SK135599A3

SK135599A3 - A process for the manufacture of the racemic compound, its r-enantiomer and its s-enantiomer and intermediates for their preparation

Info

Publication number: SK135599A3
Application number: SK1355-99A
Authority: SK
Inventors: Sverker Hanson; Lars Johansson; Daniel D Sohn
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-04-17
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2000-05-16
Also published as: ID22651A; ES2165676T3; AU7093798A; US6197978B1; EE9900455A; HUP0001852A2; SE9701438D0; ZA982925B; TR199902584T2; DE69802176D1; SK282739B6; KR100463962B1; HK1024690A1; DE69802176T2; IL132353A; IS5201A; PT975618E; IL132353A0; AU730108B2; UA61949C2

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy 3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu, predovšetkým (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu a medziproduktov na ich prípravu.

Doterajší stav techniky (R)-3-N,N-Dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5karboxamid je opísaný vo WO 95/11891 ako tiež aj spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny. Uvedený spôsob zahrňuje celý rad reakčných krokov. Atóm fluóru sa zavádza do benzopyránového jadra selektívnou bromáciou v polohe 8, potom nasleduje Ν,Ν-dibenzylácia, po nej halogén-lítiová výmena brómovej zlúčeniny a reakcia s vhodným fluoračným činidlom. Získaný (R)-3-N,N-dibenzylamino-8fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran sa potom podrobí debenzylácii, N,Ndialkylácii redukčnou alkyláciou s cyklobutánom; demetylácii; a katalytickej konverzii s použitím prechodových kovov, oxidu uhoľnatého a vhodného alkoholu, výsledkom čoho je vznik medziproduktu alkylesteru kyseliny (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxylovej. Hydrolýzou esteru na kyselinu karboxylovú a následnou reakciou kyseliny s tionylchloridom sa získa chlorid kyseliny, ktorý reakcii s amoniakom poskytne (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid.

Napriek vyššie uvedenému, jestvuje tu ešte stále potreba vhodnejšieho a účinného spôsobu prípravy (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-karboxamidu.

Spôsob podľa predloženého vynálezu na prípravu 3-N,N-dicyklobutylamino-8fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu je z technického hľadiska výhodnejší ako spôsob opísaný vo WO 95/11891. Nárokovaný spôsob používa východiskový materiál, ktorý obsahuje fluórovaný substituent a teda nevyžaduje nežiadúci krok fluorácie. Neskoršie zavedenie fluóru podľa bežného postupu vyžaduje nízku teplotu litiácie a reakciu s ekonomicky nákladným, nebezpečným

-2a možným toxickým fluoračným činidlom. Okrem toho sa pri tejto reakcii získa podstatné množstvo (R)-3-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyránu ako vedľajšieho produktu, ktorý sa musí oddeliť od požadovaného fluórovaného konečného produktu nákladným a technicky obťažným chromatografickým postupom. Spôsob podľa predloženého vynálezu je teda komerčne výhodnejší ako spôsob známy z WO 95/11891.

Podstata vynálezu

Predložený vynález je zameraný na spôsob prípravy racemickej zlúčeniny 3N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu všeobec-ného vzorca (I), jej R-enantiomér (vzorca R-(l)) a jej S-enantiomér (vzorca S-(l))

F F F

a ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo solváty.

Podrobný opis vynálezu

Nový syntetický spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), R-(l) a S-(l) je opísaný nižšie. Spôsob prípravy (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-karboxamidu je predovšetkým dôležitým spôsobom.

Východiskový materiál, zlúčenina (II), sa môže získať napríklad od Frinton Laboratories, Inc. USA. V spôsobe podľa vynálezu zlúčenina (III), v ktorej R znamená CrC4-alkyl, napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, sa pripraví (a) esterifikáciou zlúčeniny (II) s trialkylortoformiátom vbezvodom rozpúšťadle, ako je zodpovedajúci alkohol. Esterifikácia je katalyzovaná kyselinou, ako je H₂SO₄ pri teplote medzi 0 a 100°C. Reakcia sa môže tiež uskutočniť inými postupmi esterifikácie, ako je zahrievanie zlúčeniny (II) na teplotu medzi 40°C a 100°C vo vhodnom alkohole, ako je metanol, etanol alebo propanol, v prítomnosti

-3kyseliny, ako je H2SO4. Karboxylová kyselina (III) sa môže tiež chrániť ďalšími chrániacimi skupinami, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, pozri napríklad Protective Groups in Organic Synthesis; Second Edition; Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.; 1991.

Zlúčenina (IV) sa pripraví (b) alkyláciou zlúčeniny (lil) s propargylhalogenidmi, napríklad bromidmi, chloridmi alebo jodidmi, alebo s propargylakloholom aktivovaným ako sulfonát, napríklad p-toluénsulfonát, v organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady pri teplote medzi 20°C a 100°C. Príkladmi zásad, ktoré sa môžu použiť, sú uhličitany, ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, alebo amíny, ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín, avšak ďalšie možné zásady budú odborníkom v odbore známe. Výhodne sa používa uhličitan draselný. Organické rozpúšťadlo môže byť vybrané z acetónu, izobutylmetylketónu, acetonitrilu a toluénu, ale ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá budú odborníkom v odbore známe. Výhodne sa používa acetón.

Zlúčenina (V) sa pripraví (c) zahrievaním zlúčeniny (IV) čistej alebo vo vhodnom aromatickom rozpúšťadle, ako je dietylanilín, dimetylanilín, difenyléter alebo v aromatickom rozpúšťadle, napríklad toluéne alebo xyléne, alebo v nasýtenom vyššom uhľovodíku, napríklad undekáne alebo dodekáne, pri teplote medzi 150°C a 250°C, výhodne pri teplote medzi 210“C a 230°C.

Zlúčenina (VI) sa pripraví (d) hydrolýzou v prítomnosti zásady alebo kyseliny, v zmesi organického rozpúšťadla a vody pri teplote medzi 20°C a 100°C. Organické rozpúšťadlo môže byť vybrané z metanolu, etanolu, etylénglykolu alebo ich zmesi, avšak ďalšie vhodné rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel zásady budú odborníkom v odbore známe. Výhodne sa používa metanol. Môžu sa použiť rozličné zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny alebo kyselina, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyseliny trifluór-metansulfónová.

Zlúčenina (VII) sa pripraví (e(i)) reakciou zlúčeniny (VI) pri teplote medzi 0°C a 100°C s oxalylchloridom alebo tionylchloridom v prítomnosti alebo bez prítomnosti organického rozpúšťadla alebo zmesi organických rozpúšťadiel, a následnou reakciou s amoniakom alebo hydroxidom amónnym. Použitým organickým rozpúšťadlom môže byť napríklad metylénchlorid, etylacetát alebo toluén alebo ich zmesi. Zlúčenina (VII) sa môže tiež pripraviť (e(i)) reakciou zlúčeniny (V) s amoniakom vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote medzi 20°C a 200°C pri zvýšenom tlaku alebo bez zvýšeného tlaku. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti alebo bez prítomnosti katalytických množstiev kyselín alebo zásad, napríklad hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lítneho, kyseliny sírovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sulfónovej. Ďalšie katalyzátory, ktoré sa môžu použiť, sú pre odborníkov v odbore známe. Rozpúšťadlo sa môže zvoliť z alkoholu, vody alebo toluénu alebo z ich zmesi, avšak ďalšie organické rozpúšťadlá budú odborníkom v odbore známe. Zlúčenina (VII) sa môže tiež pripraviť reakciou zlúčeniny (V) s vhodným amidom, napríklad formamidom, pri transamidačnej reakcii v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad kyanidu.

Zlúčenina (VIII) sa pripraví (f) reakciou zlúčeniny (VII) s jódom alebo ďalšími jodačnými činidlami, napríklad chloridom jodným, a dusitanovými soľami, ako je dusitan strieborný, dusitan sodný alebo dusitan tetrabutylamónia, v organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, etanol, etylénglykol, tetrahydrofurán, mono- alebo diglym alebo metanol alebo ich zmes, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vody pri teplote medzi 0°C a 100°C.

Zlúčenina (IX) sa pripraví (g) reakciou zlúčeniny (VIII) s redukčným činidlom, ako je tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný, hydrid hlinito-lítny alebo ďalšie vhodné redukčné činidlá, v prítomnosti etylénglykolu alebo kremičitanov a organického rozpúšťadla, ako je etylacetát, metylénchlorid, metanol alebo etanol, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vody a/alebo kyseliny octovej pri teplote medzi -20°C a 100°C, výhodne medzi 0°C a 20°C.

-6F

CONH₂ no₂ (VIII)

F

no₂ (IX) conh₂

Zlúčenina (X) sa pripraví (h) redukciou zlúčeniny (IX) napríklad so zinkom a kyselinou chlorovodíkovou pri teplote medzi 20°C a 150°C alebo hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, ako je platina, paládium alebo Raneyov nikel, a plynného vodíka v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, etylacetát, nižší alkohol alebo ich zmes, výhodne v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote medzi -20°C a 100°C. Môžu sa použiť tiež ďalšie vhodné redukčné činidlá, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

CONH₂ conh₂ (R) -Enantiomér zlúčeniny (XI) sa získa s použitím známych postupov, ako je frakčná kryštalizácia diastereoizomérnych solí. Diastereoizomérna soľ sa tvorí (i) reakciou zlúčeniny (X) s čistým enantiomérom chirálnej kyseliny, ako je kyselina karboxylová, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, etylacetát alebo voda, avšak ďalšie rozpúšťadlá a/alebo zmesi rozpúšťadiel budú odborníkom v odbore známe. Kyselina sa môže zvoliť z čistých enantiomérov kyseliny vínnej, kyseliny mandľovej a kyseliny bórnanovej, avšak môžu sa použiť tiež ďalšie kyseliny, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe. Výhodne sa používa kyselina (+)-vínna. Čistá zlúčenina R-(XI) sa získa reakciou soli so zásadou, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid sodný alebo amoniak, a extrakciou do vhodného organického rozpúšťadla, napríklad dietyléteru.

(S) -enantiomér zlúčeniny (XI) sa získa podľa postupu opísaného pre zlúčeninu R-(XI) (i) použitím enantiomérneho náprotivok kyseliny použitej na získanie R-(XI). Výhodne sa použije kyselina D-(-)-vínna.

-7Zlúčeniny (I), R-(l) a S-(l) sa pripravia (j) alkyláciou zlúčeniny (X), R-(XI) a S-(XI) pomocou známych postupov, ako je redukčná alkylácia s použitím cyklobutanónu v prítomnosti redukčného činidla, ako je tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný alebo hydrogenačného katalyzátora, ako je paládium alebo platina v prítomnosti vodíka, v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, toluén, kyselina octová alebo etylacetát alebo ich zmes.

Alternatívne sa zlúčeniny (I), R-(l) a S-(l) môžu pripraviť (j) alkyláciou zlúčeniny (X), R-(XI) a S-(XI) s alkylačným činidlom, ako je cyklobutylhalogenid alebo mezylát alebo tozylát cyklobutanolu, vo vhodnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a/alebo katalyzátora. Organické rozpúšťadlo sa môže vybrať z acetonitrilu alebo etanolu, avšak ďalšie vhodné rozpúšťadlá budú pre odborníkov v odbore známe. Zásada sa môže vybrať z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo trietylamínu, avšak ďalšie možné zásady budú odborníkom v odbore známe. Katalyzátorom je jodid, výhodne jodid sodný.

Soľ zlúčenín (I), R-(l) a S-(l) sa môže pripraviť s použitím bežných postupov.

-8Medziprodukty

Predložený vynález je zameraný tiež na nové medziprodukty, predovšetkým medziprodukty vzorcov (III) až (X), R-(XI) a S-(XI).

Predovšetkým výhodným medziproduktami sú nasledujúce zlúčeniny:

zlúčenina vzorca (V)

kde R znamená Ci-C₄-alkyl;

zlúčenina vzorca (VII)

zlúčenina vzorca

Vynález bude ďalej opísaný podrobnejšie pomocou nasledujúcich príkladov.

-9Príkladv uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava metylesteru kyseliny 4-fluór-3-hydroxybenzoovej (zlúčenina (III))

Kyselina 4-fluór-3-hydroxybenzoová (20,0 g,0,13 mol) sa rozpustila v bezvodom metanole (160 ml),zmiešala sa s trimetylortoformiátom (25 ml) a potom sa pridala koncentrovaná H₂SO₄ (3 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 40 až 55°C cez noc. Polovica rozpúšťadla sa odstránila vo vákuu, zostávajúci roztok sa vlial do zmesi ľad/H^O a produkt sa dvakrát extrahoval s dietyléterom. Spojené éterové fázy sa dvakrát premyli s H₂O, spracovali so studeným roztokom nasýteného NaHCO3, so soľankou, vysušili s MgSO4, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 21,6 g (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej pevnej látky (teplota topenia 93,5 až 94,51 °C). Hmotnostné spektrá (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 170 (44, M⁺), 139 (100), 111 (83), 83 (83), 82 (16), 81 (11), 63 (11), 57 (24).

Príklad 2

Príprava metylesteru kyseliny 4-fluór-3-propargyloxybenzoovej (zlúčenina (IV))

Metylester kyseliny 4-fluór-3-hydroxybenzoovej (20,0 ml, 0,118 mol) sa rozpustil v bezvodom acetóne (450 ml), zmiešal s propargylbromidom (26,2 g, 0,177 mol) a potom sa pridal práškový K₂CO₃ (32,4 g, 0,236 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa opäť rozpustil v dietylétere, premyl 4-krát s H₂O, spracoval so soľankou, vysušil s MgSO4, prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (teplota topenia 60,5 až 61,5°C). Hmotnostné spektrá (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 208 (27, M+), 207 (100), 193 (22), 177 (20), 149 (50), 82 (21), 81 (10).

Príklad 3

Príprava metylesteru kyseliny 8-fluór-2H-1-benzopyran-5-karboxylovej (zlúčenina (V))

-10Metylester kyseliny 4-fluór-3-propargylbenzoovej (14,0 g, 67,2 mmol) sa zmiešal s Ν,Ν-dietylanilínom a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 220°C počas 5 hodín. Čierna reakčná zmes sa nechala vychladnúť, rozpustila sa v dietylétere (600 ml) a po častiach sa premyla s 2 M HCI (1 I). Vodné výplachy sa znova extrahovali s dietyléterom, spojené éterové fázy sa premyli s H₂O až do neutrálnej reakcie, spracovali sa so sorankou, vysušili s MgSO₄, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal tmavohnedý surový zvyšok. Surová pevná látka sa chromatografovala na oxide kremičitom (elučné činidlo : metylénchlorid/chlorid uhličitý, 1:1), pričom sa získalo 11,9 g (výťažok 85%) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme trieslovinovej žltej pevnej látky (teplota topenia 73,5 až 74,5°C). El MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 208 (65, M⁺), 207 (42), 194 (12), 193 (100), 177 (32), 149 (10), 148 (12).

Príklad 4

Príprava kyseliny 8-fluór-2H-1-benzopyran-5-karboxylovej (zlúčenina (VI))

Metylester kyseliny 8-fluór-2H-1-benzopyran-5-karboxylovej (7,36 g, 35,4 mmol) sa rozpustil v absolútnom etanole (220 ml), k tejto zmesi sa pridal NaOH (2,0 g, 49,6 mmol) v H₂O (25 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 1,5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Žitá pevná látka sa rozpustila v H₂O (150 ml), pridalo sa aktívne uhlie a zmes sa potom prefiltrovala. Výsledná mierne sfarbená kvapalina sa premyla s dietyléterom, vodný roztok sa okyslil s 2 M HCI a produkt sa dvakrát extrahoval s etylacetátom. Spojené organické podiely sa spracovali so soľankou, vysušili s MgSO₄, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 6,64 g (výťažok 97%) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme nažltlej pevnej látky (vysušené v desikátore nad P2O5), (teplota topenia 224 až 226°C). El MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 194 (93, M⁺), 193 (100), 149 (56), 148 (68), 120 (13), 88 (25), 75 (28), 74 (21), 60 (12).

Príklad 5

Príprava 8-fluór-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (zlúčenina (VII))

Tionylchlorid (60 ml) sa pridal ku kyseline 8-fluór-2H-1-benzopyran-5karboxylovej a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Nadbytok

-11 tionylchloridu sa odstránil vo vákuu, pridal sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Chlorid kyseliny sa rozpustil v metylénchloride (60 ml) a po kvapkách sa pridal k ochladenému roztoku (ľadový kúpeľ) koncentrovaného amoniaku (60 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmes sa pridal etylacetát a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa znova extrahovala so zmesou metylénchlorid/etylacetát a spojené organické fázy sa vysušili s MgSO₄, prefiltrovaii a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 1,91 g (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky (teplota topenia 194,5 až 195,5°C). EI MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 193 (51, M⁺), 192 (19), 176 (11), 175 (33), 174 (100), 149 (20), 148 (38), 101 (14), 75(17).

Príklad 6

Príprava 8-fluór-3-nitro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (zlúčenina (VIII))

Do roztoku 8-fluór-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (4,46 g, 23,1 mmol) v etylacetáte (220 ml) sa postupne pridal etylénglykolu (4,0 ml) a roztok dusitanu sodného (6,52 g, 92,4 mmol) v H₂O (11 ml) a potom jód (9,0 g, 34,7 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala počas 24 hodín a v priebehu tohto času sa po častiach pridala H₂O (22 ml) a etylénglykol (4,0 ml). Reakčná zmes sa ochladila, zriedila s etylacetátom, premyla s 5% roztokom NaS₂O3, spracovala so soľankou, vysušila s MgSO₄, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala surová žltá pevná látka. Pevná látka sa rekryštalizovala z absolútneho etanolu, pričom sa získalo 1,3 g (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme ligotavých žltých kryštálov (teplota topenia 227,8 až 228,2°C). EI MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 238 (57, M⁺), 221 (100), 192 (71), 191 (46), 190 (10), 148 (14), 109 (16), 94 (12).

Príklad 7

Príprava 8-fluór-3-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (zlúčenina (IX))

8-Fluór-3-nitro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid (730 mg, 3,1 mmol) sa suspendoval v chloroforme (75 ml) a izopropylalkohole (25 ml). K zmesi sa za miešania

-12pridal silikagél (2,2 g, 230 - 400 mesh ASTM) a následne po častiach v priebehu 15 minút práškový tetrahydroboritan sodný (255 mg, 6,2 mmol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala počas 20 minút a potom sa zriedila pridaním kyseliny octovej (2 ml) a miešala sa počas ďalších 30 minút. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom, spojené etylacetátové fázy sa spracovali so soľankou, vysušili s MgSO₄, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 0,67 g (výťažok 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (teplota topenia 191,0 až 191,5°C). El MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 240 (1, M⁺), 195 (17), 194 (100), 193 (17), 177 (26), 151 (44), 149 (27), 148 (18), 123 (23), 103 (48), 102 (11), 101 (29), 96 (13), 95 (15), 94 (11), 88 (41), 83 (14), 77 (25), 76 (11), 75 (39), 74 (23), 70 (10), 63 (11), 60(11), 51 (17), 50(10).

Príklad 8

Príprava 3-amino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (zlúčenina (X))

8-Fluór-3-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid (9,0 g, 37,5 mmol), rozpustený a suspendovaný v tetrahydrofuráne (100 ml) a absolútnom etanole (400 ml), sa podrobil hydrogenácii pri atmosférických podmienkach s použitím Raneyovho niklu (W-2, 9 g) pri laboratórnej teplote. Reakcia bola ukončená po 48 hodinách, po tomto čase sa katalyzátor odfiltroval, premyl s horúcim etanolom a spojené rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získalo 7,8 g (výťažok 99%) nie celom bielej pevnej látky. Časť sa rekryštalizovala z etylacetátu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielych kryštálov (teplota topenia 187 až 188°C). El MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 210 (6, M⁺), 194 (30), 193 (100), 192 (20), 178 (12).

Príklad 9

Príprava (R)-3-amino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (zlúčenina R-(XI))

-13Kyselina L-(+)vínna (7 g, 47 mmol) sa rozpustila v zmesi 30% etanolu vo vode (300 ml) a zahriala sa do varu. Pridal sa racemický amín vzorca (X) (8 g, 38 mmol). Roztok sa pomaly ochladil na laboratórnu teplotu. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla s etanolom, čím sa získalo 4,7 (65%) bledohnedých kryštálov (teplota topenia 175°C). [a]²³D +67°(c 0,01, H₂O).

Voľná zásada sa pripravila pridaním roztoku Na₂CO3 k suspenzii vínanu v etanole. Zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 200 ml vriacej zmesi etylacetát/etanol (95 : 5) a prefiltroval sa cez celit. Roztok sa odparil, pričom začal kryštalizovať produkt, a v tomto bode sa nechala teplota vystúpiť na laboratórnu teplotu. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla s etylacetátom a vysušila na vzduchu, čím sa získalo 1,4 g voľnej zásady, vo forme bielych kryštálov (teplota topenia 196°C, rozklad). [a]²³D -43°(c 0,005, MeOH). El MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 210 (5, M⁺), 194 (31), 193 (100), 192 (13), 178 (17), 148 (11).

Príklad 10

Príprava (S)-3-amino-8-fluór-3,4-dlhydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamidu (zlúčenina S-(XI)) (S)-enantiomér, získaný odohraním matečného lúhu z vyššie uvedeného rozdelenia a uvoľnenie voľnej zásady (4 g, 19 mmol) sa rozpustil v metanole (20 ml) a pridal sa roztok kyseliny D-(-)-vínnej (3 g, 20 mmol) v 20 ml metanolu (20 ml). Získala sa kryštalická pevná látka, ktorá sa odfiltrovala a rekryštalizovala z roztoku 40% etanolu vo vode (100 ml). Získali sa 3 g bezfarebných kryštálov (teplota topenia 173°C, rozklad). [a]²³D -91°(c 0,005, H₂O). El MS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 210 (4, M⁺), 194 (32), 193 (100), 192 (12), 178 (16).

Príklad 11

Príprava (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fiuór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5karboxamidu (zlúčenina R-(l)) (R)-3-Amino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid (0,5g,

2,4 mmol) sa rozpustil v bezvodom metanole (10 ml) a k tomuto roztoku sa za

-14miešania pridali HOAc (140 mg, 2,4 mmol), cyklobutanón (0,5g, 7 mmol) a NaCNBhh (0,3 g, 5mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 60°C a po častiach sa v priebehu 6 dní pridali ďalšie množstvá cyklobutanónu (0,8 g, 11 mmol), NaCNBH3 (200 mg, 3,2 mmol) a HOAc (100 mg, 1,7 mmol). Roztok sa odparil vo vákuu, zvyšok sa zmiešal s 2 M roztokom NH3 a potom sa dvakrát extrahoval s etylacetátom. Spojené etylacetátové podiely sa vysušili s Na₂SO₄, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový zvyšok. Chromatografia na silikagéle (elučné činidlo: etylacetát) poskytla 0,5g (82%) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielych kryštálov (teplota topenia 138 až 139°C). [a]²²D -134°(c 0,006, CH2CI2). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 318 (3, M⁺), 193 (55), 177 (11), 176 (21), 149 (18), 148 (31), 98 (54), 70 (100), 69 (40), 68 (11), 55 (40), 54 (34), 44 (17), 42 (19), 41 (59), 39 (29).

Claims

PATENTOVÉ NÄROJCL , QhStf Jľ CYAíatflq GAHÚ

1. Spôsob prípravy racemickej zlúčeniny vzorca (I), jejjR-enaálioiíérč^^dŕoá^ft-íl)) a jej S-enantioméru (vzorca S-(l)), S f. F f 5 P .Oľ X f 3 £ 4 3 í!

ί

SIUVA9YV

CONH.

a ich farmaceutický ich prijateľnej soli a/alebo solvátu, vyznačujúci sa tým, že zahrňujei nasledovné reakčné kroky

a) esterifikáciu zlúčeniny (II) za vzniku zlúčeniny (III),

b) propargyláciu zlúčeniny (III) za prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny (IV) (IV)

c) zahrievanie zlúčeniny (IV) za vzniku zlúčeniny (V),

d) hydrolýzu zlúčeniny (V) za prítomnosti zásaditého alebo kyslého katalyzátora za vzniku zlúčeniny (VI), (VI)

e) buď (i) reakciu zlúčeniny (VI) s oxalylchloridom alebo s tionylchloridom a následne s amoniakom, alebo reakciu zlúčeniny (V) s amoniakom za prítomnosti zásaditého alebo kyslého katalyzátora, za vzniku zlúčeniny (VII), (VII)

CONH,

f) reakciu zlúčeniny (VII) s jódom adusitanovou soľou za vzniku zlúčeniny (VIII),

-17g) reakciu zlúčeniny (VIII) s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny (IX),

h) redukciu zlúčeniny (IX) za vzniku zlúčeniny (X),

i) ak sa požaduje (R)- alebo (S)-enantiomér zlúčeniny (I), reakciu zlúčeniny (X) s vhodným čistým enantiomérom chirálnej kyseliny, následne frakčnou kryštalizáciou a spracovaním výslednej soli so zásadou za vzniku zlúčeniny R-(Xi) alebo S-(XI),

j) alkyláciu zlúčenín R-(XI) alebo S-(XI) za vzniku zlúčenín vzorcov R-(l) alebo S-(l), alebo alkyláciu zlúčeniny (X) za vzniku racemickej zlúčeniny vzorca (I),

k) prípadne spracovanie zlúčenín získaných v kroku j) konvenčným spôsobom za vzniku ich soli alebo solvátu.
2. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok a), esterifikácia, sa uskutočňuje s použitím trialkylortoformiátu.

-183. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že trialkylortoformiátom je trimetylortoformiát.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok b), propargylácia, sa uskutočňuje s použitím propargylbromidu
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok c), zahrievanie, sa uskutočňuje v prítomnosti aromatického rozpúšťadla, napríklad dietylanilínu.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom použitým v kroku « d) je hydroxid sodný.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dusitanovou soľou použitou v kroku f) je dusitan sodný.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že redukčným činidlom použitým v kroku g) je tetrahydroboritan sodný.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselinou L-(+)-vínnou je chirálna kyselina použitá v kroku i) na získanie zlúčeniny R-(XI).
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok j), alkylácia, sa uskutočňuje redukčnou amináciou cyklobutanónu v prítomnosti redukčného činidla.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že redukčným činidlom je kyano. tetrahydroboritan sodný.

«
12. Zlúčenina vzorca R-(l) podľa nároku 1, pripravená spôsobom podľa nároku 1.
13. Zlúčenina vzorca (V) (V)

CO₂ R

-19v ktorom R znamená Ci-C₄-alkyl.
14. Zlúčenina vzorca (VII)
15. Zlúčenina vzorca (X)
16. Zlúčenina vzorca (VIII)
17. Zlúčenina vzorca (IX)