JP4428900B2 - 新規ｌｔｂ４拮抗薬、その調製方法及び医薬組成物としてその使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は新規LTB4拮抗薬、その調製方法及び医薬組成物としてのその使用に関する。
LTB4拮抗薬は従来から公知である。従って、国際特許出願WO 98/11062には、上述の薬理学的活性を有するベンズアミジン誘導体が開示されている。
驚いたことに、本発明の新規LTB4拮抗薬が従来から公知の化合物よりも優れた性質を有することがわかった。これに関連して、本発明の新規LTB4拮抗薬の非常に高いインビトロ及びインビボ活性と同様に、驚くほど高い代謝安定性に言及される。
本発明のLTB4拮抗薬は、必要により薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよい下記式（I）の化合物である。
【０００２】
【化４】
【０００３】
上述のように、式（I）の化合物は、その塩、特に医薬目的で、無機又は有機酸による生理学的及び薬理学的に許容されるその塩に変換され得る。この目的の為の好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、
フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。さらに、上記酸の混合物も使用することができる。
発見されたように、式（I）の化合物は治療学の分野におけるその広範囲の使用によって特徴付けられる。特に、重点は、LTB4受容体拮抗特性がある程度機能するその利用に置かれる。
以下は特に言及される：関節炎、喘息、慢性気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド系消炎薬によって誘発される胃腸疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害/虚血、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症。
【０００４】
また、この新規化合物は、血管内皮を通る血液から組織への細胞の通過が重要である病気又は状態（例えば転移）及びLTB4又は別の分子（例えば12-HETE）のLTB4受容体との組み合わせが細胞増殖への影響を有する状態（例えば慢性骨髄性白血病）を治療するために使用してもよい。
また、この新規化合物は、その他の作用物質、例えば同じ指標のために使用されるもの、又は、例えば抗アレルギー剤、分泌剤（secretolytics）、β2-アドレナリン製剤、吸入によって摂取されるステロイド、抗ヒスタミン剤及び/又はPAF拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。それらは、局所的に、経口的に、経皮的に、経鼻的に、非経口的に又は吸入によって投与してもよい。
【０００５】
活性は、WO 93/16036の15〜17ページの実施例に開示されるような検査を用いて薬理学的及び生化学的に調べることができ、本明細書において、この公開公報の内容を参照する。
治療又は予防の投与量は、（個々の化合物の効力及び患者の体重の他に）状態の内容及び重大さによる。経口投与について、投与量は10〜500mg、好ましくは20〜250mgである。吸入によって患者に与えられる作用物質の量は、約0.5〜25、好ましくは約2〜20mgである。
吸入のための溶液は、一般に約0.5〜5％の作用物質を含む。新規化合物は、従来の製剤で、例えば裸の又は被覆した錠剤、カプセル、トローチ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ剤、吸入のための煙霧剤、軟膏及び座剤として投与してもよい。
以下の実施例は製剤を処方するいくつかの実施可能な方法を示す。
【０００６】
１．錠剤
組成：
本発明の作用物質 20重量部
ステアリン酸 6重量部
グルコース 474重量部
これらの成分を通常の方法で500mgの重さの錠剤を形成するために加工する。必要に応じて、作用物質含有量を増加又は減少させ、それに応じてグルコースの量を減少又は増加させてもよい。
２．座剤
組成：
本発明の作用物質 100重量部
粉末ラクトース 45重量部
カカオバター 1555重量部
これらの成分を通常の方法で1.7gの重さの座剤を形成するために加工する。
３．吸入用粉末
微粉化した粉末作用物質（式（I）の化合物、粒子サイズ約0.5〜7μm）を硬カプセルに5mgの量で詰め、必要により微粉化したラクトースを加える。この粉末を、例えばDE-A 33 45 722（本明細書において参照される）による従来の吸入器から吸入する。
【０００７】
この新規化合物は、構造的に類似のベンズアミジン誘導体を調製するための従来から公知の合成方法と同様に得ることができる。現時点で、特に対応するアミドキシムの還元、対応するイミノエステルのアミノ分解及びウイリアムソンエーテルを合成する方法で離核性（nucleofugic）脱離基によって置換されるアリールオキシアルキルを有する好適な置換フェノールの反応によってベンズアミジン誘導体を合成する方法を記載する国際特許出願WO 98/11062によって開示される調製方法を特に参照する。
あるいは、本発明の式（I）の化合物は、例えば式（II）のニトリルをLi-ヘキサメチルジシラザン（Li-hexamethyldisilazane）と反応させることによって得てもよい。
【０００８】
【化５】
【０００９】
この反応について、-80〜120℃の温度で、トルエン、エーテル、テトラヒドロフランのような非極性及び極性非プロトン性溶媒を用いることが適切である。シリル基を切断するために、0〜100℃の温度で、HCl、HBr、H2SO4、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はメタンスルホン酸のようなスルホン酸及び蟻酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸のような無機及び有機酸が使用される。
【００１０】
本発明の化合物は、従来から公知の化合物から出発して、特に以下の合成例に記載される方法を用いて、調製してもよい。この方法の種々のその他の実施態様は、本明細書及び上述の国際特許出願WO 98/11062から当業者にとって明らかであろう（本明細書において、この出願の内容を参照する）。以下の合成例が具体的な説明としてのみ与えられ、本発明を制限するものではないことは、特に指摘される。
【００１１】
合成例：
1グラムの下記ニトリル（III）を20mlのエタノールに入れ、還流しながら700mgのヒドロキシアミン塩酸塩、590mgのNa2CO3を含む3mlのH2Oの溶液をゆっくり滴下した。次いで、この混合物を4時間沸騰させて、冷却後沈殿した結晶を吸引濾過し、H2Oで洗浄した。260mgのメタンスルホン酸を含む5mlのエタノールで中和した後、沈殿をジエチルエーテルで行い、沈殿物を吸引濾過した。この物質を50mlのメタノール中で200mgのPd/C（5％）を加えることにより、常圧で水素化した。触媒を吸引濾過した後、ラネーNiを加え、水素化を再び行った。触媒を吸引濾過し、溶媒を蒸留して除き、残留物を少量のエタノール中に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させた。収量：830mg。融点：204〜205℃（メタンスルホネートとして）。
【００１２】
【化６】
本発明は新規LTB4拮抗薬、その調製方法及び医薬組成物としてのその使用に関する。
LTB4拮抗薬は従来から公知である。従って、国際特許出願WO 98/11062には、上述の薬理学的活性を有するベンズアミジン誘導体が開示されている。
驚いたことに、本発明の新規LTB4拮抗薬が従来から公知の化合物よりも優れた性質を有することがわかった。これに関連して、本発明の新規LTB4拮抗薬の非常に高いインビトロ及びインビボ活性と同様に、驚くほど高い代謝安定性に言及される。
本発明のLTB4拮抗薬は、必要により薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよい下記式（I）の化合物である。
【０００２】
【化４】
上述のように、式（I）の化合物は、その塩、特に医薬目的で、無機又は有機酸による生理学的及び薬理学的に許容されるその塩に変換され得る。この目的の為の好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、
フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。さらに、上記酸の混合物も使用することができる。
発見されたように、式（I）の化合物は治療学の分野におけるその広範囲の使用によって特徴付けられる。特に、重点は、LTB4受容体拮抗特性がある程度機能するその利用に置かれる。
以下は特に言及される：関節炎、喘息、慢性気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド系消炎薬によって誘発される胃腸疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害/虚血、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症。
【０００４】
また、この新規化合物は、血管内皮を通る血液から組織への細胞の通過が重要である病気又は状態（例えば転移）及びLTB4又は別の分子（例えば12-HETE）のLTB4受容体との組み合わせが細胞増殖への影響を有する状態（例えば慢性骨髄性白血病）を治療するために使用してもよい。
また、この新規化合物は、その他の作用物質、例えば同じ指標のために使用されるもの、又は、例えば抗アレルギー剤、分泌剤（secretolytics）、β2-アドレナリン製剤、吸入によって摂取されるステロイド、抗ヒスタミン剤及び/又はPAF拮抗薬と組み合わせて使用してもよい。それらは、局所的に、経口的に、経皮的に、経鼻的に、非経口的に又は吸入によって投与してもよい。
【０００５】
活性は、WO 93/16036の15〜17ページの実施例に開示されるような検査を用いて薬理学的及び生化学的に調べることができ、本明細書において、この公開公報の内容を参照する。
治療又は予防の投与量は、（個々の化合物の効力及び患者の体重の他に）状態の内容及び重大さによる。経口投与について、投与量は10〜500mg、好ましくは20〜250mgである。吸入によって患者に与えられる作用物質の量は、約0.5〜25、好ましくは約2〜20mgである。
吸入のための溶液は、一般に約0.5〜5％の作用物質を含む。新規化合物は、従来の製剤で、例えば裸の又は被覆した錠剤、カプセル、トローチ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ剤、吸入のための煙霧剤、軟膏及び座剤として投与してもよい。
以下の実施例は製剤を処方するいくつかの実施可能な方法を示す。
【０００６】
１．錠剤
組成：
本発明の作用物質 20重量部
ステアリン酸 6重量部
グルコース 474重量部
これらの成分を通常の方法で500mgの重さの錠剤を形成するために加工する。必要に応じて、作用物質含有量を増加又は減少させ、それに応じてグルコースの量を減少又は増加させてもよい。
２．座剤
組成：
本発明の作用物質 100重量部
粉末ラクトース 45重量部
カカオバター 1555重量部
これらの成分を通常の方法で1.7gの重さの座剤を形成するために加工する。
３．吸入用粉末
微粉化した粉末作用物質（式（I）の化合物、粒子サイズ約0.5〜7μm）を硬カプセルに5mgの量で詰め、必要により微粉化したラクトースを加える。この粉末を、例えばDE-A 33 45 722（本明細書において参照される）による従来の吸入器から吸入する。
【０００７】
この新規化合物は、構造的に類似のベンズアミジン誘導体を調製するための従来から公知の合成方法と同様に得ることができる。現時点で、特に対応するアミドキシムの還元、対応するイミノエステルのアミノ分解及びウイリアムソンエーテルを合成する方法で離核性（nucleofugic）脱離基によって置換されるアリールオキシアルキルを有する好適な置換フェノールの反応によってベンズアミジン誘導体を合成する方法を記載する国際特許出願WO 98/11062によって開示される調製方法を特に参照する。
あるいは、本発明の式（I）の化合物は、例えば式（II）のニトリルをLi-ヘキサメチルジシラザン（Li-hexamethyldisilazane）と反応させることによって得てもよい。
【０００８】
【化５】
この反応について、-80〜120℃の温度で、トルエン、エーテル、テトラヒドロフランのような非極性及び極性非プロトン性溶媒を用いることが適切である。シリル基を切断するために、0〜100℃の温度で、HCl、HBr、H2SO4、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はメタンスルホン酸のようなスルホン酸及び蟻酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸のような無機及び有機酸が使用される。
【００１０】
本発明の化合物は、従来から公知の化合物から出発して、特に以下の合成例に記載される方法を用いて、調製してもよい。この方法の種々のその他の実施態様は、本明細書及び上述の国際特許出願WO 98/11062から当業者にとって明らかであろう（本明細書において、この出願の内容を参照する）。以下の合成例が具体的な説明としてのみ与えられ、本発明を制限するものではないことは、特に指摘される。
【００１１】
合成例：
1グラムの下記ニトリル（III）を20mlのエタノールに入れ、還流しながら700mgのヒドロキシアミン塩酸塩、590mgのNa2CO3を含む3mlのH2Oの溶液をゆっくり滴下した。次いで、この混合物を4時間沸騰させて、冷却後沈殿した結晶を吸引濾過し、H2Oで洗浄した。260mgのメタンスルホン酸を含む5mlのエタノールで中和した後、沈殿をジエチルエーテルで行い、沈殿物を吸引濾過した。この物質を50mlのメタノール中で200mgのPd/C（5％）を加えることにより、常圧で水素化した。触媒を吸引濾過した後、ラネーNiを加え、水素化を再び行った。触媒を吸引濾過し、溶媒を蒸留して除き、残留物を少量のエタノール中に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させた。収量：830mg。融点：204〜205℃（メタンスルホネートとして）。
【００１２】
【化６】
Claims (3)
- 薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよい下記一般式（I）の化合物。
- 下記式（II）のニトリルを、それ自体公知の方法で下記式（I）の化合物に変換することを特徴とする式（I）の化合物の調製方法。
- 下記式（III）のニトリルを、それ自体公知の方法で下記式（I）の化合物に変換することを特徴とする式（I）の化合物の調製方法。
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| DE19948428A DE19948428A1 (de) | 1999-10-07 | 1999-10-07 | Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel |
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