle jednotlivé sloučeniny a na tělesné hmotnosti pacienta, ale také na charakteru a závažnosti stavu. Dávka pro peroráiní podávání činí 10 až 500 mg, lépe pak 20 až 250 mg. K inhalaci se pacientovi podává dávka 0,5 až 25 mg a s výhodou 2 až 20 mg aktivní látky.

Nové sloučeniny mohou být podávány např. jako jednoduché nebo potažené tablety, kapsle, pastilky, prášky, granule, roztoky, emulze, sirupy, inhalační aerosoly, mazání nebo čípky.

Příklady provedeni vynálezu

Příklady prostředků

1. Tablety

- 3 Složení:

aktivní složka podle vynálezu kyselina stearová glukóza hmotn. dílů hmotn. dílů 474 hmotn. dílů

Přísady se zpracovávají obvyklým způsobem k vytvoření tablet o hmotnosti 500 mg. Pokud je to žádoucí, může být zvýšen nebo snížen obsah aktivní složky a odpovídajícím způsobem sníženo nebo zvýšeno množství glukózy.

2. Čípky

Složení:

aktivní složka podle vynálezu práškovitá laktóza kakaové máslo

100 hmotn. dílů 45 hmotn. dílů 1555 hmotn. dílů

Přísady se zpracovávají obvyklým způsobem k vytvoření čípků o hmotnosti 1,7 g.

3. Prášek k inhalaci

Mikromletím práškovaná aktivní složka (sloučenina o vzorci (I) o velikosti částic přibližně 0,5 až 7 pm) je vkládána do tvrdých želatinových kapslí v množství 5 mg, volitelně s přídavkem mikromleté laktózy. Prášek se inhaluje z běžných inhalátorů, např. podle DE-A-3345722.

Nové sloučeniny vykazují překvapivě kvalitní účinek ve srovnání se známými antagonisty LTB₄. To dokládají například výsledky testů

LTB₄-indukované akumulace neutrofilů v myším uchu. Hodnota ED₅₀,

- 4 získaná u dávky 0,05 mg/kg, je mnohem nižší než hodnoty, získávané u strukturně podobných sloučenin.

Nové sloučeniny mohou být připraveny běžnými postupy:

Postup 1

Amidoxim

je katalyticky hydrogenován.

Reakce se běžně provádí v polárním rozpouštědle jako je ethanol, ledová kyselina octová nebo dimethylformamid při teplotách od laboratorní teploty do 60°C a tlacích od atmosférického tlaku do 5 barů (0,5 MPa). Jako katalyzátor může být použit Raneyův nikl nebo platina.

Amidoxim, který je používán jako výchozí materiál, se získá např. reakcí odpovídajícího nitrilu s hydroxylaminem.

Postup 2

Sloučenina (I) může být připravena z dílčích struktur s již přítomnou amidinovou skupinou.

- 5 Sloučenina o vzorci (III) reaguje s fenolem o vzorci (IV) nebo fenol o vzorci (V) reaguje se sloučeninou o vzorci (VI):

(kde Y = halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo skupina -O-SO₂-R₂, kde R₂ = alkyl, aryl).

Reakce se provádí v polárních rozpouštědlech jako je acetonitril, dimethylformamid a ethanol při teplotách 60 až 120 °C v přítomnosti báze, jako je například methoxid sodný nebo uhličitan draselný.

Alkylovými skupinami R₂ jsou obvykle skupiny do 6 uhlíkových atomů. Arylem je s výhodou fenyl nebo tolyl.

Příprava nových sloučenin bude podrobněji popsána dále.

Způsob výroby

110 g hydrochloridu (4-{3-[4-(1-methyl-1-fenylethyl)-fenoxymethyl]-benzyloxy}fenyl)karbaldoximu, připraveného z (4-{3-[4-(1methyl-1 -fenylethyl)-fenoxymethyl]-benzyloxy}fenyl)karbonitrilu s hydrochloridem hydroxylaminu a z uhličitanu sodného ve směsi vařící vody a

- 6 ethanolu (1:7), bylo hydrogenováno v 2100 ml methanolu v přítomnosti 1 lžičky Raneyova niklu během přibližně 3 hodin při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn odsávací filtrací a získaný roztok byl zfiltrován přes silikagel. Methanol byl oddestilován, zbytek byl převeden do 2000 ml ethylacetátu a dvojnásobně extrahován 500 ml vody. Ethylacetát byl potom oddestilován a zbytek byl rekrystalizován ze 300 ml ethanolu. Produkt byl rozpuštěn v 200 ml horkého ethanolu a pomalu ochlazován přes noc na laboratorní teplotu. Krystaly byly shromážděny odsávací filtrací, promyty 50 ml studeného ethanolu a vysušeny.

Výtěžek: 69 g; bod tání: 160°C.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzamidin o vzorci a jeho tautomerní formy a adiční kyselé sole.
2. 2. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu o vzorci (I) podle nároku 1 ve spojení s farmakologický přijatelnými galenickými pomocnými látkami, ředícími látkami a/nebo nosiči.
3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě farmaceutických prostředků k léčbě chorob, zahrnujících zánětlivé a/nebo alergické procesy, zejména arthritidy, astmatu, chronického obstruktivního plicního onemocnění, lupenky, vředovitého zánětu tlustého střeva, Alzheimerovy choroby, šoku, afterosklerózy a roztroušené sklerózy, k léčbě gastropatie indukované nesteroidními antiflogistiky, a k léčbě metastáz a chronické myelocytární leukemie.
4. 4. Použití jůcinné dávky sloučeniny jar&dle nároků 1 k léčbě, oněxQocnění, u/íichž je vyžadována^terapi^antagonisty LTB₄\ecepto;
5. 5./Použití účinné dávky sloučeniny podle nároku l/k\léčbě onemocněniK jichž se účastný zeLména arthritidy, astmatu;

   :ánětlivé\a/nebo alergi</te procesy, chronického \obstruktiyniho plicním (nemocnění, lupertkv, vředovitého zánětu tlustého\stř©va, Alzheimerovy árteroskleřézy a roztroušepé^sklerózy, dukované nesteroid-qímiantffíogistiky, a k lé. yelocytární leuke χβΤ Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že

   a) amidoxim o vzorci je katalyticky hydrogenován, nebo

   b) sloučenina o vzorci (III) kde Y = halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo skupina -O-SO₂-R₂, kde R₂ = alkyl, aryl, reaguje s fenolem o vzorci (IV) /

   (IV)

   - 9 nebo fenol o vzorci (V) reaguje se sloučeninou o vzorci (VI) kde Y = halogen, s výhodou chlor nebo brom, nebo skupina -O-SO₂-R₂, kde R₂ = alkyl, aryl, a z výsledných produktů mohou být separovány nebo isolovány různé tautomerní formy a pokud jsou získány báze, mohou být připraveny kyselé adiční sole, a pokud jsou nejprve získány kyselé adiční sole, je možné získat volné báze.

   Zastupuje:·

   - 10 Anotace PV 82-97

   Název vynálezu: Benzamidin, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem

   Nová sloučenina o vzorci (I) může být připravena běžnými metodami a použita k léčbě jako antagonista LTB₄-receptorů.