SK16896A3 - 1-£2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives - Google Patents

1-£2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK16896A3
SK16896A3 SK168-96A SK16896A SK16896A3 SK 16896 A3 SK16896 A3 SK 16896A3 SK 16896 A SK16896 A SK 16896A SK 16896 A3 SK16896 A3 SK 16896A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
formula
benzodiazepine
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
SK168-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281482B6 (sk
Inventor
Pal Vago
Jozsef Reiter
Istvan Gyertyan
Gabor Gigler
Ferenc Andrasi
Anna Bakonyi
Pal Berzsenyi
Peter Botka
Faiglne E Birkas
Tamas Hamori
Edit Horvath
Katalin Horvath
Jeno Korosi
Gyorgyne Mate
Imre Moravcsik
Gyorgy Somogyi
Eszter Szentkuti
Gabor Zolyomi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of SK16896A3 publication Critical patent/SK16896A3/sk
Publication of SK281482B6 publication Critical patent/SK281482B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

R1 (I)
1-[2-(Substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-5H-benzodiazepínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú, použitia uvedených benzodiazepínových derivátov na liečbu chorôb a na prípravu farmaceutických prípravkov vhodných na liečbu chorôb.
Doterajší stav techniky
Až doposial boli publikované 3,4-dihydro-5H-benzodiazepínové deriváty, obsahujúce atóm vodíka alebo metyl, fenyl, naftyl, substituovaný fenyl, furyl alebo tienyl-substituent v polohe 1 základného molekulového skeletu (opisy maďarských patentov č. 168760, 198494 a 206719, zverejnený opis maďarského patentu č. T/59684, Chem.Ber. 95, 2012 (1962); Helv.Chim.Acta 59, 2786 (1976); Synthesis 1973, 159 a 1977,1; Acta Chim.Hung.83, 115(1974); Rec.Tráv.Chim. 84,661 (1965); J.Chem.Soc.Comm. 1972, 823; II Farmaco. Ed.Sc.40,942 (1985); Chem.Pharm.Bull. 30, 3764 (1982).
Známy l-(4-aminofenyl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-5H-2,3-benzodiazepín (zlúčenina označovaná ako GYKI-52466) je antagonista non-NMDA-glutamovej kyseliny, majúci spazmolytické a antiischemické aktivity, ale trvanie jeho pôsobenia je skôr krátke a táto skutočnosť predstavuje nevýhodu v jeho terapeutickej použiteľnosti.
Cieľom predloženého vynálezu bolo poskytnúť nové 2,3-benzodiazepínové deriváty porovnateľné s doposiaľ známymi benzodiazepínmi, pokiaľ ide o vplyv na centrálny nervový sys2 tém, ale vynikajúce v porovnaní s nimi, pokial ide o trvanie ich aktivity.
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny podlá vynálezu spĺňajú vyššie uvedené požiadavky.
Podstata vynálezu
Podlá prvého aspektu predloženého vynálezu sú poskytnuté nové l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I
kde
R predstavuje vodík alebo C1_4~alkanoyl,
R1 znamená fenyl prípadne nesúci 1 až 3 rovnaké alebo roz dielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrňujúcej halogén, nitro, amino, C-L_4alkylamino, di-(C1_4alkyl)-amino,
C1_4-alkanoylamino, C1_4alkyl, C1_4alkoxy, metyléndioxy a hydroxy; alebo naftyl prípadne nesúci substituent vybraný zo skupiny, zahrňujúcej hydroxy, C1_4-alkyl a C1_4-alkoxy;
R2 predstavuje vodík alebo C1-4~alkyl;
R3 a R4 sú nezávisle C1_4-alkyl alebo
R3 a R4 spolu tvoria metylén, ich stereoizoméry a ich možné zmesi a farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami.
Preferovanými predstaviteľmi zlúčenín všeobecného vzorca I sú tie, kde R predstavuje C1_4~alkanoyl, R1 predstavuje fenyl alebo naftyl nesúci C^^-alkanoylamino alebo C1-4- alO , Q Λ koxy-substituent, R znamena vodík alebo etyl a R a R sú nezávisle C-^_4-alkyl.
Zvlášť preferovanými predstaviteľmi zlúčenín podľa vynálezu sú nasledujúce deriváty:
1-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín,
1-[2-(1-naftyl)-vinyl]-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepín,
1-(2,3-dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín, ich stereoizoméry a ich možné zmesi a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Výraz nižší použitý v opise a nárokoch znamená 1 až 4 atómy uhlíka. Výraz alkyl označuje priame alebo rozvetvené alkyly, majúce daný počet atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, atď. Výraz alkoxy označuje priame alebo rozvetvené alkyléterové skupiny ako je metoxy, etoxy, izopropoxy, atď. Výraz alkanoylamino sa týka amidových skupín priamych alebo rozvetvených alifatických karboxylových kyselín (napr. acetylamino, propanoylamino atď.). Výraz atóm halogénu zahrnuje všetky štyri atómy halogénu ako je fluór, chlór, jód a bróm.
Farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť vytvorené s anorganickými kyselinami (napr. hydrogénhalogenidmi, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, fosforečná alebo perhalogénkyseliny ako je kyselina chloristá), organické karboxylové kyseliny (napr. fumarová, octová, propiónová, glykolová, maleínová, hydroxymaleínová, askorbová, citrónová, jablčná, salicylová, mliečna, škoricová, benzoová, fenyloctová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminosalicylová, atď.), alkylsulfónové kyseliny (napr. kyselina metánsulfónová, etánsulfónová), alebo arylsulfónové kyseliny (napr. kyselina p-toluénsulfónová, p-brómfenylsulfónová, naftylsulfónová, sulfanilová).
Podlá ďalšieho aspektu vynálezu je poskytnutý spôsob prípravy 1-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínov všeobecného vzorca I, ktorý zahrnuje
a) redukciu 5H-2, 3-benzodiazepínu všeobecného vzorca II
H-C (II)
kde R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, komplexom kovového hydridu a/alebo boránovým komplexom a prípadne acyláciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík a R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, alebo
b) na prípravu l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínov všeobecného vzorca I, kde R1 znamená aminofenyl, (C1_4~alkyl)-aminofenyl, di-(C1_4-alkyl)-aminofenyl alebo (C1_4-alkanoyl)-aminofenyl a uvedené skupiny poprípade nesú jeden alebo dva rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrňujúcej halogén, nitro, amino, metyléndioxy, hydroxy, C1_4~alkyl a C1_4-alkoxy, R, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje nitrofenyl prípadne nesúci jeden alebo dva rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrňujúcej halogén, nitro, amino, metyléndioxy,
Π O Λ hydroxy, C1_4~alkyl a C^_4~alkoxy, R, R , RJ a R majú vyššie uvedený význam, s hydrazín-hydrátom za prítomnosti katalyzátora a prípadne acyláciu alebo alkyláciu takto získanej aminozlúčeniny, a ak je to žiadúce, podrobenie takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I rezolúcii, alebo, ak je to žiadúce, prevedenie takto získanej bázy všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú soľ..
Podľa variantu a) spôsobu podľa vynálezu sa 5H-2,3-benzodiazepín všeobecného vzorca II redukuje komplexom kovového hydridu a/alebo boráncvým komplexom a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, obsahujúca vodík miesto R sa prípadne acyluje. Pre selektívnu redukciu zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť použité nasledujúce redukčné činidlá: tetrahydroboritan sodný, lítiumalumíniumhydrid, bóran a boranové komplexy. Redukcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle. Pre tento účel môže byt použitá voda, nižšie alkoholy, nižšie karboxylové kyseliny, rozpúšťadla éterového typu, aromatické uhľovodíky, chlórované alifatické uhľovodíky, pyridín alebo ich zmesi. Rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel použité v danom prípade závisia na použitom redukčnom činidle.
Redukcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 °C a 100 °C za použitia výhodne 1,1 až 25 molárnych ekvivalentov redukčného činidla.
Podľa preferovaného uskutočnenia variantu a) spôsobu podľa vynálezu sa pridá 1,5 až 2,0 ekvivalentov bórtrifluorideterátu k roztoku alebo suspenzii 5H-2,3-benzodiazepínového derivátu všeobecného vzorca II v suchom dichlórmetáne pri teplote medzi 10 °C a 15 °C, k roztoku takto získaného kom6 plexu sa pridá 1,1 ekvivalentu komplexu bóran-trimetylamin a reakčná zmes sa mieša pri 25 °C 0,5 až 4 hodiny. Organická fáza sa potom spracuje s uhličitanom sodným, premyje sa vodou, suší, odparí, požadovaný produkt sa kryštalizuje, filtruje a prípadne sa rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla, napr. nižšieho alkoholu, alebo sa suspenduje vo vhodnom rozpúšťadle. Podlá ďalšieho preferovaného uskutočnenia variantu a) spôsobu podlá vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca II rozpustí alebo suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne, ochladí sa na teplotu medzi 0 °C a 5 °C, pridá sa 1 molárny ekvivalent lítiumalumíniumhydridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Komplex sa potom rozloží a organická fáza sa odparí. Zo zbytku sa získa požadovaný
3.4- dihydro-5H-2,3-benzodiazepín buď stĺpcovou chromatografίου alebo kryštalizáciou a ak je to žiadúce, prevedie sa tento na zodpovedajúci acylový derivát.
Podlá ďalšieho uskutočnenia variantu a) spôsobu podlá vynálezu sa východisková báza všeobecného vzorca II rozpustí alebo suspenduje v metanole, k roztoku sa pridá prebytok koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej alebo octovej a k takto získanému hydrochloridu alebo acetátu sa pridá tetrahydroboritan sodný. Po spracovaní reakčnej zmesi sa požadovaná
3.4- dihydrozlúčenina získa kryštalizáciou a ak je to žiadúce, prevedie sa na zodpovedajúci acylový derivát.
Acylácia môže byť uskutočnená metódami známymi v literatúre, výhodne s halogenidmi karboxylovej kyseliny alebo jej anhydridmi.
Podlá variantu b) spôsobu podlá vynálezu sa 1-[2-(substituovaný vinyl) ]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínove deriváty všeobecného vzorca I, kde Rx predstavuje aminofenyl, mono- alebo di-(C1_4-alkyl)-aminofenyl, prípadne nesúci jeden alebo dva rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrnujúcej halogén, nitro, metyléndioxy, hydroxy, C1_4-alkyl a C1_4-alkoxy, pripravia redukciou vhodného nitrofenylového derivátu všeobecného vzorca I hydrazín-hydrátom za prítomnosti katalyzátora, a prípadne acyláciou alebo alkyláciou takto získanej aminozlúčeniny. Za účelom redukcie nitroskupiny by bolo treba použiť selektívnu redukčnú metódu, ktorá nenasýti vinylovú skupinu. Doposiaľ nebola v literatúre opísaná žiadna metóda na redukciu takýchto zlúčenín. Bolo zistené, že hydrazín-hydrát aplikovaný za prítomnosti katalyzátora je vhodný na selektívnu redukciu zlúčenín takéhoto typu. Doposiaľ bol hydrazín-hydrát aplikovaný za prítomnosti katalyzátora použitý iba na konverziu nitrozlúčenín, neobsahujúcich žiadnu inú redukovateľnú skupinu na zodpovedajúce aminozlúčeniny /Chem.Rev.65,52 (1965);
J.Am.Chem.Soc. 75, 4334 (1953);Chem.Lett. 1975, 259/.
Redukcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti organického rozpúšťadla. Výhodne môžu byť použité nasledujúce rozpúšťadlá alebo ich zmesi: nižšie alkoholy, dioxán, tetrahydrofurán, benzén, chloroform, dichlórmetán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pyridín. Je výhodné uskutočniť reakciu s prebytkom 90 až 100 % hydrazín-hydrátu. Ako katalyzátor môže byť použité paládium na kostnom uhlí, platina alebo Raney nikel. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla, výhodne pri teplote medzi +10 °C a +100 °C.
Podľa výhodného uskutočnenia variantu b) spôsobu sa derivát l-nitrostyryl-5H-2,3-benzodiazepínu všeobecného vzorca II suspenduje v metanole a reaguje s 2 až 4 ekvivalentami, výhodne 3 ekvivalentami 98 až 100 % hydrazín-hydrátu za prítomnosti Raney niklu ako katalyzátora pri teplote miestnosti 1 až 2 hodiny. Surový produkt sa oddelí z reakčnej zmesi metódou známou per se. Ak takto získaný produkt je velmi ťažko rozpustný v metanole, takže sa objavuje čiastočné oddeľovanie, je výhodné premyť katalyzátor niekoľkokrát rozpúšťadlom, v ktorom sa produkt ľahšie môže rozpustiť, ako je chloroform. Surový produkt môže byť čistený rekryštalizáciou alebo tritu8 ráciou v rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlo môže byť použitý alkohol, voda alebo ich zmesi.
Aminostyrylbenzodiazepínový derivát všeobecného vzorca I pripravený ako je opísané vyššie, sa prípadne alkyluje alebo acyluje.
Prípadná acylácia môže byt uskutočňovaná metódami známymi per se, výhodne s alkylhalogenidom v inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti činidla, viažúceho kyselinu, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlo môžu byť výhodne použité alifatické alkoholy, ketóny, nitrily, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Ako činidlo, viažúce kyselinu môže byť výhodne použitý uhličitan alkalického kovu, hydrogénuhličitan alkalického kovu alebo jeden alebo dva ekvivalenty nižšieho terc.amínu.
Aminostyrylbenzodiazepíny všeobecného vzorca I získané ako je opísané vyššie, sa prípadne acylujú. Acylácia sa uskutočňuje použitím jedného až dvoch ekvivalentov halogenidu kyseliny alebo anhydridu kyseliny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti činidla, viažúceho kyselinu, vhodne v nižšom alifatickom terc. amíne alebo v pyridíne. Je výhodné reakciu uskutočňovať v rozpúšťadle (napr. v alifatickom ketóne, nitrile, tetrahydrofuráne, dioxáne, pyridíne), ale je reakciu tiež možné uskutočňovať bez použitia akéhokoľvek rozpúšťadla, v prebytku použitého činidla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II použité ako východisková látky sú nové a môžu byť pripravené spôsobom analogickým spôsobu, ktorý je opísaný v opise maďarského patentu č. 195788. Teploty topenia nových východiskových zlúčenín sú uvedené ďalej.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu vyká9 žujú cenné farmaceutické vlastnosti, predovšetkým centrálne nervové aktivity. Viažu sa s vysokou afinitou k väzbovému miestu špecifickému pre homoftalazíny (2,3-benzodiazepíny) /FEBS Letters 308 (2), 251-217 (1992)/, čo naznačuje že zlúčeniny - za predpokladu podobnej absorpcie a metabolizmu ako u 2,3-benzodiazepínov - budú vykazovať značné in vivo aktivity v centrálnom nervovom systéme. hodnoty merané s 5 nM 3H-girisopamu [1-3-chlórfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3benzodiazepín] sú uvedené v tabuľke I. Ako porovnávacia zlúčenina bol použitý girisopam, pretože je tiež štandardným ligandom tohoto väzbového miesta. hodnoty boli vypočítané podlá nasledujúcej rovnice:
Ki = IC50 : 1 + HJKD kde KD je disociačná konštanta značeného komplexu ligand-receptor, [L] je koncentrácia značeného ligandu a IC50 je polovica maximálnej inhibičnej koncentrácie testovanej zlúčeniny.
Tabuíka I
Zlúčenina (č.príkladu) Kí (mól/1)
5 7,85 + 0,51 . 108
18 6,07 + 2,15 . 10~8
21 3,13 + 0,74 . 108
22 5,33 + 1,20 . 10-3
girisopam 4,00 . 10~8
Nové zlúčeniny podlá vynálezu značne znižujú spontánnu motorickú aktivitu (SMA) myší po intraperitoneálnom alebo orálnom podaní.
SMA inhibičný účinok a dáta akútnej toxicity (uhynuté/ošetrené zvieratá, uvedené v zátvorkách) nových zlúčenín sú uvedené v tabulke II.
Pokusy boli uskutočnené podlá metódy S.Irwina (Psychopharm.13, 222 (1968)).
Tabulka II
Zlúčenina (č.príkladu) p.o. 1000 dávka (mg/kg)
i.p. 300 p.o. 300 i.p. 100 p.o. 100 i.p. 30
1 + -(0/5) + -(0/5) 0 + - 0 0
2 + + + + + + - + - 0
3 + + (0/5) + (0/5) 0 + - 0 0
5 + - + + + - + - + - + -
20 + + + +(1/15) + + + + + - + -
22 + + + +(1/5) + + + - + -
23 + (0/5) + +(0/5) + - + - + - + -
26 + -(0/5) + -(0/5) + - + - 0 C
27 + - + -(0/5) + - + - + - + -
34 + + + + + 0
41 + -(0/5) + -(0/5) + - + - + - + -
girisopam + +(0/6) + - 0
Symboly: ++ silné, + stredné, + - mierne zníženie SMA 0 = žiadny účinok
Na rozdiel od známych molekúl, majúcich podobnú chemickú štruktúru, vykazujú zlúčeniny podlá vynálezu významnú potenciáciu stereotypu indukovaného amfetaminom, čo naznačuje možnú antidepresívnu aktivitu. Potenciácia stereotypu vyvolaného amfetaminom bola hodnotená podlá stupnice Constalla a Naylora (Eur.J.Pharmacol. 18, 95, 1972). Výsledky sú uvedené v tabulke III.
Tabulka III
Zlúčenina potenciácia*
(č.príkladu) %
7 90,20
8 113,14
9 141,18
10 176,47
14 112,94
22 113,14
27 183,33
28 92,55
30 100
33 201,63
34 92,03
39 112,75
40 90,67
* 10 mg/kg i.p. + amfetamin 3 mg/kg s.c.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I prejavujú tiež mierny antikonvulzívny účinok. Tento účinok bol meraný na myšiach za použitia metódy Goodmanna a spol., /J.Pharmacol.Exp.Ther. 106, 319(1952)/. Kŕče vyvolané 50 mg/kg i.v. pentetrazolu boli inhibované z 30 - 40 % a 50 - 55 % po i.p. podaní 30 mg/kg zlúčenín z príkladov 10, 19, 28, 35, 40 a príkladov 34 a 38.
Účinky zlúčenín na glutamatergickú transmisiu boli študované v hippocampáIných rezoch použitím metódy Tarnawa a spol. (Acta Physiol. Hung. , 78, 163, 1992). 400 μιη silné rezy boli pripravené z krysieho mozgu a udržované v komôrke typu interface za stimulovaných psychologických podmienok. Schefférové collaterály boli stimulované a potenciály boli zaznamenané z pyramidálnych buniek hippocampálnej CA1 oblasti. Neurotransmitér zahrnutý v tomto procese je glutamát pôsobiaci hlavne cez AMPA receptory. Známy AMPA antagonista, zlúčenina označená ako GYKI-52466 v závislosti na koncentrácii inhibuje CA1 potenciály póla. Výsledky sú uvedené v tabulke IV.
Tabulka IV
Zlúčenina (č.pr.) kon- cen- trá- cia inhibícia(%) inhibícia(%) inhibícia(%) po 30 min vymývaní
30 min po podaní liečiva 60 min po podaní liečiva
GYKI- 50μΜ 94,5+2,07 100+0 84,6+7,37*
52466
39 50μΜ 85,3+15,09 100+0 97,5+0,98
40 50μΜ 14,8+ 7,10 25,8+3,04 35,4+2,67
41 50μΜ 79,5+10,10 100+0 98,6+2,67
21 50μΜ 16,1+13,4 33,7+7,60 61,1+4,56
22 50μΜ 4,7+ 0,84 37,0+9,19 74,3+11,53
p < 0,05 v porovnaní so 60 min hodnotou
Zlúčeniny z príkladov 39 a 41 vykazujú aspoň rovnakú účinnosť v porovnaní s molekulou GYKI-52466. V prípade tejto posledne uvedenej zlúčeniny bola však inhibícia pozorovaná po vymývání trvajúcom 30 minút výrazne menšia než inhibícia pozorovaná po predchádzajúcej inkubačnej perióde trvajúcej 60 minút, zatial čo v prípade zlúčenín z príkladov 39 a 41 nebolo vymývanie, trvajúce 30 minút schopné účinok znížiť. To znamená, že trvanie pôsobenia posledne zmienených zlúčenín prekonáva pôsobenie GYKI-52466. V prípade ďalších troch testovaných substancií bola inhibícia pozorovaná po premývaní dokonca vyššia než inhibícia pozorovaná na konci predchádzajúcej inkubačnej periódy.
Inhibícia potenciálov hippocampáIného póla prispieva k možnému antiischemickému a neuroprotektívnemu terapeutickému použitiu nových zlúčenín /Le Peillet a spol.: Eur.J.Neurosci., 4(dodat.), 1068,1991/. Podlá výsledkov dosiahnutých so zlúčeninami podlá predloženého vynálezu trvanie pôsobenia nových zlúčenín presahuje trvanie pôsobenia známych molekúl, majúcich podobný účinok.
Podlá ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sú poskytnuté farmaceutické prípravky, obsahujúce ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnú adičnú sol s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými pevnými alebo kvapalnými farmaceutickými nosičmi.
Farmaceutické prípravky podlá predloženého vynálezu môžu byt pripravené metódami známymi per se zmiešaním účinnej zložky s vhodnými pevnými alebo kvapalnými nosičmi a uvedením zmesi do galenickej formy.
Farmaceutické prípravky podlá predloženého vynálezu môžu byť vhodné na orálne (napr. tableta, pilulka, potiahnutá pilulka, dražé, tvrdá alebo mäkká želatínová kapsula, roztok, emulzia alebo suspenzia), parenterálne (napr. injekčný roztok) alebo rektálne (napr. čapík) podanie.
Ako nosič na prípravu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a pevných želatínových kapsúl môže napr. byt použitá laktóza, kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, uhličitan vápenatý, kyselina steárová alebo ich soli atď. Ako nosič pre mäkké želatínové kapsuly môžu byt použité napr. rastlinné oleje, tuky, vosky alebo polyoly vhodnej konzistencie. Ako nosiče pre roztoky a sirupy môžu napr. byt použité voda, polyoly (polyetylénglykol), sacharóza alebo glukóza. Injekčné roztoky môžu obsahovať napr. vodu, alkoholy, polyoly, glycerol alebo rastlinné oleje ako nosič. Čapíky môžu byť pripravené s pomocou napr. olejov, voskov, tukov alebo polyolov vhodnej konzistencie.
Naviac môžu farmaceutické prípravky obsahovať pomocné látky obvykle používané vo farmaceutickom priemysle, napr. zmáčacie a sladiace činidlá, aromatické zložky, soli pôsobiace zmenu osmotického tlaku, pufre, atď. Farmaceutické prípravky môžu ďalej obsahovať tiež iné účinné zložky.
Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže meniť v širokom rozmedzí v závislosti na niekolkých faktoroch, napr. na účinnosti účinnej zložky, stave pacienta a jeho veku, nebezpečnosti choroby, atď. Preferovaná orálna dávka je všeobecne 0,1 až 500 mg/deň. Uvedenú dávku je treba považovať iba za informatívnu a podávaná dávka musí vždy byť stanovená ošetrujúcim lekárom.
Podlá ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je poskytnuté použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelných adičných solí s kyselinami pre prípravu farmaceutických prípravkov, pôsobiacich predovšetkým na centrálny nervový systém.
Podlá ešte ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je poskytnutá metóda liečenia porúch centrálneho nervového systému, ktorá zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecné15 ho vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinami pacientovi.
Ďalšie podrobnosti predloženého vynálezu je možno nájsť v nasledujúcich príkladoch beztoho, aby bol rozsah ochrany obmedzený na uvedené príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nové zlúčeniny podlá vynálezu boli identifikované elementárnou analýzou, IR, -*·Η-ΝΜΡ a hmotnostnou spektroskopiou. Protóny olefínovej väzby sú výlučne v trans-polohe.
Príklad 1
1-(3,4-Dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepín
K roztoku 2,04 g (5,6 mmól) l-(3,4-dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-5H-2,3-benzodiazepínu v 40 ml bezvodého dichlórmetánu sa za chladenia vodovodnou vodou pridá 1,0 ml (8,4 mmól) bórtrifluóreterátu a 0,45 g (6,16 mmól) komplexu bóran-trimetylamín. Reakčná zmes sa mieša pri 25 °C 0,5 hodiny a potom sa k nej za miešania a za chladenia vodovodnou vodou prikvapká 30 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa štyrikrát s destilovanou vodou - vždy s 30 ml -, suší sa a odparí. Kryštalický zvyšok sa suspenduje v 10 ml etanolu, odfiltruje, premyje sa trikrát vždy s 1 ml etanolu a suší sa pri teplote medzi 80 °C a 100 °C. Získa sa tak
1,76 g požadovaného produktu. T.t. 166 až 168 °C.
Za účelom čistenia sa surový produkt varí v 10 ml etanolu, ochladí, filtruje, premyje sa trikrát vždy s 1 ml etanolu a suší sa . Získa sa tak 1,69 g (82,4 %) požadovaného produk tu, t.t. 168 až 170 °C.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená vo dík, boli tiež pripravené postupom podlá príkladu 1 a sú zhr nuté v nasledujúcej tabulke V.
Tabulka V
Zlúč. bf3
(č. R1 R2 R3 pr. ) R4 eterát mól 1.1. °C kryšt. výťa žok
2 3-chlór- H Me Me 1,5 105-107 80% 61,0
f enyl EtOH
3 3,4-metyléndioxy-
fenyl H Me Me 1,5 163-164 EtOH 76,5
4 4-hydroxy-
f enyl H Me Me 1,5 160-162 50% 43,0
EtOH
5 3-etoxy-4-hydroxy-
f enyl H Me Me 1,5 138-139 50% 50,0
EtOH
6 2,4,6-trimetoxy-
fenyl H Me Me 1,5 144-146 EtOH 80,0
7 4-dimetylamino-
fenyl H Me Me 2 145-147 50% 76,6
EtOH
8 3,4-metyléndioxy-
fenyl H -CH2- 1,5 181-183 EtOH 86,0
Tabuľka V (pokračovanie)
Zlúč. bf3
(č. pr. R1 R2 ) R3 R4 eterát mól 1.1. °C kryšt. výťa žok
9 4-dimetylamino fenyl H i — -ch2- 2 156-158 EtOH 76,2
10 4-dimetylamino fenyl H > — Et Et 2 149-151 EtOH 78,6
11 3-hydroxy- fenyl H Me Me 1,5 106-108 EtOH 46,0
12 fenyl H Me Me 1,5 120-121 EtOH 65,0
13 3- izopropyl- 4- metoxy- fenyl H -CH 2 1,5 149-151 EtOH 77,7
14 2-bróm- fenyl H Me Me 1,5 130-131 EtOH 50,0
15 3,4-dimetoxy- fenyl Et Me Me 1,75 157-158 EtOH 59,0
Príklad 16
1-(2,3-Dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín hydrochlorid
1,5 g (4,12 mmól) 1-(2,3-dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-5H-2,3-benzodiazepínu sa redukuje ako v príkla18 de 1, zvyšok po odparení sa rozpustí v etylacetáte a k roztoku sa pridá 10 % hmotn. etylacetátu nasýteného plynným chlorovodíkom. Oddelený produkt sa odfiltruje, premyje sa trikrát vždy s 5 ml etylacetátu a suší sa pri teplote medzi 80 °C a 100 °C. Získa sa tak 0,76 g (45,8 %) požadovaného produktu. T.t. 193 až 195 °C (rozkl.).
Príklad 17
1-(2,4-Dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Suspenzia 1,1 g (3,0 mmóly) l-(2,4-dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-5H-2,3-benzodiazepínu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu medzi 0 °C a 5 °C a pridá sa k nej 0,114 g (3,0 mmól) lítiumalumíniumhydridu. Reakčná zmes sa mieša pri 25 °C 2 hodiny, opäť sa ochladí na teplotu medzi 0 °C a 5 °C a rozloží sa 0,36 ml 10 % vodného roztoku vínanu sodnodraselného. Potom sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri 25 °C, zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa suší a odparí sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa rekryštalizuje z 10 ml etanolu, odfiltruje, premyje sa trikrát vždy s 1 ml etanolu a suší pri teplote medzi 80 °C a 100 °C. Získa sa tak 0,84 g (76,0 %) požadovaného produktu. T.t. 176 až 178 °C.
Príklad 18
1-(2,4-Dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Postupuje sa ako v príklade 17 za použitia l-(2,4-dimetoxystyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2v3-benzodiazepínu s tým rozdielom, že surový produkt získaný po odparení sa čistí stĺpcovou chromatografiou (adsorbent: Kieselgel 60, velkosť častíc 0,063-2 mm, eluent: benzén-metanol-konc.NH^OH (8:2:0,1)). Požadovaná zlúčenina sa získa po odparení frakcií v kryštalickej forme. Výťažok: 53 %. T.t. 118 až 120 °C.
Príklad 19
1-(2,4-Dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metylén-dioxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Surový produkt získaný pri odparení zlúčeniny z príkladu 17 sa rozpustí v 7 ml chloroformu, pridá sa 0,7 ml acetanhydridu a zmes sa varí 2 hodiny. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 10 ml vody a zmes sa upraví na pH=7 až 8 prídavkom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy s 5 ml chloroformu, extrakty sa spoja a premyjú sa dvakrát vždy s 10 ml destilovanej vody, sušia a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok po odparení sa rekryštalizuje z etanolu. Získa sa tak 0,8 g (65 %) požadovaného produktu.
T.t. 185 až 187 °C.
Spôsobom podía príkladu 19 môžu byť pripravené zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 20 až 23.
Príklad 20 l-Styryl-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazepín
Výťažok 50,0 %.T.t. 118 až 120 °C (EtOH).
Príklad 21
1-(2,4-Dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 56,0 %.T.t. 85 až 87 °C (EtOH).
Príklad 22
1—(2,4-Dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 58,0 %. T.t. 72 až 74 °C (EtOH).
Príklad 23
1-(2,3-Dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metyléndioxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín výťažok: 60,0 %. T.t. 125 až 128 °C (EtOH).
Príklad 24
1-(4-Nitrostyry1)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H2,3-benzodiazepín
K suspenzii 3,6 g (10,3 mmól) l-(4-nitrostyryl)-4-metyl7,8-metyléndioxy-5H-2,3-benzodiazepínu v 130 ml metanolu sa za miešania pridá 17,7 ml (0,218 mól) koncentrovaného chlorovodíka. K roztoku získanému v niekolkých minútach sa pridá
9,8 g (0,259 mól) tetrahydroboritanu sodného počas 30 minút a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Potom sa k oranžovej suspenzii prikvapká 150 ml destilovanej vody, surový produkt sa odfiltruje, premyje sa štyrikrát vždy s 20 ml destilovanej vody a suší sa pri teplote medzi 80 °C a 100 °C. Získa sa tak 3,37 g požadovaného produktu. Za účelom čistenia sa surový produkt varí so 17 ml etanolu, ochladí, filtruje, premyje a suší. Takto sa získa 2,67 g (73,8 %) požadovanej zlúčeniny. T.t. 175 až 177 °C (rozklad).
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 25 až 29 môžu byt pripravené podľa spôsobu opísaného v príklade 24.
Príklad 25
1-(4-Nitrostyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H- 2,3benzodiazepín
Výťažok 65,0 %. T.t. 173 až 175 °C (rozkl.)(EtOH).
Príklad 26
1-(4-Nitrostyryl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H2,3-benzodiazepín
Výťažok 64,5 %. T.t. 168 až 169 °C (rozkl.)(EtoH).
Príklad 27 l-Styryl-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Postupuje sa ako je opísané v príklade 24 s tým rozdielom, že po prídavku tetrahydroboritanu sodného a ukončení reakcie sa zmes odparí a surový produkt solidifikovaný s vodou sa rekryštalizuje z etanolu.
Výťažok 40 %. T.t. 153 až 154 °C.
Príklad 28
1- (3 ,4-Dichlórstyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H2,3-benzodiazepín
Postupuje sa ako v príklade 24 a reakčná zmes sa spracuje podlá príkladu 27.
Výťažok 54,0 %. T.t. 132 až 133 °C (EtOH).
Príklad 29
1-(3-Chlórstyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Postupuje sa ako v príklade 24 a reakčná zmes sa spracuje podľa príkladu 27.
výťažok 40,0 %. T.t. 114 až 117 ’C (EtOH).
Príklad 30
1-(4-Nitrostyry1)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
2,6 g (7,07 mmól) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 25 sa mieša s 13 ml acetanhydridu pri 25 ’C 1 hodinu, pridá sa 50 ml destilovanej vody a zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Vylúčená žltá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa trikrát vždy s 15 ml destilovanej vody a suší sa pri teplote medzi 80 °C a 100 °C. Získa sa tak 2,68 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 13 ml horúceho etanolu. Získa sa tak 2,62 g (90,6 %) požadovaného produktu v čistej forme. T.t. 182 až 184 °C.
Zlúčeniny pódia nasledujúcich príkladov 31 a 32 sa pripravia spôsobom uvedeným v príklade 30.
Príklad 31
1—(4-Nitrostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,a-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 91,0 %. T.t. 188 - 190 °C (EtOH)..
Príklad 32
1-(4-Nitrostyryl)-3-acetyl-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 88,0 %. T.t. 184-185 ’C.
Príklad 33 l-(4-Aminostyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
6,95 g (18,9 mmól) l-(4-nitrostyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínu pripraveného pódia príkladu 25 sa suspenduje v 170 ml metanolu, pridá sa 0,7 g suchého (zodpovedá asi 1,4 g vlhkého) Raney niklového katalyzátora a 3,3 ml (66 mmól) 100 % hydrazín-hydrátu a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Získa sa roztok a na začiatku sa vnútorná teplota zvýši na 40 až 45 C. Katalyzátor sa odfiltru24 je, premyje sa trikrát vždy s 15 ml metanolu, filtrát sa odparí vo vákuu, surový produkt sa prevedie na filter s 80 ml vody, premyje sa trikrát vždy s 15 ml vody a suší. Získa sa 5,46 g produktu. Za účelom čistenia sa surový produkt rekryštalizuje z 25 ml 50% etanolu. Získa sa tak 4,21 g (66,0 %) požadovaného produktu. T.t. 152 až 154 'C.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 34 až 38 môžu byť pripravené spôsobom podlá príkladu 33.
Príklad 34
1-(4-Aminostyryl)-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4-dihydro-5H2,3-benzodiazepín
Výťažok 80,0 %. T.t. 159 - 161 °C (50% EtOH).
Príklad 35
1-(4-Aminostyryl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 75,5 %. T.t. 155-158 °C (50% EtOH).
Príklad 36
1-(4-Aminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepín
Postupuje sa ako v príklade 33 s tým rozdielom, že sa vzhladom k ťažkej rozpustnosti východiskovej zlúčeniny a konečného produktu použije ako rozpúšťadlo zmes 2:1 dichlórmetánu a metanolu.
Výťažok 81,4 %. T.t. 253-255 °C (rozkl.) (EtOH).
Príklad 37
1-(4-Aminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metyléndioxy-3,4dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 68,9 %. T.t. 233 až 234 °C (rozkl.)(EtOH).
Príklad 38 l-(4-Aminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 71,1 %. T.t. 104 až 106 °C (EtOH).
Príklad 39
1-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
1,2 g (3,56 mmól) l-(4-aminostyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínu pripraveného podlá príkladu 33 sa suspenduje v 6 ml acetanhydridu. Suspenzia sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. V polovici doby sa rozpustí východisková zlúčenina a začína sa oddelovať konečný produkt a reakčná zmes hustne. Oddelený produkt sa odfiltruje, premyje sa trikrát vždy s 15 ml dietyléteru a suší sa pri teplote medzi 80 °C a 100 “C. Získa sa tak 1,07 g (71,3 %) požadovanej zlúčeniny. T.t. 243 až 246 °C (rozkl.).
Ak sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu 36 a postupuje sa ako v príklade 39, získa sa požadovaná zlúčenina vo výťažku 78 %.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 40 a 41 môžu byt pripravené metódou opísanou v príklade 39.
Príklad 40
1-(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-metyléndioxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 91,0 %. T.t. 252 až 255 °C (rozkl.)
Príklad 41
1—(4-Acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-5-etyl-7,8metyléndioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
Výťažok 73,5 %. T.t. 137 až 140 °C (EtOH).
Príklad 42
1-[2-(1-Naftyl)-vinyl]-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín
K roztoku 5,35 g (14,3 mmól) l-[2-(l-naftyl)-vinyl]-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepínu v 30 ml ladovej kyseliny octovej sa prikvapká roztok 1,76 g (46,3 mmól) tetrahydroboritanu sodného v 10 ml vody pri 50 °C za miešania a reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny mieša. Produkt sa potom mieša s 250 ml vody, zalkalizuje sa roztokom hydroxidu amonného, vylúčená žltá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a rekryštalizuje sa z izopropanolu.
Získa sa tak 3,75 g (70,5 %) požadovanej zlúčeniny. T.t. 148 až 152 °C.
Nové východiskové zlúčeniny použité na prípravu zlúčenín z vyššie uvedených príkladov sú zhrnuté v tabuľke VI.
Tabuľka VI
Zlúčenina R1 R2 R3 R4 t.t.(°C)
(č. príkladu)
1 3,4-dimetoxyfenyl H -ch2 - 206-208
2 3-chlórfenyl H Me Me 178-180
3 3,4-metyléndioxy- f enyl H Me Me 158-160
4 4-hydroxyfenyl H Me Me 212-213
5 3-etoxy-4-hydroxy- fenyl H Me Me 120-122
6 2,4,6-trimetoxy- f enyl H Me Me 191-193
7 4-dimetylamino- fenyl H Me Me 170-172
8 3,4-metyléndioxy- fenyl H -ch2 223-225
9 4-dimetylamino- fenyl H -ch2 219-222
10 4-dimetylamino- fenyl H Et Et 158-160
11 3-hydroxyfenyl H Me Me 220-221
12 fenyl H Me Me 143-145
13 3-izopropyl-4-metoxy- fenyl H -ch2 155-157
14 2-brómfenyl H Me Me 176-178
15 3,4-dimetoxyfenyl Et Me Me 158-160
Tabulka VI (pokračovanie)
Zlúčenina R1 (č.príkladu)
R2 R3 R4 t.t.(°C)
16 2,3-dimetoxyfenyl H -ch2- 149-150
17 2,4-dimetoxyfenyl H -ch2 210-212
18 2,4-dimetoxyfenyl H Me Me 151-153
24 4-nitrofenyl H -ch2 227-228
25 4-nitrofenyl H Me Me 224-226
26 4-nitrofenyl Et Me Me 218-220
27 fenyl H -ch2 153-154
28 3,4-dichlórfenyl H Me Me 168-169
29 3-chlórfenyl H -ch2 135-137
42 1-naftyl H Me Me 148-152

Claims (15)

1. l-[2-(Substituovaný vinyl))-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I kde
R predstavuje vodík alebo C-j^-alkanoyl,
R znamená fenyl pripadne nesúci 1 až 3 rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrňujúcej halogén, nitro, amino, C1_4alkylamino, di-(C1_4alkyl)~ amino, C1_4-alkanoylamino, C1_4alkyl, C1_4alkoxy, metyléndioxy a hydroxy; alebo naftyl prípadne nesúci substituent vybraný zo skupiny, zahrňujúcej hydroxy, C1_4~alkyl a C-j^-alkoxy;
R2 predstavuje vodík alebo C1_4-alkyl;
R3 a R4 sú nezávisle C-L_4-alkyl alebo
R3 a R4 spolu tvoria metylén, ich stereoizoméry a ich možné zmesi a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje η
C1_4-alkanoyl, R predstavuje fenyl alebo naftyl nesúci p
C-^_4-alkanoylamino alebo Cj_4-alkoxy-substituent, R znamená vodík alebo etyl a R3 a R4 sú nezávisle C1_4~alkyl.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú
1-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín,
1- [ 2- (1-naf tyl) -vinyl ]-4-metyl-7,8--dimetoxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazepín,
1-(2,3-dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín, ich stereoizoméry a ich možné zmesi a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
4. Spôsob prípravy l-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínov všeobecného vzorca I, kde R, R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
a) redukciu 5H-2, 3-benzodiazepínu všeobecného vzorca II kde R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, komplexom kovového hydridu a/alebo boránovým komplexom a prípadne acyláciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R znamená vodík a R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, alebo
b) na prípravu 1-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepínov všeobecného vzorca I, kde R^ znamená aminofenyl, (C1_4-alkyl)-aminofenyl, di-(C1_4-alkyl)-aminofenyl alebo (C1_4-alkanoyl)-aminofenyl a uvedené skupiny prípadne nesú jeden alebo dva rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrňujúcej halogén, nitro, amino, metyléndioxy, hydroxy, C1_4~alkyl a C1_4-alkoxy, R, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje nitrofenyl prípadne nesúci jeden alebo dva rovnaké alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, zahrňujúcej halogén, nitro, amino, metyléndioxy, hydroxy, C1_4-alkyl a C1_4-alkoxy, R, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, s hydrazín-hydrátom za prítomnosti katalyzátora a prípadne acyláciu alebo alkyláciu takto získanej aminozlúčeniny, a ak je to žiadúce, podrobenie takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I rezolúcii, alebo, ak je to žiadúce, prevedenie takto získanej bázy všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú adičnú sol s kyselinou.
5. Spôsob podlá variantu a) nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční v organickom rozpúštadle.
6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční v rozpúštadle alebo zmesi rozpúštadiel, ktoré nereagujú s použitým redukčným činidlom, alebo reagujú len velmi pomaly.
7. Spôsob podlá variantu a) nároku 4, alebo podlá ktoréhokoľvek z nárokov 5 a 6, vyznačujúci sa tým, že sa ako redukčné činidlo použije tetrahydroboritan sodný, lítiumalumíniumhydrid alebo komplex borán-trimetylamín.
8. Spôsob podlá variantu b) nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor použije paládium, platina alebo Raney nikel.
9. Spôsob podľa variantu b) nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutoční v organickom rozpúštadle.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúštadlo použije nižší alkohol, dioxán, tetrahydrofurán, benzén, dimetylformamid, dichlórmetán alebo ich zmes.
11. Spôsob podlá variantu b) nároku 4, alebo podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 10, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční pri teplote medzi 0°C a teplotou varu použitého rozpúšťadla, výhodne pri teplote medzi +10 a 100 °C.
12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R1,R2,R3 a R4 majú význam definovaný v nároku 1, jej stereoizomér alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, v zmesi s vhodnými inertnými pevnými alebo kvapalnými farmaceutickými nosičmi.
13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku 1-(4-acetylaminostyryl)-3-acetyl-4metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín,
1-[2-(l-naftyl)-vinyl]-4-metyl-7,8-dimetoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín,
1-(2,3-dimetoxystyryl)-3-acetyl-4-metyl-7,8-dimetoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepín, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami .
14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ich stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami na prípravu farmaceutických prípravkov vhodných predovšetkým na liečenie porúch centrálneho nervového systému.
15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ich stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľných adičných solí s ky34 selinami na liečenie porúch centrálneho nervového systému.
T^T'Spôsob liečenia porúch centrálneho nervového systému, zahrňujúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi.
SK168-96A 1995-02-09 1996-02-07 1-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK281482B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500386A HU224435B1 (hu) 1995-02-09 1995-02-09 Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16896A3 true SK16896A3 (en) 1996-10-02
SK281482B6 SK281482B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=10986432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK168-96A SK281482B6 (sk) 1995-02-09 1996-02-07 1-[2-(substituovaný vinyl)]-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6075018A (sk)
JP (1) JP3354375B2 (sk)
KR (1) KR960031444A (sk)
BE (1) BE1009852A3 (sk)
CA (1) CA2169112A1 (sk)
CZ (1) CZ291218B6 (sk)
ES (1) ES2111492B1 (sk)
FI (1) FI960616A (sk)
FR (1) FR2730490B1 (sk)
GB (1) GB2297749B (sk)
HR (1) HRP960065A2 (sk)
HU (1) HU224435B1 (sk)
IT (1) IT1282591B1 (sk)
PL (1) PL312707A1 (sk)
RU (1) RU2155757C2 (sk)
SK (1) SK281482B6 (sk)
UA (1) UA45954C2 (sk)
YU (1) YU8396A (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6649607B2 (en) * 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
EP1567161A4 (en) * 2002-12-03 2008-09-03 Vela Acquisition Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE
MXPA05005893A (es) * 2002-12-03 2006-02-08 Vela Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma.
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
ATE481398T1 (de) * 2004-12-30 2010-10-15 Inst Farmaceutyczny Verfahren zur herstellung von imatinib-base
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE761315A (sk) * 1970-01-12 1971-07-07 S M B Anciens Etablissements J
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives
HU195788B (en) * 1986-05-21 1988-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI960245A0 (sk) 1996-02-09
ITMI960245A1 (it) 1997-08-09
SK281482B6 (sk) 2001-04-09
PL312707A1 (en) 1996-08-19
BE1009852A3 (fr) 1997-10-07
HRP960065A2 (en) 1997-12-31
GB2297749A (en) 1996-08-14
CZ37796A3 (en) 1996-08-14
FR2730490A1 (fr) 1996-08-14
FI960616A0 (fi) 1996-02-09
HU9500386D0 (en) 1995-03-28
YU8396A (sh) 1998-12-23
ES2111492B1 (es) 1999-07-01
FI960616A (fi) 1996-08-10
GB9602690D0 (en) 1996-04-10
JPH08283247A (ja) 1996-10-29
US6075018A (en) 2000-06-13
FR2730490B1 (fr) 1997-04-18
CZ291218B6 (cs) 2003-01-15
RU2155757C2 (ru) 2000-09-10
CA2169112A1 (en) 1996-08-10
ES2111492A1 (es) 1998-03-01
IT1282591B1 (it) 1998-03-31
UA45954C2 (uk) 2002-05-15
HU224435B1 (hu) 2005-10-28
KR960031444A (ko) 1996-09-17
JP3354375B2 (ja) 2002-12-09
GB2297749B (en) 1998-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2102387C1 (ru) Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе
US3637740A (en) Aminobenzocycloalkane compounds
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
EP0110372B1 (de) 1-Phenylisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung
DE3527648A1 (de) Indolderivat und verfahren zu seiner herstellung
WO1993012786A1 (en) Indolinone derivatives
Mokrosz et al. Structure-activity relationship studies of central nervous system agents. 13.4-[3-(Benzotriazol-1-yl) propyl]-1-(2-methoxyphenyl) piperazine, a new putative 5-HT1A receptor antagonist, and its analogs
SK16896A3 (en) 1-£2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
US3717641A (en) Derivatives of dibenzo cycloocten-5,11-imine
AU619344B2 (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
HU207055B (en) Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same
JPS60158190A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US3985732A (en) 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
Von Strandtmann et al. Acyltryptamines. III. 5-Acetyltryptophan and related compounds
US3093652A (en) Alkyl 1-(2-aryl-2-oxoalkyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylates and their preparation
US3968230A (en) Compositions containing benzodiazepindiones and method of use
AU603081B2 (en) Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused beta- diketocycloalkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs
US3687937A (en) 1,5-methano-3-benzazocine derivatives
FI88152C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-/(4-morfolinyl)alkyl/-1h-indoler, vilka aer anvaendbara som smaertstillande medel
US4123545A (en) N-Propyl-3(β-hydroxyethyl)-3-(meta-hydroxyphenyl)-pyrrolidine
Weis et al. Synthesis of 2-substituted bamipine derivatives
US3320283A (en) Phenylcyclohexylmethylamine compounds
EP0726256A1 (en) 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders
RU2161607C2 (ru) Производные 1-[2-(замещенный винил)]-5н-2,3-бензодиазепина, способ их получения, промежуточное соединение, фармацевтический состав и способ его получения, способ лечения заболеваний центральной нервной системы