SK132997A3 - Ternary radiopharmaceutical complexes - Google Patents

Description

Ternárne rádiofarmaceutické komplexy

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových rádioterapeutických Činidiel, ktoré Je možné použiť ako zobrazovacie Činidlá pri diagnostikovaní kardiovaskulárnych chorôb. infekCných chorôb a rakoviny, a súprav použiteľných na ich prípravu. Rádiofarmaceutické Činidlá sú tvorené fosfínom alebo arzínom, ligovaným biologicky úCinnými molekulami modifikovanými hydrazoskupinou alebo dlazinoskuplnou a znaCenými technéciom-99m. ktoré sa selektívne lokalizujú v ložiskách choroby a tak umožňujú získať pomocou gamasclntigrafie obraz ložiska.

Dotera iSi. stav techniky vyvinúť nové metódy chorôb. napríklad infekcie úCinnými a rakoviny, molekulami

V súčasnosti existuje potreba neinvazívnej diagnostiky mnohých tromboembolických chorôb, aterosklerózy.

Rádiofarmaceutiká. tvorené biologicky znaCenými rádionuklidmi. ktoré vysielajú gamažiarenie, by mohli túto potrebu spĺňať. Biologicky úCinné molekuly slúžia na lokalizáciu rádionukleotidov v miestach výskytu choroby a tak umožňujú tieto miesta vlzualizovať pomocou gamasclntigrafie. Uvedeným molekulami môžu byť buď proteíny. protilátky, fragmenty protilátok, peptidy alebo polypeptidy. Molekuly vzájomne reagujú s receptorom alebo väzbovým miestom. exprimovaným v miestach choroby, alebo s receptorom alebo väzbovým miestom na endogénnej zložke krvi, napríklad krvných doštiCkách alebo leukocytoch, ktoré sa v týchto miestach zhlukujú. Táto interakcia má za následok selektívnu lokalizáciu urCitého percenta injektovaných rádiofarmaceutik. zatiaľ Co zvySok rádiofarmaceutika je vyCistený buď renálnym alebo hepatobiliárnym systémom. Lokalizované rádiofarmaceutiká sa potom zobrazia externe pomocou gamasclntigrafie. Relatívne rýchlosti sekvestrácle. klírens a rádionuklidového rozpadu, ktoré urCujú jednoduchosť vlzualizácie. sa Často vyjadrujú ako pomer cieľ/pozadie (napríklad

I trombus/krv alebo trombus/sval>. Často sa na receptory naviažu len určité podiely biologicky účinných molekúl; pričom tieto podiely sú označované ako rozpoznávacie sekvencie. miesta alebo jednotky.

Množstvo farmaceutických činidiel, ktoré je tvorené rádionuklidom značenými proteinmi, protilátkami alebo fragmentmi, bolo podrobené výskumu, avšak doteraz bolo Úradom pre potraviny a liečivá prijato len jediné. Vývoj týchto rádiofarmaceutík zneľahčujú nasledujúce príčiny i problémy spojené s výrobou a kvalitatívnou kontrolou, rýchlosť neoptickej sekvestrácie a klírens a výskyt antigénových alebo alergických reakcií na rádiofarmaceutlká. Tieto problémy sú spôsobené predovšetkým makromolekulárnou povahou proteinov, protilátok a fragmentov protilátok. Vďaka svojej vysokej molekulovej hmotnosti nemôžu byť pripravené priamou chemickou syntézou, ale musia byť syntetizované rekombinantnými alebo klonovacími technikami, ktoré zvyčajne poskytujú nízke výsledky a vyžadujú extenzívne izolačné a purifikačné postupy. Ich molekulová hmotnosť môže takisto spomaľovať rýchlosť ich lokalizácie a znemožňovať Ich klírens účinným eliminačným mechanizmom obličiek alebo pečene a spôsobovať dlhodobú retenciu rádiofarmaceutík v obehu, ktorá bude príčinou vysokej úrovne pozadia počas zobrazovania. Ľudský imunitný systém tela má navyše tendenciu účinnejšie rozpoznávať väčšie exogénne druhy.

Použitie peptidov s nižšou molekulovou hmotnosťou, polypeptidov alebo peptidomimetík ako biologicky účinných molekúl rieši mnohé tieto problémy. Tieto molekuly je možné syntetizovať priamo pri použití klasickej rozpúšťadlovej chémie alebo automatizovaného peptidového syntetizátora. Je ich možné pripraviť vo vysokých výťažkoch a nevyžadujú tak komplikované purifikačné postupy. Rýchlejšie a vyčisťujú z obehu aktívnou eliminačnou dráhou, čo vedie k nižším hladinám pozadia obrazov. Zvyčajne takisto nie sú imunogénne. Úrad pre potraviny a liečivá nedávno prijal prvé polypeptidové rádiofarmaceutikum značené rádlonuk11dom.

I

Existujú dva všeobecné spôsoby značenia biologicky účinných molekúl rádionuklidmi, ktoré je možné potom využiť ako rádiofarmaceutiká. Týmito metódami je priama a nepriama metóda. Priame značenie zahrnuje naviazanie rádionuklldu k atómom biologicky účinnej molekuly; zatial čo nepriamy spôsob zahrnuje naviazanie rádionuklldu cez chelátor. Buď môže byť chelátor naviazaný na biologicky účinnej molekule pred uskutočnením reakcie s rádionuklidom alebo je možné rádlonuklidom značenú čast chelátora naviazať na biologicky účinnú molekulu. Niekoľko nedávno publikovaných článkov sa zabýva metódami s

Uerbruggen, Eur. J. Nucc. Pléd.. Semln. Nuc. Pléd., 1990. 20. 5.

týmito označovacíml 1993. 93. 1137; A.

1990. 17, 346; a PI. Deruamjee.

chelatačných činidiel rádionuklidy, nedávno

Použitie hydrazínov a hydrazidov ako na modifikáciu proteínov. určených pre objavil Schwartz a kol.. patent US 5. 206, 370. S cielom označenia technéciom-99m. sa hydrazinoskupinou modifikovaný proteín uvedie do reakcie s redukovanými technéciovými druhmi, ktoré sa pripravia reakciou technecistanu s redukčným činidlom v prítomnosti chelatačného dloxidového ligandu. Technécium sa naviaže na proteín, o ktorom sa predpokladá, že je pomocou hydrazldo- alebo diazenidoskupiny naviazaný na koordinačnú sféru ukončenú pomocnými dioxidovými pomocných dloxidových ligandov ligandmi. Príkladom týchto sú napríklad glukoheptonát.

glykonát, 2-hydroxyizobutyrát a laktát.

Určité dioxidové Ugandy boli nedávno označené ako veľmi výhodné pre značenie hydrazinoskupinou modifikovaných proteínov technéciom-99m. Bridger a kol., európska patentová prihláška 93302712.0 popisuje mnohé funkcionalizované amlnkarboxyláty.

označovania makromolekúl napríklad monoklonálnych kratšími reakčnými časmi a ktoré sú dôležité pre zlepšenie modifikovaných hydrazinoskupinou, protilátok. Zlepšenie sa vyznačuje vyššou špecifickou účinnosťou. Príklady týchto vylepšených dloxidových ligandov zahrnujú hydroxyalkylom substituované

I glycínové deriváty, napríklad tricín.

V súvisiacej patentovej prihláške US 09/218.861 C ekvivalentná s U0 94/22494), podanej 28. marca 1993. je popísaná syntéza novo rádioznaCených Ilb/IIIa receptorových antagonizujúcich Činidiel Červených doštiCiek, použiteľných ako zobrazovacie Činidlá pre tromboembolické poruchy. Tieto reakCné Činidlá obsahujú rádlonuklidom znaCené chelátorom modifikované cyklické zlúCeniny. Výhodným chelátorom na modifikáciu cyklických zlúCenín ‘je hydrazínová alebo diazenldová časť.

Cielom vynálezu je teda poskytnúť nové biologicky úCinné molekuly, modifikované hydrazlnoskuplnou alebo diazinoskuplnou a znaCené technéciom-99m, ktoré sa pripravujú ako zmes minimálneho poCtu izomérov, ktorých relatívne pomery sa Časovo nemenia. Tieto zlúCeniny sú vhodnejšie pre vývoj. ich výroba nie je tak komplikovaná a ani nevyžaduje zložitú prevádzkovú kontrolu znaCenia.

Podstata vynálezu

Ako už bolo uvedené, vynález poskytuje nové rádiofarinaceutické Činidlá, ktoré sú použiteľné ako zobrazovacie Činidlá na diagnostikovanie kardiovaskulárnych chorôb, akými sú tromboembolické choroby a ateroskleróza, infekCných chorôb a rakoviny. Rádíofarmaceutiká sú tvorené fosfinom alebo arzinom llgovariým technéciom--99m znaCenýml hydrazoskuplnou alebo diazinoskuplnou modifikovanými biologicky úCinnými molekulami, ktoré sa selektívne lokalizujú v miestach choroby a tak umožňujú pomocou gamasciritlgrafie získať obraz ložiska. Vynález takisto poskytuje spôsoby použitia uvedených rádlofarmaceutík ako zobrazovacích Činidiel pre diagnózu kardiovaskulárnych chorôb, akými sú tromboembolické choroby a ateroskleróza, infekčných chorôb a rakoviny. Vynález ďalej poskytuje súpravy na prípravu uvedených rádiofarmaceutik.

Stručný popíš obrázkov

Obr. 1 znázorňuje HPLC chromatogramy finálneho produktu podľa vynálezu. získaného v príklade 1 pri použití metódy 1 aj metódy 2;

Obr. 2 znázorňuje dáta pre rádiofarmaceutické činidlá podľa vynálezu z príkladu 1 a 2 získané na modeli hlbokej trombózy žily očného zubu a pre Tc-albumín Cnegatívna kontrola)s pomery trombus/krv a trombus/sval.

Obr. 3 znázorňuje krivky klírens krvi na modeli arteriovenózneho skratu pre rádiofarmaceutiká z príkladu la 2 podľa vynálezu a pre Tc-albumin (negatívna kontrola).

Vynález sa týka nových rádiofarmaceutických činidiel, použiteľných pri diagnóze kardiovaskulárnych porúch. napríklad tromboembolických chorôb a aterosklerózy. infekčných chorôb alebo rakoviny, spôsobov použitia uvedených rádiofarmaceutických činidiel pri diagnóze chorôb a súprav použiteľných na prípravu uvedených rádiofarmaceutických činidiel.

C13 Jednou realizáciou vynálezu je rádiofarmaceutické činidlo, ktoré obsahuje rádionuklid prechodného kovu. chelátor prechodného kovu. účinnú skupinu. naviazanú na uvedené chelátor, prvý pomocný ligand, druhý pomocný ligand. schopný stabilizovať rádiofarmaceutické činidlo. pričom uvedené rádiofarmaceutické činidlo má prípadne medzi chelátorom a biologicky aktívnou molekulou väzbovú skupinu.

[23 Ďalšou realizáciou podľa vynálezu je realizácia C13 rádiofarmaceutického činidla, ktoré má väzbovú skupinu medzi uvedeným chelátorom a uvedenou biologicky aktívnou skupinou.

C33 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia E23 rádiofarmaceutického činidla s všeobecným vzorcom s

Ľ C Q) _d - Ln-Ch · 3 w-ľl_t( A,_ _x ) „( A_ua) _z (1)

I v ktorom·

C3 znamená biologicky aktívnu molekulu;

ď znamená 1 až 20

L_n znamená väzbovú skupinu s všeobecným vzorcom:

ľl¹ -[ Y¹C CR’^SR⁵f ( Z¹) < Y²] _f -1*1= v ktorom· znamená -Ľ C CH_a) _eZ¹Ί _g · -C CR^SSR^SA)

1*1’

1*1=	znamená -CCRSSRSA)	g··-Ľ Z
g	nezávisle znamená	0—10;
g'	nezávisle znamená	0-1;
g	nezávisle znamená	0-10;
f	nezávisle znamená	0-10;
f'	nezávisle znamená	0-10;
f	nezávisle znamená	0-1;

Y¹ a Y² sa NR® nezávisle zvolí z väzby, atómu kyslíka, . C=0. CC =0)0. OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR^SÄ.

atómu síry, SO, S0_a, S0₃, NHCC=O). CNH)_aCC-O), CNH)_aC=S;

Z¹ sa nezávisle zvolí z nasýteného, CiastoCne nasýteného alebo aromatického karbocykllckého kruhové systému s 6 až 14 atómami uhlíka, substituovaného 0 až 4 R⁼⁷; a heterocyklického kruhového systému, prípadne substituovaného 0 až 4 R=⁷;

a R^s* sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až substituovanej 0 až skupiny. v ktorej atómami uhlíka 5 R³⁷. alkarylovej je arylový zvyšok

I

Ί substituovaný 0 až 5 R^35r;

R³⁷ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, NHR³®. CC=O)R^se. OC(=O>R³³. OCC=O>OR³³. CC=O)OR^=a, CC=O)NR³³-. C=N. SR=^e. SOR³®. SOaR³®. NHCC=O)R³®. NHC< -O) NHR³®. NHC(=S)NHR³®; alebo alternatívne, ak je naviazané na ďalšej molekule □, sa R³⁷ nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej O. NR³®. C=0. C<-O)Ol OC(-O>a CC=O)N-. c=nr³®. S. SO. SOa. S03. NHC(=O>. CNH>_aC<=0>. <NH>_aC=S; a

R³³ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu;

x a y znamenajú nezávisle 1 alebo 2;

z znamená nezávisle 1 až 4;

l*l_t znamená rádíonuklid prechodného kovu. zvolený zo skupiny zahrnujúcej ^mTc, ^1SARe a ^1B®Re;

C_K· znamená rádionuklidový kovový chelátor koordinovaný na rádíonuklid prechodného kovu ľl_t a nezávisle sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej R*°N=N*=. R*°R*¹N-N=. R*°N= a r*°N=NCH)-. v ktorých

R“*° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na Lr>, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R³®. arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³®, cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³®. heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³®. heterocykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^33s, aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³® a alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²;

I

R*¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka.

arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a. alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R³® a heterocyklickú skupinu substituovanú O až 3 R^3a;

R³® sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na =0. atóm fluóru. chlóru. brómu. jódu. -CF₃. -CN. -CO_aR³³. -CC=O)R³³. —CC =0) NC R³³) ₌, -CHO. -CH_ÄOR³³.

-OC<-O>R^e3. -OCC=O)OR³³·. -OR³³. -OCC=O)NCR³³)_a.

-NR³³CC=0)R³³. -NR^S*CC=O)OR³³*. -NR³³C-C =CJ)NCR³³) _a.

-NR³*SOaNCR³³)a. -NR³*S0a- R³³*, -SO₃H. -SO_aR^S3·.

-SR³³. -SCO) R³³*. -SOaNCR³³)a. NCR³³)a. -NHCC=NH)NHR³³. -CC=NH)NHR³³. =NOR³³. N0a. -CC =O)NHOR³³, -CC=O)NHNR³³R³³*. -OCH_aCO_aH. 2-Cl-morfolino)etoxyskupinu;

R³³. R³³“ a R³* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a väzbu Lr,;

A_l_₁ znamená prvý pomocný ligarid. zvolený zo skupiny zahrnujúcej dvojkyslíkový ligarid. funkcionalizovaný aminokarboxylát a ha]ogenld;

Aua znamená pomocný llgand. ktorý je schopný stabilizovať rádiofarmaceutické činidlo a ktorý sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej tí⁹ a A^1O-W-A¹·¹.

v ktorých fi⁹ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej PR^A1R^A®R^A3 a AsR^ôlR^AaR^Ä3s

A¹⁰ a A¹¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej PR^A1R^A® a AsR^A1R^Ä®.U znamená dištančnú skupinu zvolenú z množiny zahrnúI júcej alkylovú skupinu substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú až 0 až 3 0 až 3 0 až 3 R⁷° až 0 až 3 0 až 3 R⁷°;

s 1 až 10 atómami uhlíka 3 R⁷°. arylovú skupinu

R^ro, cykloalkylovú skupinu R⁷⁰, heterocyklickú skupinu . heterocykloalkylovú skupinu 3 R⁷°. aralkylovú skupinu

R⁷° a alkarylovú skupinu

R^Al, R^Aa a R^A3 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁵⁷⁰. cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, heterocykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R’’⁰. aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° a arylalkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^{7 0};

R⁷° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, -CFS, -CN, -CO^R⁷¹, -CC=O)R⁷¹, -CC =0) NCR⁷¹)a. -CH_aOR⁷¹. -OCC-OÍR⁷¹. -OCC-O) OR⁷¹ *,

-OR⁷¹. -OCC=O)NCR⁷¹)a. -NR^7lCC=O)R⁷¹. -NR⁷¹ CC -O) OR⁷¹. -NR^7lCCO)NCR⁷¹)a. S0₃-, -NR⁷¹SOaNCR^7l)a. NCR^7l)a. NCR⁷¹) -NHCC=NH)NHR⁷¹. -CC=NH)NHR⁷¹. =NOR⁷¹. N0a.

-CC=O)NHOR⁷¹. -CC=O)NHNR^7lR⁷¹*. -OCH_aCO_aH; a

R⁷¹ a R^71e sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a a jeho farmaceutický prijatelnej soli.

Ľ 4] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia [3] rádlofarmaceutického Činidla, v ktorej»

I □ znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové aritagonlzu júce Činidlá; Ilb/IIIa receptorové Ugandy, fibrínové väzbové peptidy. leukocytové väzbové peptidy. chemotaktlcké peptidy. analógy somatostatlnu a selektlnové väzbové peptidy;

d' znamená 1 až 3;

Ln znamená

-C CR^ssR^eA> a--C Y¹ C CR=^SR³⁶) Y=3 T - -C CR^SSR^SA) _B·· -

kde
9	znamená nezávisle 0	až	5;
f	znamená nezávisle 0	až	5;
f’	znamená nezávisle 1	až	5;
Y1 a	Ya sa nezávisle zvoli	z atómu kyslíka. NRSA. I
	CC =0)0. 0C(=0)0,	C< =	=O)NH-. C=NRSA. atómu síry,
	S0a. S03. NHCC=O).	CNH)aCC=O). CNH)aC=S;

R⁵⁵® a R®^A sa nezávisle zvoli z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkarylovej skupiny;

x a y znamenajú nezávisle 1 až 2;

z znamená nezávisle 1 až 2;

Mt znamená Tc;

Ch- znamená rádlonuklidový kovový chelátor koordinovaný na rádionuklid prechodného kovu l*l_t a nezávisle sa zvol.1 zo skupiny zahrnujúcej R'*°N=^:N^H'=. R'*°R'*¹N-N=. R'*°IM= a r*°N=N(H)-. v ktorých

I

R*° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^sa. heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²;

R·*¹ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka.

arylovú skupinu substituovanú 0 až 1 R³². alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami, uhlíka substituovanú 0 až 1 R³² a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 1 R³²;

R³² sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu ria

-CO_aR³³, -CH'aOR³³. -SO3H. -SO_aR³³*. -NCR³³)_a.

-NCR³³) 3+, -NHCC=NH)NHR³³, -OCH_aCO_aH;

R³³. R³³* a R³* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;

Ai_x zvolený zo skupiny zahrnujúcej pyróny. pyridinóny a funkcionalizované amiriokarboxyláty;

Ai_a sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej A⁵* a A^1O-UI-A¹¹.

v ktorých

A’ znamená PR^A1R^A2R^A3;

A^l° a A¹¹ znamenajú PR^R*²;

U znamená distanCnú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷⁰. arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°;

R^Ä1, R^A2 a R^A3 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka

I substituovanú 0 až 3 R⁷°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°;

R⁷⁰ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej -CO»R^X1. -OR’’¹. -SO₃-. -SO₃Hs a

R⁷¹ znamená atóm vodíka.

C5] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia Ľ 4] rádiofarmaceutlckého Činidla, v ktorej s

O znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa recephorové antagonizujúce Činidlá a chemotaktlcké peptidy;

-C CR⁵⁵R⁵⁶) s.· -Ľ Y¹ C CR^SSR^SA) J²] -f - -C CR^SSR^SA) a- v ktorom:

g	znamená	nezávisle	0	až	5;
f	znamená	nezávisle	0	až	5;
f'	znamená	nezávisle	1	až	5;

Y¹ a Y^a sa nezávisle zvolí z atómu kyslíka. NR^SA. C=0, CC =0)0. OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR^SA. atómu síry. NHCC-O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S;

R^ss a R^SA znamenajú atóm vodíka;

x a y znamenajú 1;

z znamená 1:

C_K- znamená rádionuklidový kovový chelátor koordinovaný na rádlonuklid prechodného kovu Pl_t a nezávisle sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej R'*°N=N*=. R‘*°R'*^lN-N=. v ktorých

I

R*⁰ znamená heterocyklickú skupinu substituovanú R^sa;

R*¹ znamená atóm vodíka;

R^s2 znamená väzbu na Lr,;

A_ux znamená tricin;

Aua znamená PR^AlR^A=!R^A3. v ktorom

R^A1. R^Äa a R^Ä3 sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú D až 3 R⁷⁰ a arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R’’⁰;

R⁷⁰ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej -CO_aH. -OH. -SO₃H, -so₃-.

C 6] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia [33 rádiofarmaceutického Činidla, v ktorej i

O znamená

NH

NíH-\

OH ď znamená 1;

l__r, Je naviazané na C3 cez atúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec s

-C C=0) NHC CHs.5 _SCC =CD NH-

je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

ľl_t znamená ^s”^mTcs

A_Ui znamená tricins

A_l2 znamená PR^R^R⁶³. v ktorom R^Ä1. R⁶² a R^Ä3 znamenajú fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃“ skupinu v metapolohe; a x, y a z znamenajú 1.

«

C 7] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia [33 rádlofarmaceutického činidla, v ktorej:

Ω znamená

ď znamená 1;

L_n Je naviazané na Ω cez atúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-CC=0)NH< CH_a>₃CC=0)NH-

=N⁺=N

C_h znamená je naviazané na Lr, cez uhlík

alebo =N-N i

H označený pomocou *;

l*k	znamená
	znamená	trlciri;
A|_a	znamená PRAlRA2RÄ3, v ktorom R*a a RA3 znamenajú fenylovú

skupinu v metapolohe; a

R^Al znamená fenylovú skupinu, skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃ ^-

x. y a z znamenajú 1.

E83 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia Ľ 33 rádiofarmaceutíckého činidla, v ktorej:

U znamená

d * znamená 1;

Lr> Je naviazané na U cez atúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec s

-CC=0)NHC CH_a)3CC=0)NH-

C_K* znamená a je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

znamená ”Tcí

Ai_i znamená triclnj

A_ua znamená PR^Ä1R^ÄS!R^A3, v ktorom R^Äl a R^Aa znamenajú fenylovú skupinu a R^A3 znamená fenylovú skupinu nesúcu 50₃H alebo S0₃” skupinu v metapolohe; a

x. y a z znamenajú 1.

Ľ93 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia Γ33 rádiofarinaceutlckého činidla, v ktorej:

U znamená

NH

I ď znamená 1;

i—r, je naviazané na C) cez atóm uhlíka označený pomocou · a má všeobecný vzorec«

-C C=0) NHC CH_a)_SC<-O)NH-

C_K- znamená a je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

1% znamená Tc:

Αι_χ znamená tricín;

A_ua znamená PR^R^R*³. v ktorom R^A1, R^A2 a R⁰³ znamenajú £-(2-fenyletyl)fenylovú skupinu. v ktorej fenyletylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃~ skupinu v parapolohe; a

x. y a z znamenajú 1.

Γ10] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C3] rádiofarmaceutického činidla, v ktorej.·

Q znamená

ď znamená 1;

Lr. . je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec s

-C C=U>NH(CH_a> _BC< =0)NH-

je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

1*1₁ znamená ’^FS”^,,Tcs

A|_ i znamená tricí n s

A_Ua znamená PR^AlR^AaR^A3, v ktorom R^Al. R^A3í a R^AS znamenajú E-(2-fenylpropyl)fenylovú skupinu, v ktorej fenylpropylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃~ skupinu v parapolohe; a

x. y a z znamenajú 1.

Eli] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia E33 rádiofarmaceutického činidla, v ktorej j

Q znamená

ď znamená 1;

Lr. je naviazané na O cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorecs

-CC=0)NHCCH_a)₅CC-0)NH-

je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

1*1₁ znamená 'Tcs

Ai_i znamená tricín;

A|_a znamená R^AlR^ASPCHaCHa.PR^<,1R^,í>a, v ktorom R^Al a R⁶² znamenajú fenylovú skupinu substituovanú SQsH alebo S0₃ ^- skupinu v metapolohe; a x, y a z znamenajú 1.

[123 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C33 rádiofarmaceutlckého činidla, v ktorej»

Ω znamená

NH

I d* znamená 1;

L_n je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-CC=0)NHCCH_a> _SCC=0)NH-

C_h- znamená ⁿ a je naviazané na Lp, cez uhlík označený pomocou *;

l*l_t znamená ”^mTc;

Aui znamená tricln;

A_ua znamená PR^Ä‘R⁶^⁶³. v ktorom R^Al. R⁶² a R^³ znamenajú alkylovú skupinu s 3 atómami uhlíka substituovanú jednou hydroxylovou skupinou; a x, y a z znamenajú 1.

C13] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C 33 rádlofarinaceutického činidla, v ktorej:

C3 znamená

NH

Ν,Η^

Ύ^νη hnAo °1 w

I

2J ď znamená 1;

Ln je naviazané na Ω cez atúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec«

-C C=0> NHCCHa)_SCC =0)NH-

je naviazané na Ln cez uhlík označený pomocou *;

1*1₁ znamená ^,”'^?n’Tc;

Ai_i znamená tricín;

A|__Ä znamená PR^AlR^AaR^A3. v ktorom R^Al. R^Ä® a R^A3 znamenajú CH_aCH_aCOGHt a

x. y a z znamenajú 1.

C14] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C 3] rádiofarmaceutického činidla, v ktorej:

(3 znamená

NH

I ď znamená 1;

L_n je naviazané na Cl cez abúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-C C=01 Nl-K CH_al _SC< =O1 NH-

je naviazané na Lr, cez uhlík označený pomocou *;

M_t znamená 'ⁱ””Tc;

Ai_i znamená koji-kyselinuj

Al® znamená Ρβ^ΑΙΚ^Α3Ρ^Λ3, v ktorom R*¹, R^Äa a R^A3 znamenajú fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v metapolohe;

x a z znamenajú 1; a y znamená 2.

[151 Ďalšou realizáciou vynálezu je spOsob rádlozobrazovanla cicavca. ktorý zahrnuje C i) podanie účinného množstva rádiofarmaceutického činidla podľa niektorého z realizácii [11 až [141 uvedenému cicavcovi a C111 skenovanle cicavca pri použití rádlozobrazovacieho zariadenia.

[161 Ďalšou realizáciou vynálezu je spOsob vizuallzácie miest ukladania krvných doštičiek v tele cicavca rádlozobrazovanl. pričom tento spôsob zahrnuje C11 podanie účinného množstva rádiofarmaceutického činidla podľa niektorého z realizácii [11 až [141 uvedenému cicavcovi a Clll skenovanle cicavca

I pri použití rádiozobrazovacieho zariadenia.

C173 Ďalšou realizáciou vynálezu je spôsob určenia ukladania krvných doštičiek v tele cicavca, ktorý zahrnuje podanie rádiofarmaceutickej kompozície podlá niektorej realizácie C63 až Ľ14] cicavcovi a zobrazenie tela tohoto cicavca.

[18] Ďalšou realizáciou vynálezu je spôsob diagnostiky choroby súvisiacej s ukladaním krvných doštičiek v tele cicavca, priCom tento spôsob zahrnuje podanie rádiofarmaceutickej kompozície podlá niektorej realizácie [6] až [14] cicavcovi a zobrazenie tela tohoto cicavca.

[19] Ďalšou realizáciou vynálezu je súprava na prípravu rádiofarmaceutického činidla, ktorá obsahuje:

Ca) dopredu stanovené množstvo sterilného, farmaceutický prijateľného reakčného činidla s všeobecným vzorcom <O)_rf-L„-Ch

Cb> dopredu stanovené množstvo sterilného farmaceutický prijatelného prvého pomocného Ugandu. Ai_i, zvoleného zo skupiny zahrnujúcej:

dvojkyslíkový ligand. funkcionalizovaný aminokarboxylát a halogenid; a (c) dopredu stanovené množstvo sterilného farmaceutický prijatelného druhého pomocného Ugandu, A_Ua, zvoleného zo skupiny zahrnujúcej:

A’ a A*°—U—A^A1;

v ktorých

Q znamená biologicky aktívnu molekulu;

I d* znamená 1 až 20 l_n znamená väzbovú skupinu s všeobecným vzorcom!

n^l-ĽY¹ccR^ssR^SA)+cz¹)+..Y^S!] ₊ --n^a v ktoroms

	M1	znamená -ECCHa^Z1	]a--<CResRSA)g..-;
e	1*1=	znamená -CCRssReA)	e..-EZl<CHa)e]e
	9	nezávisle znamená	0-10;
»	g'	nezávisle znamená	0-1;
	9	nezávisle znamená	0-10;
	f	nezávisle znamená	0-10;
	f'	nezávisle znamená	0—10;
	f	nezávisle znamená	0-1;

Y¹ a Y® sa nezávisle zvoli z väzby, atómu kyslika.

NR^eA. c=o. cc-o>a oc<-o>a c<=o>nh-. c=nr^sa. atómu síry. SO, 50_a. S0₃. NHC(=O).

CNH)₌CC=O). <NH)_aC=S.Z¹ sa nezávisle zvolí z nasýteného. čiastoCrie nasýteného alebo aromatického karbocyklického kruhové systému s 6 až 14 atómami uhlíka, substituovaného 0 až 4 R^S7; a heterocyklického kruhového systému, prípadne substituovaného 0 až 4 R^S7;

R^!

R=⁷

R^SA sa nezávisle zvoli z atómu skupiny s 1 až 10 substituovanej 0 až 5 skupiny. v ktorej je substituovaný 0 až 5 R^a7;

vodíka, alkylovej atómami uhlíka

R³⁷. alkarylovej arylový zvyšok sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm

I vodíka. hydroxylovú skupinu. NHR^3B. CC=O)R³®. OCC=O)R^3B. OCC=O)OR^3B. CC=O)OR^3B, CC=O)NR^3B-, C=N. SR^3B. SOR^3B. SO_aR^M. NHCC=O)R^3B. NHCC=O)NHR^3B, NHCC=S)NHR^3B; alebo alternatívne, ak je naviazané na ďalšiu molekulu Ω. potom sa R^35r nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej O. nr^3B. c=o. cc -o) a occ=o>o. cc=o>n-. c=nr^3B. s.

SO. SOa. S0₃. NHCC=O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S; a

R^3B sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu;

Cr,- znamená rádionuklldový kovový chelátor zvolený zo skupiny zahrnujúcej R*°R'*¹N-N^!=CCCi-C3 alkyl)a a R*^oNNHa-. v ktorých»

R·*® sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na L,,.

alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R^3a, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁵². cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³². heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³². heterocykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³², aralkylovú skupinu substi tuovanú 0 až 3 R³² a alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²;

R“*¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka.

arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³². alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R³² a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²;

R³² sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej väzbu na Lr„ -O, atóm fluóru. chlóru, brómu, jódu. -CF3, -CN. -COaR”. -CC=O)R³³. -CC=O)NCR³³)a. -CHO, -CHaOR³³. -OCC=O)R³³, -OCC=O)OR³³·, -OR³³. -OCC=O)NCR³³)_a.

-NR³³CC=O)R³³. -NR³*CC=O)OR³³*. -NR³³C-C=O>NCR⁵³)_a.

-NR³*SOaNCR³³)a. -NR³*SOaR^S3*. -SO3H. -SOaR³³*. -SR³³. -SC=O>R³³·. -SOaNCR³³)a. NCR^S3)a. -NHCC=NH)I

NHR³³, -CC=NH)NHR^S3, =N0R³³. N0a. -CC =CDNH0R³³. -CC=O)NHNR³³R³³*.. -OCHaCO_aH, 2-C1-morfolino)etoxyskuplnu;

R³³. R³³* a R³* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a väzbu L_n;

A*⁷ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej PR^AlR^ASR^A3 a AsR^AlR^A=!R^A3;

A¹⁰ a A¹¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej PR^A1R^Aa a AsR^A1R^Aaí

U znamená júcej substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú substituovanú 0 až 3 substituovanú 0 až 3 R^xos dištančnú skupinu alkylovú skupinu s 0 až 3 0 až 3 R⁵’’⁰, až 3 R’’”.

až 3 R⁷⁰,

R⁷°. arylovú cykloalkylovú heterocyklickú až zvolenú z množiny zahrnu1 až 10 atómami uhlíka skupinu skupinu skupinu heterocykloalkylovú skupinu 3 R^xo. aralkylovú skupinu R⁷° a alkarylovú skupinu

R^A1, R^Aa a R^Ä3 sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. cykloalkylovú • skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°.

heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷*³, aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷⁰ a arylalkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru. brómu, jódu. -CF₃. -CN. -C0aR^xl. -C<-O>R^X1,

I

-CC=O)NCR⁷¹)_a. -CH_a0R⁷¹. -0C(=0)R⁷¹. -0CC =0)0R⁷¹·.

-OR⁷¹. —OCC=O)NCR⁷¹)a, -NR⁷¹ CC =O)R⁷¹. -NR⁷¹ CC-O) OR⁷¹. -NR⁷¹CCO)NCR⁷¹)a. S03-. -NR⁷¹SOaNCR⁷¹)a. -NR⁷¹SO2R⁷¹·. -SO3H. -SQaR⁷¹, —SC=O)R⁷¹, -SOaNCR⁷¹)a, NCR⁷¹) a. NCR⁷¹)3+, -NHCC=NH)NHR⁷¹. -CC =NH)NHR⁷¹, -NOR⁷¹. NOa. -CC-ONHOR⁷¹. -CC =0) NHNR⁷¹R^7lÄ.

-OCHaCOaHj a

R⁷¹ a R⁷¹* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

• C20) Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C19] súpravy. v ktorej«

O znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové antagonizujúce činidlá; Ilb/IIIa receptorové Ugandy, flbrínové väzbové peptidy. leukocytové väzbové peptidy. chemotaktické peptidy. analógy somatostatínu a selektínové väzbové peptidy;

d' znamená 1 až 3;

Ln znamená

-C CR^SSR^SA) „· -C Y¹ CCR^e3R^SA) +Y²] + - -C CR^SSR^SA) e- v ktorom» g znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

f' znamená nezávisle 1 až 5;

Y¹ a Y² sa nezávisle zvoli z atómu kyslíka. NR^SA, C=0.

CC =0)0. OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR^eA. atómu síry. SO. S0_a. SO₃. NHCC-O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S;

I

R^ss a R^5Ä sa nezávisle zvolili z atómu vodíka. alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkarylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka;

Ai_i zvolený zo skupiny zahrnujúcej pyróny, pyridinóny a f urikcionalizované aminokarboxyláty;

Ai__a sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej A⁹ a A^l®-U-A¹¹.

v ktorých

A’ znamená PR^A1 R*^aR ;

A¹⁰ a A¹¹ znamenajú PR^A1R^Aa;

U znamená dištančnú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷®. arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R’’® a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R^°;

R^A1. R^Aa a R^A3 sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R’’® a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷®;

R⁷® sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej -COaR⁷¹. -OR’’¹. -SO3-. -SO₃H; a

R’’¹ znamená atóm vodíka.

[213 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia [203 súpravy, v ktorej s

O znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové antagonlzujúce činidlá a

I chemotaktické peptidy;

d' znamená 1;

Lznamená

-C CR^SSR^SA) s- -Ľ Y¹ C CR^seR^eA) + Y=3 + - -C CR^SSR^SÄ) _B·· v ktorom;

g znamená 0 až 5;

f znamená 0 až 5;

f* znamená 1 až 5;

Y¹ a Y= sa nezávisle zvolí z atómu kyslíka, NR^SA, C=0.

CC =0)0, OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR^3A. atómu síry.

NHCC=O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S;

R^S!S a R³* znamenajú atóm vodíka;

A|_i znamená tricín;

Αι_» znamená F^JR*^í,1R‘^í'^:;:R‘^{í :3}. v ktorom

R*¹. R^ASS a R^A3 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷° a arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷*⁰a

R’^F° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej -CO_aH. -OH. -SO₃H. -SOa.

1223 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia Γ. 213 súpravy, v ktorej;

□ znamená

I

NH

N₂H

d' znamená 1 s

Lr, je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec*

-CC-0)NHC CH_a>_SCC =0)NHAi__a znamená PR^R^R*⁵·³. v ktorom R^A1. R^A® a R^A3 znamenajú fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v metapolohe.

C 233 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia Ľ21] súpravy, v ktorej«

Q znamená

NH .OH d* znamená 1;

L_n je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-CC=0)NH(CH_a> _SCC =0)NHAi_₂ znamená ΡΡ^ΑΙΡ^Α2Ρ^Αβ, v ktorom R^A1 znamená fenylovú skupinu. R^Ä2 a R^A3 znamenajú fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v metapolohe.

Ľ 243 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C 213 súpravy, v ktorej»

Q znamená

NH .OH d' znamená 1:

Ln je naviazané na Cl cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec»

-C C=0)NHC CHa)=C(=0)NHAi_a znamená PR^^R^^R⁰³. v ktorom R^A1 a R^Ä2 znamenajú fenylovú skupinu a R^A3 znamená fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo

S0₃ ^_ skupinu v metapolohe.

Ε253 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia E 213 súpravy, v ktorej«

Q znamená

ď znamená 1;

L_r. je naviazané na Q cez atém uhlika označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-CC=0>NHCCH_S)_SCC=0)NHΛ|_2 znamená PR^A1R^AaR^Aa, v ktorom R^Al, R^A= a R^A3 znamenajú

E-C2-fenyletyl>fenylovú skupinu, v ktorej fenyletylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃ skupinu v parapolohe.

Ľ263 Ďalšou v ktorej:

realizáciou vynálezu je realizácia C 213 súpravy.

Q znamená

NH

d * znamená 1:

L_n je naviazané na U cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-C C=0)NHCCH_a)_SCC-O)NHA_La znamená PR^A1R^AS6R^A3. v ktorom R^Al. R^Aa a R^A3 znamenajú E-C2-fenylpropyl)fenylovú skupinu, v ktorej fenylpropylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v parapolohe.

C273 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia C 213 súpravy, v ktorej:

O znamená

d' znamená 1:

L, je naviazané na □ cez atóm uhlíka označený všeobecný vzorec:

pomocou * a má

-CC=0)NHCCHa> _SCC =0)NHAi_a znamená R^A1R^AaPCHaCHaPR^Ä1R^Äa. v ktorom R^Al a R^Aa znamenajú fenylovú skupinu substituovanú SO₃H alebo SO»“ skupinu v metapolohe.

I

C 283 Ďalšou realizáciou v ktorej s vynálezu je realizácia [21] súpravy.

C3 znamená

znamená 1

Ľ, je naviazané na Q cez atúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec;

-CC=0)NHCCH_a)₅CC =0)NHAi_.a znamená PR^'R^^R⁰³. v ktorom R*⁶¹, R^A2 a R^A3 znamenajú alkylovú skupinu s 3 atúmaml uhlíka substituovanú jednou hydroxylovou skupinou.

[29] Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia [21] súpravy, v ktorej;

Q znamená

NH

I d* znamená 1;

Lr, je naviazané na Q cez atóm uhlíka oznaCený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-CC=0)NHCCH_a)₌CC-O)NHAi__e znamená PR^AlR^AaR^A3, v ktorom R^Al. R^ÄS a R^Ä3 znamenajú CHaCHaCQOH.

[303 Ďalšou realizáciou vynálezu je realizácia [203 súpravy, v ktorej s

Q znamená

NH .OH d' znamená 1;

L_n je naviazané na O cez atóm uhlíka oznaCený pomocou * a má všeobecný vzorec:

-CC=0)NHCCHa)sCC =0)NHAua znamená PR^AlR^A=!R^A3’, v ktorom R^A1, R^Aa a R^A3 znamenajú fenylovú skupinu nesúcu SQ₃H alebo S0₃“ skupinu v metapolohe.

E 313 Ďalšou realizáciou vynálezu je niektorá z realizácií E191 až

Ľ301 súpravy, v ktorej je takisto prítomné redukčné činidlo.

Ľ321 Výhodnou realizáciou vynálezu je realizácia Ľ 31] súpravy, v ktorej je redukčným činidlom chlorid cínatý.

Ak sa niektorá premenná vyskytuje v ľubovoľnej zložke alebo v ľubovoľnom všeobecnom vzorci viac ako raz. potom nie je definícia tejto premennej v jednotlivých miestach výskytu závislá od definície tejto premennej v ostatných miestach výskytu. Takže, ak je napríklad uvedené, že skupina je substituovaná 0 až 2 R^3a. potom môže byt táto skupina prípadne substituovaná maximálne dvoma R^3a. pričom R³® sa v každom mieste výskytu zvoli z definovaného zoznamu možných R³®. Rovnako tak aj pre skupinu -N<R³³)_a bude platiť. že sa obidva R³³ substituenty na N zvolia nezávisle od seba z definovaného zoznamu možných R³³. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú možné len v prípade, že takáto kombinácia poskytuje stabilné zlúčeniny.

Výrazom stabilná zlúčenina, ako je tu uvedený, sa rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne odolná na to. aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi do použiteľného stupňa čistoty do účinného diagnostického činidla.

Výraz schopný stabilizovať, ako je tu použitý v súvislosti s popisom druhého pomocného ligandu A|_₂, znamená, že llgand je schopný sa pri tu špecifikovaných podmienkach koordinovať na rádionuklid prechodného kovu v prítomnosti prvého pomocného ligandu a chelátora prechodného kovu, v dôsledku čoho má rádiofarmaceutické činidlo s všeobecným vzorcom I minimálny počet izomérnych foriem. ktorých relatívne pomery sa časom v podstate nemenia a po nariedenl zostávajú v podstate neporušené.

Výraz substituovaný, ako je tu použitý, znamená, že jeden alebo viac atómov vodíka na označenom atóme alebo skupine je nahradený nahradený substituentom zvoleným z definovanej skupiny pri predpoklade, že nie je prekročené normálne mocenstvo označeného atómu alebo skupiny a že substitúcia vedie k vzniku stabilnej zlúčeniny. Ak je napríklad substituentom ketoskuplna C to znamená -0>, potom sú touto skupinou nahradené dva atómy vodíka na označenom atóme.

Výraz väzba, ako je tu použitý, buď znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu.

Výraz “soľ, ako je tu použitý, je definovaný rovnako ako v CRC Handbook of Chemistrv and Phvsics. 65th Edition. CRC Press, Boca Raton, Fla 1984; ako ľubovoľná látka, ktorá poskytuje ióny iné ako vodíkové a hydroxylové ióny.

Výraz alkylová skupina, ako je tu použitý. zahrnuje nasýtené alifatické uhľovodíkov skupiny, ako s rozvetveným, tak aj s priamym reťazcom. ktoré majú špecifikovaný počet atómov uhlíka; výraz cykloalkylová skupina, ako je tu použitý, zahrnuje nasýtené kruhové skupiny vrátane mono-, bi- alebo polycyklických kruhových systémov, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu. cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu. cykloheptylovú skupinu. cyklooktylovú skupinu a adamantylovú skupinu; a výraz bicykloalkylová skupina, ako je tu použitý, zahrnuje nasýtené bicyklické kruhové skupiny. napríklad E3.3.01bicyklooktán. Ľ4.3.01bicyklononan,

E4.4.Olbicyklodekán Cdekalln). Ľ2.2.21blcyklooktán a ďalšie.

Výraz arylová skupina alebo aromatický zvyšok, ako sú tu použité, zahrnujú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré. ak sú substituované, mOžu mať túto substitúciu v ľubovoľnej polohe.

Výraz heterocyklická skupina alebo heterocyklický kruhový systém, ako sú tu použité, znamenajú stabilný päť až sedemčlenný

I monocyklický alebo blcykllcký alebo sedem až desaťčlenný blcykllcký heterocyklický kruh. ktorý môže byť nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický a ktorý je tvorený atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami. nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom atóm dusíka a atóm síry mOžu byť prípadne zoxidované a atóm dusíka môže byť pripadne kvarterizovaný. Výraz heterocyklická skupina alebo heterocyklický kruhový systém zahrnujú takisto bicyklickú skupinu, v ktorej je ľubovoľný kruh z vyššie definovaných kruhov kondenzovaný na benzénovom jadre. Naviazanie heterocykllckého kruhu na svoju závesnú skupinu môže byť realizované cez akýkoľvek z heteroatómov alebo atómov uhlíka. ak poskytne stabilnú štruktúru. Tu popísané heterocykly môžu byť substituované na atóme uhlíka alebo atóme dusíka, ak tieto substitúcie poskytnú stabilnú zlúčeninu. Príkladom takýchto heterocyklov sú napríklad benzopyranyl. tiadiazín. tetrazolyl, benzofuranyl. benzotlofenyl. índolen. chinolín, izochinolinyl alebo benzimidazolyl, piperidlnyl. 4-plperi.dón, 2-pyrolldón. tetrahydrofurán, tetrahydrochinolin, tetrahydroizochinolin. dekahydrochinolin, oktahydroizochinolín. azocín. triazín. Cvrátane 1. 2. 3-triazínu. 1, 2, 4-trlazínu a 1, 3, 5-tri.azínu). 6W-1, 2, 5-tiadiazín. 2W. 6W-1, 2. 5-ditiazin. tiofén, tetrahydrotiofén, tiantrén. f urán. pyrán. izobenzofurári. chromén, xantén. fenoxantiin. 2W-pyrol. pyrol, Imidazol. pyrazol. tíazol. izotiazol. oxazol Cvrátane

1.2.4-oxazolu a 1. 3. 4-oxazolu). Izoxazol, trlazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín. indolizín. lzoindol, 3W-indol. indol. lW-indazol. purín. 4W-chinolizín. izochinolín, chinolín. ftalazín. naftyrldin. chinoxalín, chinazolín. cinolín. pteridín, 4aW-karbazol. karbazol. a-karbolín. fenantridín. akridin. perlmídín. fenantrolín. fenazín. fenarsazin. fenotiazin. furazan. fenoxazín, izochroman. chroman. pyrolidín. pyrolín. imldazolldín, imidazolín. pyrazolidín. pyrazolín. piperazín. lndolín. lzolndolin, chinuklidin alebo morfolín. Tento výraz takisto zahrnuje kondenzované kruhy a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie popísané heterocykly.

Výraz alkarylová skupina ako je tu použitý, znamená arylovú skupinu. nesúcu alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; výraz aralkylová skupina, ako je tu použitý. znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka. nesúcu arylovú skupinu; výraz arylalkarylová skupina. ako je tu použitý, znamená arylovú skupinu. nesúcu alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka. ktoré nesie arylovú skupinu: a výraz heterocykloalkylová skupina, ako je tu použitý. znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nesúcu heterocyklus.

Biologicky úCinriou molekulou O môže byť proteín, proteín, protilátka, fragment protilátky, peptid alebo polypeptid, alebo peptldomimetlkum. ktoré sú tvorené rozpoznávacou sekvenclou alebo rozpoznávacou jednotkou pre receptor alebo väzbové miesto exprimované v mieste choroby alebo pre receptor alebo väzbové miesto exprimované na krvných doštičkách alebo leukocytoch. Pri volbe presného chemického zloženia Q sa bude prihliadať k povahe chorobného stavu, ktorý má byť diagnostikovaný a k mechanizmu lokalizácie, ktorý má byť v danom prípade použitý. Ďalej sa zvoli také chemické zloženie molekuly U, ktoré poskytne optimálnu kombináciu rýchlosti lokalizácie. klírens a rádionuklidového rozpadu.

Pre ciele vynálezu bude výraz “tromboembolická porucha zahrnovať ako venózne. tak aj arteriálne poruchy a pulmonálnu embóliu, ktoré vyplývajú z tvorby krvných zrazenín.

Pre ciele diagnózy tromboembolických porúch alebo aterosklerózy sa Q zvolí zo skupiny zahrnujúcej cyklické Ilb/ITIa receptorové antagonlzujúce zlúčeniny, ktoré sú popísané v súvisiacej patentovej prihláške U.S. ser. č. 08/218.861 (ekvivalent U0 94/22494); peptidy obsahujúce RGD. popísané v U.S. patentoch 4.57Θ. 079. 4.792.525. prihláškach PCT prihláškach US88/04403. PCT US89/01742. PCT US90/03788. PCT US91/02356 a v práci Ojima a kol., 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc.. 1992. Abstract 44; peptidy. ktoré sú fibrinogénovými receptorovými antagonizujúcimi činidlami, popísanými v európskych patentových prihláškach 90202015.5. 90202030.4. 90202032.2.

I

90202032.0. 92311148.2. 90311151.6. 90311537.6. ktoré špecificky viažu peptidy a polypeptidy popísané ako Ilb/IIIa receptorové Ugandy, ligandy pre polymerizaCné miesto fibrínu, laminínových derivátov, ligandy pre fibrinogén alebo trombínové ligandy v PCT W0 93/23085 < s vylúCením skupín viažúcich technécium)s oligopeptldy. ktoré zodpovedajú Hla proteínu. popísanému v PCT W0 90/00178; proteíny na báze hirudínu popísané v PCT W0 90/03391; Ilb/IIIa receptorové ligandy. popísané v PCT W0 90/15818; peptidy viažúce trombus, krvné doštiCky alebo aterosklerotický plát, popísané v PCT WO 92/13572 C s vylúCením skupín viažúcich technécium) alebo GB 9313965.7; fibrín viažúce peptidy popísané v U.S. patentoch 4. 427. 646 a 5. 270. 030; peptidy na báze hirudínu. popísané v U.S. patente 5. 279. 812; alebo fibrín viažúce proteiny popísané v U.S. patente 5.217,705; guanínové deriváty viažúce sa na Ilb/IIIa receptor, popísané v U.S. patente 5,086,069; alebo deriváty tyrozínu popísané v európskej patentovej prihláške 047832A1 a v práci Hartman a kol.. J. I*led. Chem., 1992. 35, 4640; alebo zoxidovaný nizkohustotný lípoproteín CLDL).

Pre ciele diagnózy infekcie. zápalu alebo odlúčenia transplantátu sa 0 vyberie zo skupiny zahrnujúcej peptidy viažúce leukocyty popísané v PCT W0 93/17719 Cs vylúCením skupiny viažúcej technécium). v PCT WO 92/13572 <s vylúCením skupiny viažúcej technécium) alebo v US 08-140000; chemotaktické peptidy popísané v Európskej patentovej prihláške 90108734.6 alebo v práci A. Fischman a kol.. Semin. Nuc. Pléd.. 1994, 24. 154; alebo leukostlmulátorové Činidlá popísané v U.S. patente

5. 277. 892.

Pre ciele diagnózy rakoviny sa U vyberie zo skupiny zahrnujúcej analógy somatostatínu popísané v UK patentovej prihláške 8927255.3 alebo PCT WO 94/00489. selektín viažúce peptidy popísané v PCT W0 94/05269, biologické funkCné domény popísané v PCT W0 93/12819. faktor krvných doštičiek 4 alebo rastové faktory C PDGF, EGF, FGF. TNF. PICSF alebo 111-8).

I

Q môže tiež znamenať proteíny. protilátky. fragmenty protilátok, peptidy. polypeptldy alebo peptidomlmetiká. ktoré sa viažu na receptory alebo na väzbové miesta na iných tkanivách, orgánoch. enzýmoch alebo tekutinách. Ich príklady zahrnujú s-amyloldové proteíny. ktoré sa používajú pri diagnostikovaní u pacientov s Alzheimerovou chorobou; peptidy odvodené od predsieňového naturetického faktora, ktoré sa viažu na receptory myokardu a renálne receptory; antimyozinové protilátky, ktoré sa viažu na oblasti intarzovaných tkanív; alebo deriváty nitroimidazolu. ktoré lokalizujú hypoxické oblasti in vivo.

Pomocné dvojkyslíkové Ugandy zahrnujú Ugandy, ktoré sa koordinujú na kovový ión cez aspoň dva kyslíkové donorové atómy, atómami uhlíka. Tieto dvojkyslíkové Ugandy zahrnujú napríklad neobmedzujúcim spôsobom glukoheptonát, glukonát.

2-hydroxyizobutyrát. laktát. tartrát. mannitol, glukarát, maltol. koji-kyselinu. kyselinu 2,2-bisChydroxymetyl)propiónovú. 4, 5-dihydroxy-l. 3-benzéndisulfonát alebo substituovaný alebo nesubstituovaný 1. 2 alebo 3. 4 hydroxypyridinón. C Názvy použité pre Ugandy v týchto príkladoch označujú protónované alebo neprotónované formy llgandov).

Funkcionalizované amlnokarboxyláty zahrnujú Ugandy, ktoré obsahujú kombináciu dusíkového a kyslíkového donorového atómu. Funkcionalizované amlnokarboxyláty zahrnujú napríklad kyselinu imlnodioctovú, kyselinu 2.3-diaminopropiónovú, kyselinu nitrilotrioctovú, kyselinu N. N'-etyléndiamíndioctovú, kyselinu

N. N. N’-etyléndiamintriocotvú, kyselinu hydroxyetyletyléndiamíntrioctovú. N. N'-etyléndiamínbishydroxyfenylglycín alebo Ugandy uvedené v európskej patentovej prihláške 93302712.0 (názvy použité pre Ugandy v týchto príkladoch označujú protónované alebo neprotónované formy llgandov).

Rádiofarmaceutlká podlá vynálezu pre diagnostiku tromboembolických porúch je možné ľahko pripraviť zmiešaním solí rádlonuklidu; reakčného činidla s všeobecným vzorcom 2

CO)_d-L_r.-C (2) definované vyššie a zvolený zo R*°NNH_a-. v v ktorom O. ď, L_o sú kovový chelátor. nezávisle FP°R*^lN-N=C<Ci-C₃ alkyl)₂ a definované rovnako ako v vynálezu a jeho farmaceutický Ai_i; pomocného ligandu Ai_aí vodnom roztoku pri teplotách izbovej teploty do 100 °C.

C_K je rádionuklidový skupiny zahrnujúcej ktorých R*°, R*¹ sú predchádzajúcej časti prihlášky prijateľnej soli; pomocného ligandu a pripadne redukčného činidla vo pohybujúcich sa v rozmedzí od

Alternatívne je možné rádiofarmaceutické činidlá podľa vynálezu pripraviť tak, že sa najprv vo vodnom roztoku, pri teplotách ležiacich v rozmedzí od izbovej teploty do 100 °C, zmieša soľ rádionuklidu, pomocný llgand A_L1 a redukčné činidlo.

za vzniku medziproduktu, pomocným ligandom Ai_i a k izbovej teplote až 100 °C a pomocný ligand A|__a a podmienkach zreagovať.

tvoreného rádionuklidovým komplexom s tomuto medziproduktu sa pridá opäť pri reakčné činidlo s všeobecným vzorcom 2 reakčná zmes sa nechá pri týchto

Alternatívne sa rádiofarmaceutické činidlá podľa vynálezu môžu pripraviť tak, že sa najprv vo vodnom roztoku, pri izbovej teplote až 100 °C. zmieša soľ rádionuklidu, pomocný llgand A_Ui. reakčné činidlo s všeobecným vzorcom 2 a redukčné činidlo, za vzniku medziproduktu. tvoreného rádionuklidovým komplexom, ktorý popisuje súvisiaca patentová prihláška US 08/218, 861 C ekvivalent k U0 94/22494) a k tomuto medziproduktu sa potom pridá opäť pri izbovej teplote až 100 °C pomocný llgand A_ua a reakčná zmes sa nechá pri týchto podmienkach zreagovať.

Celková doba prípravy sa bude líšiť v závislosti od identity rádionuklidu, od identít a množstiev reakčných činidiel a od postupu použitého na prípravu. Príprava môže byť hotová, to znamená, že poskytne viac ako 802 rádíofarmaceutiká. počas jednej minúty, alebo môže vyžadovať dlhší čas. Ak je potrebné pripraviť čistejšie rádiofarmaceutikuín, je možné pripravené rádiofarI maceutlká Čistiť ľubovoľnou. v danom obore známou metódou, napríklad kvapalinovou chromatografiou, extrakciou pevnej fázy, rozpúšťadlovou extrakciou, dialýzou alebo ultrafiltráclou.

Rádlonuklldy pre ciele tohoto vynálezu sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej ’^Tc, ^1BARe alebo ^iaBRe. Pre diagnostické ciele je najvhodnejším izotopom ’^Tc. Šesťhodinový polčas rozpadu a 140 keV gamažiarenie emltujúce energie tohoto izotopu sú väčšinou ideálne pre gamascintigraflu, využívajúc vybavenie a postupy, ktoré sú odborníkom v danom obore dobre známe. Izotopy rénia majú tiež energie emltujúce gamažiarenie. ktoré sú zlučiteľné s gamascintigrafiou. avšak tieto izotopy takisto emitujú vysokoenergetické betačastice, ktoré sú škodlivejšie pre živé tkanivá. Emisiu týchto betačastlc je možné využiť pre terapeutické ciele, napríklad pre rádioterapiu rakoviny.

Soľ ”Tc sa výhodne použije v chemickej forme ako technecistari s farmaceutický prijateľným katiónom. Výhodnou technecistanovou soľnou formou je výhodne technecistan sodný, získaný napríklad z komerčných Tc-99m generátorov. Množstvo techneclstanu. použitého na prípravu rádiofarmaceutík podľa vynálezu, sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,1 mCi do 1 Cl, alebo výhodnejšie od 1 do 200 mCi.

Reakčné činidlá s všeobecným vzorcom 2 je možné syntetizovať spôsobom popísaným v súvisiacej patentovej prihláške US 08/218.861 (ekvivalent k U0 94/22494). Množstvo reakčných činidiel, použitých na prípravu rádiofarmaceutík podľa vynálezu, sa môže pohybovať v rozmedzí od 0, 1 ug do 10 mg. alebo výhodnejšie v rozmedzí od 0, 5 ug do 100 ug. Použité množstvo bude diktované množstvom ďalších reakčných činidiel a identitou pripravovaných rádiofarmaceutík s všeobecným vzorcom 1.

Pomocné Ugandy Αι__χ, použité na syntézu rádiof armaceutík podľa vynálezu. ktoré je možné buď syntetizovať alebo získať z komerčných zdrojov a zahrnujú halogenidy. dvojkyslíkové ligandy a funkclonalízované amínokarboxyláty. Dvojkyslíkové Ugandy sú

I

Ugandy. ktoré sa koordinujú na rádlonuklldy cez aspoň dva kyslíkové donorové atómy. Tieto dvojkyslíkové Ugandy zahrnujú napríklad neobmedzujúcim spôsobom glukoheptonát. glukonát.

2-hydroxyizobutyrát, laktát, tartrát, mannltol, glukarát, maltol, kojl-kysellnu. kyselinu 2. 2-bis<hydroxymetyl)propiónovú, 4, 5-dihydroxy-l. 3-benzéndlsulfonát alebo substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2 alebo 3,4-hydroxypyridinón. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Funkcionalizované aminokarboxyláty zahrnujú Ugandy, ktoré sa koordinujú na rádlonuklld cez kombináciu dusíkového a kyslíkového donorového atómu. Funkcionalizované aminokarboxyláty zahrnujú napríklad kyselinu lmlnodioctovú, kyselinu 2. 3-diamlnoproplónovú, kyselinu nitrilotrioctovú, kyselinu N, N’-etyléndiamlndloctovú. kyselinu N. N. N*-etyléndiamintrioctovú. kyselinu hydroxyetyléndiamíntrioctovú. N, IM' -etyléndiaminbis-hydroxyfenylglycín alebo Ugandy, popísané v európskej patentovej prihláške 93302712.0. alebo ich farmaceutické prijateľné soli.

Halogenidy môžu byť. fluorid, chlorid, bromid alebo jodid.

Voľba pomocného Ugandu A_L1 je určená niekoľko faktory. Medzi tieto faktory je možné zaradiť chemické a fyzikálne vlastnosti pomocného Ugandu, rýchlosť tvorby, výťažok a počet izomérnych foriem výsledných rádiofarmaceutík a kompatibilita Ugandu vo formuláciu lyofilizovanej súpravy. Náboj a lipofilita pomocného Ugandu budú ovplyvňovať náboj a lipofilitu finálnych rádiofarmaceutlk. Pretože sulfonátové skupiny budú pri fyziologických podmienkach aniónové. povedie napríklad použitie

4. 5-dihydroxy-l, 3-benzéndisulfonátu k vzniku rádiofarmaceutík s ďalšími dvoma aniúriovými skupinami. Použitie 3, 4-hydroxypyridinúnov substituovaných N alkylovou skupinou umožní, aby vzniklo rádlofarmaceutlkum s rôznymi stupňami lipofility. pričom stupeň lipofility bude závisieť od veľkosti alkylových substituentov.

Mnoho funkcionalizovaných amlnokarboxylátov, ktorú popísal Bridger a kol.. zvyšuje rýchlosť tvorby technéclom značených

I proteínov modifikovaných hydrazinoskupinou. Teraz sa zistilo, že niektoré z týchto aminokarboxylátov zvyšujú výťažky a minimalizujú počet izomérnych foriem rádiofarmaceutík podľa vynálezu. Výhodnými pomocnými ligandmi A|__X sú dvojkyslíkové Ugandy. pyrúny alebo pyridinóny a funkcionalizované aminokarboxyláty. ktoré sú derivátmi glycínu. pričom najvýhodnejším je tricín (trisChydroxymetyl?metylglycín?.

Množstvo použitých pomocných ligandov A_Li sa môže pohybovať v rozmedzí od 0.1 mg do 1 g, alebo výhodnejšie od 1 mg do 100 mg. Presné množstvo pre konkrétne rádiofarmaceutlkum je funkciou použitého postupu a množstva a identity ďalších reakčných činidiel. Príliš veľké množstvo A_L1 bude. mať za následok tvorbu vedľajších produktov. tvorených len techriéciom značeným A_LX bez biologicky účinnej molekuly alebo vedľajších produktov, tvorených len technéciom značenou biologicky účinnou molekulou s pomocným ligandom A_ux. ale bez pomocného ligandu A_Ua- Príliš malé množstvo A|_i povedie k vzniku iných vedľajších produktov. napríklad medziproduktov, tvorených redukovaným hydrolyzovaným technéciom alebo technécíovým koloidom.

Výhodnými. vedľajšími, ligandmi A_La sú trlsubstituované fosfíny alebo trlsubstituované arzíny. Substituenty môžu byť v tomto prípade alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina. heterocyklická skupina, aralkylová skupina, alkarylová skupina a arylalkarylová skupina a môžu alebo nemusia niesť funkčné skupiny obsahujúce heteroatómy. napríklad atóm kyslíka, dusíka, fosforu alebo síry. Príkladom takýchto funkčných skupín sú napríklad hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxamidová skupina, éterová skupina, ketónová skupina, aminoskupina, amónlumskuplna, sulfonát, sulfónamld. fosfonát a fosfónamid. Tieto fosfínové a arzínové Ugandy je možné získať buď z komerčne dostupných zdrojov alebo syntetizovať mnohými metódami, ktoré sú odborníkom v danom obore známe. Mnoho spôsobov je možné nájsť v publikácii

Kosolapoffa a Maiera. Organic_Phosphorus Compounds t klilev-Interscience» New York 1972; zv. 1.

I izomérnych formuláciu

Voľba pomocného Ugandu A_ua je určená niekoľkými faktormi. Medzi tieto faktory je možné zaradiť chemické a fyzikálne vlastnosti, pomocného Ugandu. rýchlosť tvorby. výťažok a počet fariem výsledných rádiofarmaceutik a vhodnosť pre lyoFilizovanej súpravy. Výhodnými pomocnými ligandml pre ciele tohoto vynálezu sú Ugandy, ktoré nesú aspoň jednu funkčnú skupinu. Prítomná skupina ovplyvni chemické a fyzikálne vlastnosti týchto pomocných ligandov, akými sú napríklad bazlclta. náboj, llpofilita. veľkosť, stabilita voči oxidácii, rozpustnosť vo vode a fyzikálny stav pri izbovej teplote. Výhodné pomocné Ugandy majú rozpustnosť vo vode aspoň 0.001 mg/ml. Táto rozpustnosť umožňuje použiť tieto Ugandy pri syntéze rádiofarmaceutik podľa vynálezu bez pridania solublllzačného činidla alebo ko-rozpúšťadla.

Výhodnejšie pomocné Ugandy A_Ua zahrnujú trisubstituované fosfíny a trisubstituované arziny. ktoré majú aspoň jednu funkčnú skupinu tvorenú heteroatómami kyslika, síry alebo dusíka. Tieto Ugandy môžu byť syntetizované alebo získané z komerčných zdrojov. Sodnú soľ tris(3-sulfonátfenyl)fosflnu (TPPTS) je možné syntetizovať spôsobom popísaným Bartikom a kol. v Inorg Chem., 3.992, 33., 2667. Sodnú sol (3-sulfonátofenyl)difenylfosfinu (TPPMS) je možné syntetizovať spôsobom popísaným E. Kuntzom v patente US 4.248.802. Sodnú sol tris(2-(p-sulfonátofenyl)etyl)fosflnu (TPEPTS) a sodnú soľ tris(3-(p-sulfonátofenyl)propyl)fosfínu (TPPPTS) je možné pripraviť spôsobom. ktorý popísal Bartik a kol.. v Organometallics. 1993. 12. 164. Sodnú soľ 1, 2-bistbis( 3-sulf onátof enyl) f ofino] etánu (DPPETS) je možné syntetizovať spôsobom. ktorý popísal Bartik a kol. v Inorg. Chem., 1994. 33. 164. Spôsoby syntézy ďalších výhodnejších pomocných ligandov A_Ua

HOaS

TPPTS

TPPDS

HO

THMP n s 1 THPP n = 3 je možné nájsť napríklad v britskom patente (Kuntz E.) 1.540,242; Sinou D. a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1Θ6, 202; a Ahrland

S. a kol., J. Chem. Soc.. 1950. 264, 276.

Výhodnejšie Ugandy A_ua majú aspoň jednu funkčnú skupinu tvorenú heteroatómami. ktoré konkurujú donorovým atómom pomocného Ugandu Au alebo hydrazínovej časti alebo dlazínovej časti reakčných činidiel s všeobecným vzorcom 2 v naviazaní na technéclum. Tieto Ugandy sa viažu len cez fosforové alebo arzénové donory. Tým sa zaistí, aby sa finálne rádlofarmaceutíká s všeobecným vzorcom 1 tvorili ako zmes minimálneho počtu izomérnyeh foriem. Tieto ligandy sú takisto hydrofilné, ako ukazuje ich rozpustnosť vo vode, dosahujúca aspoň 0,01 mg/ml. Tým sa zaisti, že bude možné použiť koncentráciu Ugandu, dostatočnú pre dosiahnutie vysokého výťažku rádiofarmaceutík. Maximálna hranica rozpustnosti nie je pre ciele tohoto vynálezu stanovená. Takže hydrofilita výhodnejších pomocných ligandov A_Ua sa mOže pohybovať v širokom rozmedzí.

Náboj a hydrofilita pomocného Ugandu budú ovplyvňovať náboj a hydrofilitu rádiofarmaceutík. Ako je zrejmé z tabuľky 1, hydrofilita mnohých rádíofarmaceutík s všeobecným vzorcom 1, ktoré sa líšia len identitou pomocného Ugandu A_ua, sa systematicky mení; pozri výsledné recepčné časy HPLC s reverznou fázou.

Množstvo použitých pomocných ligandov A_ua sa mOže pohybovať v rozmedzí od 0, 001 mg do 1 g. alebo výhodnejšie od 0, 01 mg do 10 mg. Presné množstvo pre konkrétne rádiofarmaceutikum je funkciou použitého postupu a množstva a identity ďalších reakčných činidiel. Príliš velké množstvo A_Uä bude mať za následok tvorbu vedľajších produktov, tvorených len technécloin značeným A_ua bez biologicky účinnej molekuly, alebo vedľajších produktov, tvorených len technéclom značenou biologickou účinnou molekulou s pomocným ligandom A_L=. ale bez pomocného Ugandu A_Ui.

Pri syntéze rádiofarmaceutického činidla s všeobecným vzorcom 1 je možné prípade použiť redukčné činidlo. Vhodnými redukčnými činidlami sú cínaté soli, ditionitové alebo bisulfitové soli, borohydridové soli a kyselina formamidinsulfínová, pričom tieto soli majú ľubovoľnú farmaceutický prijateľnú formu. Výhodným redukčným činidlom je cínatá soľ. Použitie redukčného činidla nie je povinné, pretože pomocný llgand A_ua môže takisto redukovať Tc-99m-technecistan. Množstvo použitého redukčného činidla sa môže pohybovať v rozmedzí od 0. 001 mg do 10 mg alebo výhodnejšie od 0. 005 mg do 1 mg.

Súpravy podľa vynálezu zahrnujú sterilnú nepyrogénnu zmes reakčného činidla s všeobecným vzorcom 2. pomocného Ugandu Ai__x. pomocného Ugandu A_u2 a prípadne redukčného činidla. Tieto súpravy sú výhodne tvorené lyofilizovanou zmesou dopredu stanoveného množstva reakčného činidla s všeobecným vzorcom 2. dopredu stanoveného množstva pomocného Ugandu A_U1, dopredu stanoveného množstva pomocného Ugandu A_ua a prípadne dopredu stanoveného množstva redukčného činidla. Tieto sady môžu prípadne ďalej obsahovať plnivo, lyofilizačné pomocné činidlo alebo pufer Zoznam prijateľných plnív alebo lyofllizačných pomocných činidiel a zoznam prijateľných pufrov je možné nájsť v United States Pharmacopeia.

Konkrétna štruktúra rádiofarmaceutlckého činidla podľa vynálezu bude závisieť od identity biologicky účinnej molekuly H. počtu týchto molekúl d'. identity väzbového činidla L_r„ identity chelátorovej časti C_h-, identity pomocného Ugandu A_ux. identity pomocného Ugandu A_L..a a identity rádionuklidu l*l_t. Identita (3. Lr, a C_h- a počet d' sa urči voľbou reakčného činidla s všeobecným vzorcom 2. Pre dané reakčné činidlo s všeobecným vzorcom 2 budú množstvo tohoto činidla, množstvo a identita pomocných ligandov A_ux a Ai__a, identita rádionuklidu ľl_t a použité syntetizačné podmienky určovať štruktúru rádiofarmaceutlckého činidla s všeobecným vzorcom 1.

Rádiofarmaceutické činidlá, na ktorých syntézu sa použilo menej ako 100 ug/ml reakčného činidla s všeobecným vzorcom 2. budú tvorené jednou hydrazidovou alebo diazenidovou skupinou C_h. pričom hodnota x bude 1. Rádiofarmaceutiká. syntetizované pri použití koncentrácií vyšších ako 1 mg/ml reakčných činidiel, budú tvorené dvoma hydrazidovými alebo dlazenidovými skupinami, pričom hodnota x bude 2. Tieto dve C_H- môžu byť rovnaké alebo rôzne. Pre väčšinu aplikácii platí, že aby sa zabránilo nežiadúcim vedľajším účinkom, akými sú napríklad chemická toxicita, interferencia s biologickým procesom alebo zmena biodistribúcie rádiofarmaceutlckého činidla. je možné lnjektovať len obmedzené

I množstvo biologicky účinnej molekuly. Takže rádiofarmaceutiká s x rovnajúcemu sa 2. ktoré vyžadujú vyššiu koncentráciu reakčných činidiel s všeobecným vzorcom 2. kde je čiastočne zastúpená biologicky účinná molekula, sa budú musieť narlediť alebo po skončení syntézy vyčistiť. aby sa zabránilo uvedeným vediajším účinkom.

monosubstltuované fosfíny znamená 1 alebo 2 a z

Identity a množstvá použitých pomocných ligandov A_U1 a A_L2 budú určovať hodnoty premenných y a z. Premenná y môže znamenať celé číslo od 0 do 3. zatial čo hodnota z môže znamenať celé číslo od 1 do 4. Súčet hodnôt premenných y a z bude označovať koordinačnú sféru technécia, ktorá bude tvorená aspoň piatimi a maximálne siedmimi donorovýml atómami.. výhodne šiestimi donorovými atómami. Pre monosubstltuované fosfíny alebo arzíny s všeobecným vzorcom A’, z môže znamenať celé číslo od 1 do 4; pre dlsubstituované fosfíny alebo arzíny s všeobecným vzorcom A^l° až A¹¹ môže z znamenať 1 alebo 2. Výhodnou kombináciou pre alebo arzíny je kombinácia, kedy y znamená 1. Výhodnou kombináciou pre dlsubstituované fosfíny alebo arzíny je kombinácia, v ktorej y znamená 0 alebo laz znamená 1 alebo 2.

Rádiofarmaceutické činidlá sú injektované Intravenózne, zvyčajne v soľnom roztku. v dávke 1 až 100 mCl/70 kg telesnej hmotnosti, alebo výhodne v dávke 5 až 50 mCi. Na zobrazovanie sa používajú známe postupy.

Príklady realizácie vynálezu

Materiály. použité pre syntézu rádiofarmaceutík podľa vynálezu v nasledujúcich príkladoch, sa získali nasledujúcim spôsobom. Reakčné činidlá s všeobecným vzorcom 2 sa syntetizovali spôsobom popísaným v súvisiacej patentovej prihláške US 08/218,861 (ekvivalent k UO 94/22494). Pomocné Ugandy, tricín a kojl-kysellna. sa získali od spoločnosti Research Organics Inc. resp. Aldrich Chemical Co. Fosfiny sa syntetizovali vyššie popísaným spôsobom s výnimkou trisChydroxypropyDfosflnu, ktorý sa získal od spoločnosti Cytec Canada Limited a trisCkarboxyetyl)fosfínu, ktorý sa získal od spoločnosti Aldrich Chemical Co. Deionizovaná voda sa získala z 1*11111-0 Uater System a mala > 18 mS kvalitu. Technécium-99m-techriecistan C’^TcCU“) sa získal z generátora spoločnosti DuPont Pharma. Dihydrát chloridu cínatého poskytla spoločnosť Aldrich Chemical Co. D-Phe(OHe) poskytla Bachem Biosclence Inc.

V príkladoch sú použité tieto skratky*

TPPTS sodná sol tris(3-sulfonátfenyl)fosfínu

TPPDS sodná soľ bisC3-sulfonátofenyl)fenylfosfínu

TPPMS sodná soľ <3-sulfonátofenyl)dlfenylfosfínu

TPEPTS sodná soľ trisC2-Cp-sulfonátofenyl)etyl)fosfínu

TPPPTS sodná soľ trisC3-Cp-sulfonátofenyl)propyl)fosfínu

THPP trisC3-hydroxypropyl)fosfín

TCEP trisC2-karboxyetyl)fosfín

DPPETS sodná soľ 1. 2-bisĽbisC3-sulfonátofenyl)fofino]etánu

Príklad 1

Syntéza ^y<s,niTcC tricín) C TPPTS) -cvkloC D-Val-NI*leArg-Glv-Asp-l*lambC hvdrazinonikotinvl-5-Aca))

Do čistej 10 cm³ fľaštičky sa pridalo 40 mg tricinu rozpustného v 0.7 ml delonizovanej vody. 5 ug cykloC D-Val-NI*leArg-Gly-riembC hydrazinonikoti nyl-5-Aca) ) rozpusteného vo vode, 20 mCi ^^TcCl»” v soľnom roztoku. 1 mg TPPTS rozpustenej vo vode a 20 ug SnCl_a.2H_a0 rozpusteného v 0, 1 N HCI. Celkový objem reakčnej zmesi bol 1 až 1.5 ml. Hodnota pH roztoku sa nastavila na 4 pridaním HCI. Takto okyslený roztok sa ohrial nan 50 °C a pri tejto teplote sa udržiaval 30 minút a potom sa analyzoval HPLC metódou 1 a ITLC metódou 1. Analytické dáta a dáta. týkajúce sa výťažku, sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke

1.

Príklad 2

Syntéza ^'TcC tricín) (. TPPDS) -cvkloC D-Val-NPIeArg-Gly-Asp-FlambC hvdrazinonikotinvl-5-Aca))

Táto syntéza sa uskutočňovala spôsobom popísaným v príklade

1. s tou výnimkou, že sa TPPTS nahradila vo funkcii fosfinového ko-ligandu TPPDS a reakčná zmes sa ohriala na 80 °C, pri ktorých sa udržiavala 30 minút. Analytické dáta a dáta týkajúce sa výťažku sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke i.

Príklad 3

Syntéza ‘^'TcC tricín) C TPPMS) -cvkloC D-Val-NľleArg-Gly-AsP-FlambC hvdrazlnonikotinvl-5-Aca))

Táto syntéza sa uskutočňovala spôsobom popísaným v príklade

2, s tou výnimkou, že sa TPPDS nahradila vo funkcii fosfinového ko-lígandu TPPI*1. Analytické dáta a dáta týkajúce sa výťažku sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabulke 1.

Príklad 7

Syntéza ‘^’TcC tricín) (. TPEPTS) -cvkloC D-Val-NPIeArg-Gly-Asp-FlambChvdrazinonikotinyl-5-Aca))

Do 10 cm³ fľaštičky sa pridalo 40 mg tricíriu rozpustného v 0, 5 ml deionizovanej vody, 5 ug XV-120 v 100 ul vody, 50 mCi •TcO^^- v 0, 5 ml 0, 9% soľného roztoku, 1 mg TPEPTS v 0, 2 ml vody a 20 ug SnCl_a.2H_aO rozpusteného v 0.1 N HCl. Celkový objem reakčnej zmesi bol 1,4 ml. Hodnota pH roztoku sa nastavila na 7 pridaním IN NaOH. Tento roztok sa ohrial na 80 °C a pri tejto teplote sa udržiaval 30 minút a potom sa analyzoval HPLC metódou 1 a ITLC metódou 1. Analytické dáta a dáta, týkajúce sa výťažku, sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 1.

Príklad 5 ( Svntéza ^y cC tricín) ( TPPPTS) -cvkloC D-Val-NFIeArg-Glv-Asp-Flambhvdrazinonikotinvl-5-Aca))

Táto syntéza sa uskutočňovala spôsobom popísaným v príklade 4, s tou výnimkou, že sa TPEPTS nahradila vo funkcii fosfínového ko-llgandu TPPPTS. Analytické dáta a dáta týkajúce sa výťažku sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 1.

Príklad 6

Svntéza ^TcC tricín) ( DPPETS) -cvkloC D-Val-IMMeArq-Glv-Asp-Plamb(. hvdrazinoriikotinvl—5-Aca) )

Do čistej 10 cm³ fľaštičky sa pridalo 40 mg tricínu rozpustného v 0.7 ml deionizovanej vody. 5 ug cykloC D-Val-NI*leArg-Gly-F1emb( hydrazinon íkotinyl-5-Aca) ) rozpusteného vo vode, 20 mCi ”^mTcO4^_ v soľnom roztoku a 20 ug SnCla.2H_a0 rozpusteného v 0.1 N HCI. Celkový objem reakčnej zmesi bol 1 až 1,5 ml. Roztok sa udržiaval 5 minút pri Izbovej teplote a potom sa pridal 1 mg DPPETS, rozpusteného vo vode. Hodnota pH roztoku sa nastavila na 4 a takto okyslený roztok sa ohrial na 80 °C. Pri tejto teplote sa udržiaval 20 minút a potom sa analyzoval HPLC metódou 1 a ITLC metódou 1. Analytické dáta a dáta, týkajúce sa výťažku, sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 1.

Príklad 7

Svntéza ‘^'Tcť tricín) C THPP)-cvkloCD-Val-NrieArq-Glv-Asp-nambChvdrazinonikotinvl-5-Aca) )

Reakčné činidlo sa syntetizovalo v dvoch krokoch. V prvom kroku sa vytvorilo reakčné činidlo ⁹'^?mTc<tricín)-cykloCD-Val-NI*leArg-Gly-Asp-riamb-hydrazinonikotinyl-5-Aca)), ktoré sa v druhom kroku uviedlo do reakcie s THPP.

I

1. Reakčný krok

Syntéza ”*ΓcC triciri) -cykloC D-Val-NPIeArg-Gl.y-Asp-Mamb-hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Do 10 ml fľaštičky sa pridalo 0,3 ml IcOt C~100 mCi/ml) v soľnom roztoku a potom 10 ug cykloC D-Val-NI*leArg-Gly-PlembChydrazinonikotinyl-5-Aca) > rozpusteného soľnom roztoku, 20 mg tricínu. rozpustného vo vode pri pH 7 a 20 ug SnCl_a.2H_a0 rozpusteného v 0.1 N HC1. Reakčná zmes sa nechala 15 až 20 minút odstať pri izbovej teplote a potom sa analyzovala HPLC metódou 1 a ITLC metódou I. Výťažok získaného komplexu bol 90 až 952.

2. Reakčný krok

Reakcia s THPP

Do vyššie uvedeného reakčného roztoku sa pridalo 5 mg THPP, rozpusteného v soľnom roztoku. Zmes sa ohriala na 50 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 15 až 20 minút. Výsledný roztok sa analyzoval HPLC metódou 1 a ITLC metódou 1. Analytické dáta a dáta týkajúce sa výťažku sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 1.

Príklad 8

Syntéza ^'TcC tricín) C TCEP)-cvklot D-Val-NPIeArg-Glv-Asp-Plamb(. hvdrazinonikot J.nvl-5-Aca) )

Reakčné činidla sa syntetizovalo v dvoch krokoch. V prvom kroku sa vytvorilo reakčné činidlo ’’*ⁿ’TcCtricín)-cykloCD-Val-NI*leArg-Gly-Asp-l*lamb-hydrazinonikotinyl-5-Aca) ), ktoré sa v druhom kroku uviedlo do reakcie s TCEP.

1. Reakčný krok

Syntéza *”ⁿTc(tricín)-cykloCD-Val-NI*leArg-Gly-Asp-l*lamb-hydražinonikotinyl-5-Aca))

I

Do 10 cm³ fľaštičky sa pridalo 40 mg tricínu rozpusteného v

0.5 ml vody. 5 ug cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-l*lemb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) rozpusteného v 100 ul vody. 0.5 ml ΤοΟ# (~100 mCi/ml) v soľnom roztoku a 20 ug SnCl_a.2H_aO rozpusteného v 0.1 N HC1. Celkový objem reakčnej zmesi bol 1 až 1. 5 m],. Reakčná zmes sa nechala 15 až 20 minút odstať, pri izbovej teplote a potom sa analyzovala HPLC metódou 1 a ITLC metódou 1. Výťažok získaného komplexu bol 90 až 95%.

2. Reakčný krok

Reakcia s TCEP

Do vyššie uvedeného reakčného roztoku sa pridal 1 mg TCEP. rozpusteného v 0, 2 ml vody. pH zmesi sa nastavilo pridaním IN HC1 na 4. Zmes sa ďalej ohriala na 50 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 15 až 20 minút. Výsledný roztok sa analyzoval HPLC metódou 1 a TTLC metódou 1.. Analytické dáta a dáta týkajúce sa výťažku sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 1. (Produkt existuje ako dve rozlíšiteľné izomérne formy).

Čistenie

Všeobecne platí. že zlúčeniny. získané tu popísanými spOsobml, sú čisté, ako ukazujú analytické techniky. ktoré sú popísané nižšie. Avšak ak je potrebné vyššia čistota, je možné pripravené zlúčeniny ďalej čistiť pomocou HPLC zhromaždením zlúčeniny. ktorá je eluovaná z HPLC kolóny nižšie popísanou metódou 1. Prchavé podiely sa potom odparia a zvyšok sa opäť rozpusti v 2% tricine v soľnom roztoku.

Analytické metódy:

HPLC metóda 1.

Kolóna: Vydac, C

250 mm x 4, 6 mm. veľkosť póru 30 nm

Prúdenie * 1. O ml/min

Rozpúšťadlo A * 10 mM dihydrogenfosforefinanu sodného. pH = 6.0

Rozpúšťadlo B > 100%	acetonitril
Gradient *
0% B 30% B	75% B	0%	B
0 min 1.5 min	25 min	30	min
Detekcia Nal sondou

HPLC metóda 2

Kolóna* Zorbax-Rx, C_1S, 250 mm x 4. 6 mm

Prúdenie* 1.0 ml/min

Rozpúšťadlo A* 95% 5 ml*l tetrabutylamóniového iónu, 30 ml*l fosfátu, pH - 3. 7; 5% acetonitrilu

Rozpúšťadlo B* 20% rozpúšťadla A c acetonitrile

Gradient«

0% B 10% B	40% B	60% B	100% B
0 min 20 min	30 min	30 min	40 min
Detekcia Nal sondou

ITLC metóda 1

Prúžky Germán ITLC-SG. 1 cm x 7. 5 cm, vyvolané v zmesi (1*1) acetónu a soľného roztoku (0,9%).

TABUĽKA 1

Analytické dáta a dáta týkajúce sa výťažku pre **Tc reakčné činidlá

	HPLC Retenčný čas spôsob 1 Cmin)	Z Výťažok
Príklad 1	10, 4	95
Príklad 2	12, 8	93
Príklad 3	15, 9	93
Príklad 4	10. 0	70
Príklad 5	12. 6	83
Príklad 6	9, 6	88
Príklad 7	12. 3	92
Príklad 8	8,7, 9,2	70
Príklad 9	9. 3	80

Hodnoty, zhrnuté v tabuľke 1, sa získali pomocou HPLC metódy

1. Pre väčšinu príkladov je uvedený len jeden retenčný čas. Dva druhy, ktoré obsahujú tieto rádiofarmaceutiká, nie sú metódou zvyčajne úplne rozlíšené. Na hlavnom zaznamenanom piku sa zvyčajne ukáže ako výstupok.

Rádiofarmaceutlcké činidlá podľa vynálezu sú použiteľné ako zobrazovacie činidlá na diagnostikovanie kardiovaskulárnych chorôb, napríklad tromboembolických chorôb alebo aterosklerúzy. infekčných chorôb a rakoviny. Rádiofarmaceutlcké činidlá sú tvorené fosfínom alebo arzínom, ligovaným technéc±om-99m značenými biologicky účinnými zlúčeninami, modifikovanými hydrazlnovou alebo diazenlnovou skupinou, ktoré sa selektívne lokalizujú v miestach choroby a tak umožňujú získať v kombinácii s gama sclntlgraflou obraz ložiska tejto choroby. Pomocou zobrazovacích štúdii uskutočňovaných na modeli hlbokej žilnej trombózy očného zubu sa hodnotila potenciálna klinická i

využiteľnosť komplexov. popísaných v príkladoch 1 až 3. ako rádiofarmaceutlckých činidiel na diagnostikovanie tromboembolických chorôb. Rýchlosti krvného kllrens pre tieto komplexy sa určili na modeli arterlovanózneho skratu. Uvedené zobrazovacie štúdie ukázali, že rádiofarmaceutlcké činidlá podľa vynálezu sú použiteľné pri zobrazovaní trombózy.

Model hlboke j trombózy žily očného zubu

Statham CP23ID; Oxnard, určil metódou tlmenia srdcovej kontrakcie sa C Biotach. Grass Ouincy.

Tento model v sebe zabudováva tri okolnosti Chyperkoagulabilitný stav, periódu hromadenia, prostredie s nízkymi šmykovými silami). ktoré sú podstatné pre tvorbu venózneho fibrlnovo bohatého aktívne rastúceho trombu. Použitý postup je nasledujúci: Dospelé psy zmiešanej rasy obidvoch pohlaví C9 až 13 kg) sa znecitliveli nátriumpentobarbitalom C 35 mg/kg. i.v.) a ventilovali Izbovým vzduchom cez endotracheálnu trubicu C12 vdychov/min, 25 ml/kg). S cielom stanovenia arteriálneho tlaku sa do pravej femorálnej artérie zvierat zaviedla kanyla s polyetylénovým katétrom CPE-240). naplneným soľným roztokom, ktorá sa pripojila k tlakovému prevodníku CA). Stredný arteriálny krvný tlak sa pulzného tlakového signálu. Rýchlosť monitorovala pomocou kardiotachometra MA), ktorý sa spúšťal zo zvodového II elektrokardiogramu, generovaného končatinovými zvodmi. Do pravej femorálnej žily sa zaviedla kanyla CPE-240) na podávanie účinnej látky. Z obidvoch hrdelných žil sa izoloval segment s dĺžkou 5 cm. ktorý sa zbavil fascie a vymedzil hodvábnou suturou. Na nádobu, ktorá slúžila ako nepriama mierka venózneho prúdenia, sa umiestila mikrotermistorová sonda. Na Indukovanie 15-mlnútovej periódy hromadenia sa použil balónikový embolektomický katéter. Počas tejto časovej periódy sa potom pri použití 5 u trombínu CAmerlcam Dlagnostlcla. Greenwich. CT), podávaného do uzatvoreného segmentu. Indukoval hyperkoagulabilitný stav. C) pätnásť minút neskôr sa prúdenie obnovilo vypustením balónika. Počas prvých piatich minút obnoveného prúdenia sa infúzne zaviedlo rádiofarmaceutlcké činidlo a rýchlosť jeho zabudovania

I sa monitorovala pomocou gamasclntlgrafle.

Model arteriovenózneho skratu

Dospelé psy zmiešanej rasy obidvoch pohlavi (9 až 13 kg) sa znecitliveli nátriumpentobarbitalom (35 mg/kg, i.v.) a ventilovali izbovým vzduchom cez endotracheálnu trubicu (12 vdychov/miri. 25 ml/kg) . S cieľom stanovenia arteriálneho tlaku sa do pravej femorálnej artérie zvierat zaviedla kanyla s polyetylénovým katétrom (PE-240), naplneným soľným roztokom, ktorá sa pripojila k tlakovému prevodníku Statham (P23ID; Oxnard, CA). Stredný arterlálny krvný tlak sa určil metódou tlmenia pulzného tlakového signálu. Rýchlosť srdcovej kontrakcie sa monitorovala pomocou kardiotachometra (Blotach, Grass Oulncy. MA). ktorý sa spúšťal zo zvodového II elektrokardiogramu, generovaného končatinovými zvodmi. Do hrdlovej žily sa zaviedla kanyla so sillkónom ošetrenou (Slgmacote. Sigma Chemical Co. St Louls, MO) a soľným roztokom naplnenou polyetylénovou trubicou (PE-200). ktorá sa napojila na 5 cm sekciu sillkónom ošetrenej trubice (PE-240). čim sa vytvorili mimotelové arterio-venózne skraty (A-V). Skratová priechodnosť sa monitorovala pomocou dopplerovského prúdového systému (model VF-1. Crystal Biotech Inc.. Hopkinton, MA) a pomocou prietokovej sondy (2 až 2,3 mm. Títronics Med. Inst.. Ioua City, IA), umiestenej v blízkosti ložiska skratu. Všetky parametre sa monitorovali kontinuálne na polygrafovom rekordéri (model 7D Grass) pri rýchlosti posunu papiera 10 mm/min alebo 25 mm/sek.

Po uplynutí 15 minútovej postchirurgickej stabilizačnej periódy sa zavedením trombogénneho povrchu (4-0 opletená hodvábna niť. 5 centimetrov dlhá. Ethicon Inc., Somerville. NJ) do skratu vytvoril uzatvorený trobmus. Jeden skrat slúžil ako kontrolný. Pre štúdie sa použili dva po sebe idúce jednohodinové periódy s testovacím činidlom. Súčasťou každej periódy bolo podanie testovacieho činidla vo forme 5-minútovej infúzie, ktoré sa začalo 5 minút pred zavedením trombogénneho povrchu. Na konci jednohodinovej periódy sa hodváb opatrne odstránil a zvážil.

I

Percento zabudovania sa stanovilo pomocou studnicového sčítania. Hmotnosť trombu sa vypočítala odčítaním hmotnosti hodvábu pred použitím v skrate od celkovej hmotnosti hodvábu po odstránení zo skratu. Pre ciele stanovenia klirens krvi. celkovej krvným kolagénom indukovanej agregácie krvných doštičiek. trombínom indukovanej degranulácie doštičiek (ATP uvoľnenie doštičiek), protrombinového času a počtu krvných doštičiek sa uskutočnil najprv pred prvým skratom a potom každých 30 minút odber arteriálnej krvi. V 30 minútových intervaloch sa takisto uskutočnil chemický rozbor krvi.

Výsledky

Výsledky zobrazovacích štúdií. uskutočňovaných na rádiofarmaceutických činidlách z príkladu 1 a 2 a Tc-99malbumín. ako negatívne kontrolné činidlo, sú znázornené na obrázku 2. Horný graf ukazuje pomery trombus/krv. spodný graf ukazuje pomery trombus/sval. získané z obrázkov zobrazujúcich príslušné sledované oblasti a porovnávajúcich počet rozpadu v každej oblasti. Hodnoty pre tieto zobrazenia boli zaznamenané v

15., 60. a 120. minúte po ukončení infúzie zlúčenín. Dokonca už v

15. minúte mali tri rádiofarmaceutické činidlá vyššie pomery ako negatívna kontrolná vzorka a tieto rozdiely sa ešte prehĺbili v 60. a 120. minúte.

Pokiaľ ide o komplexy, v ktorých sú biologicky účinnými molekulami 0 chemotaktické peptidy. je možné zobrazovacími štúdiami na králičom modeli fokálnej Infekcie hodnotiť ich potenciálnu klinickú využiteľnosť ako rádiofarmaceutík na diagnostikovanie infekcie.

Králičí model fokálnei infekcie

Použitím aseptickej techniky sa dospelé králiky obidvoch pohlaví (2 až 3 kg) znecitliveli pomocou Ketamln/xylazínu (15/1.5 mg/kg. i.v.) cez marginálnu ušnú cievu. Každému zvieraťu sa podal 1 ml suspenzie 2 x 10E9 E. coll do zadného stehenného svalu.

I

Približne o 18 až 48 hodín neskôr sa každé zviera znecitlivelo nátrium-pentobarbitalom C35 mg/kg. i.v.). Potom sa uskutočnila tracheotómla a zviera sa ventilovalo pomocou hlodavčleho respirátora izbovým vzduchom. S cielom stanovenia arteriálneho tlaku sa do lavej krčnej tepny králika zaviedla kanyla s polyetylénovým katétrom. naplneným soľným roztokom. ktorá sa pripojila k tlakovému prevodníku. Stredný arteriálny tlak sa určil metódou tlmenia pulzného tlakového signálu. Rýchlosť srdcovej kontrakcie sa monitorovala pomocou kardiotachometra C Blot ach. Grass Ouincy. ľlA). ktorý sa spúšťal zo zvodového II elektrokardiogramu, generovaného končatinovými zvodmi. Do hrdelnej žily sa zaviedla kanyla sa monitorovali na podávanie účinnej látky, kontinuálne na polygrafovom

Všetky parametre rekordéri.

Po uplynutí 15-minútovej postchirurgickej stabilizačnej periódy sa počas 1 až 5 minút zaviedlo do tela zvieraťa formou infúzie testované činidlo. Určovanie rýchlosti zabudovania v reálnom čase sa uskutočňovalo pomocou mnohých scintigramov. získaných 0-3 a 18-24 hodín po ošetrení. Získali sa zobrazenia pre dopredu nastavený čas. 5 min/obrázok. Porovnanie infikovaného stehna s kontralaterálnym normálnym svalom v príslušnom časovom okamihu umožnilo lokalizovať peptid a tým aj sledovanú oblasť. Pre ciele stanovenia klírens krvi. hematologického profilu a funkcie bielych krviniek sa uskutočnil najprv pred prvým skratom a potom každých 30 minút odber arteriálnej krvi. Po ukončení štúdie sa zvieratá utratili a gamastudnicovým sčítaním sa určila biodistribúcia zlúčeniny.

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Rádiofarmaceublcké činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje rádionuklid prechodného kovu. chelátor prechodného kovu. účinnú skupinu, naviazanú na uvedený chelátor. prvý pomocný llgand. druhý pomocný llgand. schopný stabilizovať rádlofarmaceutlcké činidlo a ktorý má pripadne medzi uvedeným chelátorom a uvedenou biologickou aktívnou molekulou väzbovú skupinu.
2. 2. Rádlofarmaceutlcké činidlo podlá nároku 1. vyznačujúce sa tým. že má medzi uvedeným chelátorom a uvedenou biologicky aktívnou skupinou skupinou väzbovú skupinu.
3. 3. Rádlofarmaceutlcké činidlo podlá nároku 2. vyznačujúce sa t ý m. že má všeobecný vzorec·

   C C Q) a - Ln-Ch - 3 «-M_tC Al_i > A_l2) _x ζ 1) v ktorom·

   Ω znamená biologicky aktívnu molekulu;

   ď znamená 1 až 20

   Ln znamená väzbovú skupinu s všeobecným vzorcom·

   ΙΊ¹ - Ľ Y¹C CR^SSR®^A) t < Z¹ > _τ - -1*1® v ktorom· l*l^x znamená -C CCHa)aZ^l]a--(CR^ssR®^Ä)_a..-;

   Π® znamená -CCR^eeR^SA)a.-EZ¹CCHa)_a]_a--;

   g nezávisle znamená 0-10;

   g’ nezávisle znamená 0-1;

   I g nezávisle znamená 0-10s f nezávisle znamená 0-10;

   f' nezávisle znamená 0-10;

   f nezávisle znamená 0-1;

   Y¹ a Y^a sa nezávisle zvolí z väzby, atómu kyslíka, NR^3A. C=0, CC =0)0. OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR^3A. atómu síry, SO. S0_a. S0₃. NHCC=O).

   CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S;

   Z¹ sa nezávisle zvoli z nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického karbocyklického kruhové systému s 6 až 14 atómami uhlíka, substituovaného 0 až 4 R³⁷; a heterocyklického kruhového systému, prípadne substituovaného 0 až 4 R³⁷;

   R³³ a R¹ sa nezávisle zvoli z atómu skupiny s 1 až 10 substituovanej 0 až 5 skupiny, v ktorej je substituovaný 0 až 5 R³⁷;

   vodíka, alkylovej atómami uhlíka

   R³⁷. alkarylovej arylový zvyšok

   R³⁷ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. hydroxylovú skupinu, NHR³®. CC=O)R³®. OCC=O)R³®. OCC=O)OR³®. CC=O)OR³®. CC=O)NR³®-. C=N, SR³®. SOR³®. SO_aR³®. NHCC =0) R³®. NHCC =0) NHR³®, NHCC=S)NHR³®; alebo alternatívne, ak je naviazané na ďalšej molekule Q. sa R³⁷ nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej O. NR³®, C=0. CC =0)0, OCC=O)O. CC=O)N—, C=NR³®. S. SO.

   S0_a. S0₃. NHCC=O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S; a

   R³® sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu;

   x a y znamenajú nezávisle 1 alebo 2;

   z znamená nezávisle 1 až 4 s l*l_t znamená rádionuklid prechodného kovu, zvolený zo skupiny zahrnujúcej ^n,Tc, ^13ARe a ^1MRe;

   C_h- znamená rádionuklidový kovový chelátor koordinovaný na rádionuklid prechodného kovu l*l_t a nezávisle sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej R*°N=N*=, R'*°R'*¹N-N=. R'*°N= a r*°N=NCH)-, v ktorých

   R*° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na Ln, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R^3a, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a. cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a, heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a, heterocykloalkylovú skupinu substituovanú aralkylovú skupinu substituovanú 0

   O až 3 R^sa. až 3 R^sa a alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a;

   R*¹ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R^3a a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R^3a;

   R^sa sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej väzbu na Ln.

   =0, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, -CF_S, -CN, -CO_aR³³. -CC=O)R³³. -CC =0) NCR³³) _a. -CHO. -CH_aOR³³.

   -OCC O) R³³. -OCC=O)OR³³·. -OR³³. -OCC =O)NC R³³) _a.

   -NR³³CC=0)R³³. -NR^3ACC=O)OR^33e. -NR”C( =0)NCR³³)₌,

   -NR³*SOaN(R³³)a. -NR³*SOaR³³*. -SO3H, -SO_aR^33e, -SR³³. -SCO) R³³*. -SOaNCR³³)a, -NCR³³)a. -NHCC=NH)NHR³³. -CC=NH)NHR³³. =NOR³³. N0a. -CC O) NHOR³³,

   -CCO)NHNR³³R³³·. -OCH_aCO_aH. 2-Cl-morfolino)etoxyskupinu;

   R³³, R³³· a R³* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej

   I atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a väzbu L_n;

   A_Ui znamená prvý pomocný llgand. zvolený zo skupiny zahrnujúcej dvojkyslíkový llgand. funkcionalizovaný amlnokarboxylát a halogenid;

   Ai__a znamená pomocný llgand. ktorý je schopný stabilizovať rádiofarmaceutické činidlo a ktorý sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej A’ a A^l°-W-A¹¹.

   v ktorých

   A* sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej PR^A1R^AaR^A3 a AsR^ÄlR^AaR^Ä3;

   A^l° a A¹¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej PR^A1R^Aa a AsR^Ä1R^Äa;

   znamená dištančnú skupinu zvolenú z množiny zahrnu-

   júcej alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami . uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R7O , cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. heterocyklickú skupinu

   substituovanú 0 až 3 R’’⁰, heterocykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁵’’⁰ a alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°;

   R^Al, R^Aa a R^Ä3 sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R^°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°.

   heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, alkarylovú skupinu substituovanú 0 až

   3 R⁷° a arylalkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°;

   R⁷° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, -CF3. -CN. -COaR⁷¹, -CC=O)R⁷¹, -CC =0) NCR⁷¹) a. -CH_aOR⁷¹. -OCC-O)R⁷¹. -OCC-O)OR⁷¹*.

   -OR⁷¹. -OCC=O)NCR^7l)a. -NR^7lCC=O)R⁷¹. -NR⁷¹ CC =0) OR⁷¹, -NR⁷¹CCO)NCR⁷¹)a. SO₃-. -NR⁷¹SOaNCR⁷¹)a. -NR⁷¹SOaR^71e. -SO3H. -SO_aR⁷¹, -SC=O)R⁷¹. -SOaNCR⁷¹)a. -NCR⁷¹)a. -NCR⁷¹)3+. -NHCC=NH)NHR⁷¹. -CC =NH)NHR⁷¹.

   -NOR⁷¹. NO_a. -CC=O)NHQR⁷¹. -CC =O)NHNR^7lR⁷¹*.

   -OCH_aCO_aHs a

   R⁷¹ a R⁷¹* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a a jeho farmaceutický pri.jatelné soli.
4. 4. Rádiofarmaceutické činidlo podlá nároku 3. vyznačujúce sa tým. že:

   O znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové antagonizujúce činidlá; Ilb/IIIa receptorové Ugandy. fibrínové väzbové peptidy. leukocytové väzbové peptidy. chemotaktické peptidy. analógy somatostatínu a selektínové väzbové peptidy;

   ď znamená 1 až 3;

   Lp, znamená

   -C CR^SSR^SA) s·· -C Y¹ C CR^SSR^SA) +Y²] ♦ - -C CR==^tR=“^í·) B.. kde g

   znamená nezávisle 0 až 5;

   f znamená nezávisle O až 5;

   f* znamená nezávisle 1 až 5;

   Y¹ a Y² sa nezávisle zvolí z atómu kyslíka. NR^3A. C=O.

   CC =0)0. OCC=O)O, CC=O)NH—, C=NR^3A, atómu síry. SO. SO_a. S0₃. NHCC=O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=Ss

   R³³ a R^3A sa nezávisle zvolí z atómu vodíka. alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkarylovej skupiny;

   x a y znamenajú nezávisle 1 až 2;

   z znamená nezávisle 1 až 2;

   1*1₁ znamená ’^Tc;

   C_H· znamená rádionuklidový kovový chelátor koordinovaný na rádionuklid prechodného kovu l*l_t a nezávisle sa zvoli zo skupiny zahrnujúcej R'*°I\1=N*=. R'^toR‘*¹N-N=, R^J*°N= a

   R^<ON=NCH)-. v ktorých

   R·*⁰ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³². heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²;

   R“*¹ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, arylovú skupinu substituovanú 0 až 1 R³®, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 1 R³² a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 1 R³²;

   R³² sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na Lr,· -COaR³³, -CH2OR³³. -SO3H. -SOaR^S3ei. -NCR³³)a. -NCR^S3)3h-. -NHCC=NH)NHR³³. —OCHaCO_aH;

   R³³. R³³* a R³* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3

   I atómami uhlíka;

   Αι_ι zvolený zo skupiny zahrnujúcej pyróny. pyridinóny a funkcionalizované aminokarboxyláty;

   Ai_a sa zvoli zo skupiny zahrnujúcej A’ a A^1O-U-A¹¹.

   v ktorých

   A’ znamená PR^A1R^AaR^A:3;

   A¹⁰ a A¹¹ znamenajú PR^A1R^Aa;

   U znamená dištančnú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°;

   R^A1, R^Aa a R^A3 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej

   alkylovú skupinu s 1 , až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°. arylovú skupinu • substituovanú 0 až 3 R⁷° a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° ;

   R⁷° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej -COaR⁷¹. -OR⁷¹. -S03-. -SO₃H; a

   R⁷¹ znamená atóm vodíka.
5. 5. Rádiofarmaceutické činidlo podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že>

   O znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové antagonizujúce činidlá a chemotaktické peptidy;

   I d * znamená 1;

   L» znamená

   -C CR⁵⁼R^=Í·) β·. -Ľ Y¹ C CR^seR^3A> t Y² Ί -p - -C CR^seR^3A> a v ktorom»

   • g f f' znamená nezávisle 0 až 5; znamená nezávisle 0 až 5; znamená nezávisle 1 až 5; • Y¹ a Y^a sa nezávisle zvolí z atómu kyslíka. NR^SA. C=0. c(-o>o. occ-coa CC =O)NH-, C=NR^SA. atómu síry, NHCC=O). (NH)_aCC=O>. (NH)_aC=S;

   R^ss a R^3A znamenajú atóm vodíka;

   x a y znamenajú 1;

   z znamená 1;

   C_h- znamená rádlonuklldový kovový chelátor koordinovaný na rádlonuklld prechodného kovu l*l_t a nezávlsl.e sa zvoli zo skupiny zahrnujúcej R^N-N*-. R'*°R‘*¹N-N=. v ktorých

   R*° znamená heterocyklickú skupinu substituovanú R^3a;

   R“*¹ znamená atóm vodíka;

   R^sa znamená väzbu na L_n;

   A,_i znamená trlcín;

   At_a znamená PR^A1R^AaR. v ktorom

   R*¹. R^Aa a R^Ä3 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej

   I alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlika substituovanú 0 až 3 R⁵'⁰ a arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^°;

   R⁷° sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej -CO_fflH. -OH, -SO_sH, -SO₃~.
6. 6. Rádiofarmaceutlcké činidlo podlá nároku 3, vyznačujúce sa tým, že·

   C znamená ,0H

   NH ď znamená 1;

   L_n je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec·

   -CC=O)NHC CH_a> _SC< =0)NHalebo

   C_K * znamená =N*=N N =N-N N i

   H

   je naviazané na L_r, cez uhlík označený pomocou *; 1% znamená Tc; • znamená tricín: Ai__a znamená PR^A1R^AaR^A3. v ktorom R^Al, fenylovú skupinu nesúcu SO_sH v metapolohe; a R^A3! a alebo _R« so₃- znamenajú skupinu x. y a z znamenajú 1. • č u 7. Rádiofarmaceutické činidlo podľa júce sa tým. že» nároku 3. v y z n a - 0 znamená

   NH

   -CC=O)NHCCH_a)_SCC =0)NHď znamená 1;

   L._r, je naviazané na (3 cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec»

   Ch- znamená je naviazané na Ln cez uhlík označený H pomocou *; a 1% znamená ^s”^!’^mTc; Ali znamená tricín; A(_a znamená PR^AlR^A2R^A3. v ktorom R^Aa a R^AS znamenajú fenylovú R^A1 znamená fenylovú skupinu nesúcu SO_sH skupinu, alebo S0₃“

   skupinu v metapolohe; a

   x. y a z znamenajú 1.
7. 8. Rádiofarmaceutické činidlo podlá nároku 3. vyzná čujúce sa tým. že« □ znamená

   OH ď znamená li

   L_n je naviazané na O cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec s

   -CC=0?NHCCH_a?_SCC =0)NH73 je naviazané na L_r, cez uhlík označený pomocou *;

   ľl_t znamená ”^mTc;

   A|_i znamená tricín;

   Ai_a znamená PR^A1 R^A®R^A3, v ktorom R^A1 a R^A® znamenajú fenylovú skupinu a R^A3 znamená fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v metapolohe; a

   x. y a z znamenajú 1.
8. 9. Rádiofarmaceutické činidlo podľa nároku 3. vyznačujúce sa tým. že 1 znamená d* znamená 1;

   L, je naviazané na CJ všeobecný vzorec s cez atúm uhlíka označený pomocou * a má

   -C C=CD NHCCH_a)_SCC =0)NHt je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *j

   1*1₁ znamená Tc;

   Ai_i znamená tricín;

   Ai_a znamená PR^A1R*^aR*^s, v ktorom R^A1. R^Aa a R^A3 znamenajú E-C2-fenyletyl)fenylovú skupinu. v ktorej fenyletylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v parapolohe; a x, y a z znamenajú 1.
9. 10. Rádlofarmaceutlcké činidlo podľa nároku 3. vyznačujúce sa tým. že»

   L, je naviazané na O cez atóin všeobecný vzorec» uhlíka označený pomocou * a má

   -C C=0)NHC CH_a)₃CC =0)NH75 je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

   M t znamená ’^7S”ⁿTc;

   Ai_i znamená trlcín;

   Ai__a znamená PR^R^R·*³. v ktorom R^A1. R^Aa a R*⁵³ znamenajú E,-C2-fenylpropyl) fenylovú skupinu, v ktorej fenylpropylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v parapolohe; a x, y a z znamenajú 1.
10. 11. Rádiofarmaceutlcké činidlo podľa nároku 3. vyznačujúce sa t ý in. že:

    O znamená d' znamená 1;

    Ľ, je naviazané na Q cez atúm všeobecný vzorec:

    uhlíka označený pomocou * a má

    -CC=0)NHCCHa)_SCC =0)NH76

    C_h* znamená H a je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

    1*11 znamená ’^?'^!”ⁿTc;

    Ai_i znamená tricín;

    Ai_2 znamená R^AlR^AaPCHaCHaPR^A1R^Aa. v ktorom R^Al a R^A= znamenajú fenylovú skupinu substituovanú SO₃H alebo S0₃~ skupinu v metapolohe; a x, y a z znamenajú 1.
11. 12. Rádiofarmaceutické činidlo podlá nároku 3. vyznačujúce sa tým. že t

    C3 znamená

    NH d * znamená 1:

    L-r, je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou + a má všeobecný vzorec s

    -CC=0)NHCCH_a)=C<=0)NH77

    C_h* znamená H a je naviazané na L_n cez uhlík označený pomocou *;

    ľl_t znamená ”^mTcs

    A_Li znamená tricin;

    Ai_a znamená PR^AlR^AaR^A3. v ktorom R^A1, R^Aa a R⁰³ znamenajú alkylovú skupinu s 3 atómami uhlíka substituovanú jednou hydroxylovou skupinou; a

    x. y a z znamenajú 1.
12. 13. Rádiofarmaceutické činidlo podlá nároku 3, vyznačujúce sa tým, že:

    U znamená d' znamená

    Lr.

    je naviazané na Q cez atóm všeobecný vzorec:

    uhlíka označený pomocou * a má

    -C C=0)NHC CH_a> _SC(=0)NHI

    C_h ^r znamená H a je naviazané na L_r, cez uhlík označený pomocou *;

    ľl_t znamená ”^mTc;

    A|_i znamená tricín;

    Ai__a znamená PR^A1R^A=R^A3. v ktorom R^A1. R^A= a R^Ä3 znamenajú CHaCHaCOOH; a x, y a z znamenajú 1.
13. 14. Rádlofarmaceutlcké činidlo podlá nároku 3, vyznačujúce sa tým. Že:

    Ω znamená

    NH d * znamená 1;

    L_n je naviazané na U cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

    -CC=0)NHC CH_a> =CC=0)NH79

    C_h· znamená ⁿ a je naviazané na Ι__η cez uhlík označený pomocou *;

    1*11 znamená **·Τθί

    Ai_i znamená koji-kyselinu;

    Ai_s2 znamená PR^d,lR*^í,aR^Aa’, v ktorom R^Al, R^Aa a R^A3 znamenajú fenylovú skupi'nu nesúcu SO_sH alebo S0₃ ^- skupinu v metapolohe;

    x a z znamenajú 1: a y znamená 2.
14. 15. Spôsob rádlozobrazovania cicavca, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje Cl) podanie účinného množstva rádiofarmaceutlckého činidla podľa niektorého z nárokov 1 až 14 uvedenému cicavcovi a C ii) skenovanie cicavca pri použití rádlozobrazovaclch zariadení.
15. 16. Spôsob vlzuallzácle miest ukladania krvných doštičiek v tele cicavca rádiozobrazovanlm. vyznačujúci sa tým. že zahrnuje C i) podanie účinného množstva rádiofarmaceutlckého činidla podľa niektorého z nárokov 6 až 14 uvedenému cicavcovi a Cii) skenovanie cicavca pri použití rádlozobrazovaclch zariadení.
16. 17. Spôsob určenia ukladania krvných doštičiek v tele cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie rádiofarmaceutickej kompozície podľa niektorého z nárokov 6 až 14 cicavcovi a zobrazenie tela tohoto cicavca.
17. 18. Spôsob diagnostiky choroby súvisiacej s ukladaním krvných doštičiek v tele cicavca. vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie rádiofarmaceutickej kompozície podľa niektorého z nárokov 6 až 14 cicavcovi a zobrazenie tela tohoto cicavca.
18. 19. Súprava na prípravu rádiofarmaceutického činidla, vyznačujúca sa tým, že obsahuje·

    C a) dopredu stanovené množstvo sterilného, farmaceutický prijateľného reakčného činidla s všeobecným vzorcom <Q)_d-L_n-C_h (b) dopredu stanovené množstvo sterilného farmaceutický prijateľného prvého pomocného ligandu, A_U1, zvoleného zo skupiny zahrnujúcej· dvojkyslikový ligand, funkcionalizovaný aminokarboxylát a halogenld; a

    Cc) dopredu stanovené množstvo sterilného farmaceutický prijateľného druhého pomocného ligandu, A_L2, zvoleného zo skupiny zahrnújúcej·

    A’ a A^1O-W-A¹¹;

    v ktorých

    C znamená biologicky aktívnu molekulu:

    ď znamená 1 až
19. 20

    Ln znamená väzbovú skupinu s všeobecným vzorcom·

    1*1¹ -C Y¹C CR^SSR^SA< Z¹ > ♦ · Y® 3 * · -1*1® v ktorom·

    n¹ znamená -E C CH_a)_eZ¹3 e - -C CR®®R®^A)B--; 1*1® znamená -C CR==R=^č!·) „· -C Z¹ C CH_a) _e3 _a · - ; g nezávisle znamená 0-10; g’ nezávisle znamená 0-1; g nezávisle znamená 0-10; f nezávisle znamená 0-10; f' nezávisle znamená 0-10; f nezávisle znamená 0-1;

    Y¹ a Y® sa nezávisle zvoli z väzby, atómu kyslíka, NR®^A. C=0. CC =0)0. OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR®^A. atómu síry, SO, S0_a, S0₃. NHCC=O).

    CNH)_aC(=O). CNH)_aC=S;

    Z¹ sa nezávisle zvolí z nasýteného, čiastočne nasýteného alebo aromatického karbocyklického kruhové systému s G až 14 atómami uhlíka, substituovaného 0 až 4 R®⁵’'; a heterocykllckého kruhového systému, pripadne substituovaného 0 až 4 R^=x;

    ss a R^SA sa nezávisle zvoli z atómu skupiny s 1 až 10 substituovanej 0 až 5 skupiny. v ktorej je substituovaný 0 až 5 R®⁵';

    vodíka, alkylovej atómami uhlíka

    R³⁷, alkarylovej arylový zvyšok

    R®³⁷ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. hydroxylovú skupinu, NHR®®. CC=O)R^S®. OC(=O)R®®, OCC=O)OR®®, CC=O)OR®®. CC=O)NR®®-. CsN. SR®®. SOR®®. SOaR®®, NHCC=O)R®®. NHCC=O)NHR®®. NHCC=S)NHR®®; alebo alternatívne, ak je naviazané na ďalšiu molekulu U. potom sa R®⁷ nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej O. NR®®. C=0. CC =0)0. OCC=O)O. CC=O)N-. C=NR®®. S. SO. S0a. SO₃. NHCC=O). CNH)_aCC=O). CNH)_aC=S; a

    R^3e sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až G atómami uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu:

    C_h- znamená rádionuklldový kovový chelátor zvolený zo skupiny zahrnujúcej R'*°R'*¹N-N=CCCi-C₃ alkyl)_a a R*°NNH_a-. v ktorých»

    R^-*® sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R³². arylovú skupinu substituovanú Q až 3 R^ss, cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³², heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³², heterocykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³², aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³² a alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²:

    R*¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R³². alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R³² a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R³²:

    R³² sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej väzbu na =0, atóm fluóru. chlóru. brómu. jódu. -CF₃. -CN. —CO_aR³³, -CC=O)R³³. -CC =0) NCR³³) a. -CHO. -CHaOR³³. -OC(=O)R³³. -OCC=O)OR³³·. -OR³³. -OCC =O)NCR³³)_a.

    -NR^S3CC =0)R³³, -NR^3<CC=O)OR³³·, -NR³³C-( =O)NCR³³)₂.

    -NR³*SOaNCR³³)a. -NR^3<S0aR³³*. -SO3H. -SOaR®³*. -SR³³. -SCO) R³³*. -S0aNCR³³)a. NCR³³) a. -NHCC=NH)NHR³³, -CC=NH)NHR³³, =NOR³³, N0a. -CC =O)NHOR³³, -CC=0)NHNR³³R^33Ä. -OCHaCOaH. 2-C1-morfolino)etoxyskuplnu:

    R³³, R³³* a R³“* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až G atómami uhlíka a väzbu Ι__η:

    I

    A* sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej PR^A1R^AaR^A3 a AsR^ÄlR^Ä:aR^A:s!

    A¹⁰ a A¹¹ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej PR^Ä1R^Aa a AsR^A1R^A:B;

    znamená dištančnú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu substituovanú 0 až substituovanú substituovanú s

    R^O

    1 až 10 atómami uhlíka R⁷°. arylovú skupinu cykloalkylovú skupinu

    0 až 3

    0 až 3 R⁷°. heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, heterocykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° a alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°;

    R^A1. R^Aa a R^A3 sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°. arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°. cykloalkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R”·⁰. aralkylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°, alkarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷° a arylaikarylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^7O;

    R’’⁰ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru. brómu. jódu. -CF3, -CN. -COaR⁷¹. -C(=O)R⁷¹. -C(=O)N(R⁷¹)2i -CHaOR^xl. -OCC=O)R⁷¹. -OCC =0)0R⁷¹*, -OR⁷¹, -OCC=O)N(R⁷¹)a. -NR⁷‘CC-O)R⁷S -NR⁷*CC-O)OR⁷¹. -NR⁷¹CCO)NCR⁷¹)a. S0₃-. -NR⁷¹SOaNCR⁷¹)a. -NR⁷¹SOaR⁷¹*. -SO3H. -SOaR⁷¹. -SC=O)R⁷¹, -SOaNCR⁷¹)a. N(R⁷¹)a. NCR⁷¹)S+. -NHCC=NH)NHR⁷¹. -CC =NH)NHR⁷¹.

    =NOR⁷¹. N0_a. -CC=O)NHOR⁷¹. -CC=O)NHNR⁷¹R⁷¹*,

    -OCH_aCO_aH; a

    R⁷¹ a R^¹* sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej atóm

    vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. 20. Súprava podľa nároku 19, v y z n a č u j úca sa t ý III, že a Ω znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny

    zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové antagonizujúce činidlá; Ilb/IIIa receptorové Ugandy. fibrinové väzbové peptidy, leukocytové väzbové peptidy. chemotaktlcké peptidy. analógy somatostatínu a selektínové väzbové peptidy;

    ď znamená 1 až 3;

    Lr, znamená

    -C CR^MR^eA? B--C Y¹ C CR^sstR^5A> TY®] + -(. CR^saR^SA? _B·· v ktorom t

    g f znamená znamená nezávisle nezávisle 0 0 až až 5; 5; • f' znamená nezávisle 1 až 5;

    Y¹ a Y^a sa nezávisle zvoli z atómu kyslíka, NR^BA. C=0.

    CC-O) a OCC-O?a CC=O?NH-, C=NR^sa. atómu síry. 50,

    S0_a, SO₃. NHCC =0) . CNH>_aCC=0>. <NH>aC=S; R^ss a R^SA sa nezávisle zvolili, z atómu vodíka. alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka. alkarylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom reťazci;

    Ai_i zvolený zo skupiny zahrnujúcej pyróny. pyridinóny a funkcionalizované aminokarboxyláty;

    Ai__a sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej A^s’ a A^1O-U-A¹¹.

    I v ktorých

    A⁹ znamená PR^A1R^AaR^A3;

    A¹⁰ a A¹¹ znamenajú PR^A1R^Aa;

    U znamená dištančnú skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷⁰, arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R^° a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷°j

    R^Al. R^Aa a R^A3 sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R⁷°. arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickú skupinu substituovanú 0 až 3 R’’’⁰;

    R⁷° sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej -CQaR’’¹. -OR’’¹. -SO₃-. -SO₃Hí a

    R^7-1 znamená atóm vodíka.
20. 21. Súprava podľa nároku 20. vyznačujúca sa tým. že:

    O znamená biologicky aktívnu molekulu zvolenú z množiny zahrnujúcej Ilb/IIIa receptorové antagonlzujúce činidlá a chemotaktické peptidy;

    ď znamená 1;

    Lr, znamená

    -< CR³³R^3A) _B·· -Ľ Y¹ ( CR³³R^3A) rY^a3 -r - -C CR³³R^3A) v ktorom:

    g znamená O až 5;

    f znamená 0 až 5:

    f * znamená 1 až 5;

    Y¹ a Y^a sa nezávisle zvolí z atómu kyslíka, NR^SA. C=0.

    CC =0)0, OCC=O)O. CC=O)NH-. C=NR^S,S·. atómu síry. NHCC=O). <NH)_aCC=O). CNH)_aC=S;

    R^ss a R^SÔ znamenajú atóm vodíka;

    A_Li znamená tricín;

    A_ua znamená PR^<S1R*^Í’®R‘^Í,::’, v ktorom

    R^A1. R*⁴® a R*⁸·³ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 R’^-0 a arylovú skupinu substituovanú 0 až 3 R⁵'⁰; a

    R⁷° sa nezávis).e zvolí zo skupiny zahrnujúcej -CO_aH. -OH, -SO₃H, -so₃- .
21. 22. Súprava podľa nároku 21. vyznačujúca sa tým. že»

    O znamená

    I d* znamená 1;

    Lr, je naviazané na Cl c všeobecný vzorec» ez atóm uhlíka označený pomocou * a má -CC= WNHCCHa )_SCC=O)NH- A|__a znamená PR^A1R^A®R^A3. v ktorom R^A1, R^Aa a R^A3 znamenajú fenylovú skupinu v metapolohe. nesúcu SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu t ý 23. Súprava podľa m. že» nároku 21. vyznač u j ú c a sa

    Q znamená d' znamená 1;

    L_n je naviazané na Cl cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec»

    -CC=0)NHC CH_a>_SCC =0)NHAi__a znamená PR^A1R^A®R^A3. v ktorom R^A1 znamená fenylovú skupinu. R^Aa a R*³ znamenajú fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃~ skupinu v metapolohe.

    i
22. 24. Súprava podľa nároku 21, tým. že«

    C znamená vyznačujúca sa d' znamená 1;

    L_n je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

    -CC=0)NHC CH_a)_SCC =0)NHAi__a znamená PR^AlR^AaR^A3, v ktorom R^AX a R^A® znamenajú fenylovú skupinu a R^A3 znamená fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo SOs skupinu v metapolohe.
23. 25. Súprava podľa nároku 21. vyznačujúca sa tým, že:

    (3 znamená

    NH d* znamená 1;

    Ln je naviazané na Q cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

    -CC=0)NHCCH_a)_SCC =0)NHA,_a znamená PR^AlR^A=R^A3. v ktorom R^Al. R^Aa a R^A3 znamenajú

    E-C2-fenyletyl)fenylovú skupinu. v ktorej fenyletylový zvyšok nesie SO₃H alebo S0₃ ^- skupinu v parapolohe.
24. 26. Súprava podlá nároku 21. vyznačujúca sa t ý m. že:

    C) znamená

    NH d' znamená 1;

    L_n je naviazané na □ cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

    -CC=0) NHC CH_a)_SCC =0)NHA_ua znamená PR^AlR^A=R^A3, v ktorom R^Al, R^Aa a R^A3 znamenajú q—C2—fenylpropyl)fenylovú skupinu, v ktorej fenylpropylový zvyšok nesie SC)₃H alebo S0₃~ skupinu v parapolohe.
25. 27. Súprava podľa nároku 21. vyznačujúca sa tým, že t

    0 znamená

    NH

    N,H^

    OH d' znamená 1;

    L_n je naviazané na O cez atúm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

    -CC=0)NHC CH_a)sCC =0)NHAua znamená R^A1R^AaPCHaCHaPR^AlR^Aa. v ktorom R^A1 a R^AÄ znamenajú fenylovú skupinu substituovanú SC)₃H alebo S0₃“ skupinu v metapolohe.
26. 29. Súprava podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým. že>

    O znamená

    I ď znamená 1;

    Lr, je naviazané na CJ cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec;

    -CCO)NHC CH_a)_SCC =0)NHA_Ua znamená PR^AlR^A2R^A3. v ktorom R^Al. R^Aa a R^A3 znamenajú alkylovú skupinu s 3 atómami uhlíka substituovanú jednou hydroxylovou skupinou.

    29. Súprava podlá nároku 21. vyznačujúca sa tým. že:

    CJ znamená

    NH d* znamená 1;

    Lr, je naviazané na CJ cez atóm uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec;

    -C CO) NHC CH_a) _SCC O) NHAi__a znamená PR^ÄlR^AaR^A3, v ktorom R^A1. R^Äa a R^Ä3 znamenajú CHaCHaCOOH.
27. 30. Súprava podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že:

    0 znamená ď znamená 1;

    Ln je naviazané na O cez a tém uhlíka označený pomocou * a má všeobecný vzorec:

    -CC=0)NHC CH_a)₃C(=0)NHAi_i znamená koji-kyselinu; a

    Ai__a znamená PR^A1R^AaR^Ä:s, v ktorom R^Al, R^A® a R^A3 znamenajú jednotlivo fenylovú skupinu nesúcu SO₃H alebo S0₃~ skupinu v metapolohe.
28. 31. Súprava čujúca sa podľa niektorého z nároku 19 až 30, vyznát ý m. že takisto obsahuje redukčné činidlo.
29. 32. Súprava podľa niektorého z nároku 19 až 30, vyznačujúca sa tým, že redukčným činidlom je chlorid cínatý.