SK150598A3 - Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- -piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), pharmaceutical composition based thereupon and method of treatment of psychotic disorders - Google Patents

Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- -piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), pharmaceutical composition based thereupon and method of treatment of psychotic disorders Download PDF

Info

Publication number
SK150598A3
SK150598A3 SK1505-98A SK150598A SK150598A3 SK 150598 A3 SK150598 A3 SK 150598A3 SK 150598 A SK150598 A SK 150598A SK 150598 A3 SK150598 A3 SK 150598A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ziprasidone
dihydro
chloro
benzisothiazol
ethyl
Prior art date
Application number
SK1505-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282674B6 (sk
Inventor
Frank R Busch
Carol A Rose
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK150598A3 publication Critical patent/SK150598A3/sk
Publication of SK282674B6 publication Critical patent/SK282674B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob liečby psychotických porúch
Oblasť techniky
Vynález sa týka trihydrátu metánsulfonátovej soli 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (ktorý je ďalej označovaný tiež ako trihydrát metánsulfonátovej ziprasidonu).
Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií na báze tejto zlúčeniny a spôsobu jej podávania pre liečbu psychotických chorôb.
Doterajší stav techniky
Ziprasidon je účinné antipsychotické činidlo; a preto je užitočný pri liečbe rôznych porúch, ako schizofrénie, bolesti spojenej s migrénou a úzkosti. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je opísaný v US patente 5 312 925, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. V tomto dokumente sa uvádza, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je v podstate hygroskopicky stály, čo zmierňuje potenciálne problémy spojené so zmenami hmotnosti účinnej zložky, ku ktorým dochádza počas prípravy toboliek alebo tabliet. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízku rozpustnosť vo vode, a je teda vhodnejší na výrobu toboliek alebo tabliet ako na výrobu injekčných dávkovacích foriem.
Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu je tiež hygroskopicky stály, ale okrem toho je výhodný v tom, že oproti monohydrátu hydrochloridu vykazuje významne vyššiu rozpustnosť vo vode. Táto vlastnosť robí trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu vhodnejším pre injekčné dávkovacie formy ako monohydrát hydrochloridu. Okrem toho, vo vodnom médie za podmienok okolia je trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu termodynamicky najstabilnejší z všetkých štyroch kryštalických foriem metánsulfonátu ziprasidonu. Trihydrát metánsulfonátu sa preto výborne hodí na prípravu reprodukovatelných a presných dávkovacích foriem zahŕňajúcich vodné médium.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je trihydrát metánsulfonátovej soli 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre liečbu psychotických chorôb, ako je schizofrénia, bolesť spojená s migrénou alebo úzkosť, ktorá zahŕňa trihydrát metánsulfonátovej soli 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol3-yl) -1-piperazinyl) etyl) -6-chlór-l, 3-dihydro-2H-indol-2onu v množstve účinnom na liečbu takej choroby a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečby psychotických porúch, ako je schizofrénia, bolesť spojená s migrénou alebo úzkosť, u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva trihydrát metánsulfonátovej soli 5-(2(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3dihydro-2H-indol-2-onu v množstve účinnom na liečbu takej choroby.
Prehíad obr. na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené práškové rôntgenové difrakčné spektrum trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu, vyjadrené ako intenzita (počet impulzov za sekundu, Cps) verzus uhol difrakcie (stupne dve théta).
Na obr. 2 je znázornená štruktúra trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu stanovená pomocou rôntgenovej kryštalografickej analýzy monokryštálu.
Na obr. 3 je znázornená fotomikrografia trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu (hranolovité kryštály).
V nasledujúcej tabuľke 1 sú identifikované vybrané maximá z práškového rôntgenového difrakčného spektra znázorneného na obr. 1, pomocou údajov, ktorými sú difrakčný uhol (dve-théta), vzdialenosť d, maximálna intenzita (Max.Int.) a relatívna intenzita (Rel.Int.).
Tabuľka 1
Údaje z práškového rôntgenového difrakčného spektra pre trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu
Dve-théta (stupne) Vzdialenosť d (stupne) ' Max.Int.(počet . impulzov/min) Rel. Int.í%)
7,680 11,5025 84,00 8,54
9,657 9,1515 216,00 21,95
10,827 8,1650 48,00 4,88
12,205 7,2455 216,00 21,95
13,203 6,7002 803,00 81,61
13,564 6,5227 329,00 33,43
15,240 5,8089 191,00 19,41
15,507 5,7095 388,00 39,43
15,923 5,5612 836,00 84,96
16,680 5,3106 100,00 10,16
17,000 5,2112 103,00 10,47
17,946 4,9386 428,00 43,50
Dve-théta (stupne) Vzdialenosť d (stupne) Max.Int.(počet impulzov/min) Rel. lnt.(%)
18,794 4,7178 383,00 38,92
19,881 4,4622 195,00 19,82
20,491 4,3306 93,00 9,45
21,585 4,1136 603,00 61,28
22,179 4,0047 934,00 100,00
23,472 3,7870 282,00 28,66
24,359 3,6511 240,00 24,39
24,918 3,5705 429,00 43,60
25,280 3,5201 159,00 16,16
26,034 3,4198 221,00 22,46
26,832 3,3199 196,00 19,92
27,594 3,2300 132,00 13,41
28,299 3,1511 261,00 26,52
29,151 3,0608 86,00 8,74
29,819 2,9938 197,00 20,02
30,361 2,9415 138,00 14,02
30,792 2,9014 112,00 11,38
32,448 2,7570 102,00 10,37
33,559 2,6682 73,00 7,42
34,264 2,6149 159,00 16,16
35,069 2,5567 165,00 16,77
35,742 2,5100 84,00 8,54
38,182 2,3551 158,00 16,06
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Metánsulfonát ziprasidonu sa vyskytuje v štyroch odlišných kryštalických formách, ako bezvodý metánsulfonát ziprasidonu (latovitý kryštál), dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (latovitý kryštál), dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (ihlicovitý kryštál) a trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (hranolovitý kryštál). Každá z kryštalických foriem má špecifické vlastnosti, ako určitý práškový rôntgenový difrakčný obrazec, osobitnú rôntgenovú kryštalografiu jediného kryštálu a charakteristický tvar kryštálu, ktorý je zrejmý z mikrografie. Latovité a ihlicovité kryštály dihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu a latovité kryštály bezvodého ziprasidonu sú v porovnaní s hranolovitým kryštálom trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu (obr. 3) pomerne dlhé a tenké. Kryštály bezvodého metánsulfonátu ziprasidonu sú odlišné, hoci sa tvarom podobajú latovitým kryštálom dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografia znázornená na obr. 3 bola urobená na polarizačnom mikroskope Olympus (model BH2) opatrenom halogénovou lampou, binokulárom, polarizačným filtrom a videokamerou Sony 3ccd s farebnou tlačiarňou Sony
Charakteristické rôntgenové práškové difrakčné spektrum trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu je znázornené na obr. 1. Štruktúra trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu stanovená rôntgenovou kryštalografickou analýzou jediného kryštálu je znázornená na obr. 2. Rôntgenové práškové difrakčné spektrum znázornené na obr. 1 a rôntgenová kryštalografická analýza jediného kryštálu znázornená na obr. 2 boli urobené na difraktometre Siemens R3RA/v. Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu je ďalej charakterizovaný obsahom vody, ktorý indikuje Karí Fisherova (KF) hodnota
9,6 ± 1,0. Dihydrát metánsulfonátu ziprasidonu (latovité a ihlicovité kryštály) je predmetom súvisiacej ešte nevybavenej patentovej prihlášky rovnakého prihlasovateľa PV
3493-98, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Vo vodnom médie pri teplote okolia je trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu termodynamicky najstabilnejší zo všetkých štyroch foriem metánsulfonátu ziprasidonu.
V dôsledku toho je trihydrát metánsulfonátu prednostnou metánsulfonátovou formou pre dávkovacie formy obsahujúce vodné médium. Trihydrát metánsulfonátu je osobitne vhodný pre vodné dávkovacie formy na parenterálne podávanie. Bolo zistené, že bezvodý metánsulfonát je pri vystavení vzduchu (vlhkosti) hygroskopický. Táto vlastnosť znesnadňuje prípravu dávok, pretože sa počas ich prípravy mení hmotnosť účinnej zložky. Relatívna termodynamická stabilita troch kryštalických foriem hydrátovaného metánsulfonátu ziprasidonu sa stanoví radom mostíkových (bridging) skúšok, pri ktorých sa nechá ekvilibrovať zmes kryštalických foriem. Pri týchto skúškach sa 200mg vzorky nechajú ekvilibrovať vo vode (4 ml) pri teplote okolia (22 až 25eC). Hodnotia sa dve vzorky každej zo zmesí dvoch rôznych identifikovaných polymorfných foriem metánsulfonátu ziprasidonu (hranoly verzus dihydrát (latovitý), hranoly verzus dihydrát (ihlicovitý), dihydrát (ihlicovitý) verzus dihydrát (latovitý) v pomere 90 : 10 (hmotnostné) a 10 : 90 (hmotnostné). Po ekvilibrácii (12 až 13 dní) sa pevná látka hodnotí na polymorfné zmeny a supernatanty sa za účelom stanovenia rozpustnosti podrobia HPLC. Bolo zistené, že stabilita kryštalických foriem pri vzájomnej konverzii kopíruje trend zistený pre ich rozpustnosť (pozri tabuľku 2 ďalej). Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu je z termodynamického hľadiska výhodnejší ako formy dihydrátu.
Všetky štyri formy metánsulfonátu ziprasidonu sú významne rozpustnejšie ako monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, ktorého rozpustnosť vo vode pri teplote okolia
Ί robí 0,08 mg/ml. V nasledujúcej tabuíke 2 sú uvedené hodnoty charakterizujúce rozpustnosť štyroch foriem metánsulfonátu ziprasidonu.
Tabulka 2
Vodorozpustnosť polymorfných foriem metánsulfonátu ziprasidonu
Polymorfná forma Rozpustnosť vo vode trihydrát 0,73 mg/ml dihydrát (latovitý) 1,11 mg/ml dihydrát (ihlicovitý) 1,10 mg/ml bezvodý 1,27 mg/ml
Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu je možné pripravovať z voínej bázy (ziprasidonu), ktorá sa vyrobí spôsobom opísaným v stĺpci 4 riadok 22 až 43 hore citovaného US patentu č. 5 312 925. Voínú bázu je možné tiež vyrobiť spôsobom opísaným v US patente č. 5 338 846, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. V prípade, že má byť táto zlúčenina použitá vo forme injekčných roztokov, pripravuje sa prednostne za vylúčenia pyrogénov a časticových nečistôt, čisté rozpúšťadlá a reakčné činidlá je možné pripraviť filtráciou cez nylonový filter Millipore^1*) s veíkosťou pórov 0,45 μπι.
Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu sa pripravuje tak, že sa voíná báza pri teplote v rozmedzí od 10 do 30C, prednostne pri teplote okolia (asi 22 až asi 25C) zmieša so zmesou vody a organického rozpúšťadla (prednostne tetrahydrofuránu), kde objemový pomer organické rozpúšťadlo : voda robí asi 3 : 7 až asi 27 : 3. Prednostne sa používa zmes tetrahydrofuránu a vody v pomere 4 : 7,5 (objemovo na jednotku voľnej bázy). Vzniknutá zmes sa za miešania zahrieva na asi 50’C. Potom sa pripraví zriedený roztok metánsulfónovej kyseliny vo vode (hmotnostný pomer kyselina : voda = 1 : 4), ktorý poskytne 1,2 ekvivalentu kyseliny. Tento roztok sa pomaly, prednostne počas 30 až 60 minút, pridá k zmesi zahŕňajúcej voľnú bázu. Reakčná zmes sa bez prístupu svetla asi 30 minút zahrieva k spätnému toku (asi 65*C) a potom nechá pomaly schladnúť na teplotu okolia. Počas chladnutia začne zo zmesi kryštalizovať trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu. Ihneď po schladnutí na teplotu okolia by sa reakčná zmes mala miešať počas aspoň jednej ďalšej hodiny, aby sa zaistila úplná kryštálizácia. Kryštály trihydrátu budú mat podobu veľkých žltastých hexagonálnych hranolov a je možné ich zo zmesi oddeliť filtráciou cez filter poly-cloth a potom postupne premyť vhodnými objemami zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 65 : 35 (objemovo) a vodou. Keď sa kryštály nechajú vysušiť pri teplote okolia, je ich obsah vody vyjadrený Karí Fischerovou hodnotou v rozmedzí od
8,9 do 10,1 % (teoretická KF hodnota pre trihydrát je 9,6 %).
Trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu je možné podávať orálne alebo parenterálne, ako intravenózne alebo intramuskulárne. Pri parenterálnom podávaní, kde je nutné použiť vodu, má prednosť sterilná voda pre injekcie. Prednosť sa venuje intramuskulárnym injekciám. Prednostnou kompozíciou pre intramuskulárne injekcie je trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu v kombinácii so sulfoxybutyl-betacyklodextrínom, ako nosičom, prednostne v pomere trihydrát : nosič 1 ; 10 (hmotnostné). Kompozíciu obsahujúcu trihydrát metánsulfonátu ziprasidonu v kombinácii so sulfoxybutylbeta-cyklodextrínom je možné pripraviť spôsobom opísaným v súvisiacej ešte nevybavenej provizórnej US patentovej prihláške rovnakého prihlasovateľa, ktorá bola nazvaná Spôsob výroby inklúznych komplexov a v patentovej pri9 hláske vynálezu PV 3461-98, ktorá sa týka inklúznych komplexov arylheterocyklických zlúčenín. Obidva tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Účinná dávka trihydrátu metánsulfonátu ziprasidonu závisí od zvolenej cesty podávania, lekárskej indikácie a iných faktorov, ako je vek a hmotnosť liečeného subjektu. V nasledujúcich rozmedziach dávok sa pod pojmom mgA rozumejú miligramy volnej bázy (ziprasidonu). Pre orálne podávanie je odporúčaná denná dávka v rozmedzí 5 až 300, prednostne 40 až 200, výhodnejšie 40 až 80 mgA. Táto denná dávka môže byť podávaná ako jediná dávka alebo v podobe niekolkých čiastkových dávok. Pri parenterálnom, ako injekčnom, podávaní je odporúčaná denná dávka 2,5 až 160, prednostne 5 až 80 mgA.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich pri1 kladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pri preparatívnych postupoch opísaných v nasledujúcich príkladoch sa pracuje s vylúčením časticových nečistôt a pyrogénov, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Čistenie 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do čistej a suchej nádrže obloženej sklom sa predloží 46,8 kg 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl) etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 2816,4 litra tetrahydrof uránu. Reakčná suspenzia sa zahreje na teplotu spät ného toku a pri tejto teplote udržuje 45 minút. Vzniknutý zakalený roztok sa prefiltruje cez 84cm filter sparkler vopred potiahnutý pomocnou filtračnou látkou a filter Fulflo^R^ (výrobok firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiana, USA) prepustí dospodnej čistej suchej nádrže obloženej sklom.
Prefiltrovaný roztok sa skoncentruje destiláciou pri zníženom tlaku, ochladí na 5’C a 2 hodiny mieša. Produkt sa zhromaždi odstredivou filtráciou a premyje chladným (0 až 5°C) tetrahydrofuránom. Produkt sa zhromaždi a vysuší za vákua pri 45°C. Získa sa 40,5 kg produktu s čistotou 101,5 % (čo spadá do obvyklého rozmedzia 100 + 2 % verzus štandard) podlá skúšky pomocou HPLC.
Príklad 2
Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)1-piperazinyl) etyl) -6-chlór-l, 3-dihydro-2H-indol-2-onu
1000 g 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 7500 ml sterilnej vody pre injekcie a 4000 ml tetrahydrofuránu sa predloží do 221itrovej trojhrdlej banky s guľatým dnom opatrenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty. Obsah reakčnej nádoby sa chráni pred svetlom zakrytím hliníkovou fóliou. Suspenzia sa za miešania zahreje na 50°C. Zmiešaním 188 ml metánsulfónovej kyseliny s 812 ml sterilnej vody pre injekcie sa pripraví zriedená metánsulfónová kyselina, ktorá sa kvapkacím lievikom pomaly pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku (asi 65’C), pričom vznikne tmavočervený roztok. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva k spätnému toku počas asi 30 minút. Potom sa zastaví prívod energie do ohrievacieho plášťa a reakčná zmes sa cez noc (asi 18 hodín) za miešania nechá schladnúť. Po ochladení vykryštalizuje produkt vo forme velkých žltastých hexago11 nálnych hranolovitých kryštálov. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Produkt sa izoluje filtráciou cez Buchnerov lievik s filtrom poly-cloth a premyje postupne 1500 ml zmesi tetrahydrofuránu a sterilnej vody pre injekcie v pomere 65 : 35 (objemovo) a 1000 ml sterilnej vody pre injekcie. Kryštály sa rozprestrú na sklenené misky a za podmienok okolia nechajú vysušiť na Karí Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt sa namelie na zariadení Mikro-Samplmill^R^ (výrobok firmy Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s doskou 0,027 H pri frekvencii otáčania 14 000 min-1. Získa sa 945 g produktu.
Nukleárnou magnetickou rezonanciou sa potvrdí, že štruktúra produktu zodpovedá trihydrátu metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
13C NMR (DMSO-dg): S 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,1(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2) XH NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), 9,8 (brs, 1H), 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H)
Analýza produktu pomocou HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenčným časom zodpovedajúcim tejto hodnote pri štandarde. Podmienky HPLC sú súhrnne uvedené dalej v tabulke 3.
Tabulka 3
Podmienky HPLC
Stĺpec:
Mobilná fáza:
Prietoková rýchlosť Detekcia:
Teplota stĺpca: Objem vzorky:
Waters - Puresil C18, dĺžka: 15 cm, vnútorný priemer 4,6 mm (katalógové číslo WATO44345)
0,05M dihydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : metanol (60 : 40, objemovo) 2,0 ml/min
UV, pri 229 nm teplota okolia μΐ
Príklad 3
Bezvodý metánsulfonát 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-lpiperazinyl) etyl) -6-chlór-l, 3-dihydro-2H-indol-2-onu
Do dvanásti i trove j trojhrdlej banky s guíatým dnom opatrenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty sa predloží 350 g 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl) etyl)-6-chlór-l, 3-dihydro-2H-indol-2-onu a 7000 ml izopropylalkoholu. Výsledná suspenzia sa za miešania zahrieva na 50’C a pri tejto teplote sa k nej kvapkacím lievikom pomaly pridá 65,9 ml metánsulfónovej kyseliny. Je pozorovaná mierna exotermická reakcia (na 55°C) sprevádzaná hustnutím a zosvetlením suspenzie. Objem reakčnej zmesi sa destiláciou za atmosférického tlaku zníži o 25 % (1760 ml). Potom sa suspenzia ochladí na teplotu okolia a cez noc mieša. Produkt sa izoluje filtráciou cez sklenený fritový lievik a premyje čerstvým izopropylalkoholom. Pevná látka sa rozprestrie na sklenené misky a za podmienok okolia nechá vysušiť ná Karí Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získa sa 420,3 g produktu. Analýza produktu pomocou HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenčným časom zodpovedajúcim tejto hodnote pri štandarde. Podmienky HPLC sú súhrnne uvedené v tabuľke 3. Čistota produktu je podľa HPLC (podmienky v tabuľke 3) 99,8 %.
Príklad 4
Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (ihlicovité kryštály)
Do 150mi trojhrdlej banky s guľatým dnom opatrenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty sa predloží 5 g 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 37,5 ml vody a 20 ml ' tetrahydrofuránu. Obsah reakčnej nádoby sa chráni pred svetlom zakrytím hliníkovou fóliou. Suspenzia sa za miešania zahreje na 65C. Zmiešaním 1 ml metánsulfónovej kyseliny s 4 ml sterilnej vody pre injekcie sa pripraví zriedená metánsulfónová kyselina, ktorá sa kvapkacím lievikom pomaly pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku (asi 65’C), pričom vznikne tmavočervený roztok. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva k spätnému toku počas asi 30 minút. Reakčný roztok sa zaočkuje pridaním kryštálu polymorfu ihlicovitého tvaru. Začne kryštalizácia. Z reakčnej zmesi sa za miešania odvádza teplo tak, aby chladenie bolo pomalé. Počas chladenia je pri 50’C v reakčnej nádobe pozorovaná hustá ružastá suspenzia. Táto suspenzia sa zriedi tak, že sa do nádoby pridá voda (20 ml) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša za podmienok okolia. Produkt sa izoluje filtráciou cez Buchnerov lievik s papierovým filtrom. Oddelená pevná látka sa za podmienok okolia nechá vysušiť na Karí
Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získa sa 6,03 g produktu, ktorého čistota je podľa HPLC (podmienky sú uvedené v tabulke 3) 99,8 %.
Príklad 5
Dihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)1-piperazinyl) etyl) -6-chlór-l, 3-dihydro-2H-indol-2-onu (latovité kryštály)
Do 500ml trojhrdlej banky s guľatým dnom opatrenej ohrievacím plášťom, zhora poháňaným mechanickým miešadlom, spätným chladičom a sondou na meranie teploty sa predloží 25 g 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 375 ml vody. Obsah reakčnej nádoby sa chráni pred svetlom zakrytím hliníkovou fóliou. Suspenzia sa za miešania zahreje na 50 až 55C. Kvapkacím lievikom sa k reakčnej zmesi pomaly pridá metánsulf ónová kyselina (5 ml). Je pozorované hustnutie a zosvetlenie suspenzie. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku (asi 100°C) a asi 1 hodinu mieša. Z reakčnej zmesi sa za miešania odvádza teplo tak, aby chladenie bolo pomalé. Reakčný roztok sa asi 1 hodinu mieša pri podmienkach okolia a filtráciou cez Búchnerov lievik s papierovým filtrom sa izoluje produkt. Oddelená pevná látka sa za podmienok okolia nechá vysušiť na Karí Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získa sa 32,11 g produktu, ktorého čistota je podľa HPLC (podmienky sú uvedené v tabuľke 3) 98,7 %.

Claims (6)

1. Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2Hindol-2-onu.
2. Farmaceutická kompozícia na liečbu psychotických .» porúch, vyznačujúca s a tým, že obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie a psychotickej poruchy a farmaceutický vhodný nosič.
3. Spôsob liečby psychotických porúch u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podá zlúčenina podía nároku 1 v množstve účinnom pre liečenie psychotickej poruchy.
4. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa t ý m , že psychotickou poruchou je schizofrénia, bolesť spojená s migrénou alebo úzkosť.
5. Spôsob podía nároku 3, vyznačuj úc i sa t ý m , že psychotickou poruchou je schizofrénia.
6. Spôsob podía nároku 3,vyznačujúci sa t ý m , že podávanie je parenterálne.
J
Ί. Spôsob podía nároku 6, vyznačujúci k sa t ý m , že parenterálnym podávaním sú intramuskulárne injekcie.
SK1505-98A 1996-05-07 1997-03-26 Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, farmaceutická kompozícia a liečivo na jeho báze SK282674B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1653796P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000306 WO1997042190A1 (en) 1996-05-07 1997-03-26 Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK150598A3 true SK150598A3 (en) 2000-03-13
SK282674B6 SK282674B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=21777622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1505-98A SK282674B6 (sk) 1996-05-07 1997-03-26 Trihydrát metánsulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)etyl)-6-chlór-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, farmaceutická kompozícia a liečivo na jeho báze

Country Status (46)

Country Link
US (1) US6110918A (sk)
EP (1) EP0904273B1 (sk)
JP (1) JP3102896B2 (sk)
KR (1) KR100333214B1 (sk)
CN (1) CN1092658C (sk)
AP (1) AP838A (sk)
AR (1) AR007003A1 (sk)
AT (1) ATE236902T1 (sk)
AU (1) AU730856C (sk)
BG (1) BG63601B1 (sk)
BR (1) BR9708932A (sk)
CA (1) CA2252895C (sk)
CO (1) CO4940465A1 (sk)
CZ (1) CZ289216B6 (sk)
DE (1) DE69720719T2 (sk)
DK (1) DK0904273T3 (sk)
DZ (1) DZ2221A1 (sk)
EA (1) EA001180B1 (sk)
EG (1) EG24401A (sk)
ES (1) ES2192264T3 (sk)
GT (1) GT199700042A (sk)
HK (1) HK1017893A1 (sk)
HN (1) HN1997000040A (sk)
HR (1) HRP970235B1 (sk)
HU (1) HU229057B1 (sk)
ID (1) ID17504A (sk)
IL (1) IL126590A (sk)
IS (1) IS2301B (sk)
MA (1) MA26427A1 (sk)
ME (1) ME00901B (sk)
MY (1) MY128051A (sk)
NO (1) NO312513B1 (sk)
NZ (2) NZ508303A (sk)
OA (1) OA10908A (sk)
PL (1) PL188164B1 (sk)
PT (1) PT904273E (sk)
SI (1) SI0904273T1 (sk)
SK (1) SK282674B6 (sk)
TN (1) TNSN97073A1 (sk)
TR (1) TR199802241T2 (sk)
TW (1) TW427989B (sk)
UA (1) UA47467C2 (sk)
UY (1) UY24543A1 (sk)
WO (1) WO1997042190A1 (sk)
YU (1) YU49398B (sk)
ZA (1) ZA973875B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
PT985414E (pt) * 1998-05-26 2004-01-30 Pfizer Prod Inc Metodo de tratamento de glaucoma e retinopatia isquemica
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
AU784340B2 (en) 1999-12-23 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
PT1468686E (pt) * 2000-06-02 2007-01-31 Pfizer Prod Inc S-metil-di-hidro-ziprasidona para o tratamento de distúrbios psiquiátricos
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
AU2003300814A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Dr. Reddy's Laboratories Inc. Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
CA2525323A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
EP1633361A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
EP1546146A1 (en) * 2003-06-03 2005-06-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
TW200526221A (en) * 2003-09-02 2005-08-16 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
CA2543805A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Gideon Pilarsky Processes for preparation of ziprasidone
EP1592688A2 (en) * 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
ES2334800T3 (es) * 2004-02-27 2010-03-16 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de ziprasidona.
WO2006026426A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
EP2623095A1 (en) * 2004-11-16 2013-08-07 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
WO2006086779A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous ziprasidone mesylate
JP2008531721A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20060270685A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
WO2008143960A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Scidose Llc Ziprasidone formulations
KR100948126B1 (ko) * 2007-12-10 2010-03-18 씨제이제일제당 (주) 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물
CN102234273B (zh) * 2010-04-21 2015-08-05 上海医药工业研究院 甲磺酸齐拉西酮半水合物及其制备方法
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
AR007003A1 (es) 1999-10-13
AU730856B2 (en) 2001-03-15
NZ332219A (en) 2005-02-25
MA26427A1 (fr) 2004-12-20
IS4878A (is) 1998-10-23
SI0904273T1 (en) 2003-08-31
CZ289216B6 (cs) 2001-12-12
IL126590A0 (en) 1999-08-17
CN1216990A (zh) 1999-05-19
JP3102896B2 (ja) 2000-10-23
AU730856C (en) 2001-11-15
DE69720719D1 (de) 2003-05-15
AU1936897A (en) 1997-11-26
ME00901B (me) 2005-11-28
DK0904273T3 (da) 2003-07-07
BG102893A (en) 1999-09-30
KR20000010822A (ko) 2000-02-25
GT199700042A (es) 1998-10-02
UY24543A1 (es) 2000-09-29
CN1092658C (zh) 2002-10-16
SK282674B6 (sk) 2002-11-06
HK1017893A1 (en) 1999-12-03
HUP9902808A2 (hu) 2000-03-28
TR199802241T2 (sk) 1999-02-22
EG24401A (en) 2009-04-29
IS2301B (is) 2007-10-15
PT904273E (pt) 2003-06-30
EP0904273A1 (en) 1999-03-31
AP838A (en) 2000-05-03
ID17504A (id) 1998-01-08
OA10908A (en) 2001-10-26
HRP970235A2 (en) 1998-06-30
HU229057B1 (en) 2013-07-29
ES2192264T3 (es) 2003-10-01
HUP9902808A3 (en) 2000-04-28
YU17397A (sh) 2000-10-30
ZA973875B (en) 1998-11-06
MY128051A (en) 2007-01-31
NO985193D0 (no) 1998-11-06
EP0904273B1 (en) 2003-04-09
TW427989B (en) 2001-04-01
YU49398B (sh) 2005-11-28
HRP970235B1 (en) 2002-08-31
PL329880A1 (en) 1999-04-12
DZ2221A1 (fr) 2002-12-03
CO4940465A1 (es) 2000-07-24
ATE236902T1 (de) 2003-04-15
NO312513B1 (no) 2002-05-21
KR100333214B1 (ko) 2002-06-20
HN1997000040A (es) 1997-06-05
DE69720719T2 (de) 2003-11-06
IL126590A (en) 2001-11-25
NO985193L (no) 1998-11-06
TNSN97073A1 (fr) 2005-03-15
EA001180B1 (ru) 2000-10-30
US6110918A (en) 2000-08-29
NZ508303A (en) 2001-07-27
AP9700978A0 (en) 1997-07-31
UA47467C2 (uk) 2002-07-15
JPH11509865A (ja) 1999-08-31
BG63601B1 (bg) 2002-06-28
CZ349498A3 (cs) 1999-09-15
CA2252895A1 (en) 1997-11-13
PL188164B1 (pl) 2004-12-31
CA2252895C (en) 2002-08-20
EA199800909A1 (ru) 1999-04-29
BR9708932A (pt) 1999-08-03
WO1997042190A1 (en) 1997-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK150598A3 (en) Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- -piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), pharmaceutical composition based thereupon and method of treatment of psychotic disorders
SK150898A3 (en) Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)- -1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist
NZ508304A (en) Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170326