SK142596A3

SK142596A3 - Purin-6-one derivatives, process for producing them, pharmaceutical composition containing them and their use

Info

Publication number: SK142596A3
Application number: SK1425-96A
Authority: SK
Inventors: Ulrich Niewoehner; Erwin Bischoff; Joachim Huetter; Elisabeth Perzborn; Helmuth Schuetz
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 1997-05-07
Also published as: JPH09124648A; HUP9603071A2; KR970027082A; HU217691B; CA2189401A1; US5861396A; AR004545A1; BR9605434A; EP0771799A1; NO964667D0; TW360656B; TR199600883A2; ZA969278B; EE9600172A; DE19541264A1; CZ325096A3; AU720305B2; SG64953A1; MX9605371A; NZ299683A

Description

Vynález sa týka derivátov purín-6-ónu, spôsobu ich výroby, farmaceutického g prostriedku tieto látky obsahujúceho a ich použitia v liekoch, obzvlášť na ošetrenie kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení, ochorení periférneho obehového systému a ochorení urogenitálneho systému.

Doterajší stav techniky

Fosfodiesterázy (PDE) hrajú významnú úlohu v regulácii intracelulárnej hladiny cGMP a cAMP. Z doteraz popísaných fosfodiesterázových izoenzýmových skupín PDE i až PDE V (nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (pozri Beavo, J. A. a Reifsynder, D. H.: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155 (1990))) sú Ca-calmodulínom aktivované PDE I, cGMP stimulovateľné PDE II a cGMP špecifické PDE V v podstate zodpovedné za metabolizmus cGMP. Na základe rôzneho rozdelenia týchto cGMP w

metabolizovateľných PDE v tkanivách by mali selektívne inhibítory zvyšovať á vždy podľa rozdelenia zodpovedajúceho izoenzýmu v tkanivách hladinu cGMP v zodpovedajúcom tkanive. Toto môže viesť k špecifickému antiagregatorickému, antispastickému, cievne dilatačnému a/alebo antiarytmickému účinku.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty purín-6-ónu všeobecného vzorca I

Ο

A

D

R'

E —L v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR^R⁴ alebo -OSC>2R5, pričom r3 a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_a-NR6RA pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a r6 a R? sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, alebo r3 a/alebo R⁴ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo

R3 a/alebo R⁴ znamenajú zvyšok vzorca -(CO^-T-NRSrQ, -CO-R^O, SO2R¹¹ alebo SO2NR't2Rl3_> pričom b má význam vyššie uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo v prípade, že b sa nerovná 0, tiež priamu väzbu, r8 a R^ majú vyššie uvedený význam pre R^ a R? a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, _R10 znamená nasýtený, parciálne nenasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne tiež cez dusíkovú funkciu substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo hydroxyskupinou,

R¹¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, benžylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a r12 _a r13 _sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo r3 a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený, parciálne nenasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík alebo skupinu -NRM a ktorý je prípadne substituovaný karbonylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, karbonylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami a

R⁵ znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

A znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylový reťazec so vždy až 6 uhlíkovými atómami,

D a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(V)_C-NR¹⁵R¹⁶a/alebo -OR^, pričom c znamená číslo 0 alebo 1,

V znamená zvyšok vzorca -CO alebo -SO2, r15 _a r16 _sý rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R⁸ a R⁴ a r

r17 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo sú cyklóny prípadne substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným aromatickým, prípadne benzokondenzovaným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samotné sú prípadne substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo < alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou (V')c|-NR¹⁸R¹⁹, pričom d má vyššie uvedený význam pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, r18 _a r19 _majý význam vyššie uvedený pre R⁸ a R⁴ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

V má význam vyššie uvedený pre V a je s nim rovnaký alebo rôzny, a/alebo pod D uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupínou s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR20r21, pričom r20 a R²¹ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R 3 a R⁴, alebo

D znamená zvyšok vzorca

E znamená zvyšok vzorca -CH2-Y-Z, pričom

Y znamená väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH- a

Z znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.

Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež vyskytovať ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať v rôznych stereochemických formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem a diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.

Heterocyklus predstavuje v rámci predloženého vynálezu všeobecne parciálne nenasýtený, nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík. Napríklad je možné uviesť pyridylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, tienylovú skupinu, indolylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu. Výhodná je pyridylová skupina, tienylová skupina, indolylová skupina, furylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina a pyrolidinylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR³R⁴ alebo -OSO2R⁵, pričom

R 3 a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_a-NR⁶R⁷, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a r6 a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R3 a/alebo R⁴ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo r3 a/alebo R⁴ znamenajú zvyšok vzorca -(CO)e-T-NR8R9, -CO-R'IO, SO2R¹¹ alebo -SO2NR'>2r13₎ pričom b má význam vyššie uvedený pre a a je s nim rovnaké alebo rôzne,

T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo v prípade, že b sa nerovná 0, tiež priamu väzbu, r8 a R9 majú vyššie uvedený význam pre R³ a R? a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R¹⁰ znamená morfolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne tiež cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo hydroxyskupinou,

R11 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a r12 _a r13 _sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom pyrolidinylový, morfolinylový, imidazolylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktoré sú prípadne cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a

R³ znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

A znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylový reťazec so vždy až 5 uhlíkovými atómami,

D a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo furylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo aikoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(V)_c-NR^r16 a/alebo -OR^⁷, pričom c znamená číslo 0 alebo 1,

V znamená zvyšok vzorca -CO alebo -SO2,

R15 _a r16 sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R^ a R⁴ a

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou aikoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú cyklény prípadne substituované naftylovou skupinou, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, indolylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, .pyrylovou skupinou alebo pyrimidylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo aikoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou (V')d-NR^R^, pričom d má vyššie uvedený význam pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, r18 a R19 majú význam vyššie uvedený pre R^ a R⁴ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

V má význam vyššie uvedený pre V a je s ním rovnaký alebo rôzny, a/alebo pod D uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR20r21_ pričom

R20 a R^l sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R 3 a R⁴, alebo

D znamená zvyšok vzorca a

E znamená zvyšok vzorca -CH2-Y-Z, pričom

Y znamená väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH- a

Z znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, r2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR^R⁴ alebo -OSO₂r5, pričom

R3 a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopentylovú skupinu, vodíkový atóm, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(COJa-NR^R^, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a r6 a R? sú rovnaké alebo rôzne a znamenäjú vodíkový atóm, formylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R3' a/alebo R⁴ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, alebo

R3 a/alebo R⁴ znamenajú zvyšok vzorca -(COJb-T-NR^R^, -CO-R^®, SO2R¹¹ alebo-SO2NR¹²r13_i pričom b má význam vyššie uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo v prípade, že b sa nerovná 0, tiež priamu väzbu, r8 a r9 majú vyššie uvedený význam pre RÔ a R? a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R¹⁰ znamená morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne tiež cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou alebo hydroxyskupinou,

R11 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a

R12 _a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom pyrolidinylový, moprolinylový, imidazolylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktoré sú prípadne cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môžé byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a

R⁵ znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

A znamená etenylový (vinylový) alebo alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami,

D a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, indolylovú alebo furylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(V)_c-Nr15r16 a/alebo -OR^, pričom c znamená číslo 0 alebo 1,

V znamená zvyšok vzorca -CO alebo -SO2, r15 _a r16 sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R⁹ a R⁴ a

R*·⁷ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú cyklóny prípadne substituované fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyridylovou skupinu alebo pyrimidylovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou (V^-NR^R¹⁹, pričom d má vyššie uvedený význam pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, r18 a majú význam vyššie uvedený pre R^ a R4 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

V má význam vyššie uvedený pre V a je s ním rovnaký alebo rôzny, a/alebo pod D uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR20r21 . pričom

R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R^ a R⁴, alebo

D znamená zvyšok vzorca a

E znamená zvyšok vzorca -CH2-Y-Z, pričom

Y znamená väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH- a

Z znamená alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami a ich tautoméry a soli.

Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

L znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, r1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a

R² znamená metylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo skupiny

CH

H₃C

OH alebo

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov purín-6ónu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) najprv zlúčeniny všeobecného vzorca II h₂n-oc.

H₂N'

N

R¹ (H)

R^2/ E—L v ktorom majú R¹, R², E a L vyššie uvedený význam, prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III

D-A-CO-CI (III), v ktorom má A a D vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zlúčeniny všeobecného vzorca IV

H₂N-OC

N

D-A-OC-HN

R

R'

E—L (IV) v ktorom majú A, D, E, R¹ a R² vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy cyklizujú, alebo sa (B) nechajú priamo reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom majú R¹, R², E a L vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V

D - A - CO2RE²² (V) v ktorom má A a D vyššie uvedený význam a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, v alkoholoch a za prítomnosti bázy, a prípadne sa substituenty uvádzané pod R², následnými reakciami ako je acylácia, oxidácia, substitúcia a/alebo redukcia zavádzajú, prípadne derivatizujú, a rovnako tak sa substituenty, uvádzané vyššie pod D a L, pomocou známych metód zavádzajú a/alebo menia.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

ť COCI [A]

NaH, THF. O’C -> 20’C, 16 h Pyridín. DMAP

K₂CO₃, MeOH, H₂O RT. 16 h *

N [B]

H,N—CO

H,N

H,C

CH.

NaOC₂H₅

C₂H₅OH

Pre prvý stupeň postupu (A) podľa predloženého vynálezu sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, toluén, triamid kyseliny hexametylfosforečnej a pyridin. Samozrejme je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, toluén alebo pyridin.

Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo terc.-butylát draselný alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, pyridin, dimetylaminopyridín alebo alkylamíny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad trietylamín. Obzvlášť výhodný je hydrid sodný, pyridin a/alebo dimetylaminopyridín.

Bázy sa všeobecne používajú v množstve 1 mól až 4 mól, výhodne 1,2 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Reakčné teploty' sa môžu všeobecne pohybovať v širokom rozmedzí, zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až 100 °C.

Pri jednom variante sa reakcia vykonáva v pyridíne, do ktorého sa pridá katalytické množstvo DMAP. Prípadne sa môže ešte pridať toluén.

Ako rozpúšťadlá pre cyklizáciu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad dioxan alebo tetrahydrofurán alebo dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ako bázy pre cyklizáciu prichádzajú všeobecne do úvahy bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, metanolát draselný, etanolát sodný, etanolát draselný alebo terc.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je uhličitan draselný a hydroxid sodný.

Všeobecne sa pri cyklizácii používa báza v množstve 2 mól až 6 mól, výhodne 3 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Cyklizácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 160 °C, výhodne za varu použitého rozpúšťadla.

Cyklizácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Ako rozpúšťadlá pre spôsob (B) sú vhodné vyššie uvedené rozpúšťadlá, pričom výhodný je etylalkohol.

Ako bázy pre spôsob (B) sú vhodné alkoholáty, ako je napríklad metanolát, etanolát alebo izopropylát sodný alebo terc.-butylát draselný. Výhodný je etanolát sodný.

Báza sa používa v množstve 2 mól až 8 mól, výhodne 3 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Ketóny sa vyrobia zo zodpovedajúcich hydroxyzlúčenín pomocou známych metód (Schwernova oxidácia alebo Collingova oxidácia).

Variácia substituentov na aromátoch sa vykonáva pomocou známych metód.

Enantiomérne čisté zlúčeniny sú dostupné pomocou známych metód, napríklad chromatografiou racemických zlúčenín všeobecného vzorca I na chirálnych fázach alebo použitím chirálnych východiskových zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa

2-amino-2-kyanoacetamid vzorca VI

O

CN

nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII r1c(OC₂H₅)₃ (VII) v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam a v druhom kroku so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII

NH (λ'ΊΙΙ) v ktorom majú R^, E a L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách.

Ako jednotlivé rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu sú vhodné bežné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlormetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, acetonitril, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, dimetylformamid, acetón alebo dimetoxyetán. Samozrejme, je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je acetonitril.

Reakčné teploty sa môžu všeobecne pohybovať v širokom rozmedzí, zvyčajne sa pracuje v rozmedzí 0 °C až 180 °C, výhodne 30 °C až 150 °C.

Kroky spôsobu podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad za tlaku v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Zlúčeniny vzorca V sú známe (pozri Logemann, G. Shaw, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541 -542).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov III a VII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.

Amíny všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou známych metód (pozri L. R. Krepski a kol., Synthesis, 1986, 301 - 303).

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie popísané.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú nepredpokladateľné cenné farmakologické spektrum účinku.

Tieto zlúčeniny inhibujú jednu alebo viacero c-GMP metabolizujúcich fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V). Toto vedie k diferencovanému vzostupu c-GMP. Zvýšenie hladiny c-GMP môže viesť k antitrombotickému, vazodilatorickému a/alebo antiarytmickému účinku. Diferencujúci účinok je spoluurčovaný rozdelením izoenzýmov v tkanivách.

Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok substancií, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor) a ANP (atrial natriuretic peptide), ktoré zvyšujú hladinu c-GMP.

Môžu sa teda použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku, neuronálnej hypertónie, stabilnej a instabilnej angíny, ochorení periférnych a kardiálnych ciev a arytmií, na ošetrenie tromboembolytických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA) a bypasse, perkutánnych transluminálnych koronárnych angioplastikách (PTCA) a bypasse. Relaxujúci účinok na hladké svalstvo ich robí vhodnými na ošetrenie ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, impotencia a inkontinencia. Ďalej majú tiež význam pre ošetrenie cerebrovaskulárnych ochorení.

Aktivita fosfodiesteráz (PDE) c-GMP stimulovateľná PDE II, c-GMP inhibovateľná PDE III a c-AMP špecifická DDE-IV boli izolované z bravčového alebo hovädzieho srdcového myokardu. Ca-Cal-modulínstimulovateľná PDE I bola izolovaná z bravčovej aorty alebo z bravčového mozgu. C-GMP-špecifická PDE V bola získaná z bravčového tenkého čreva, bravčovej aorty a/alebo ľudských krvných doštičiek. Čistenie sa vykonáva pomocou aniónovej výmennej chromatografie na MonoQR Pharmacia v podstate podľa metódy M. Hoeyho a Miles D.

Houslayho, Biochemical Pharmacology, diel 40, 193 - 202 (1990) a C. Lugmana a koľ, Biochemical Pharmacology, 35,1743 - 1751 (1986).

Stanovenie enzýmovej aktivity sa vykonáva v testovacej vsádzke 100 μΙ v 20 mM Tris/HCI pufre pH 7,5, ktorý obsahuje 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml albumínu z hovädzieho séra a buď 800 Bq ^hcGMP alebo ^HcAMP. Konečná koncentrácia zodpovedajúcich nukleotidov je 10~θ mól/l. Reakcia sa naštartuje prídavkom enzýmu, množstvo enzýmu je odmerané tak, aby počas inkubačnej doby 30 minút zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby sa otestovala cGMP stimulovateľná PDE II, použije sa substrát ³HcAMP a do vsádzky sa pridá 10^_θ neznačenej cGMP. Aby sa otestovala Ca-calmodulínzávislá PDE I, pridá sa do reakčnej vsádzky ešte 1 μΜ CaCl2 a 0,1 μΜ calmodulínu.

Reakcia sa skončí prídavkom 100 μΙ acetonitrilu, ktorý obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP. 100 μΙ reakčnej vsádzky sa rozdelí na HPLC a štiepne produkty sa on line kvantitatívne stanovia pomocou prietokového scintilačného počítača. Meria sa koncentrácia substrátu, pri ktorej sa rýchlosť reakcie zníži o 50 %. Dodatočne sa použije pre testovanie Phosphodiesterase pH] cAMPSPA enzýme assay a Phosphodiesterase pH] cGMP-SPA enzýme assay firmy Amersham Life Science. Test sa vykonáva podľa pokusného protokolu, udávaného výrobcom. Na stanovenie aktivity PDE2 sa použije pH] cAMPSPA assay, pričom sa do reakčnej vsádzky pridáva 10^-6 M cGMP kvôli aktivácii enzýmu. Na meranie PDE1 sa k reakčnej vsádzke pridáva 10'? M calmodulínu a 1 μΜ chloridu vápenatého. PDE5 sa meria pomocou pH] cGMP-SPA assay.

Tabuľka

Inhibícia fosfodiesteráz in vitro

Príklad	PDE I ΙΟδθ(ηΜ)	PDE II IC5o(nM)	PDE V IC5o(nM)
1	500	200	300
33	3 000	100	800
34	-500	20	500
69	3 000	60	500
80	100	80	1 000
82	100	20	500
83	300	20	500
84	100	20	1 000
100	1 000	4	1 000
121	500	3	1 000
122	500	4	1 000
138	500	1	500

Zlúčeniny sa skúšajú na antihypeŕtenžívnu aktivitu na narkotizovaných prasatách.

Erekciu vyvolávajúci účinok sa meria na narkotizovaných králikoch (C. G. Stief a kol., World Journal Urology, str. 233 - 236).

Substancie sa aplikujú v dávkach 0,03 až 10 mg/kg buď priamo do corpus cavernosum, alebo intraduodeálne, rektálne, orálne, transdermálne alebo intravenózne.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na bežné prípravky ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pritom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade vody ako zrieďovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúšťacie prostriedky organické rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi, výhodne orálne, parenterálne alebo transdermálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Všeobecne sa ukázalo pre dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,01 až asi 10 mg/kg, výhodne asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musia uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekoľko jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Východiskové látky

1. Amíny (vzorec Vll/R² = alkyl) sa vyrobia zo zodpovedajúcich substituovaných fenetylhalogenidov adíciou na zodpovedajúce β-ketoestery, zmydelnenim a dekarboxyláciou a reduktívnou amináciou zodpovedajúcich ketónov pomocou kyanobórhydridu sodného (pozri Lane, Synthesis, 1975, 135- 146).

2. Hydroxyamíny (vzorec Vll/R² = hydroxyskupinou substituovaný alkyl) sa vyrobia jednonádobovou reakciou z aldehydu alebo ketónu adíciou trimetylsilylkyanidu, reakciou zodpovedajúcich silylovaných kyánhydrínov s Grignardovým činidlom a redukciou iminov pomocou nátriumbórhydridu (pozri Krepski, Jensen, Heilmann, Rasmussen, Synthesis, 1986, 301 - 303).

3. 1-substituované 5-amino-imidazol-karboxamidy (vzorec II)

Syntéza z 2-amino-2-kyano-acetamidu (I. I. Logemann a G. Shaw, Chem. Ind. (London), 541, 1980) a zodpovedajúceho amínu (pozri 1), prípadne hydroxylamínu (pozri 2)) podľa P. R. Birketta, C. B. Chaplera a G. Mackenzie, Synthesis 1991, 157 - 159 alebo G. Shawa, R. W. Warrenera, N.

D. Butlera a R. K. Ralpha, J. Chem. Soc. 1959, 1644 - 1655.

Výrobné príklady

Výroba purín-6-ónov

Metóda A:

mmól 1-substituovaného 5-amino-imidazol-4-karboxamidu sa varí pod spätným chladičom s 1,76 g (44 mmól) hydridu sodného (60 %) v 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu po dobu 30 minút. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 0 °C sa prikvapká 40 mmól zodpovedajúceho chloridu kyseliny v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a po prikvapkaní 20 ml tetrahydrofuránu sa odparí na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na silikagéli (eluačné činidlo: zmes dichlórmetánu a metylalkoholu) a získa sa takto 5-acylamino-imidazol-4- karboxamid, ktorý sa nechá priamo ďalej reagovať.

mmól 5-acylamino-imidazol-4-karboxamidu a 5,52 g (40 mmól) uhličitanu draselného v 100 ml metylalkoholu a 30 ml vody sa nechá variť cez noc pod spätným chladičom, načo sa prídavkom 2 n kyseliny chlorovodíkovej reakčná zmes okyslí na pH 1 až 2. Metylalkohol sa potom vo vákuu odtiahne, pridá sa 100 ml vody a dvakrát sa vytrepe vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Po vysušení spojených organických fáz pomocou bezvodého síranu sodného sa zmes odparí na rotačnej odparke a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na silikagéli (elučné činidlo: zmes dichlórmetánu a metylalkoholu). Produkt, obsahujúci frakcie, sa spojí a odparí. Získaný pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej alebo zmesi etylesteru kyseliny octovej a dietyléteru.

Metóda B:

K roztoku 3 mmól 1-substituovaného 5-amino-Ímidazol-4- karboxamidu a 50 mg DMAP v 20 ml absolútneho pyridínu sa pri teplote miestnosti prikvapká 3,3 mmól zodpovedajúceho chloridu kyseliny v malom množstve tetrahydrofuránu. Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa reakčná zmes mieša ešte po dobu asi 5 hodín pri teplote 50 °C (DC - kontrola). Vsádzka sa potom odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 20 ml 2 n kyseliny chlorovodíkovej. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa táto odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na silikagéli (eluačné činidlo: zmes dichlórmetánu a metylalkoholu). Získa sa takto 5-acylamino-imidazol-4-karboxamid, ktorý sa nechá priamo ďalej reagovať, ako je popísané v metóde A.

Metóda C:

mmól 1-substituovaného 5-amino-ímidazol-3-karboxaminidu a 8 mmól zodpovedajúceho esteru sa po dobu 18 hodín varí pod spätným chladičom v 20 ml roztoku etanolátu sodného v etylalkohole, vyrobeného z 0,23 g (10 mmól) sodíka a 20 ml absolútneho etylalkoholu. Po ochladení sa reakčná zmes zneutralizuje kyselinou octovou a odparí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na silikagéli (eluačné činidlo: zmes dichlórmetánu a metylalkoholu). Produkt, obsahujúci frakcie, sa spojí a odparí. Získaný pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej alebo zmesi etylesteru kyseliny octovej a dietyléteru.

V nasledujúcich tabuľkách 1 a 2 sú zhrnuté purin-6-óny, vyrobené spôsobmi podľa metód A, B a C.

Tabuľka 1

Pr.	a	D	R^J	E	výťažok (%)	1.1.')/ v
1	1	O	Me	(CH₂)₃	63,5	135
2	1	-Me	Me	(ch₂)₃	61	173
3	1		Me	(ch₂)₃	58	164
4	1	~^^a	Me	(ch₂)₃	59	194
5	1	--^N°I	Me	(CH₂)₃	41	151
6	1		Me	(CH,),	69	196
7	1	-θ-ΟΜ.	Me	(CH₂)₃	61	0.54
8	1	oo	Me	(CH₂)₃	31	152

Pr.	a	D	R²	E	výťažok (%)	v
9	1	-ď·	Me	(¾	19	107
10	1	tí	Mc	(CH₂)₃	44	150
.11	1		Me	(CH₂)₃	51	125
12²⁾	1		Me	(CH₂)₃	50	156
13²’	1		Me	(ch₂)₃	27	130
14	1	0	Me	(CH₂)₃	SI	171
15	2	-D	Me	(^CH2>3	ÓS	187
16	2	_Ηθ_°Μ.	Me	(CH₂)₃	48	135

Pr.	a	D	R¹	E	výťažok (%)	t.t.^l)/ V
17	3	-o	Mc	(CH₂)₃	57	108
18	1	“O	íso-propyl	(CH₂)₃	56	154
19	1		Iso-propyl	(CH₂)₃	50	0,46
20	1	Cl	Me	(ch₂)₃	18,9	80
21	1	OFvls	Me	(ch₂)₃	50	122
22	1	Cl	Me	(CH₂)₃	36	150
23	1		Me	(CH₂)₃	30,9	129
24	1	OMe —y—OW.e	Me	(ch₂)₃	43.2	127

Pr.	a	D	R^J	E	výťažok (%)	t.t?/
25	1	Me “Ó	Mc	(CHj)₃	29	0,55
26	1	Me -b	Me	(CH₂)₃	41,5	160
27	1	Me Me	Me	(ch₂)₃	43	160
28	1	OMe -tí	Me	(CH₂)₃	77	0,52
29	1	F -b	Me	(ch₂).	22	0,45
50	1	Cl b> Cl	Me	(CH₂)₃	36	157

Pr.	a	D	R²	E	výťažok (%)	t.t?/ R/’
31	1	-p cf₃	Me	(CH^	60,7	200
32	1	-Q	Me	(CH₂)₃	31,4	126

1) Kryštalizované z etylacetátu alebo zmesi etylacetáV dietyléter

2) Neokyslené

3) Pohyblivá fáza CH2Cl2/MeOH 10:1

Tabuľka 2

OH

Pr.	D	R²³	výťažok (% )	t .t¹? /Rf²⁾
J J	O	H	21	0,36
34	CI -d-“	H	34	153
35	O^CI	H	31	208
36	-o-	4-OMe	56,1	202
37	-/>—Me	4-M e	32	191
38	<K)	4-Me	30	194
39	--CI	4-^4^	31,6	213

Pr.	D	R²³	výťažok (°/o)	t.ť.W’
40	O	4-Me	64,7	187
41	OO	4-OMe	41,6	184
42		4-OMe	39,5	212
43	o	4-OMe	39,6	161
44	CI	4-OMe	36,5	164
45	—OMe	4-OMe	31	187
46	oo	H	52,5	196
47	o	4-C1	52,3	200

Pr.	D	R²³	výťažok (% J	t .ť?/R?
48	<K)	4-C1	55,3	199
49	-θ-Μβ	4-C1	53,2	207
50	-£y_c,	4-C1	49,7	209
51	-o	4-F	38	16S
52	-O	4-OMe	38,6	179
53	Cl	4-F	20,2	175
54	-O	H	59,6	198
55	-OMe OMs	H	47,7	160

Pr.	D	R²³	výťažok (%)	t.ť.W¹
56	CI	4-Me	39,7	189
57	—/>—OMe OMe	4-OMe	60	196
58	-—OMe OMe	4-F	60	183
59	<K>	4-F	65,8	215
60		H	40	225
61	-OMe OMe	4-C1	52,3	150
62		4-F	93,4	210

Pr.	D	R²³	výťažok (%)
63		4-C1	33	188
64	-o	4-F	47,4	165
65		4-F	24,4	191
66⁴)	——so₂n^nch₃	H	9	0,25
67	^CH3 —(^{z x})—so₂n \=y ^ch₃	H	28,2	0,3S
68	-S 0 jN 0	H	25,4	0,42
69	-	H	44,1	191
70³)	M e (ť- Enanúomér)	H	27,5	Wô° = - 14,0 (c=l, DMSO)

Pr.	D	R²³	výťažok (%)	t.ť.W*
71³⁾	-Me (- Enantiomér)	H	26	MŠ⁰ = -13.7 (c=l. DMSO)
72	—— so₂nhch₃	H	23,9	0,29
73	-— S OjNH--	H	41	0,46
74		H	63,6	0,5S
75		H	34,3	0,26
76⁴)		H	55	0,51
7/)	—<3/—^N(CH+	H	52,6	250 (rozkl)

Ό Kryštalizované z etylacetátu alebo zmesi etylacetát/ dietyléter ²) Pohyblivá fáza CH2Cl2/M®OH 10 :1

3) Delenie enantiomérov stĺpcovou chromatografiou s chirálnym nosičom

4) Vsádzka odparená a zvyšok bez vytrepania čistený okamihovou chromatografiou

Hodnota Rf zistená z CH2Cl2/MeOH 10:1+1% NH3

Príklad 78

9-(5-fenyl-2-pentyl)-2-(4-p-metoxyfenylbenzyl)-purín-6-ón

208 mg (0,46 mM) 9-(5-fenyl-2-pentyl)-2-(4-brómbenzyl)- purín-6-ónu (príklad 6), 90 mg (0,59 mM) kyseliny p- metoxyfenylboronovej a 210 mg chloridu bis(trifenylfosfín) - paladnatého sa mieša v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu po dobu jednu hodinu pri teplote 70 °C. Potom sa pridá 0,65 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a zmes sa varí po dobu 5 hodín pod spätným chladičom (DC kontrola), načo sa vsádzka odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (silikagel, eluačné činidlo zmes dichlórmetánu a metylalkoholu 30 : 1). Produkt, obsahujúci frakcie, sa spojí a odparí a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a dietyléteru.

Výťažok: 161 mg (78,5 % teórie)

T.t.: 172 °C

Analogicky sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Pr.	R²⁴	R²	výťažok (%) .	t.t/Rf
79	~C^^a	ch₃	27	170 ^υ
80		ck₃	69	193 ²⁾
81	no₂	ch₃	68	128 ⁰
82	nh₂	ch₃	54	178 ^υ

Tabuľka 3

Pr.	R²⁴	R²	výťažok (%)	1.1 í R_f
83	b	ch₃	79	199 ’>
84⁴’	o ^x—N	ch₃	67	0,53 ³)
S5⁴⁾	'—N	Me / Y OH	41,8	191
86	-o	Me / Y OH	49,6	209
87	^0Me	Me / Y OH	76,8	200
88	NO, -Ó	Me / Y OH	35,6	185
89		Me / Y OH	43	182

Pr.	R²⁴	R¹	výťažok (%)	1.1; Rf.
90		Me / y OH	46	183
91	nh₂	Me z OH	8	0,45^;)
92	/-=N -</> ^λ—N	Me / ť OH	41,6	200

1) Kryštalizované zo zmesi etylacetát/dietyléter

2) Kryštalizované z dietyléteru

3) Pohyblivá fáza CH2Cl2/MeOH 10:1

B(Et)₂

4) s Pd(PPh3)4 ako katalyzátorom

N'

Príklad 93

9-(5~fenyl-2-pentyl)-8-etyl-2-benzyl-purín-6-ón

1,2 g (4 mmól) 1-(5-fenyl-3-pentyl)-2-etyl-5-aminoimidazol- 4-karboxamidu sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 50 °C s 240 mg (6 mmól) hydridu sodného (60 %) v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu a 10 ml dimetylformamidu. Po ochladení na teplotu 20 °C sa prikvapká 773 mg (5 mmól) chloridu kyseliny fenyloctovej v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu a mieša sa cez noc pri teplote 20 °C. Potom sa pomaly pridá 10 ml vody, potom 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkovej a potom 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (silikagel, eluačné činidlo zmes dichlórmetánu a metylalkoholu 50 :1 > 20 : 1).

Rf = 0,32 (CH₂CI₂/MeOH 10:1)

Výťažok: 441 mg (26,4 % teórie)

440 mg (1,05 mmól) acylovaného imidazol-karboxamidu a 0,58 g (4,2 mmól) uhličitanu draselného sa v 20 ml metylalkoholu a 5 ml vody varí cez hoc pod zpätným chladičom. Po ochladení sa pridá 10 ml 2n kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát sa vytrepe vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej a spojené etylesterové fázy sa raz premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu sodného sa produkt odparí a získaný zbytok sa čistí pomocou okamžikovej chromatografie ( silikagél, elučné činidlo zmes dichlórmetánu a metylalkoholu 30 : 1 -> 20:1).

R_f = 0,33 (CH₂CI₂/MeOH 10:1)

Výťažok : 161 mg ( 38,3 % teórie )

Analogickým spôsobom sa získajú zlúčeniny, uvedené vnasledujúcej tabuľke 4.

Tabuľka 4

Pr.	D	výťažok. (%)	1.1 y Rfⁿ
94		59	0,35
95		39	0,32
96 ^{1 2)}	-o \—N	64	0,26

1) Pohyblivá fáza CH2Cl2/MeOH 10:1 ²) Nevytrepané kyselinou chlorovodíkovou

Príklad 97

9-(6-fenyl-2-oxo-3-hexyl)-2-(4-fenyl-benzyl)-purín-6-ón

487 mg (1 mmól) 9-(6-fenyl-2-hydroxy-3-hexyl)-2-(4-fenyl- benzyl)-purín-6ónu (pr. 46) a 1,3 ml trietylamínu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a 3 ml dimetylsulfoxidu a pri teplote 0 °C sa pridá 0,7 g pyridín/S03-komplexu. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 16 hodín pri teplote 20 °C a vytrepe sa vždy raz 10 ml 2 n kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa rozpúšťadlo odparí a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (silikagel, eluačné činidlo zmes dichlórmetánu a metylalkoholu 40 : 1).

Rf = 0,52 (CH2CI₂/MeOH 30 : 1)

Výťažok: 425 mg (89,3 % teórie).

Analogickým spôsobom sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.

Tabuľka 5

Pr.	D	R²⁵	výťažok	v
98	-M e	4-OMe	41,9	0,63
99	O'	H	76,6	0,59
100	-—OMe OMe	H	50	0,56
101	Ο	H	38,2	0,55
102	—OMe OMe	4-OMe	40	0,55
103	-—OMe OMe	4-F	35	0,54

pr.	D	R²⁵	výťažok	R,»
104	-OMe OMe	4-C1	11,5	0,49
105		H	62,8	0,54
106		4-F	25	0,48

1) Pohyblivá fáza: CH2Cl2/MeOH 30 : 1

Príklad 107

9-(5-fenyl-2-pentyl)-2-(4-hydroxybenzyl)-purín-6-ón

K 404 mg (1 mmól) zlúčeniny z príkladu 7 v 5 ml absolútneho dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C prikvapká 2,2 ml jednomolárneho roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Po 30 minútach pri teplote -78 °C sa reakčná zmes mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 20 °C. Vzhľadom k tomu, že je na chromatograme na tenkej vrstve zrejmá ešte východisková látka, prikvapká sa pri teplote -78 °C ďalších 1,1 ml jednomolárneho roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na teplotu -78 °C a prikvapká sa 5 ml metylalkoholu. Vsádzka sa potom odparí, získan^-' zvyšok sa vyberie do 10 ml dichlórmetánu a dvakrát sa vytrepe vždy 10 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného. Spojené fázy hydroxidu sodného sa okyslia prídavkom koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 až 2 a dvakrát sa vytrepú vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa odparia a získaný zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou (silikagel, eluačné činidlo dichlórmetán/metylalkohol 50 : 1 > 30 : 1). Rekryštalizácia sa vykonáva zo zmesi etylacetátu a dietyléteru.

Výťažok: 250 mg (64,4 % teórie)

T.t.: 184 °C

Príklad 108

9-(1-benzyloxy-2-propyl)-2-benzyl-purín-6-ón

a) 22 g (0,22 mól) 2-amino-2-kyano-acetamidu a 37 ml trietylortoformiátu sa po dobu jednu hodinu varí pod spätným chladičom v 200 ml acetonitrilu. Potom sa pridá 17,5 ml 2-amino-1-propanolu a varí sa pod spätným chladičom ďalších 15 minút. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v malom množstve metylalkoholu a čistí sa pomocou okamžikovej chromatografie na silikagéli (eíuačné činidlo dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1) Výťažok kryštalického 5-amino-1-(1hydroxy-2-propyl)-imidazol-4- karboxamidu je 24,3 g (60 % teórie).

b) 24 g (0,13 mól) zlúčeniny zo stupňa äj sa mieša s 25 ml acetánhydridu a 30 ml pyridínu v 100 ml dichlórmetánu po dobu 2 hodiny pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vytrepe nasýteným roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa vykryštalizuje zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a dietyléteru. Výťažok 5-amino-1-(1-acetoxy-2- propyl)-imidazol-4-karboxamidu je 23,4 g (84,2 % teórie).

c) 23 g (0,107 mól) zlúčeniny zo stupňa b) a 1 g dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 100 ml pyridínu. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok 12,1 ml chloridu kyseliny fenyloctovej v 20 ml absolútneho toluénu a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 20 °C. Potom sa zmes mieša po dobu 2 hodiny pri teplote 60 °C, odparí sa, pridá sa 100 ml absolútneho toluénu a opäť sa odparí. Získaný zvyšok sa rozpusti v metylénchloride a organická fáza sa premyje vodou. Získaný produkt kryštalizuje z metylénchloridovej fázy, odsaje sa, vysuší a bez ďalšieho čistenia sa nechá priamo ďalej reagovať. Výťažok 5-fenylacet-amino-1-(1 -acetoxy-2-propyl)-imidazol-4karboxamidu je 12,8 g (36 % teórie).

d) 12,8 g (38,5 mmól) zlúčeniny zo stupňa c) a 6,2 g (155 mmól) hydroxidu sodného sa varí pod spätným chladičom v 100 ml zmesi metylalkoholu a vody (1:1) po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa zmes okyslí 10 % kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa. Získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a dietyléteru. Výťažok 9-(1- hydroxy-2-propyl)-2-benzyl-purín-6-ónu je 6,2 g (55,2 % teórie).

T.t.:192°C.

e) 576 mg (2 mmól) purín-6-ónu zo stupňa d) a 200 mg hydroxidu sodného (60 %) sa v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu varí po dobu 30 minút pod spätným chladičom. Po ochladení sa pri teplote 20 °C prikvapká 0,3 ml (2,4 mmól) benzylchloridu v malom množstve absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu 16 hodín. Potom sa prikvapká 5 ml vody, zmes sa odparí a získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje 2 n kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamihovej chromatografie na silikageli (eluačné činidlo zmes dichlórmetánu a metylalkoholu 40 : 1). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru. Výťažok je 510 mg (67,5 % teórie).

T.t.: 149 °C.

Príklad 109

9-(1-p-chlórbenzyloxy-2-propyl)-2-benzyl-purín-6-ón ci

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 108. Výťažok je 59 % teórie.

T.t.: 166 °C.

Príklady uvedené v nasledujúcej tabuľke 6 sa vyrobia podľa vyššie popísaných predpisov analogicky ako zlúčeniny z tabuľky 2, spravidla podľa metódy c).

Tabuľka 6

pr.	R³⁶ , _R27	výťažok (%)'	:.ťíľ/R_F
110	4-NH-COCH3 / H	44	236^υ
111	4-NHSO,CH₃ / H	60,6	0,2S³⁾
112	4-NH-COCH,OCH₃ / H	34	201^υ
113	4—so₂n^ ^>—co₂c₂h_s I H	46,2	0,5³⁾
114	4-SO₂NH _z ^CH3 /H ^xch₃	31	0,16⁴⁾
115	CH. /\ / ³ 4—NH-CO —⁷ N / H 'cH,	59	0,46^S)
116	4-SO₂NH / _H OH	15,2	0,29³⁾
117	4-SO.NH ,χ OCHj ' ⁿ	19,8	0,4S³⁾

pr.	_{f r}:7	výťažok ¹(%)	:.tc/ R_f
118	4-SO₂/ COjH ⁶⁾ / H	64,5	0,32⁴⁾
119	4-NH-CONH, / H	89	0,27⁴⁾
120	4-NH-CHO / H	28	0,37⁵⁾
121	4-NH-CO-^ ^N-CO-CH—/ H	13,2	0,46⁵⁾
122	4-NH-CO-^ \l-CQ₂C₂H₅ / H	36,5	0,4⁵⁾
123	4-NH-CO-NHCH₃ / H	67,3	225¹)
124	4-SO,NH-COCH₃ / H	25,5	0,3S⁴⁾
125	4-NH-CO-N(CH₃)₂	p 9	0,39⁵⁾
126	4-SO,NH-CO,CH₃ / H	6,2	0,25⁴⁾
127	/ H	78,6	174^υ
12S	OH 4-O^/k^.OH ' ^H	55,5	0,25⁴⁾
129	3 - SO j— /Ν-ΟΗ₃ / 4-OCH₃	25,2	O,3³⁾
130	4-SO,NH-CONHCH₃	17,4	0,39⁴⁾
131	4-O-CH,-CO,CH₃	47,9	146^υ
132	4-O-CH,-CO,H ^η	93	0,37^S)

Pr. ·	R^:Ä / R²⁷	výťažok (%)	:.tf.C / R_f
133	3—SO,NH /^CH3 / 4-OCH₃ch₃	40,9	0,23⁴)
134	/ 4-OCH, ^v och₃ ³	37,6	0,29³⁾
135	3—! 4.q_CH OH ³	44,9	0,14³⁾
136	3-SO,NHCH₃ / 4-OCH₃	56,5	0,23³⁾
137	3 - SO₂f/ CO₂C₂H₅ / 4-OCH₃	61	0,37³⁾
13S	3—so₂r/ :CQ₂h^S) / 4-OCH₃	54	0,16³⁾
139	3-NO, / 4-0H	56,5	146°Ο^υ
140	3-NO, / 4-OC,H₅	57	180^cC^o
141	3-NH, / 4-OCH₃	5S	187°C^]) (rozkl.)
142	3-NH, / 4-0H	31,5	152°C^O (rozkl.)
143	3-NHSO,CHj / 4-OCH₃	63	132°C¹⁾
144	3-NH-COCH₃ / 4-OCH₃	54,5	0,42³⁾
145	3-NH-COCH₃ / 4-0H	33,6	0,45³⁾

Vysvetlivky k tabuľkám

1) Kryštalizované zo zmesi etylacetátu a dietyléteru

2) Kryštalizované z dietyléteru

3) Pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 10:1 ⁴) Pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 7 : 1

5) Pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 10:1 + 1% MH3

θ) Vyrobené zmydelnením zodpovedajúceho esteru z príkladu 113 ⁷) Vyrobené zmydelnením zodpovedajúceho esteru z príkladu 131 ⁸) Vyrobené zmydelnením zodpovedajúceho esteru z príkladu 137

Claims

1. Deriváty purín-6-ónu všeobecného vzorca I v ktorom

R1 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR3r4 alebo -OSO2R5, pričom

R3 a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_a-NR®R⁷, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, alebo r3 a/alebo R⁴ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo r3 a/alebo R⁴ znamenajú zvyšok vzorca -(CO)b-T-NRSR^, -CO-R^, SO2R¹¹ alebo SO2NR'I2r13_i pričom b má význam vyššie uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo v prípade, že b sa nerovná 0, tiež priamu väzbu, r8 a R9 majú vyššie uvedený význam pre R^ a R⁷ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, _R10 znamená nasýtený, parciálne nenasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne tiež cez dusíkovú funkciu substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo hydroxyskupinou,

R¹¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a r12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

R3 a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený, parciálne nenasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík alebo skupinu -NR^⁴ a ktorý je prípadne substituovaný karbonylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom r14 znamená vodíkový atóm, karbonylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami a

R5 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,

D a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(V)_c-NR¹⁸r16 a/alebo -OR¹⁷, pričom c znamená číslo 0 alebo 1,

V znamená zvyšok vzorca -CO alebo -SO2,

R15 _a r16 sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R⁸ a R⁴ a

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo sú cyklény prípadne substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným aromatickým, prípadne benzokondenzovaným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samotné sú prípadne substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou (V')₍j-NR‘¹⁸R¹⁹I pričom d má vyššie uvedený význam pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, r18 a R19 majú význam vyššie uvedený pre R³ a R⁴ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

V má význam vyššie uvedený pre V a je s ním rovnaký alebo rôzny, a/alebo pod D uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca-NR20r21_i pričom

R20 a r21 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a R⁴, alebo

D znamená zvyšok vzorca a

E znamená zvyšok vzorca -CH₂-Y-Z, pričom

Y znamená väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH- a

2. Deriváty purín-6-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, r2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR3r⁴ alebo -OSC^R^, pričom

R⁸ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_a-NR⁸R⁷, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁸ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, hydroxyskupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R3 a/alebo R⁴ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo

R³ a/alebo R⁴ znamenajú zvyšok vzorca -(CO)b-T-NR⁸R⁹, -CO-R¹⁹, SO2R¹¹ alebo -SO2NR¹²R¹³, pričom b má význam vyššie uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo v prípade, že b sa nerovná 0, tiež priamu väzbu,

R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam pre R⁸ a R^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, _R10 znamená morfolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu, ktoré môžu byť pripadne tiež cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo hydroxyskupinou,

R11 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a

R¹² a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo

R5 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

D a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo furylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(V)_c-NR15r16 a/alebo -OR^, pričom c znamená číslo 0 alebo 1,

V znamená zvyšok vzorca -CO alebo -SO2, r15 _a r16 sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R^ a R⁴ a

R17 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú cyklény prípadne substituované naftylovou skupinou, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, indolylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyridylovou skupinou, pyrylovou skupinou alebo pyrimidylovou skupinou, ktoré samotné sú pripadne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou (V')d-NR”*³r1 θ, pričom d má vyššie uvedený význam pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, r18 _a r19 majú význam vyššie uvedený pre R³ a R⁴ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

V má význam vyššie uvedený pre V a je s ním rovnaký alebo rôzny, a/alebo pod D uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca-NR20R21, pričom r20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a R⁴, alebo

D znamená zvyšok vzorca

0^ a

E znamená zvyšok vzorca -CH2-Y-Z, pričom

Y znamená väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH- a

3. Deriváty purín-6-ónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu λ s až 4 uhlíkovými atómami, r2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, azidovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR³R⁴ alebo -OSO2R³, pričom

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú cyklopentylovú skupinu, vodíkový atóm, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná • hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_a-NR³R⁷, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a

R³ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a/alebo R⁴ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, alebo r3 a/alebo R⁴ znamenajú zvyšok vzorca -(CO)b-T-NR³R9, -CO-R^®, SO₂R¹¹ alebo -SC>2NR¹²R¹³ pričom b má význam vyššie uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo v prípade, že b sa nerovná 0, tiež priamu väzbu,

R³ a R9 majú vyššie uvedený význam pre R® a R⁷ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R¹⁰ znamená morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo pyrolidinylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne tiež cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo aikoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou alebo hydroxyskupinou,

R¹² a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom pyrolidinylový, morfolinylový, imidazolylový, piperidinylový alebo piperazinylový kruh, ktoré sú prípadne cez dusíkovú funkciu substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo aikoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a

D a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, indolylovú alebo furylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(V)_c-NR15r16 a/alebo -OR^_i pričom c znamená číslo 0 alebo 1,

V znamená zvyšok vzorca -CO alebo -SO2,

R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R³ a R⁴ a

R17 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú cyklény prípadne substituované fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyridylovou skupinu alebo pyrimidyíovou skupinou, ktoré samotné sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru a brómu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou (V')d-NR¹⁸R¹⁹, pričom d má vyššie uvedený význam pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, r18 _a r19 _majú význam vyššie uvedený pre R⁸ a R⁴ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

V má význam vyššie uvedený pre V a je s ním rovnaký alebo rôzny, a/alebo pod D uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR20r21 , pričom r20 a r21 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R³ a R⁴, alebo

D znamená zvyšok vzorca a

E znamená zvyšok vzorca -CH2-Y-Z, pričom

Y znamená väzbu, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH- a

4. Deriváty purín-6-ónu podľa nárokov 1 až 3 pre terapeutické použitie.

5. Spôsob výroby derivátov purín-6-ónu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa (A) najprv zlúčeniny všeobecného vzorca II

Λ

R (Π) v ktorom majú R1, R2, E a L vyššie uvedený význam, prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III

D - A - CO - Cl v ktorom má A a D vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom majú A, D, E, R¹ a R² vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy cyklizujú, alebo sa (B) nechajú priamo reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom majú R¹, R², E a L vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V

D-A-CO2RE²² (V), v ktorom má A a D vyššie uvedený význam a

R²² znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, v alkoholoch a za prítomnosti bázy, a pripadne sa substituenty uvádzané pod R² acyláciou, oxidáciou a/alebo azidovou výmenou zavádzajú, prípadne derivatizujú, a rovnako tak sa substituenty, uvádzané vyššie pod D a L, pomocou známych metód zavádzajú a/alebo menia.

6. Liečivá obsahujúce deriváty purín-6-ónu podľa nárokov 1 až 3.

7. Liečivá podľa nároku 6 na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ochorení periférneho obehového systému a ochorení urogenitálneho systému.

8. Spôsob výroby liečiv podľa nárokov 6 a 7, vyznačujúci sa tým, že sa deriváty purín-6-ónu prevedú prípadne s pomocou bežných pomocných látok » a nosičov na vhodné aplikačné formy.

J ”

9. Použitie derivátov purín-6-ónu podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liečiv.

10. Použitie podľa nároku 9 na výrobu liečiv na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ochorení periférneho obehového systému a ochorení urogenitálneho systému.