SK12697A3 - Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them - Google Patents

Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK12697A3
SK12697A3 SK126-97A SK12697A SK12697A3 SK 12697 A3 SK12697 A3 SK 12697A3 SK 12697 A SK12697 A SK 12697A SK 12697 A3 SK12697 A3 SK 12697A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
polymorph
dihydrochloride
hydrate
lesopitron
lesopitron dihydrochloride
Prior art date
Application number
SK126-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Roses P Lupon
Navarro J Tomas
Torres S Puig
Constansa J Frigola
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of SK12697A3 publication Critical patent/SK12697A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Polymorfy I a II lesopitrondihydrochloridu majú charakteristické infračervené spektrá a spektrá rôntgenovej difrakcie. Pripravujú sa kryštalizáciou lesopitrondihydj rochloridu. Formy I-hydrátu a II-hydrátu sa získajú zo > 1 zodpovedajúcich polymorfov a majú obsah vody 3 až 6 % a 1,5 až 2,5 %. Tieto produkty sa používajú v humánnej medicíne pre svoju účinnosť na centrálny nervový systém.
Polymorfy lesopitrondihydrochloridu a ich hydrátované formy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových polymorfov 2-[4-[4-[4-(chlórpyrazol1-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyrimidínu (lesopitrondihydrochlorid) a ich hydrátovaných foriem, spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý je obsahuje.
Doterajší stav techniky
Vynález sa týka pyrimidínovej zlúčeniny 2-[4-[4-[4-(chlórpyrazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyrimidínu vzorca
Cl
označovaného ako lesopitron, ktorá má farmakologické pôsobenie na centrálny nervový systém a najmä má anxiolytické, upokojujúce a antidepresívne pôsobenie. Môže sa tiež používať pri ošetrovaní dyskinéze, Parkinsonovej choroby a psychóz navodených drogami, pri ošetrovaní kognitívnych funkcií, na inhibíciu odvykacích symptómov, zvracania a problémov spojených s gastrickou sekréciou.
Príprava týchto zlúčenín a ich terapeutické vlastnosti sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 429360B1, EP 497658A1 a vo francúzskom patentovom spise číslo FR 9314102.
Lesopitrondihydrochlorid je osobitne dôležitý tým, že umožňuje, aby sa lesopitron normálne spracovával napríklad na tablety pre orálne podávanie. Preto je treba vyrábať lesopitrondihydrochlorid v čistej a kryštalickej forme pre splnenie farmaceutických požiadaviek a špecifikácií. Európsky patentový spis číslo EP 382637-Bl opisuje spôsob prípravy lesopitrondihydrochloridu.
Z hladiska použitia pre farmaceutické účely je dôležité získať aspoň jedinú kryštalickú formu lesopitrondihydrochloridu, ktorá by sa mohla vyrábať, skladovať a spracovávať bez straty požadovaných špecifikácií na čisté farmaceutické produkty. Pri príprave vzoriek lesopitrondihydrochloridu sa pozoruje, že vzorky nesplňujú kritérium s ohľadom na ich infračervené spektrum.
Štúdie viedli k prekvapivému zisteniu, že zodpovedajúce rozdiely nie sú spôsobené nečistotami ale javom polymorfizmu.
S prekvapením sa zistilo, že v závislosti od podmienok kryštalizácie vzorky lesopitrondihydrochloridu sa získajú odlišné kryštalické formy, ktoré sa líšia nie len svojim infračerveným spektrom ale tiež svojimi rôntgenovými difrakčnými obrazcami.
Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný opis a pripojené výkresy.
Zoznam vyobrazení
Na obr. la je infračervené spektrum difúznych odrazov polymorfu I lesopitrondihydrochloridu. Na tomto obrázku je na ose a percento transmisia a na ose b číslo vlny (cm-1).
Na obr. lb je práškové spektrum róntgenovej difrakcie polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, získané pri lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500).
Na obr. 2a je infračervené spektrum difúznych odrazov polymorfu II lesopitrondihydrochloridu. Na tomto obrázku je na ose a percento transmisie a na ose b číslo vlny (cm-1).
Na obr. 2b je práškové spektrum rôntgenovej difrakcie polymorfu II lesopitrondihydrochloridu, získané pri lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500).
Na obr. 3a je infračervené spektrum difúznych odrazov hydrátovanej kryštalickej formy lesopitrondihydrochloridu, označované ako I-hydrát. Na tomto obrázku je na ose a percento transmisie a na ose b číslo vlny (cm-1).
Na obr. 3b je práškové spektrum rôntgenovej difrakcie hydrátovanej kryštalickej formy lesopitrondihydrochloridu, označované ako
I- hydrát, získané pri lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500).
Na obr. 4a je infračervené spektrum difúznych odrazov hydrátovanej kryštalickej formy lesopitrondihydrochloridu, označované ako
II- hydrát. Na tomto obrázku je na ose a percento transmisia a na ose b číslo vlny (cm-1).
Na obr. 3b je práškové spektrum rôntgenovej difrakcie hydrátovanej kryštalickej formy lesopitrondihydrochloridu, označované ako II-hydrát, získané pri lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500).
S prekvapení sa teda zistilo, že existujú dve polymorfné formy lesopitrondihydrochloridu, označované ako polymorf I a polymorf II.
Podstata vynálezu
Polymorf I lesopitrondihydrochloridu podľa vynálezu je charakterizovaný svojim infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré má tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. la):
1910 965
1804 950
1626 936
1544 918
1411 902
1251 869
1218 798
1190 793
1139 765
1129 748
1122 738
1089 651
1077 642
1059 629
1034 616
1019 564
1008 518
988 471
981 442
978
Polymorf I je tiež charakterizovaný nasledujúcim práškovým spektrom rontgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/IQ je relatívna intenzita pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kv a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr. lb).
d (nm) d (nm) Σ/ΖΟ
1,615 21 0,347 18
1,496 8 0,342 9
0,670 7 0,337 9
0,647 9 0,335 11
0,579 6 0,331 9
0,541 11 0,322 7
0,498 13 0,321 7
0,452 8 0,307 6
0,439 100 0,304 7
0,434 18 0,299 7
0,424 9 0,292 11
0,379 17 0,275 8
0,372 7 0,270 8
0,364 8 0,268 7
0,359 7 0,263 7
0,349 22 0,250 10
0,213 8
Polymorf II lesopitrondihydrochloridu podľa vynálezu je charakterizovaný svojim infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré má tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. 2a):
1913 989
1906 976
1799 966
1623 952
1588 917
1544 901
1538 878
1409 861
1248 796
1242 789
1220 765
1195 748
1136 651
1123 639
1085 635
1076 618
1061 558
1041 516
1031 510
1015 470
1011
Polymorf II je tiež charakterizovaný nasledujúcim práškovým spektrom róntgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/Ιθ je
relatívna žiarenia intenzita pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroj.
CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Simens D-500) (obr. 2b
d (nm) Vio d (nm) Vio
1,622 57 0,411 25
1,495 38 0,390 60
0,815 32 0,388 85
0,724 40 0,383 76
0,710 37 0,378 33
0,668 36 0,349 98
0,646 29 0,347 100
0,565 29 0,342 31
0,545 37 0,335 90
0,542 27 0,330 45
0,514 35 0,305 97
0,498 28 0,291 31
0,488 46 0,273 27
0,469 96 0,263 24
0,439 89 0,259 27
0,430 78 0,250 25
0,421 28 0,213 18
Ako je zrejmé, rôntgenové difrakcie a IR spektrá formy I a II sú výrazne odlišné, čo dokladá ich individuálnu existenciu. Preto sa pre odlíšenie používajú infračervené spektrá.
Polymorf I a II podlá vynálezu sa môže získať kryštalizáciou hocijakého lesopitrondihydrochloridu, nezávisle na spôsobu ich prípravy a na ich infračervenom spektre.
Študoval sa vplyv rýchlosti chladnutia pri kryštalizácii teplých roztokov lesopitrondihydrochloridu. Zistilo sa, že táto rýchlosť je parametrom, ktorý určuje polymorfné vlastnosti získaného produktu.
Zistilo sa, že pomalé chladnutie je priaznivejšie pre vznik polymorfu I. Naproti tomu rýchle ochladzovanie vedie k polymorfu II.
Rozpúšťadlami, používanými pri kryštalizácii, sú alifatické alkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylované alebo polyhydroxylované, s výhodou etanol.
Spôsob prípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu z lesopitrondihydrochloridu spočíva podía vynálezu v tom, že sa
1) lesopitrondihydrochlorid suspenduje v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylovanom alebo polyhydroxylovanom, s výhodou v etanole. 2) Roztok sa zahrieva pod spätným chladičom až do dokonalého rozpustenia a udržuje sa na teplote varu počas 15 minút. 3) Roztok sa pomaly ochladzuje na teplotu až 55°C pre navodenie kryštalizácie. 4) Hmota sa mieša pri teplote 50 až 55°C počas 30 minút. 5) V pomalom ochladzovaní sa pokračuje až na teplotu 0 až 5°C počas približne dvoch hodín a udržuje sa ešte jednu hodinu na tejto teplote. 6) Kryštalická hmota sa oddelí odfiltrovaním alebo odstredením. 7) Oddelený produkt sa suší vo vzduchovej peci pri teplote 45°C počas približne 15 hodín.
Polymorfná forma II sa získa tak, že sa zahrieva pod spätným chladičom suspenzia lesopitrondihydrochloridu v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylovanom alebo polyhydroxylovanom, s výhodou v etanole. Takto získaný roztok sa rýchlo ochladí na teplotu 0 až 5°C pričom kryštalizácia začne pri teplote 20 až 30°C. Kryštalická hmota sa oddelí odfiltrovaním a suší sa vo vzduchovej peci pri teplote 50°C.
Zistilo sa tiež, že polymorf I sa môže pripraviť zo suspenzie polymorfu II v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylovanom alebo polyhydroxylovanom, s výhodou v etanole, miešaním suspenzie pri teplote 25 až 30°C, s výhodou 55°C počas 4 až 24 hodín a následným ochladením na teplotu 25°C v priebehu približne jednej hodiny.
Podstatou vynálezu sú tiež hydrátované formy každého polymorfu I a II lesopitrondihydrochloridu. Tieto hydrátované zlúčeniny, označované ako I-hydrát a II-hydrát, majú rôzny obsah vody. Obsah vody v I-hydráte je 3 až 6 % a obsah vody v II-hydráte je 1,5 až 2,5 %. Obidva produkty boli identifikované podlá svojich infračervených spektier a rôntgenových spektier, ktoré jasne dokla dajú ich odlišné kryštalické štruktúry.
Podstatou vynálezu je preto hydrátovaná forma lesopitrondihydrochloridu, označovaná ako I-hydrát, získatelná z polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, charakterizovaná svojim infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré má tieto hlavné pásy (cm“1) (obr. 3a):
1900 994
1797 983
1624 972
1548 952
1527 940
1415 921
1404 898
1249 883
1245 795
1220 765
1195 749
1189 736
1139 659
1123 641
1112 631
1084 619
1078 520
1057 471
1031 416
I-Hydrátová zlúčenina je tiež charakterizovaná nasledujúcim práškovým spektrom rôntgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenost a I/Io je relatívna intenzita pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr. 3b).
d (nm) d (nm) I/Io
1,598 15 0,340 2
0,875 2 0,337 5
0,671 5 0,335 9
0,646 2 0,577 2 0,541 3 0,498 3 0,438 100 0,401 3 0,381 3 0,377 7 0,371 3 0,364 5 0,358 2 0,349 4 0,347 5
0,331 2 0,321 3 0,307 3 0,303 2 0,299 6 0,292 10 0,275 3 0,273 4 0,269 4 0,268 4 0,263 4 0,250 4 0,213 6
0,213 8
Podstatou vynálezu je tiež kryštalická hydrátovaná forma lesopitrondihydrochloridu, označovaná ako II-hydrát, pripravitelná z polymorfu II lesopitrondihydrochloridu a charakterizova ná svojim infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré majú tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. 4a):
1902 971
1798 952
1621 940
1549 925
1537 917
1411 898
1404 881
1243 861
1219 790
1195 765
1189 749
1137 734
1123 659
1112 654
1087 639
1077 634
1057 618
1041 558
1029 517
1016 512
994 470
985
II-Hydrát zlúčeniny je tiež charakterizovaný nasledujúcim práškovým spektrom róntgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/Io je relatívna intenzita pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr. 2b).
d (nm) i/io d (nm) i/i,
1,616 65 0,410 25
0,813 17 0,390 40
0,728 14 0,388 56
0,721 19 0,382 52
0,710 18 0,378 34
0,665 17 0,348 98
0,643 21 0,347 83
0,563 19 0,341 39
0,547 25 0,335 74
0,542 31 0,330 52
0,514 26 0,308 38
0,498 35 0,305 76
0,487 31 0,291 37
0,468 56 0,273 38
0,439 100 0,263 29
0,435 42 0,259 26
0,429 57 0,250 33
0,420 24 0,213 27
I-Hydrát zlúčeniny sa pripravuje hydratáciou polymorfu I. Polymorf I sa zavedie do vzduchovej pece s teplotou miestnosti. Zapne sa cirkulácia vzduchu vytvárajúca relatívnu vlhkosť aspoň 80%. Takto získaný produkt má hmotnostný obsah vlhkosti 3 až 6 %. I-Hydrát zlúčeniny sa môže späť premeniť na polymorf I sušením vo vzduchovej peci pri teplote 40 až 60°C.
Podobne sa II-hydrát zlúčeniny pripravuje hydratáciou, ktorá sa dosahuje vytvorením relatívnej vlhkosti 30 až 60%, čím sa získa II-hydrátová zlúčenina s hmotnostným obsahom vlhkosti 1,5 až 2,5 %. II-Hydrát zlúčeniny sa môže späť premeniť na polymorf II sušením vo vzduchovej peci pri teplote 40 až 60eC.
I-Hydrátová zlúčenina sa môže nezvratné získať z II-hydrátovej zlúčeniny cirkuláciou vzduchu pri teplote miestnosti. Kinetika procesu závisí od vlhkosti vzduchu.
Nová I-hydrátová zlúčenina má početné prednosti pred formami I a II a pred II-hydrátom, pretože si ponecháva svoje špecifické vlastnosti pri výrobe a skladovaní, ktoré sú charakteristické pre farmaceutické produkty, splňujúce vždy požadované špecifikácie čistého produktu, ktorý sa má formulovať. V priebehu skladovania produktu pred spracovaním na farmaceutický prostriedok, je I-hydrátová forma stabilnejšia ako ostatné tri uvedené formy, ktoré sú hygroskopické a preto absorbujú vlhkosť. Malý sklon I-hydrátovej zlúčeniny k hygroskopickosti je veími dôležitý, pretože presné naváženie produktu pre výrobu tabliet by ovplyvnila vlhkosť, absorbovaná zo vzduchu a bola by nutná stála analýza na zaistenie použitia primeraného množstva účinnej látky. Presnosť pri výrobe tabliet je osobitne kritický faktor, pretože látka je účinná už vo veľmi malom množstve.
Popri skutočnosti, že lesopitrondihydrochlorid je veľmi užitočný pri ošetrovaní stavov úzkosti a má dalšie farmakologické pôsobenie na centrálny nervový systém, má I-hydrátová zlúčenina podľa vynálezu prídavné prednosti v svojom ľahkom spôsobe výroby, v svojej vhodnosti pre presnejší formulačný proces a v svojej ďaleko najmenšej hygroskopickosti, ktorá vedie k väčšej fyzikálnej stabilite a k ľahšiemu analytickému zisťovaniu obsahu účinnej látky Zlúčenina lesopitrondihydrochlorid I-hydrát sa môže spracovávať na farmaceutické prostriedky pre orálne podávanie v najbežnejšej forme. Podstatou vynálezu je preto tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje I-hydrát prispôsobený pre použitie v humánnej medicíne. Také prostriedky sú vhodné pre bežné použitie a obsahujú farmaceutický vhodný nosič alebo excipient. Orálne podávanie je výhodné, pričom osobitne výhodné sú tablety a kapsuly.
Pre orálne podanie majú farmaceutické prostriedky formu tabliet, kapsúl, roztokov, sirupov alebo suspenzií, pripravených známymi spôsobmi pri použití farmaceutický vhodných excipientov.
Bežným denným dávkovacím režimom I-hydrátovej formy lesopitrondihydrochloridu je 5 až 200 mg/deň v závislosti od stavu pacienta.
Vynález sa tiež týka použitia nových zlúčenín (polymorfu I a II, I-hydrátu a II-hydrátu) na prípravu látok, ktoré majú farmakologickú účinnosť na centrálny nervový systém, najmä anxiolytické, upokojujúce a antidepresívne pôsobenie, ďalej pre oše14 trovanie dyskinéze, Parkinsonovej choroby, psychóz navodených drogami, pre ošetrovanie kognitívnych funkcií, pre inhibíciu odvykacích syndrómov, zvracania a pre ošetrovanie problémov spojených s gastrickou sekréciou.
Okrem toho sa vynález týka spôsobu ošetrovania jedincov so zmenami centrálneho nervového systému a pre pacientov pre ktorých je nutná droga s farmakologickou účinnosťou na centrálny nervový systém, osobitne s anxiolytickým, upokojujúcim a antidepresívnym pôsobením, pri ktorom sa ošetrovaným osobám podáva účinné množstvo aspoň jednej novej zlúčeniny (polymorfu I a II, I-hydrátu a IIhydrátu) podľa vynálezu.
Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania osôb s dyskinézou, s Parkinsonovou chorobou, s psychózami navodenými drogami, ako tiež spôsobu ošetrovania kognitívnych funkcií, inhibície odvykacích symptómov, zvracania a problémov, spojených s gastrickou sekréciou pri ktorom sa ošetrovaným osobám podáva účinné množstvo aspoň jednej novej zlúčeniny (polymorfu I a II, I-hydrátu a IIhydrátu) podľa vynálezu.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Surový lesopitrondihydrochlorid
Do 250 1 smaltovaného reaktoru sa predloží izopropanolový roztok (57 kg lesopitronu (25,2 mol) a ochladí sa na teplotu 5 až 10°C. Následne sa pridá 8,5 kg roztoku chlorovodíkovej kyseliny (58,3 mol) v izopropanole, pričom sa pri tomto pridávaní udržuje teplota na 5 až 15C. Suspenzia sa mieša počas 30 minút, produkt sa odstredí a premyje sa izopropanolom. Lesopitrondihydrochlorid sa premyje a suší sa vo vzduchovej peci pri teplote 40 ’C počas 15 hodín, čím sa získa 9,7 kg (98 % teórie) surového lesopitrondihydrochloridu.
Príklad 2
Polymorf I lesopitrondihydrochloridu
Do smaltovaného reaktoru sa predloží 84 1 99% etanolu a pridá sa 9,7 kg lesopitrondihydrochloridu. Suspenzia sa zahrieva pod spätným chladičom, v okamihu keď sa dosiahne dokonalé rozpustenie, udržuje sa roztok na teplote varu ešte počas 15 minút a potom sa pomaly ochladzuje na teplotu 50 až 55’C, čo je teplotný interval, kedy je možné začat pozorovať kryštály polymorfu I lesopitrondihydrochloridu. Suspenzia sa mieša pri teplote 50 až 55°C počas 30 minút. Ochladí sa na teplotu 0 až 5°C v priebehu približne dvoch hodín a udržuje sa na tejto teplote viacej ako jednu hodinu. Po odstredení a premytí kryštalickej látky 99% etanolom sa produkt suší vo vzduchovej peci pri teplote 45°C 15 hodín, čím sa získa 8,5 kg (88 % teórie) polymorfu I.
Príklad 3
Lesopitrondihydrochlorid I-hydrát
Zavedie sa 8,5 kg polymorfu I lesopitrondihydrochloridu do vzduchovej pece pri teplote miestnosti. Zapne sa cirkulácia vzduchu vytvárajúca relatívnu vlhkosť aspoň 80 % za získania 8,9 kg 1-hydrátovej zlúčeniny.
- 16 Príklad 4
Polymorf II lesopitrondihydrochloridu
Suspenzia 50 g lesopitrondihydrochloridu (127 mmol) v 400 ml 99% etanolu sa zahrieva pod spätným chladičom. Roztok sa udržuje na teplote varu ešte 10 minút a potom sa rýchlo ochladí na teplotu 0 až 5°C, pričom sa začiatok kryštalizácie pozoruje pri teplote 23 až 26°C. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 až 5°C dlhšie ako jednu hodiny. Po odfiltrovaní a premytí kryštalickej látky 99% etanolom sa produkt suší vo vzduchovej peci pri teplote 50° C počas 15 až 17 hodín, čím sa získa 44 g (88 % teórie) polymorfu II.
Príklad 5
Príprava lesopitrondihydrochlorid I-hydrátu z polymorfu II cez II-hydrát
Vystaví sa 4 g (10,2 mol) polymorfu II lesopitrondihydrochloridu pôsobeniu vlhkosti okolia pri teplote miestnosti. Po 45 minútach sa získa 4,062 g II-hydrátovej zlúčeniny.
Takto získaný II-hydrát sa zavedie do vzduchovej pece pri teplote miestnosti. Zapne sa cirkulácia vzduchu za účelom vytvorenia aspoň 80% relatívnej vlhkosti, čím sa získa 4,16 g 1-hydrátovej zlúčeniny.
Príklad 6
Spôsob prípravy polymorfu I z polymorfu II
Suspendujú sa 2 g polymorfu II lesopitrondihydrochloridu (5,1 mmol) v 14 ml 99% etanolu. Suspenzia sa zahreje na teplotu
55°C a udržuje sa na tejto teplote počas 5,5 hodín. Následne sa ochladí na teplotu 25°C v priebehu približne jednej hodiny a udr žuje sa na tejto teplote cez noc. Po odfiltrovaní a premytí 99% etanolom sa pevná látka vysuší vo vzduchovej peci pri teplote 50°C v priebehu 20 hodín, čím sa získa 1,67 g (83,3 % teórie) polymorfu I.
Priemyslová využiteľnosť
Polymorf I a II lesopitrondihydrochloridu a ich I-hydrát a II-hydrát sú veľmi vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému.
?(/

Claims (19)

1. Polymorf I lesopitrondihydrochloridu s infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré má tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. la)
1910 965 1804 950 1626 936 1544 918 1411 902 1251 869 1218 798 1190 793 1139 765 1129 748 1122 738 1089 651 1077 642 1059 629 1034 616 1019 564 1008 518 988 471 981 442 978
a s práškovým spektrom rôntgenovéj difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/Ιθ relatívnu intenzitu pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr. lb)
d (nm) d (nm) I/Io 1,615 21 0,347 18 1,496 8 0,342 9 0,670 7 0,337 9 0,647 9 0,335 11 0,579 6 0,331 9 0,541 11 0,322 7 0,498 13 0,321 7 0,452 8 0,307 6 0,439 100 0,304 7 0,434 18 0,299 7 0,424 9 0,292 11 0,379 17 0,275 8 0,372 7 0,270 8 0,364 8 0,268 7 0,359 7 0,263 7 0,349 22 0,250 0,213 10 8
2. Kryštalická hydrátovaná forma lesopitrondihydrochloridu, označovaná ako I-hydrát, s infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré má tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. 3a) 1900 994 1797 983 1624 972 1548 952 1527 940 1415 921 1404 898 1249 883 1245 795
1220 765 1195 749 1189 736 1139 659 1123 641 1112 631 1084 619 1078 520 1057 471 1031 416 a s práškovým spektrom rôntgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/Iq relatívnu intenzitu pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa , 40 kv a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr. 3b) d (nm) d (nm) 1,598 15 0,340 2 0,875 2 0,337 5 0,671 5 0,335 9 0,646 2 0,331 2 0,577 2 0,321 3 0,541 3 0,307 3 0,498 3 0,303 2 0,438 100 0,299 6 0,401 3 0,292 10 0,381 3 0,275 3 0,377 7 0,273 4 0,371 3 0,269 4 0,364 5 0,268 4 0,358 2 0,263 4 0,349 4 0,250 4 0,347 5 0,213 6
3, zavádza do vzduchovej pece s teplotou miestnosti, zapne sa cirkulácia vzduchu vytvárajúca relatívnu vlhkosť 30 až 60 % za získania požadovanej II-hydrátovej zlúčeniny.
3. Polymorf II lesopitrondihydrochloridu s infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré má tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. 2a)
1913 989 1906 976 1799 966 1623 952 1588 917 1544 901 1538 878 1409 861 1248 796 1242 789 1220 765 1195 748 1136 651 1123 639 1085 635 1076 618 1061 558 1041 516 1031 510 1015 470 1011
a s práškovým spektrom róntgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/IQ relatívnu intenzitu pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr. 2b)
d (nm) i/io d (nm) ^O 1,622 57 0,411 25 1,495 38 0,390 60 0,815 32 0,388 85 0,724 40 0,383 76 0,710 37 0,378 33 0,668 36 0,349 98 0,646 29 0,347 100 0,565 29 0,342 31 0,545 37 0,335 90 0,542 27 0,330 45 0,514 35 0,305 97 0,498 28 0,291 31 0,488 46 0,273 27 0,469 96 0,263 24 0,439 89 0,259 27 0,430 78 0,250 25 0,421 28 0,213 18
4. Kryštalická hydrátovaná forma lesopitrondihydrochloridu, označovaná ako II-hydrát s infračerveným spektrom difúznych odrazov, ktoré majú tieto hlavné pásy (cm-1) (obr. 4a) 1902 971 1798 952 1621 940 1549 925 1537 917 1411 898 1404 881 1243 861 1219 790
1195 765 1189 749 1137 734 1123 659 1112 654 1087 639 1077 634 1057 618 1041 558 1029 517 1016 512 994 470 985
a s práškovým spektrom róntgenovej difrakcie, kde znamená d vzdialenosť a I/Ιθ relatívnu intenzitu pri dĺžke vlny lambda = 0,1541 nm pri zdroji žiarenia CuKa, 40 kV a 30 mA (zariadenie Siemens D-500) (obr.
4b)
d (nm) d (nm) i/i, 1,616 65 0,410 25 0,813 17 0,390 40 0,728 14 0,388 56 0,721 19 0,382 52 0,710 18 0,378 34 0,665 17 0,348 98 0,643 21 0,347 83 0,563 19 0,341 39 0,547 25 0,335 74 0,542 31 0,330 52 0,514 26 0,308 38 0,498 35 0,305 76
0,487 31 0,291 37 0,468 56 0,273 38 0,439 100 0,263 29 0,435 42 0,259 26 0,429 57 0,250 33 0,420 24 0,213 27
5. Spôsob prípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa roztok lesopitrondihydrochloridu v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylovanom alebo polyhydroxylovanom s teplotou spätného toku pomaly ochladzuje na teplotu 50 až 55°C pre navodenie kryštalizácie, v pomalom ochladzovaní sa pokračuje až na teplotu 0 až 5°C, kryštalická hmota sa oddelí odfiltrovaním a takto získaný polymorf I sa suší pri teplote 45°C.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci satým, že sa ako alkohol používa etanol.
7. Spôsob prípravy kryštalickej hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovaného ako I-hydrát podľa nároku 2, v y značujúci sa tým, že sa polymorf I, podľa nároku 1, zavádza do vzduchovej pece s teplotou miestnosti, zapne sa cirkulácia vzduchu vytvárajúca relatívnu vlhkosť aspoň 80% za získania požadovanej I-hydrátovej zlúčeniny.
8. Spôsob prípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že sa roztok lesopitrondihydrochloridu v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylovanom alebo polyhydroxylovanom s teplotou spätného toku rýchlo ochladzuje na teplotu 0 až 5°C pre navodenie kryštalizácie pri teplote 20 až 30°C, kryštalická hmota sa oddelí odfiltrovaním a takto získaný polymorf II sa suší pri teplote 50 C
9. Spôsob podľa nároku 8,vyznačujúci sa tým, že sa ako alkohol používa etanol.
10. Spôsob prípravy kryštalickej hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovaného ako II-hydrát podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že sa polymorf II, podľa nároku
11. Spôsob prípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa polymorf II podľa nároku 3 suspenduje v alifatickom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, monohydroxylovanom alebo polyhydroxylovanom a mieša sa pri teplote 25 až 80 °C, s výhodou pri teplote 55°C počas 4 až 24 hodín a následne sa ochladí na teplotu 25°C v priebehu jednej hodiny za získania polymorfu I.
*
12. Spôsob podľa nároku 8,vyznačujúci sa tým, že sa ako alkohol používa etanol.
»
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku polymorf I lesopitrondihydrochloridu podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku hydrátovanú formu polymorfu lesopitrondihydrochloridu podľa nároku 2 a farmaceutický vhodný nosič.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku polymorf II lesopitrondihydrochloridu podľa nároku 3 a farmaceutický vhodný nosič.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým že obsahuje ako účinnú látku hydrátovanú formu polymorfu lesopitrondihydrochloridu podlá nároku 4 a farmaceutický vhodný nosič.
17. Použitie polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovanej ako I-hydrát, polymorfu II lesopitrondihydrochloridu a hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovanej ako II-hydrát, podlá nároku 1 až 4 na prípravu látok s farmakologickou účinnosťou na centrálny nervový systém.
18. Použitie polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovanej ako I-hydrát, polymorfu II lesopitrondihydrochloridu a hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu označovanej, ako II-hydrát, podlá nároku 1 až 4 na prípravu látky s anxiolytickým, upokojujúcim a antidepresívnym pôsobením.
19. Použitie polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovanej ako I-hydrát, polymorfu II lesopitrondihydrochloridu a hydrátovanej formy lesopitrondihydrochloridu, označovanej ako II-hydrát, podlá nároku 1 až 4 na prípravu látky pre ošetrovanie dyskinéze, Parkinsonovej choroby, psychóz navodených drogami, kognitívnych funkcií, pre inhibíciu odvykávacích symptómov, zvracania a obťaží spojených s gastrickou sekréciou.
SK126-97A 1995-05-31 1996-05-29 Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them SK12697A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09501086A ES2099031B1 (es) 1995-05-31 1995-05-31 Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
PCT/ES1996/000121 WO1996038439A1 (es) 1995-05-31 1996-05-29 Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12697A3 true SK12697A3 (en) 1997-07-09

Family

ID=8290585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK126-97A SK12697A3 (en) 1995-05-31 1996-05-29 Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5872125A (sk)
EP (1) EP0771798A1 (sk)
JP (1) JPH10503532A (sk)
CN (1) CN1076020C (sk)
AR (1) AR003952A1 (sk)
AU (1) AU699210B2 (sk)
BG (1) BG62966B1 (sk)
CA (1) CA2196425A1 (sk)
CO (1) CO4700461A1 (sk)
CZ (1) CZ24797A3 (sk)
EE (1) EE9700067A (sk)
ES (1) ES2099031B1 (sk)
GE (1) GEP20002241B (sk)
HU (1) HUP9700284A3 (sk)
IL (1) IL118494A0 (sk)
IN (1) IN186820B (sk)
IS (1) IS4420A (sk)
MA (1) MA23883A1 (sk)
MX (1) MX9700792A (sk)
NO (1) NO310073B1 (sk)
NZ (1) NZ308110A (sk)
PL (1) PL318280A1 (sk)
RU (1) RU2178789C2 (sk)
SK (1) SK12697A3 (sk)
TR (1) TR199600455A2 (sk)
UY (1) UY24241A1 (sk)
WO (1) WO1996038439A1 (sk)
YU (1) YU32396A (sk)
ZA (1) ZA964139B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20002241B (en) 2000-09-25
PL318280A1 (en) 1997-06-09
IS4420A (is) 1997-01-29
CA2196425A1 (en) 1996-12-05
WO1996038439A1 (es) 1996-12-05
AU5765096A (en) 1996-12-18
UY24241A1 (es) 1996-06-14
HUP9700284A3 (en) 1998-01-28
CN1076020C (zh) 2001-12-12
IL118494A0 (en) 1996-09-12
CZ24797A3 (en) 1997-05-14
CN1158128A (zh) 1997-08-27
AU699210B2 (en) 1998-11-26
RU2178789C2 (ru) 2002-01-27
EE9700067A (et) 1997-10-15
BG101176A (en) 1997-08-29
HU9700284D0 (en) 1997-04-28
AR003952A1 (es) 1998-09-30
NO970392D0 (no) 1997-01-29
EP0771798A1 (en) 1997-05-07
BG62966B1 (bg) 2000-12-29
IN186820B (sk) 2001-11-17
ES2099031A1 (es) 1997-05-01
MX9700792A (es) 1997-05-31
HUP9700284A2 (en) 1997-11-28
NZ308110A (en) 1997-08-22
MA23883A1 (fr) 1996-12-31
NO310073B1 (no) 2001-05-14
CO4700461A1 (es) 1998-12-29
ZA964139B (en) 1997-02-06
TR199600455A2 (tr) 1996-12-21
ES2099031B1 (es) 1997-12-01
US5872125A (en) 1999-02-16
JPH10503532A (ja) 1998-03-31
YU32396A (sh) 1999-07-28
NO970392L (no) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69720719T2 (de) Mesylat des trihydrats des 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-ons (=ziprasidon), seine herstellung und seine anwendung als dopamin d2 antagonist
CZ301778B6 (cs) Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje
CZ304471B6 (cs) 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid anhydrát v krystalické formě IV, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
JPS63280081A (ja) 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体
MX2008002541A (es) Formas de cristal delta y epsilon de mesilato de imatinib.
DE69330497T2 (de) Chinazolin-derivate
EA002970B1 (ru) Новые кристаллические формы противовирусного соединения бензимидазола, способ их получения, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения
EP1559715B1 (en) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
JP7168447B2 (ja) ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法
JP2022530441A (ja) ７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｊａｋ－阻害剤
TWI246512B (en) Eletriptan hydrobromide monohydrate as 5-HT1B/1D receptor agonist, pharmaceutical composition containing the same, and preparation method thereof
CN111278808B (zh) 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式
EP2542548A1 (en) Process for preparation of polymorphic form and new polymorphic form of imatinib mesylate isolated in that process
KR100573635B1 (ko) 형태 Ⅵ의 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-Ｌ-리보푸라노실)-1Ｈ-벤즈이미다졸
SK12697A3 (en) Polymorphs of lesopitron dichlorochloride and its hydrated forms, preparation method and compositions containing them
KR20190056398A (ko) 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제의 결정성 다형체
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物
EA001715B1 (ru) Гидрат n-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида
AU2004232495B2 (en) 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms
WO2024217521A1 (zh) 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物枸橼酸盐的晶型、制备方法及其应用
WO2024179463A1 (zh) 化合物8-氯-3-戊基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮的晶型及其制备方法
ZA200302520B (en) Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazine.hydrochloride.
DE69809564T2 (de) 2- 4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluorpyrimidin, seine herstellung und therapeutische verwendung
DE10260618B4 (de) Tumorhemmende annellierte Azepinonderivate
NL8700233A (nl) Tetracyclische chinazolinonen.