SK138195A3

SK138195A3 - Large potassium bicarbonate crystals and process for the preparation thereof

Info

Publication number: SK138195A3
Application number: SK1381-95A
Authority: SK
Inventors: William Zuccarello; Andrew D Kurtz; Lawrence Kirschner; Herman Marder
Original assignee: Church & Dwight Co Inc
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1996-02-07
Also published as: DE69424784T2; CN1044897C; US5445805A; CA2161443C; AU682040B2; CZ286695A3; AU6784294A; FI955285A0; ATE193508T1; PL175923B1; FI955285A; HU9503176D0; PT697011E; SG45337A1; GR3034229T3; EP0697011A4; BR9406646A; CZ288604B6; EP0697011A1; DK0697011T3

Description

Veľké kryštály hydrogénuhličitanu draselného a spôsob ich prípravy

Oblasť techniky

Vynález sa týka zrnitých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného s veľkým rozmerom a malou plochou povrchu, ktoré sa špeciálne používajú ako účinné prísady farmaceutických aplikačných foriem pre ústne dávkové formy v prípade doplňovania draslíka do organizmu a na liečenie degeneratívnych zmien kostí alebo kardiovaskulárnych onemocnení, ako sú osteoporóza a hypertenzia, ako aj spôsobu prípravy takýchto kryštálov.

Doterajší stav techniky

Hydrogénuhličitan draselný je dobre známy obchodný produkt, ktorý má široké použitie, napríklad v práškoch na pečenie, ako šumivá soľ do jemných nápojov, ako retardér horenia a v rozličných farmaceutických aplikáciách, napríklad na liečenie hyperacidity. V súčasnej dobe je hydrogénuhličitan draselný obchodne dostupný vo forme veľmi jemných kryštálov alebo aglomerátov, ktoré majú nepravidelný tvar, nerovný povrch, zle sa balia, majú nevhodné tokové charakteristiky a spôsobujú problémy v súvislosti s prášením a spekaním.

Jeden z bežne obchodne dostupných hydrogénuhličitanov draselných, predávaný ako Hrubozrnný hydrogénuhličitan draselný firmou Armand Products Co., Princeton, N.J., U.S.A., má nepravidelný tvar a nerovný povrch kryštálov, menšie množstvo aglomerátov, stredná hodnota veľkostí častíc je okolo 180 mikrónov, v podstate žiadne jednotlivé kryštály nie sú väčšie ako 300 mikrónov a špecifický povrch B.E.T. je • 9

0,06 m /g. Druhý obchodne dostupný produkt od Mallinckrodt Specialty Chemicals Co., St. Louis, Mo. , U.S.A., ako Hydrogénuhličitan draselný USP zrnitý TAC, má podobne nepravidelné tvary neaglomerujúcich kryštálov s nerovným povrchom a stredná hodnota veľkostí častíc je okolo 180 mikrónov, v podstate žiadne jednotlivé kryštály nie sú väčšie ako 420 mikrónov a špecifický povrch je 0,02 m²/g. Tretí bežne dostupný produkt Alphapur zrnitý hydrogénuhličitan draselný , vyrábaný SCPA, Paríž, Francúzsko, má nerovný povrch kryštálov, pričom tieto aglomerujú tak, že stredná hodnota veľkostí častíc je okolo 300 mikrónov a špecifický povrch B.E.T. je 0,02 m²/g. Keď sa rozdelí sitovaním na viaceré frakcie podľa veľkostí častíc, potom asi 10 % tohto produktu obsahuje aglomeráty, ktoré majú veľkosti častíc v intervale od 600 do 850 mikrónov a špecifický povrch B.E.T. 0,018 m²/g.

Nedávno sa uvažovalo s použitím hydrogénuhličitanu draselného ako účinnej zložky na liečenie osteoporózy a hypertenzie. Pozri: Morris a spol. U.S. Patent č. 5 171 583 udelený 15. decembra 1992 a PCT prihláška č. PCT/US89/04771. Kryštály hydrogénuhličitanu draselného podľa tohto vynálezu sú špeciálne vhodné do aplikačných foriem na ústne dávkovanie, použiteľné v tejto, posledne spomenutej aplikácii. Dajú sa tiež použiť v ďalších aplikáciách, napríklad použitie v poľnohospodárstve alebo tam, kde hrá dôležitú úlohu zabránenie prašnosti a spekaniu.

Na liečenie osteoporózy alebo hypertenzie sú účinné ústne dávky okolo 40-400 mmólov, s výhodou okolo 40-250 mmólov pre pacienta s hmotnosťou 70 kg a na deň. V mimoriadnych prípadoch sa hydrogénuhličitan draselný podáva v dávkach 60 mmólov (6 gramov) na deň. Napríklad ak sa hydrogénuhličitan forme štyroch tabliet denne, musí každá ústna dávka obsahovať 1,5 gramu hydrogénuhličitanu draselného. Pretože hydrogénuhličitan draselný má horkú chuť a dráždi žalúdočnú sliznicu, musí byť potiahnutý kontrolovane sa uvoľňujúcou povrchovou vrstvičkou, ktorá zakrýva jeho chuť a uľahčuje jeho regulované uvoľňovanie v zažívacom trakte počas dlhšej doby.

Tuhé dávky liečiv, s ktorými sa počíta pri dlhodobom podávaní, by kvôli ľahšiemu prehltaniu nemali mať celkové objemy väčšie ako približne jeden mililiter. Ak sa tabletuje po 1,5 gramu, z bežne komerčne dostupného hydrogénuhličitanu draselného, pozostávajúceho s neaglomerujúcich malých zrnitých častíc a s povrchovou úpravou, ktorá má hustotu 1/gram/ml, potom výsledná dávková forma bude mať významne draselný podáva vo v takýchto prípadoch väčší objem. Je zrejmé, že takéto tablety sa budú ťažšie prehítať a nemusia sa stretávať s priaznivou odozvou u pacientov, obzvlášť počas liečenia chronických ochorení. Uvedené nedostatky môžu odstrániť, v súlade s týmto vynálezom, kryštály hydrogénuhličitanu draselného, ktoré majú značne väčšie veľkosti častíc a značne zmenšený špecifický povrch oproti bežne dostupným kryštalickým hydrogénuhličitanom draselným.

V súvislosti s prípravou hydrogénuhličitanu draselného boli v patentovej literatúre opísané rozličné postupy. Žiaden zo sledovaných odkazov však výslovne neuvádza možnosť vzniku kryštálov hydrogénuhličitanu draselného s časticami s veľkými rozmermi a s malým špecifickým povrchom. Pozri, napríklad, U. S. patenty 1 477 086, 2 013 977, 2 543' 658, 2 768 060, 3 141 730, 3 347 623 a 4 919 910. Na druhej strane bolo v patentovej literatúre špecificky opísaných množstvo postupov prípravy hrubozrnných kryštálov hydrogénuhličitanu sodného alebo ďalších solí. Pozri, napríklad, U.S. patenty 2 773 739, 2 792 283, 2 926 995, 3 647 365, 3 855 397, 3 870 784, zverejnená prihláška EP č. 395 134 (hydrogénuhličitan sodný), U.S. patent 2 721 209 (tartrát etyléndiamínu) a U.S. patent 5 085 670 (chlorid draselný). Avšak zvládnutie kryštalizácie závisí od empirickej zručnosti a preto postupy vychádzajúce z rastu kryštálov jednej látky nemožno mechanicky aplikovať na inú látku.

Preto postupy opísané v literatúre na prípravu hrubozrnných kryštálov hydrogénuhličitanu sodnéo nemožno použiť na vytvorenie veľkých a čistých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného. A naopak, ďalej opísané postupy tvorby veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného s nízkym špecifickým povrchom neboli až tak úspešné pri tvorbe veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu sodného, pretože táto látka má v priebehu kryštalizácie tendenciu k tvorbe kryštalizačných zárodkov, pričom vznikajú kryštály s malými veľkosťami častíc. Navyše, v dôsledku prísnych požiadaviek na chemickú čistotu hydrogénuhličitanu draselného používaného do farmaceutických výrobkov, nie je vhodné použiť modifikátory rastu kryštálov, hoci tieto sa bežne používajú pri výrobných operáciách podobného druhu.

Predmetom tohto vynálezu sú veľké kryštály hydrogénuhličitanu draselného s malým špecifickým povrchom, ktoré možno účelne vyrábať v komerčných množstvách a ktoré možno použiť do formulácií na ústne podávané dávky vo farmaceutických aplikáciách a najmä pre dávkové formy vhodné na liečenie osteoporózy alebo hypertenzie. Ďalším predmetom tohto vynálezu je zabezpečenie postupu prípravy takýchto veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného, ktoré možno účinne použiť na komerčnú výrobu takýchto dávkových foriem. Ďalšie predmety a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho opisu.

Podstata vynálezu povrch, to znamená, približne 0,02 m^/g,

V súlade s týmto vynálezom sa zistilo, že je možné pripraviť zrnité (to znamená, neaglomerované) kryštalické produkty hydrogénuhličitanu draselného s veľkými časticami a s malým špecifickým povrchom, ktoré majú strednú hodnotu veľkosti častíc (priemerná hodnota veľkostí častíc podľa ich hmotnosti) prinajmenšom približne 350 mikrónov a viac, až približne 3000 mikrónov, s výhodou v rozsahu približne 500-1200 mikrónov, a malý špecifický špecifický povrch B.E.T. menší ako s výhodou menší ako približne 0,015 m^z/g.

Je veľmi výhodné, keď kryštály hydrogénuhličitanu draselného podľa tohto vynálezu, ktoré sú použiteľné ako účinné prísady farmaceutických ústnych (perorálnych) dávkových foriem v prípadoch doplňovania draslíka do organizmu a pri liečení degeneratívnych zmien kostí a kardiovaskulárnych onemocnení, ako sú osteoporóza a hypertenzia, majú strednú hodnotu velkosti častíc v rozsahu približne 800-900 mikrónov a hodnotu špecifického povrchu B.E.T. približne o

0,004-0,01 m /g a také rozdelenie veľkostí častíc, že viac ako 90 % hmotn. kryštálov má veľkosti častíc v rozsahu približne 700-1000 mikrónov.

Kryštály podľa tohto vynálezu sa môžu použiť na prípravu ústnych dávkových foriem, skladajúcich sa z veľkého počtu častíc aktívnej zložky hydrogénuhličitanu draselného v množstve 15 mmólov (1,5 gramu) a s celkovým objemom približne 1 ml. Použitie takýchto ústnych dávkových foriem zaisťuje režim harmonického doplňovania organizmu pacienta vysokými dávkami hydrogénuhličitanu draselného, ktorý sa vyžaduje na liečenie osteoporózy alebo hypertenzie. Avšak veľké zrnité kryštály sú použiteľné najmä v ďalšom spracovaní, ktoré je potrebné pri príprave farmaceutických dávkových foriem. Z tohto dôvodu, na rozdiel od bežne dostupných aglomerovaných materiálov (ktoré sa pri stláčaní rozpadajú), sa môžu pri tabletovaní stláčať veľkými silami, bez toho, aby sa pozorovateľne zmenili ich veľkosti alebo špecifický povrch. Navyše, technologický pohyb veľkých kryštálov si vyžaduje väčšie zotrvačné sily (v porovnaní s menšími kryštálmi hydrogénuhličitanu draselného), čo zjednodušuje ďalšie spracovanie, napríklad zjednodušuje regulovanie sušenia vo fluidnom lôžku, minimalizuje problémy s prašnosťou, atď.

Je výhodné, keď kryštály hydrogénuhličitanu draselného podľa tohto vynálezu majú neaglomerované, hranaté tvary, to znamená, že sú vytvarované ako pravidelné tuhé častice, ktoré majú významné veľkosti vo všetkých troch rozmeroch, čím sa odlišujú od typicky ihlovitých, vláknitých alebo platničkovitých tvarov a je výhodné, keď majú pomerne hladký povrch. Takéto kryštály sa dobre stláčajú, to znamená, že keď sa pokryjú vrstvičkou, ktorá sa môže kontrolovateľné uvoľňovať, zmiešajú sa s obvyklými vehikulami (excipientmi), potrebnými na tvorbu aplikačnej formy a stlačia sa, vznikajú tablety s minimálnou medzerovitosťou.

Veľké zrnité kryštály hydrogénuhličitanu draselného s malým špecifickým povrchom podľa tohto vynálezu je možné pripraviť podľa ďalších charakteristických rysov tohto vynálezu, a to novým postupom, ktorý maximalizuje veľkosť častíc a minimalizuje špecifický povrch kryštálov a, s výhodou, vznikajú kryštály, ktoré majú vyššieuvedené neaglomerované (zrnité), hranaté a hladkostenné tvary. V súlade s týmto postupom, veľké kryštály podľa tohto vynálezu sa získajú

a) privedením vodného roztoku hydrogénuhličitanu draselného pri zvýšenej teplote Tj a s koncentráciou nižšou, než má nasýtený roztok pri teplote T-^, do kašovitej zmesi kryštálov hydrogénuhličitanu draselného v kryštalizátore, pričom teplota T₂ kašovitej zmesi je nižšia ako teplota, pri ktorej by bol privádzaný roztok nasýteným a koncentrácia privádzaného roztoku a teploty a T₂ sú také, že stupeň presýtenia kvapalnej fázy kašovitej zmesi sa udržiava na pomerne nízkej úrovni, čím sa zabezpečí nízky stupeň vzniku primárnych kryštalizačných zárodkov a na druhej strane to umožňuje zväčšovanie veľkosti kryštálov,

b) privedením roztoku hydrogénuhličitanu draselného do kašovitej zmesi takou rýchlosťou, aby doba zdržania v kryštalizátore bola postačujúca na vytvorenie veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného,

c) miernym premiešavaním kašovitej zmesi hydrogénuhličitanu draselného v kryštalizátore, ktoré udržuje tuhé *

častice hydrogénuhličitanu draselného vo vznose, ale pri tom sa netvorí pena, ani nedochádza k poškodzovaniu kryštálov, a

d) separáciou a získaním veľkých kryštálov z kašovitej zmesi.

Vykonávanie kryštalizácie týmto spôsobom minimalizuje primárnu aj sekundárnu tvorbu kryštalizačných zárodkov v kašovitej zmesi hydrogénuhličitanu draselného a na začiatku prítomné kryštály hydrogénuhličitanu draselného v kašovitej zmesi môžu narastať až do požadovanej veľkosti a majú tiež rovnomernú distribúciu veľkostí. Primárna tvorba kryštalizačných zárodkov, to znamená normálne zrážanie hydrogénuhličitanu draselného, zapríčinené teplotnými a koncentračnými zmenami kašovitej zmesi v kryštalizátore, je minimalizovaná udržiavaním pridávania roztoku hydrogénuhličitanu draselného pri nižších koncentráciách ako je stav nasýtenia a zabezpečením dlhej zdržnej doby v kryštalizátore. Týmto spôsobom sa docieli, že v pridávanom roztoku sa nevytvoria kryštalizačné zárodky pri jeho vmiešaní do kašovitej zmesi v kryštalizátore, pretože sa významne prejaví vplyv zrieďovania pri zmiešaní v kryštalizátore a rozpustený hydrogénuhličitan draselný v pridávanom roztoku sa nevyzrážava vo forme jednotlivých kryštalizačných zárodkov. Keďže intenzita miešania kašovitej zmesi v kryštalizátore je spoľahlivo kontrolovaná, nemôže dochádzať súčasne k sekundárnej tvorbe kryštalizačných zárodkov, ktorú obvykle zapríčiňuje rýchla separácia kryštálov a ich mechanické poškodenie až rozbitie. Z tohto dôvodu prebieha rast kryštálov v kašovitej zmesi pravdepodobne len na tých kryštáloch, ktoré v nej boli prítomné už na začiatku, čo umožňuje presnú kontrolu jednak veľkosti a jednak distribúcie veľkostí častíc týchto kryštálov ako produktu.

Je výhodné, v súlade so zaistením prípravy kryštalického produktu podľa tohto vynálezu, keď sa z prvopočiatočnej kašovitej zmesi v kryštalizátore získajú kryštály hydrogénuhličitanu draselného očkovaním. Očkovacie kryštály môžu byť ľubovoľného typu, to znamená bežné obchodné častice hydrogénuhličitanu draselného, ktoré majú rozsah veľkostí častíc približne 50-300 mikrónov (-50/+270 mesh), a rovnomernú distribúciu veľkostí častíc tak, že aspoň 80 % hmotn. kryštálov sa nachádza v intervale približne 100-200 mikrónov (-70/+140 mesh). Treba si uvedomiť, že kašovitá zmes môže byť zaočkovaná aj kryštálmi hydrogénuhličitanu draselného, ktoré majú iné veľkosti častíc a inú distribúciu veľkostí a v tomto prípade sa množstvo očkovacieho materiálu musí upraviť tak, aby sa získalo požadované množstvo kryštálov hydrogénuhličitanu draselného s rovnomernou distribúciou veľkostí častíc podľa tohto vynálezu.

Hydrogénuhličitan draselný je v rovnováhe s uhličitanom draselným, vodou a oxidom uhličitým podľa nasledujúcej rovnice:

2khco₃ k₂co₃ + h₂o + co₂

Aby sa čo najviac zvýšila koncentrácia hydrogénuhličitanu draselného a zabránilo sa vzniku uhličitanu draselného, je výhodné, keď sa pridá oxid uhličitý do zásobníka pridávaného roztoku alebo do kryštalizátora. Oxid uhličitý môže prebublávať buď cez pridávaný roztok hydrogénuhličitanu draselného alebo cez kašovitú zmes alebo sa privádza nad hladinu kašovitej zmesi do kryštalizátora, a to aby udržiaval požadovanú rovnováhu a zároveň slúžil ako procesný pomocný prostriedok.

V súlade s ďalšou charakteristickou črtou tohto vynálezu sa vodou zmáčané kryštály hydrogénuhličitanu draselného po oddelení od kašovitej zmesi z kryštalizátora pred sušením ešte premývajú metanolom. Metanol odstraňuje z povrchu kryštálov všetok matečný roztok, ktorý na ňom uľpieva a tak zostáva hladký a nečistôt zbavený povrch. Metanol sa potom môže odstrániť bežnými sušiacimi postupmi.

Využitím vyššie uvedeného postupu vznikajú už na jeden prechod kryštalizátorom zrnité kryštály hydrogénuhličitanu draselného s obzvlášť požadovanými veľkými rozmermi, malým špecifickým povrchom a to vo výťažku 5 % a vyššom. Keď sa použije recykel v kontinuálnom zapojení ako uzavretá slučka, môže sa dosiahnuť v podstate úplná konverzia na požadovaný produkt. Pripravené kryštály hydrogénuhličitanu draselného majú vysokú čistotu, ktorá spĺňa požiadavky USP pre farmaceutické produkty. Majú vyššiu čistotu než obchodne dostupný hydrogénuhličitan draselný, ktorý slúži ako počiatočný štartovací materiál, pretože sú pripravené jeho rekryštalizáciou (bez nutnosti pridania akéhokoľvek modifikátora rastu kryštálov). Navyše, relatívne malý špecifický povrch kryštálov podľa tohto vynálezu minimalizuje prítomnosť na povrchu naadsorbovaných nečistôt, napríklad uhličitanu draselného. Takto sú kryštály v podstate čisté, bez akýchkoľvek nečistôt uhličitanu draselného, to znamená, že obsahujú menej než približne 1,0 % hmotn., s výhodou menej ako približne 0,5 % hmotn., uhličitanu draselného.

Ďalšie charakteristické črty tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho opisu vybraných vlastností jednak veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného a jednak spôsobu ich prípravy a to v nadväznosti na pripojené obrázky, v ktorých:

Obrázok 1 je fázový diagram systému hydrogénuhličitan draselný/uhličitan draselný, poukazujúci na široké a preferované rozsahy v zloženiach pridávaného roztoku hydrogén9 uhličitanu a prvopočiatočnej kašovitej zmesi kryštálov, ktorá sa môže použiť na prípravu veľkých, podstatne rovnomerných kryštálov hydrogénuhličitanu podľa tohto vynálezu.

Obrázok 2 je bloková schéma kontinuálneho procesu prípravy kryštálov hydrogénuhličitanu draselného v súlade s charakteristickými črtami postupu podľa tohto vynálezu.

Obrázok 3 je mikrofotografia (asi 25-násobné zväčšenie) bežného obchodného produktu hydrogénuhličitanu draselného, čiže Hrubozrnný hydrogénuhličitan draselný od firmy Armand Products Co., čo je spoločný podnik splnomocnenca tohto vynálezu.

Obrázok 4 je podobná mikrofotografia (tiež 25-násobné zväčšenie) ďalšieho bežne obchodne dostupného hydrogénuhličitanu draselného, čiže Hydrogénuhličitan draselný USP zrnitý TAC distribuovaný firmou Mallinckrodt Specialty Chemicals Co.

Obrázok 5 je mikrofotografia (znovu pri 25-násobnom zväčšení) tretieho bežne obchodne dostupného hydrogénuhličitanu draselného, čiže Alphapur zrnitý hydrogénuhličitan draselný, vyrábaný spoločnosťou SCPA.

Obrázok 6 je mikrofotografia (znovu pri 25-násobnom zväčšení) hranatých kubických kryštálov s hladkým povrchom podľa tohto vynálezu, ktoré majú veľkú strednú hodnotu veľkostí častíc (približne 800 mikrónov), minimálnu aglomeráciu a nízky špecifický povrch B.E.T. (približne 0,005-0,006 m²/g).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ako už bolo uvedené vyššie, zvlášť žiadúce kryštalické produkty hydrogénuhličitanu draselného podľa tohto vynálezu, ktoré sú použiteľné do farmaceutických ústnych dávkových foriem, majú strednú hodnotu veľkostí častíc približne v rozsahu 800-900 mikrónov, špecifický povrch B.E.T. priblížne 0,004-0,01 m/g a takú distribúciu veľkostí častíc, že viac ako 90 % hmotn. kryštálov má veľkosti častíc približne v intervale 700-1000 mikrónov. Je výhodné, keď sa tieto obzvlášť vyžadované kryštály nachádzajú v neaglomerovaných, hranatých formách, ktorých jednotlivé tvary sa môžu meniť v závislosti od veľkostí individuálnych kryštálov a od stupňa použitého miešania v kryštalizátore. Tvary kryštálov sa takto menia od foriem, ktoré majú pomerne ostré rohy, približujúce sa k ideálnemu tvaru hranolu alebo kocky, cez formy s mierne zaoblenými rohmi (v dôsledku trenia kryštálov o povrch kryštalizátora alebo navzájom medzi sebou), až po formy elipsoidných a guľovitých tvarov alebo dokonca valcovitých tvarov, ktoré majú zaoblené okraje (v prípade najväčších kryštálov a/alebo kryštálov, ktoré vznikli pri najvyššom stupni miešania).

Keď sa postupuje v súlade s procesom podľa tohto vynálezu, ktorý zahrnuje použitie dlhých zdržných dôb a malých stupňov miešania v kryštalizátore hydrogénuhličitanu draselného, získajú hranaté kryštály obzvlášť hladký povrch, ktorý je dôležitý pre rozličné aplikácie. Takéto častice majú minimálny špecifický povrch. Podobne aj v tomto prípade sa môžu meniť parametre kryštalizácie, to znamená zvýšením stupňa miešania kašovitej zmesi hydrogénuhličitanu draselného v kryštalizátore sa získajú o niečo drsnejše povrchy kryštálov. Z uvedeného je pochopiteľné, že stupeň hladkosti kryštálov hydrogénuhličitanu draselného podľa tohto vynálezu sa môže podľa potreby meniť.

Charakteristické črty postupu podľa tohto vynálezu sú v kontexte štyroch po sebe idúcich krokov: (a) privedenia roztoku hydrogénuhličitanu draselného do kašovitej zmesi hydrogénuhličitanu draselného pri špecifických teplotných a koncentračných podmienkach, (b) privedenia roztoku do kašovitej zmesi takou rýchlosťou, aby sa dosiahla požadovaná zdržná doba v kryštalizátore, (c) udržiavania miernych podmienok miešania v kryštalizátore, a (d) separácie a oddelenia výsledného kryštalického produktu hydrogénuhličitanu draselného.

(a) Privedenie roztoku hydrogénuhličitanu draselného do kašovitej zmesi pri špecifických teplotných a koncentračných podmienkach

Ako je uvedené vyššie, tento proces začína privedením vodného roztoku hydrogénuhličitanu pri zvýšenej teplote T^ a pri koncentrácii, ktorá je nižšia, ako je koncentrácia nasýteného roztoku pri teplote Tj, do kašovitej zmesi kryštálov hydrogénuhličitanú draselného v kryštalizátore, teplota T2 kašovitej zmesi je nižšia ako teplota, pri ktorej by bol privádzaný roztok nasýteným a koncentrácia privádzaného roztoku a teploty T-^ a T2 sú také, že stupeň presýtenia kvapalnej fázy kašovitej zmesi sa udržuje na relatívne nízkej úrovni, v dôsledku čoho sa udržiava vzniku primárnych kryštalizačných zárodkov, zväčšovanie veľkosti kryštálov.

Vodný roztok hydrogénuhličitanú draselného, privádzaný do kryštalizátora (vstupujúci roztok), je udržovaný pri teplote T-^, napríklad približne 40 až 90 C alebo až do 200 °C pri zvýšenom tlaku, s výhodou približne pri 50 °C až 70 °C pri atmosférickom tlaku. Privádzaný roztok má koncentráciu hydrogénuhličitanu draselného, napríklad, aspoň o 0,5 % hmotn., s výhodou o 1 až 5 % hmotn., nižšiu ako je koncentrácia nasýteného roztoku pri teplote koncentrácia hydrogénuhličitanu draselného roztoku môže byť, napríklad, okolo 20 s výhodou okolo 35 až 50 % hmotn. pri atmosférickom tlaku.

Kašovitá zmes v kryštalizátore, ku ktorej sa vstupujúci roztok privádza, má teplotu T2, ktorá je o 10 až 70 °C, s výhodou o 30 až 50 °C, nižšia ako je teplota vstupujúceho roztoku hydrogénuhličitanu draselného do kryštalizátora. Konkrétne, T2 môže byť, napríklad, približne 0 až 50 °C, s výhodou približne 15 až 35 C. Hustota kašovitej zmesi v kryštalizátore, to znamená hmotnostné percento tuhých kryštálov v kašovitej zmesi, bude závisieť od hodnoty koncentrácie hydrogénuhličitanu draselného vo vstupujúcom roztoku a od teplôt a T2. Typické hodnoty hustoty kašovitej zmesi sa nachádzajú v rozsahu približne 10 až 30 % hmotn.. Zloženie kašovitej zmesi sa musí udržiavať tak, že hydrogénuhličitan draselný je počas celej doby stabilnou tuhou fázou.

nízky stupeň čo umožňuj e

T^. Konkrétne, v privádzanom až 50 % hmotn.,

Rozsahy koncentrácií hydrogénuhličitanu draselného vo vstupujúcom roztoku a v kašovité zmesi v kryštalizátore, ktoré sa môžu v procese použiť podľa tohto vynálezu, sú znázornené na obrázku 1, čo je fázový diagram sústavy hydrogénuhličitan draselný/uhličitan draselný. Ako vyplýva z obrázka 1, koncentrácie hydrogénuhličitanu draselného vo vstupujúcej kvapaline sa fázového diagramu (označená v oblasti E,F,G,H (označená nachádzajú v oblasti A,B,C,D prerušovanou čiarou), s výhodou neprerušovanou čiarou). Koncentrácie hydrogénuhličitanu draselného v kryštalizátore sa nachádzajú v diagrame v oblasti I,J,K,L (označená prerušovanou čiarou), s výhodou v oblasti M,N,O,P (označená neprerušovanou čiarou).

Prvopočiatočný vstupujúci roztok sa s výhodou pripraví rozpustením bežných kryštálov hydrogénuhličitanu draselného vo vode, ktoré majú odlišnú veľkosť a/alebo tvar od požadovaných kryštálov, ktoré sa budú produkovať, tak, že sa získa požadovaná koncentrácia a roztok sa vytemperuje na požadovanú teplotu. Alternatívne je možné vstupujúci roztok získať odvetvením prúdu medziproduktu z inej výroby hydrogénuhličitanu draselného, ktorý má bežnú obchodnú kvalitu a ak je to nutné, upraví sa na požadovanú teplotu a koncentráciu pridaním hydrogénuhličitanu alebo vody a ohriatím alebo ochladení m.

Prvopočiatočná kašovitá zmes v kryštalizátore sa môže pripraviť rozpustením obchodného hydrogénuhličitanu vo vode tak, aby sa získal nasýtený roztok hydrogénuhličitanu draselného pri teplote T2, ochladením roztoku na teplotu T2 a rozptýlením zárodočných kryštálov hydrogénuhličitanu draselného. Alternatívne je možné prvopočiatočnú kašovitú zmes získať pridaním vstupujúceho roztoku k nasýtenému roztoku v kryštalizátore pri teplote T2, pričom sa vyzráža hydrogénuhličitan draselný a vytvorí kašovitú zmes, odstránením kašovitej zmesi z kryštalizátora, separovaním kryštálov od kašovitej zmesi, recyklovaním kryštálov do kryštalizátora a recyklovaním prebytku roztoku do zásobníka vstupujúceho roztoku. Tento postup kontinuálne pokračuje, až kým kašovitá zmes v kryštalizátore neobsahuje kryštály, ktoré majú požadovanú distribúciu veľkostí častíc a potom sa iniciuje kryštalizácia.

Keď sa vstupujúci roztok pridá do kašovitej zmesi v kryštalizátore, rýchlo sa mieša s kvapalnou fázou kašovi13 tej zmesi, ktorá je presýtená. Vstupujúci roztok obsahuje podstatne vyššiu koncentráciu hydrogénuhličitanú draselného, než presýtená kvapalná fáza kašovitej zmesi v kryštalizátore. Avšak keďže vstupujúci roztok je nenasýtený pri svojej teplote , pridanie vstupujúceho roztoku do kašovitej zmesi nevytvára tak veľké miestne zvýšenie presýtenia kvapalnej fázy kašovitej zmesi, ktoré by mohlo zapríčiniť nežiadúcu tvorbu veľkého množstva kryštalizačných zárodkov. Takto pomerne mierny nárast celkovej úrovne presýtenia kvapalnej fázy kašovitej zmesi prispieva hlavne k rastu už existujúcich kryštálov a nie k vzniku nových kryštálov pomocou primárnych kryštalizačných zárodkov.

Proces sa s výhodou vykonáva kontinuálne, pričom sa po dosiahnutí požadovane veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného kašovitá zmes odtiahne z kryštalizátora, kryštály sa z nej separujú a voda a časť z hydrogénuhličitanu draselného, obsiahnutého vo vstupujúcom roztoku, sa recykluje do zásobníka matečného roztoku. Ďalší recyklovaný prúd sa pred recirkuláciou ohreje, aby sa rozpustili všetky drobné kryštály, ktoré sa do neho dostali z kryštalizátora a naspäť sa vracia do kryštalizátora.

Ako už bolo vyššie uvedené, oxid uhličitý sa môže pridávať prebublávaním alebo zavedením nad hladinu roztoku v zásobníku vstupujúceho roztoku a/alebo kašovitej zmesi v kryštalizátore, aby sa udržovala rovnováha hydrogénuhličitan draselný/uhličitan draselný a takto sa minimalizovala tvorba uhličitanu draselného a udržiavala vysoká čistota konečného kryštalického produktu hydrogénuhličitanu draselného.

(b) Dosiahnutie požadovanej zdržnej doby v kryštalizátore

Ako už bolo tiež vyššie uvedené, roztok hydrogénuhličitanu draselného sa privádza do kašovitej zmesi v kryštalizátore takou rýchlosťou, aby zdržná doba v kryštalizátore bola postačujúca pre rast častíc hydrogénuhličitanu draselného na požadované veľké kryštály, to znamená na kryštály, ktoré majú veľkosti častíc približne 600-1200 mikrónov (ktoré prejdú cez sito č.16 U.S. mesh a zachytia sa na site č.30). Rýchlosti privádzania vstupujúceho roztoku do kryštalizátora a odťahovania kašovitej zmesi z kryštalizátora musia byť také, aby zdržná doba, to znamená čas, za ktorý sa vstupujúcim roztokom zaplní objem rovnajúci sa objemu kašovitej zmesi prítomnej v kryštalizátore počas kontinuálnej operácie, bola napríklad približne 0,5 až 10 hodín, s výhodou približne 3 až 6 hodín. Možno povedať, že čím je dlhšia zdržná doba, tým sa získajú kryštály s väčšou veľkosťou.

Dlhé zdržné doby sa získajú limitovaním rýchlosti zavádzania vstupujúceho roztoku do malých častí objemu kašovitej zmesi v kryštalizátore, to znamená do 1/30 až 1/600 objemu kašovitej zmesi za minútu. Týmto spôsobom sa kašovitá zmes udržuje v kryštalizátore pomerne dlhu dobu, čím uľahčuje požadovaný rast počiatočných kryštálov hydrogénuhličitanu draselného a zaisťuje vhodné zriedenie vstupujúceho prúdu, čím sa minimalizuje vznik primárnych kryštalizačných zárodkov.

(c) Udržiavanie miernych podmienok miešania v kryštalizátore

Ako už bolo uvedené, kašovitá zmes hydrogénuhličitanu draselného v kryštalizátore sa udržiava v režime mierneho miešania tak, aby nedošlo k významnému rozbíjaniu kryštálov a k vzniku sekundárnych kryštalizačných zárodkov. Miešanie musí postačovať na to, aby sa tuhé častice hydrogénuhličitanu draselného udržiavali vo vznose bez toho, aby sa tvorila pena. Vhodný stupeň miešania sa musí stanoviť empiricky a to vzorkovaním kašovitej zmesi v kryštalizátore pri rôznych stupňoch miešania a mikroskopickou kontrolou kryštálov (či dochádza alebo nedochádza k ich deštrukcii).

(d) Separácia a získanie kryštalického produktu hydrogénuhličitanu draselného

Odtiahnutá kašovitá zmes z kryštalizátora sa podrobí separačnému spracovaniu, to znamená odstredeniu a oddelené kryštály sa sušia a triedia sitovaním. Kryštály, ktoré sú väčšie alebo menšie ako požadované kryštály, možno rozrušiť (rozpustiť) a naspäť recyklovať spolu s matečným roztokom z časti separačného spracovania do časti prípravy vstupujúceho roztoku.

Je pochopiteľné, že postup podľa tohto vynálezu sa môže použiť na prípravu kryštálov hydrogénuhličitanu draselného aj iných veľkostí v intervale 350-1700 mikrónov a aj rozličných tvarov, napríklad vláknitých, ihlovitých alebo platničkovitých tvarov. Takéto produkty možno pripraviť zmenou parametrov procesu, to znamená zdržnej doby a stupňa miešania kašovitej zmesi v kryštalizátore.

Tento postup sa s výhodou vykonáva kontinuálne, s kontinuálnym privádzaním vstupujúceho roztoku do kryštálizátora, odťahovaním kašovitej zmesi z kryštálizátora na separáciu kryštálov hydrogénuhličitanu draselného ako produktu a recyklovaním časti matečného roztoku z kryštáli zátora. Výhodný systém vykonávania takéhoto postupu je znázornený na obrázku 2. Vychádzajúc z tohto obrázku, upravený obchodný hydrogénuhličitan draselný sa privádza prúdom i, upravená voda sa privádza prúdom 2 a recyklovaný matečný roztok sa privádza prúdom 13 do rozpúšťacieho aparátu 3., kde sa pripravuje počiatočné zloženie vstupujúceho roztoku, ktorý obsahuje hydrogénuhličitan draselný a vodu. Tento roztok sa vedie vetvou 4 do zásobníka vstupujúceho roztoku 5., kde sa udržiava na predurčenej teplote T^ pri koncentrácii hydrogénuhličitanu draselného o niečo nižšej, ako je koncentrácia nasýteného roztoku pri rovnakej teplote, vhodnej na privedenie roztoku do kryštalizátora. Prúd 6 oxidu uhličitého sa môže tiež privádzať do zásobníka vstupujúceho roztoku a to kvôli procesným potrebám alebo na vytvorenie prostredia C0₂ nad vstupujúcim roztokom.

Výsledný vstupujúci roztok sa vedie vetvou 7 do kryštalizátora 8, ktorý obsahuje kašovitú zmes kryštálov mierne miešanú miešadlom 9 a udržiavanú pri teplote T₂ podstatne nižšej, než je teplota vstupujúceho roztoku. Hoci vstupujúci roztok je mierne nenasýtený, jeho koncentrácia je podstatne vyššia, než je koncentrácia kvapalnej fázy kašovitej zmesi v kryštalizátore, z čoho vyplýva postupné prírastkové zvyšovania presýtenia kašovitej zmesi a rast kryštálov v kašovi16 tej zmesi s minimálnou tvorbou kryštalizačných zárodkov, v dôsledku nenasýtenia vstupujúceho roztoku. V recirkulačnom okruhu 10 na odstraňovanie jemných častíc prúdi matečný roztok obsahujúci jemné častice, ktorý sa odťahuje z kryštalizátora po separácii od kašovitej zmesi, ohriatím sa jemné častice rozpustia a roztok sa vracia naspäť do kryštalizátora 8 .

Kašovitá zmes, obsahujúca kryštály, ktoré majú požadované rozdelenie veľkostí častíc, sa kontinuálne alebo periodicky odťahuje z kryštalizátora 8. a postupuje vetvou 11 do odstredivky 12., kde sa separujú mokré kryštály od matečného roztoku, ktorý sa recykluje do rozpúšťacieho aparátu 3. cez vetvu 13. Na opláchnutie kryštálov sa používa alkohol, napríklad metanol.

Mokré kryštály sa dopravia vetvou 14 do sušiarne 15. kde sa sušia a suché kryštály postupujú dopravníkom 16 do sitového triediča 17. kde sa separujú podľa veľkostí na tri frakcie, ako vidieť na obrázku, a tieto frakcie sa odťahujú dopravníkmi 18., 19 a 20.

Hoci výhodný spôsob postupu podľa tohto vynálezu je kontinuálny, ako znázorňuje obrázok 2, za určitých okolností môže byť tiež výhodné vykonávať vsádzkový postup. V tom prípade, sa vstupujúci roztok privedie do kašovitej zmesi v kryštalizátore bez toho, aby sa kontinuálne alebo periodicky odťahovala časť kašovitej zmesi zo systému na separáciu a získanie kryštálov, ale kašovitá zmes sa potom chladí, až kým kryštály v kašovitej zmesi nedosiahnu požadované hodnoty svojich veľkostí a rozdelenia veľkostí častíc. Potom sa celá vsádzka kašovitej zmesi vypustí z kryštalizátora a podrobí sa separácii a získaniu kryštálov tak, ako už bolo opísané. Takýto vsádzkový postup sa môže vykonať s alebo bez vonkajšej cirkulácie matečného roztoku s obsahom jemných kryštálov, ktoré sa odstraňujú ohriatím.

Tento vynález je možné demonštrovať na nasledujúcom príklade, v ktorom sú použité, rovnako ako aj v tomto opise, stredné hodnoty veľkostí častíc kryštalických produktov, stanovené na báze hmotnosti a špecifické povrchy sú určené metódou B.E.T.

Príklad

Matečný roztok sa pripraví predsadením 5050 1 deionizovanej vody do rozpúšťacieho aparátu 3., pridaním 1590 kg obchodne dostupného hydrogénuhličitanu draselného, ohrievaním roztoku na teplotu 45 ’C, až kým nedôjde k úplnému rozpusteniu a dopravením roztoku cez potrubný filter do kryštalizátora 8. Tento matečný roztok sa potom ochladí na teplotu medzi 15 až 21 °C a pri tejto teplote sa očkuje kryštalizačnými zárodkami, ktoré predstavuje 11,3 kg obchodne dostupného hydrogénuhličitanu draselného.

Vstupujúci roztok sa pripraví predsadením 2445 1 deionizovanej vody do rozpúšťacieho aparátu, pridaním 1435,6 kg hydrogénuhličitanu draselného, ohrievaním zmesi na teplotu 69-70 °C a udržiavaním pri tejto teplote, až kým sa celé množstvo hydrogénuhličitanu draselného nerozpustí. Pri týchto teplotách je vstupujúci roztok blízko pri hranici nasýtenia, čo je potrebné na minimalizovanie tvorby kryštalizačných zárodkov v kryštalizátore.

Vstupujúci roztok sa potom rýchlosťou približne 19 1/min dopraví vetvou 7 cez potrubný filter (filter vložený do potrubia s veľkosťou otvorov 1 mikrón). Táto rýchlosť sa dosiahne tým, že sa reguluje pridávanie vstupujúceho roztoku cez rotameter a recyklážne potrubie čerpadla. Každú hodinu sa analyzuje vzorka vstupujúceho roztoku na obsah uhličitanu a hydrogénuhličitanu. V prípade, ak sa namerajú zvýšené hodnoty uhličitanu voči stanovenej hranici, začne sa pomaly do recyklážneho potrubia čerpadla pridávať z tlakových fliaš oxid uhličitý.

Kryštálizátorom 8. bol smaltovaný oplášťovaný reaktor

Q s objemom 7,5 m s jednolopatkovým miešadlom, ktoré rotuje s otáčkami 80 min^-·^. Priemerný pracovný objem kryštalizátora bol približne 6250 1, a potom zdržná doba bola približne 5^/2 hodiny.

Kašovitá zmes z kryštalizátora sa odstredbvala semikontinuálnym spôsobom na odstredivke 12 s perforovaným košom v 75-minútovom cykle a to po začatí dopravovania vstupujúceho roztoku vetvou 7. N každom cykle sa získalo približne 1140 1 odstredeného roztoku a 204 kg kryštálov. Matečný roztok sa potom recykloval cez vetvu 13. do rozpúšťacieho aparátu, kde bol doplnený hydrogénuhličitanom draselným, ohriaty na teplotu medzi 69 a 71 °C až do úplného rozpustenia hydrogénuhličitanu draselného a potom sa dopravil do zásobníka 5. vstupujúceho roztoku.

Alternatívne je možné mokrý koláč v odstredivke premyť metanolom, v ktorom je hydrogénuhličitan draselný len obmedzene rozpustný, aby sa zlepšilo odvodnenie a vysušenie kryštálov. V tomto príklade sa použilo na 204 kg mokrého koláča asi 20 1 metanolu a roztok po premývaní išiel do odpadu. Je potrebné dať pozor, aby nedošlo ku kontaminácii matečného roztoku metanolom.

Kryštály hydrogénuhličitanu draselného sa 'vybrali z odstredivky a preložili sa do zoradených valcovitých lepenkových sudov s objemom 130 1. Po vyprázdnení odstredivky sa táto prepláchla so 115 1 deionizovanej vody, ktorá po oplachu išla do odpadu. Kryštály sa vsádzkovo vložili do sušiarne 15 a sušili pri 50 až 60 °C za vákua a v prítomnosti dusíka počas 4 hodín.

Typický kryštalický produkt po vybratí z odstredivky má nasledujúce výťažky kryštálov, určené ako hmotnostné frakcie po sitovaní (výťažky produktu po sušení boli o niečo horšie, v dôsledku oteru, ktorý zapríčinili neoptimálne podmienky): velkosti častíc výťažok (mikróny) (% hmotn.)

900	⁺/_	100	10
700	⁺/_	100	30
800	⁺/_	200	40
700	⁺/_	200	50

800 mikrónová frakcia, získaná vyššie uvedeným spôsobom, obsahuje kryštály podobné tým, ktoré sú znázornené na obrázku 5, to znamená kryštály hranaté, kubické, s hladkým povrchom, s nízkou hodnotou špecifického povrchu B.E.T.

a s minimálnou aglomeráciou, kryštály, ktoré sú obzvlášť vhodné na preferované farmaceutické aplikácie podľa tohto vynálezu.

Hoci tento vynález bol detailne opísaný uvedením obráz kov a príkladu, aby ho bolo možné objasniť a pochopiť, je zrejmé, že je možné vykonať rozličné zmeny a modifikácie voči tomuto detailnému opisu, ale v rozsahu nárokov, ktoré sú k vynálezu pripojené.

r f iw-ir

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydrogenuhličitan draselný ako kryštalický produkt vhodný na použitie ako aktívna zložka perorálnych farmaceutických dávkových foriem, vyznačujúci sa t ý m, že sa skladá z neaglomerovaných zrnitých kryštálov hranatého tvaru, ktoré majú strednú hodnotu veľkosti častíc aspoň 350 mikrónov a špecificky povrch B.E.T. menší ako 0,02 m²/g.
2. Hydrogénuhličitan draselný ako kryštalický produkt podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má strednú hodnotu veľkostí častíc v rozsahu 500 až 1200 mikrónov a špecifický povrch menší ako 0,015 m²/g.
3. Hydrogénuhličitan draselný ako kryštalický produkt podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má strednú hodnotu veľkosti častíc v rozsahu 800-900 mikrónov, špecifický povrch 0,004 až 0,01 m ²/g a také rozdelenie veľkostí častíc, že viac ako 90 % hmotn. kryštálov má veľkosti častíc v rozsahu 700 až 1000 mikrónov.
4. Spôsob prípravy veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného, neaglomerovaných, hranatého tvaru, ktoré majú strednú hodnotu veľkostí častíc aspoň 350 mikrónov a špecifický povrch B.E.T. menší ako 0,02 m²/g, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z:

(a) privádzania vodného roztoku hydrogénuhličitanu draselného pri atmosférickom tlaku a pri zvýšenej teplote Ti v rozsahu od 40 do 50 ⁰ C a s koncentráciou hydrogénuhličitanu draselného od 1 do 5 l hmotn., nižšou ako je koncentrácia nasýteného roztoku pri teplote Ti, do kašovitej zmesi hydrogénuhličitanu draselného v kryšta 1 izátore, kašovitá zmes obsahuje od 10 do 30 % hmotn. tuhých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného a uvedené kryštály majú predurčené rozdelenie veľkostí častíc, pričom teplota T2 kašovitej zmesi je v rozsahu od 10 do 70 ’C, nižšia ako teplota Ti a nižšia ako teplota, pri ktorej by bol vstupujúci roztok nasýteným a koncentrácia hydrogénuhličitanu draselného vo vstupujúcom roztoku a teploty Ti a T2 sú také, že kvapalná fáza kašovitej zmesi je presýtená, ale stupeň presýtenia je kontrolovaný tak, že spôsobuje zväčšovanie kryštálov hydrogénuhličitanu draselného v kašovitej zmesi bez toho, aby sa na kryštalizácii podieľala podstatná prvotná tvorba kryštalizačných zárodkov, (b) privádzania roztoku hydrogénuhličitanu draselného do kašovitej zmesi v rozsahu od 1/30 do 1/600 objemu kašovitej zmesi za minútu tak, že sa zriedi privádzaný prúd a tak sa minimalizuje primárna tvorba kryštalizačných zárodkov zatiaľ čo udržiavanie zdržnej. doby v kryštalizátore je od 0,5 do 19 hodín a táto zdržná doba je postačujúca na rast kryštálov hydrogénuhličitanu draselného na veľké kryštály.

(c) udržiavania kašovitej zmesi hydrogénuhličitanu draselného v kryštalizátore pod účinkom riadeného miešania, ktoré je postačujúce na udržanie tuhých častíc hydrogénuhličitanu draselného vo vznose bez toho, aby kašovitá zmes penila alebo bez sekundárnej tvorby kryštalizačných zárodkov, a (d) separovania a získania týchto veľkých kryštálov z kašovitej zmesi.
5. Spôsob prípravy veľkých kryštálov hydrogénuhličitanu draselného s malou plochou povrchu podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že stredná hodnota veľkosti častíc kryštálov je v rozsahu 500 až 1200 mikrónov a špecifický povrch je menší ako 0,015 m²/g.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci tým, že kryštály hydrogénuhličitanu draselného s predurčenou veľkosťou sa privádzajú v kryštalizátore ako kryštalizačné veľkých kryštálov a kašovitá zmes do kašovitej zmesi zárodky na prípravu sa periodicky alebo kontinuálne odťahuje z kryštalizátora na separáciu a získanie týchto veľkých kryštálov.
7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že oxid uhličitý sa privádza buď do vstupujúceho roztoku alebo do kašovitej zmesi v kryštalizátore kvôli procesným účelom a/alebo na úpravu rovnováhy medzi hydrogénuhličitanom draselným a uhličitanom draselným v kašovitej zmesi a tým sa minimalizuje množstvo vznikajúceho uhličitanu draselného v kašovitej zmesi.
8. Spôsob prípravy hydrogénuhličitanu draselného ako kryštalického produktu vhodného na použitie ako aktívna zložka vo farmaceutických ústnych dávkových formách, použiteľných na liečenie osteoporózy alebo hvpertenzie, podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedený produkt obsahuje neag1omerované kryštály hranatého tvaru, ktoré majú strednú hodnotu veľkostí častíc v rozsahu 800-900 mikrónov, špecifický povrch B.E.T. 0,004 až 0.01 m²/g a také rozdelenie velkostí častíc, aby viac ako 90 % hmotn. kryštálov malo veľkosti častíc v rozsahu 700-1000 mikrónov.

1/4