CZ24797A3

CZ24797A3 - Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and their hydrated forms, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ24797A3
Application number: CZ97247A
Authority: CZ
Inventors: Roses Pilar Lupon; Navarro Jaime Tomas; Torres Salvador Puig; Constansa Jordi Frigola
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 1997-05-14
Also published as: HUP9700284A2; CN1076020C; US5872125A; JPH10503532A; YU32396A; NZ308110A; IS4420A; ZA964139B; PL318280A1; ES2099031A1; GEP20002241B; AU699210B2; RU2178789C2; CA2196425A1; EE9700067A; BG62966B1; AU5765096A; IN186820B; WO1996038439A1; SK12697A3

Description

Vynález se týká nových polymorfů 2-[4-[4-[4-(chlorpyrazoll-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyrimidinu (lesopitrondihydrochlorid) a jejich hydratovaných forem, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Vynález se týká pyrimidinové sloučeniny 2-[4-[4-[4-(chlorpyrazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyriraidinu vzorce označovaného jako lesopitron, která má farmakologické působení na centrální nervový systém a zvláště má anxiolytické, uklidňující a protidepresivní působení. Může se také používat při ošetřování diskinesie, Parkinsonovy choroby a psychóz navozených drogami, při ošetřování kognitivních funkcí, k inhibici odvykacích symptomů, zvracení a problémů spojených s gastrickou sekrecí.

Příprava těchto sloučenin a jejich terapeutické vlastnosti jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 4293SOB1, EP 497658A1 a ve francouzském patentovém spise číslo FR 9314102.

Lesopitrondihydrochlorid je obzvláště důležitý tím, že umožňuje, aby se lesopitron normálně zpracovával například na tab2 lety pro orální podávání. Proto je třeba vyrábět lesopitrondihydrochlorid v čisté a krystalické formě pro splnění farmaceutických požadavků a specifikací. Evropský patentový spis číslo EP 382637B1 popisuje způsob přípravy lesopitrondihydrochloridu.

Z hlediska použití pro farmaceutické účely je důležité získat alespoň jedinou krystalickou formu lesopitrondihydrochloridu, která by se mohla vyrábět, skladovat a zpracovávat bez ztráty požadovaných specifikací na čisté farmaceutické produkty. Při přípravě vzorků lesopitrondihydrochloridu se pozoruje, že vzorky nesplňují kriterium se zřetelem na jejich infračervené spektrum. Studie vedly k překvapivému zjištění, že odpovídající rozdíly nejsou způsobeny nečistotami nýbrž jevem polymorfismu. S překvapením se zjistilo, že v závislosti na podmínmkách krystalizace vzorku lesopitrondihydrochloridu se získají odlišné krystalické formy, které se liší nejen svým infračerveným spektrem nábrž také svými rentgenovými difrakčními obrazci.

Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis a připojené výkresy.

Seznam vyobrazení

Na obr. la je infračervené spektrum difuzních odrazů polymorfu I lesopitrondihydrochloridu. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na ose b číslo vlny (cm^-1)·

Na obr. lb je práškové spektrum rentgenové difrakce polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) .

Na obr. 2a je infračervené spektrum difuzních odrazů polymorfu II lesopitrondihydrochloridu. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na ose b číslo vlny (cm^-1)·

Na obr. 2b je práškové spektrum rentgenové difrakce polymorfu II lesopitrondihydrochloridu, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500).

Na obr. 3a je infračervené spektrum difuzních odrazů hydratováné krystalické formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako hydrát. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na oge b číslo vlny (cm^-1).

Na obr. 3b je práškové spektrum rentgenové difrakce hydratované krystalické formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako Ihydrát, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 4θ kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500).

Na obr. 4a je infračervené spektrum difuzních odrazů hydratované krystalické formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako IIhydrát. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na ose b číslo vlny (cm^-1).

Na obr. 3b je práškové spektrum rentgenové difrakce hydratované krystalické formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako IIhydrát, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500).

S překvapení se tedy zjistilo, že existují dvě polymorfní formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako polymorf I a polymor f 11 .

Podstata vynálezu

Polymorf I lesopitrondihydrochloridu podle vynálezu je charakterizován svým infračerveným spektrem difuzních odrazů, které má tyto hlavní pásy (cm’¹) (obr. la) :

1910	965
1804	950
1626 ,	936
1544	918
1411	902
1251	869

1218	798
1190	793
1139	765
1129	748
1122	738
1089	651
1077	642
1059	629
1034	616
1019	564
1008	518
988	471
981	442
978

Polymorf I je také charakterizován následujícím práškovým spektrera rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr. lb).

d (nm)	I/Io	d (nm)	I /1 o
1,615	21	0,347	18
1,496	8	0,342	9
0,670	7	0,337	9
0,647	9	0,335	11
0,579	6	0,331	9
0,541	11	0,322	7
0,498	13	0,321	7
0,452	8	0,307	6
0,439	100	0,304	7
0,434	18	0,299	7
0,424	9	0,292	11
0,379	17	0,275	8

0,372 7 0,364 8 0,359 7 0,349 22

0,270 8 0,268 7 0,263 7 0,250 10 0,213 8

Polymorf II lesopitrondihydrochloridu podle vynálezu je charakterizován svým infračerveným spektrem které má tyto hlavní pásy (cm*¹) (obr. 2a):

difuzních odrazů,

1913	989
1906	976
1799	966
16 23	952
1588	917
1544	901
1538	878
1409	861
1248	796
1242	789
1220	765
1195	748
1136	651
1123	639
1085	635
1076	618
1061	558
1041	516
1031	510
1015	470
1011

Polymorf II je také charakterizován následujícím práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/I_o je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Simens D-500) (obr. 2b).

d (nm)	I/Io	d (nm)	I/I
1,622	57	0,411	25
1,495	38	0,390	60
0,815	32	0,388	85
0,724	40	0,383	76
0,710	37	0,378	33
0,668	36	0,349	98
0,646	29	0,347	100
0,565	29	0,342	31
0,545	37	0,335	90
0,542	27	0,330	45
0,514	35	0,305	97
0,498	28	0,291	31
0,488	46	0,273	27
0,469	96	0,263	24
0,439	89	0,259	27
0,430	78	0,250	25
0,421	28	0,213	18

Jak je zřejmé, rentgenové difrakce a IR spektra formy I a II jsou výrazně odlišné, což dokládá jejich individuální existenci. Proto se pro odlišení používá infračervených spekter.

Polymorf I a II podle vynálezu se může získat krystalizací jakéhokoliv lesopitrondihydrochloridu, nezávisle na způsobu jejich přípravy a na jejich infrečerveném spektru.

Studoval se vliv rychlosti chladnutí při krystalizací teplých roztoků lesopitrondihydrochloridu. Zjistilo se, že tato rychlost je parametrem, který určuje polymorfní vlastnosti získá7

ru	PO	dobu	15 minut
až	55	’C k	navození
50	až	5 5 ’C	po dobu
ču je	až na	teplotu

ného produktu.

Zjistilo se, že pomalé chladnutí je příznivější pro vznik polymorfu I. Naproti tomu rychlé ochlazování vede k polymorfu II.

Rozpouštědly, používanými při krysta1 izaci, jsou alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovane nebo polyhydroxylované, s výhodou ethanol.

Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu z lesopitrondihydrochloridu spočívá podle vynálezu v tom, že se , 1) lesopitrondihydrochlorid suspenduje v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném, s výhodou v ethanolu. 2) Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem až do dokonalého rozpuštění a udržuje se na teplotě va3) Roztok se pomalu ochlazuje na teplotu 50 :rystalizace. 4). Hmota se míchá při teplotě 30 minut. 5) V pomalém ochlazování se pokraaž na teplotu 0 až 5 ’C po dobu přibližně dvou hodin a udržuje se ještě jednu hodinu na této teplotě. 6) Krystalická hmota se oddělí odfiltrováním nebo odstředěním. 7) Oddělený produkt se suší ve vzduchové pícce při teplotě 45 ’ C po dobu přibližně 15 hodin.

Polymorfní forma II se získá tak, že se zahřívá pod zpětným chladičem suspenze lesopitrondihydrochloridu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném, s výhodou v ethanolu. Takto získaný roztok se rycchle ochladí na teplotu 0 až 5 ’C přičemž krystalizace začne při teplotě 20 až 30 ’C. Krystalická hmota se oddělí odfiltrováním a suší se ve vzduchové pícce při teplotě 50 *C.

Zjistilo se také, že polymorf I se může připravit ze suspenze polymorfu II v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylováném, s výhodou v ethanolú, míchním suspenze při teplotě 25 až 30 ’C, s výhodou 55 ’C po dobu 4 až 24 hodin a následným ochlazením na teplotu 25 ‘C v průběhu přibližně jedné hodiny.

Podstatou vynálezu jsou také hydratované formy každého polymorfu I a II lesopitron dihydrochloridu. Tyto hydratované sloučeniny, označované jako I-hydrát a II-hydrát, mají různý obsah vody. Obsah vody v I-hydrátu je 3 až 6 % a obsah vody v II-hydrátu je 1,5 až 2,5 %. Oba produkty byly identifikovány podle svých infračervených spekter a rentgenových spekter, která jasně dokládají jejich odlišné krystalické struktury.

Podstatou vynálezu je tudíž hydratovaná forma lesopitrondihydrochloridu, označovaná jako I-hydrát, získatelná z polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, charakterizovaná svým infračerveným spektrem difuzních odrazů, které má tyto hlavní pásy (cm^-1) (obr. 3a) :

1900	994
1797	983
1624	972
1548	952
1527	940
1415	921
1404	898
1249	883
1245	795
1220	765
1195	749
1189	736
1139	659
1123	641
1112	631
1084	619
1078	520
1057	471
1031	416

I-Hydrátová sloučenina je také charakterizován následujícím práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 k V a 30 mA (zařízení Siemens D-500' (obr. 3b).

d (nm)		I/Io	d (nm)	I/Io
1,598		15	0,340	2
0,875		2	0,337	5
0,671		5	0,335	9
0,646		2	0,331	2
0,577		2	0,321	3
0,541		3	0,307	3
0,498		3	0,303	2
0,438		100	0,299	6
0,401		3	0,292	10
0,381		3	0,275	3
0,377		7	0,273	4
0,371		3	0,269	4
0,364		5	0,268	4
0,358		2	0,263	4
0,349		4	0,250	4
0,347		5	0,213	6
			0,213	8
	Podstatou vynálezu je	také krystalická	hydratovaná forma
lesopitron dihydrochloridu, označovaná jako II-	hydrát, připraví-
telná z	polymorfu	II lesopitron	dihydrochloridu	a charakterizova-
ná svým	infračerveným spektrem	difuzních odrazů,	které mají tyto
hlavn í	pásy (cra^-1	) (obr . 4a):

1902	971
1798	952
1621	940
1549	925
1537	917
1411	898
1404	881
1243	861
1219	790
1195	765
1189	749
1137	734
1123	659
1112	654
1087	639
1077	634
1057	618
1041	558
1029	517
1016	512
994	470
985

II-Hydrát sloučeniny je také charakterizován následujícím práškovým spektrem rentgenové dífrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr . 2b).

d (nm) 1,616

I/Io d (nm) 0,410

I/I o

0,813	17	0,390	40
0,728	¹⁴	0,388	56
0,721	19	0,382	52
0,710	18	0,378	34
0,665	17	0,348	98
0,643	21	0,347	83
0,563	19	0,341	39
0,547	25	0,335	74
0,542	31	0,330	52
0,514	26	0,308	38
0,498	35	0,305	76
0,487	31	0,291	37
0,468	56	0,273	38
0,439	100	0,263	29
0,435	42	0,259	26
0,429	57	0,250	33
0,420	24	0,213	27

I-Hydrát sloučeniny se připravuje hydratací polymorfu Ií Polymorf I se zavede do vzduchové pícky o teplotě místnosti. Zapne se cirkulace vzduchu vytvářející relativní vlhkost alespoň 80%. Takto získaný produkt má hmotnostní obsah vlhkosti 3 až 6 %. I-Hydrát sloučeniny se může zpět převést na polymorf I sušením ve vzduchové pícce při teplotě 40 až 60 ‘C.

Podobně se II-hydrát sloučeniny se připravuje hydratací^ které se dosahuje vytvořením relativní vlhkosti 30 až 60%, čímž se získá II-hydrátová sloučenina s hmotnostním obsahem vlhkosti 1,5 až 2,5 %. II-Hydrát sloučeniny se může zpět převést na póly morf II sušením ve vzduchové pícce při teplotě 40 až 60 ’C.

I-Hydrátová sloučenina se může nevratně získat z II-hydrátové sloučeniny cirkulací vzduchu při teplotě místnosti. Kinetika procesu závisí na vlhkosti vzduchu.

Nová I-hydrátová sloučenina má četné přednosti před formamj

I a II a před II-hydrátem, jelikož si podržuje svoje specifické vlastnosti při výrobě a skladování, které jsou charakteristické pro farmaceutické produkty, splňující vždy požadované specifikace čistého produktu, který se má formulovat. V průběhu skladování produktu před zpracováním na farmaceutický prostředek, je I-hydrátová forma stabilnější než ostatní tři uvedené formy, které jsou hygroskopické a tudíž absorbují vlhkost. Malý sklon I-hydrátové sloučenikny k hygroskopici tě je velmi důležitý, protože přesné navážení produktu pro výrobu tablet by ovlivnila vlhkost, absorbovaná ze vzduchu a byla by nutná stálá analýza’ k zajištění použití přiměřeného množství účinné látky. Přesnost při výrobě tablet je obzvláště kritickým faktorem, jelikož je droga účinná již ve velmi malém množství.

Jakkoliv je lesopitrondihydrochlorid velmi užitečný při ošetřování stavů úzkosti a má další farmakologické působení na centrální nervový systém, má I-hydrátová sloučenina podle vynálezu přídavné přednosti ve svém snadném způsobu výroby, ve své vhodnosti pro přesnější formulační proces a ve své daleko nejmenší hygroskopičnosti, která vede ke větší fyzikální stabilitě a ke snadnějšímu analytickému zjišťování obsahu účinné látky. Sloučenina lesopitrondihydrochlorid I-hydrát se může zpracovávat na farmaceutické prostředky pro orální podávání v nějběžnější formě. Podstatou vynálezu je proto také farmaceutický prostředek, který obsahuje I-hydrát přizpůsobený pro použití v medicíně lidí. Takové prostředky jsou vhodné pro běžné použití a obsahují farmyceuticky vhodný nosič nebo excipient. Orální podávání je výhodné, přičemž obzvláště výhodnými jsou tablety a kapsle.

Pro orální podání mají farmaceutické prostředky formu tablet, kapslí, roztoků, sirupů nebo suspenzí, připravených o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů.

Běžným denním dávkovacím režimem I-hydrátové formy lesopitrondihydrochloridu je 5 až 200 mg/den v závislosti na stavu pacienta .

Vynález se také týká použití nových sloučenin (polymorfú I a II, I-hydrátu a II-hydrátu) pro přípravu drog, které mají fármakologickou účinnost na centrální nervový systém, zvláště anxiolytické, uklidňující a antidepresivní působení a drog pro ošetřování dyskinesie, Parkinsonovy choroby, psychóz navozených drogami, drog pro ošetřování kognitivních funkcí, pro inhibici odvykacích syndromů, zvracení a pro ošetřování problémů spojených s gastrickou sekrecí.

Kromě toho se vynález týká způsobu ošetřování jedinců se změnami centrálního nervového systému a pro které je nutná droga s farraakologickou účinností na centrální nervový systém, zvláště s anxiolytickým, uk11idňujícíra a antidepresivním působením, při kterém se ošetřovaným osobám podáváúčinné množství alespoň jedhé nové sloučeniny (polymorfú I a II, I-hydrátu a II-hydrátu) podle vynálezu.

Vynález se také týká způsobu ošetřování osob s dyskinesií, s Parkinsonovou nemocí, s psychózami navozenými drogami, jakož také zpsůbou ošetřování kognitivních funkcí, inhibice odvykacích symptomů, zvracení a problémů, spojených s gastrickou sekrecí při kterém se ošetřovaným osobám podává účinné množství alespoň jedné nové sloučeniny (polymorfú I a II, I-hydrátua II-hydrátu) podle vynálezu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Surový lesopitrondihydrochlorid

Do 250 1 smaltovaného reaktoru se předloží isopropanolový roztok (57 kg lesopitronu (25,2 mol) a ochladí se na teplotu 5 až 10 ‘C. Následně se přidá 8,5 kg roztoku chlorovodíkové kyseliny (58,3 mol) v isopropanolu, přičemž se při tomto přidávání udržuje teplota 5 až 15 *C. Suspenze se míchá po dobu 30 minut, produkt se odstředí a promyje se isopropanolem. Lesopitron dihydrochlorid se promyje a suší se ve vzduchové pícce při teplotě 40 ’ C po dobu 15 hodin, čímž se získá 9,7 kg (98 % teorie) surového lesopitrondihydrochloridu.

Příklad 2

Polymorf I lesopitrondihydrochloridu

Do smaltovaného reaktoru se předloží 84 1 99% ethanolu a přidá se 9,7 kg lesopitrondihydrochloridu. Suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem, jakmile se dosáhne dokonalého rozpuštění udržuje se roztok na teplotě varu ještě po dobu 15 minut a pak se pomalu ochlazuje na teplotu 50 až 55 ’C, což je teplotní interval, kdy se začnou pozorovat krystaly polymorfu I lesopitrondihydrochloridu. Suspenze se míchá při teplotě 50 až 55 ’C po dobu 30 minut. Ochladí se na teplotu 0 až 5 *C v průběhu přibližně dvou hodin a udržuje se na této teplotě po dobu další jedné hodiny. Po odstředění a promytí krystalické látky 99% ethanolem se produkt suší ve vzdušné pícce při teplotě 45 ’C po dobu 15 hodin, čímž se získá 8,5 kg (88 % teorie) polymorfu I.

Příklad 3

Lesopitrondihydrochlorid I-hydrát

Zavede se 8,5 kg polymorfu I lesopitrondihydrochloridu do vzduchové pícky při teplotě místnosti. Zapne se cirkulace vzduchu vytvářející realativní vlhkost alespoň 80 % za získání 8,9 kg

1-hydrátové sloučeniny.

Příklad 4

Polymorf II 1esopitrondihydrochloridu

Suspenze 50 g lesopitrondihydrochloridu (127 mmol) ve 400 ml 99% ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem. Roztok se udřžuje na teplotě varu ještě po dobu 10 minut a pak se rychle ochladí na teplotu 0 až 5 ’C, přičemž se začátek krystalizace pozoruje při teplotě 23 až 26 ’C. Suspenze se míchá při teplotě 0 áž 5 ’C po dobu další jedné hodiny. Po odfiltrování a promytí krystalické látky 99% ethanolem se produkt suší ve vzduchové pícce při teplotě 50 ’C po dobu 15 až 17 hodin, čímž se získá 44 g (88 % teorie) polymorfu II.

Příklad 5

Příprava lesopitrondihydrochlorid I-hydrátu z polymorfu II přes II-hydrát

Vystaví se 4 g (10,2 mol) polymorfu II lesopitrondihydrochloridu působení vlhkosti okolí při teplotě místnosti. Po 45 minutách se získá 4,062 g II-hydrátové sloučeniny.

Takto získaný II-hydrát se zavede do vzduchové pícky při teplotě místnosti. Zapne se cirkulace vzduchu k vytvoření alespoň 80% realtivní vlhkosti, čímž se získá 4,16 g 1-hydrátové sloučeniny.

Příklad 6

Způsob přípravy polymorfu I z polymorfu II

Suspendují se 2 g polymorfu II lesopitrondihydrochlorid (5,1 mmol) ve 14 ml 99% ethanolu. Suspenze se zahřeje na teplot 55 ’C a udržuje se na této teplotě po dobu 5,5 hodin. Následně s ochladí na teplotu 25 ’C v průběhu přibližně jedné hodiny a udr zuje se na této teplotě přes noc. Po odfiltrování a promytí 99 u

u e

% ethanolem se pevná látka vysuší ve vzdušné píce při teplotě 50 *C v průběhu 20 hodin, čímž se získá 1,67 g (83,3 % teorie) polymorfu I.

Průmyslová využitelnost

Polymorf I a II lesopitrondihydrochloridu a jejich I-hydrát a IIhydrát jsou velmi vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims

1. Polymorf I lesopitrondihydrochloridu s infračerveným spektrem difuzních odrazů, které má tyto hlavní pásy (cm^-1) (obr. la^

1910 965 1804 950 1626 936 1544 918 1411 902 1251 869 1218 798 1190 793 1139 765 1129 748 1122 738 1089 651 1077 642 1059 629 1034 616 1019 564 1008 518 988 471 981 442 978

a s práškovým spektrum rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io relativní intenzitu při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-50Q) (obr. lb)

d (nm) I/Ia d (nu) I/Ia 1,615 21 0,347 18 1 ,496 8 0,342 9 0,670 7 0,337 9 0,647 9 0,335 11 0,579 6 0,331 9 0,541 11 0,322 7 0,498 13 0,321 7 0,452 8 0,307 6 0,439 100 0,304 7 0,434 18 0,299 7 0,424 9 0,292 11 0,379 17 0,275 8 0,372 7 0,270 8 0,364 8 0,268 7 0,359 7 0,263 7 0,349 22 0,250 10 0,213 8 2 . Krystalická hydratovaná forma lesopitrondihydrochloridu označovaná jako I-hydrát, s infračerveným špektrem difuzních od rázů, které má tyto hlavní pásy ( cm^-1) (obr. 3a)

1900 994 1797 983 1624 972 1548 952 1527 940 1415 921 1404 898 1249 883 1245 795

1220 765 1195 749 1189 736 1139 659 1123 641 1112 631 1084 619 1078 520 1057 471 1031 416

a s práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Iq relativní intenzitu při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr. 3b)

d (nm) I/Io d (nm) I/Io 1, 598 15 0,340 2 0,875 2 0,337 5 0,671 5 0,335 9 0,646 2 0,331 2 0,577 2 0,321 3 0,541 3 0,307 3 0,498 3 0,303 2 0,438 100 0,299 6 0,401 3 0,292 10 0,381 3 0,275 3 0,377 7 0,273 4 0,371 3 0,269 4 0,364 5 0,268 4 0,358 2 0,263 4 0,349 4 0,250 4 0,347 5 0,213 6

3. Polymorf II lesopitrondihydrochloridu s infračervený spektrem difuzních odrazů, které tyto hlavní pásy (cm^-1) (obr 2a)

1913 989 1906 976 1799 966 1623 952 1588 917 1544 901 1538 878 1409 861 1248 796 1242 789 1220 765 1195 748 1136 651 1123 639 1085 635 1076 618 1061 558 1041 516 1031 510 1015 470 1011

a s práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io relativní intenzitu při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKct, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr . 2b)

d (nm) I/Io d (nm) I/I 1 ,622 57 0,411 25 1,495 38 0,390 60 0,815 32 0,388 85 0,724 40 0,383 76 0,710 37 0,378 33 0,668 36 0,349 98 0,646 2 9 0,347 100 0,565 29 0,342 31 0,545 37 0,335 90 0,542 27 0,3 30 45 0,514 35 0,305 97 0,498 28 0,291 31 0,488 46 0,273 27 0,469 96 0,263 24 0,439 89 0,259 27 0,430 78 0,250 25 0,421 28 0,213 18

4. Krystalická hydratovaná forma lesopitron dihydrochloridu označovaná jako II-hydrát s infračerveným spektrem difuzních odrazu, které mají tyto hlavní pásy (cm^-1) (obr. 4a)

1902 971 1798 952 1621 940 1549 925 1537 917 1411 898 1404 881 1243 861 1219 790

1195 765 1189 749 1137 734 1123 659 1112 654 1087 639 1077 634 1057 618 1041 558 1029 517 1016 512 994 470 985

a s práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKcx, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr. 4b)

d (nm) I/Io d (nm) I/I 1,616 65 0,410 2 5 0,813 17 0,390 40 0,728 14 0,388 56 0,721 19 0,382 52 0,710 18 0,378 34 0,665 17 0,348 98 0,643 21 0,347 83 0,563 19 0,341 39 0,547 25 0,335 74 0,542 31 0,330 52 0,514 26 0,308 38 0,498 35 0,305 76

0,487 31 0,291 37 0,468 56 0,273 38 0,439 100 0,263 29 0,435 42 0,259 26 0,429 57 0,250 3 3 0,420 24 0,213 27

5. Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu pp dle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok lesopitrondihydrochloridu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném o teplotě zpětného toku pomalu ochlazuje na teplotu 50 až 55 *C k navozeni krystalizace, v pomalém ochlazování se pokračuje až na teplotu 0 až 5 *C, krystalická hmota se oddělí odfiltrováním a takto získá ný polymorf I se suší při teplotě 45 ’C.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující že se jako alkoholu používá ethanolu.

tím

7. Způsob přípravy krystalické hydratované formy lesopitron dihydrochloridu, označovaného I-hydrát podle nároku 2, v y z n a čující se tím, že se polymorf I, podle nároku 1, za vádí do vzduchové pícky o teplotě místnosti, zapne se cirkula^ vzduchu vytvářející relativní vlhkost alespoň 80X za získání ž4 dané I-hydrátové sloučeniny.

8. Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu po dle nároku 3, vyznačující se tím, že se roztok lesopitrondihydrochloridu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atom uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném o teplote zpětného toku rychle ochlazuje na teplotu 0 až 5 ’C k navozeni krystalizace při teplotě 20 až 30 *C, krystalická hmota se oddělí odfiltrováním a takto získaný polymorf II se suší při teplotě 50 *C.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako alkoholu používá ethanolu.

10. Způsob přípravy krystalické hydratovaná formy lesopitrondihydrochloridu, označovaného II-hydrát podle nároku 4 , v y značující se tím, že se polymorf II, podle nároku 3, zavádí do vzduchové pícky o teplotě místnosti, zapne se cirkulace vzduchu vytvářející relativní vlhkost 30 až 60 % za získání žádané II-hydrátové sloučeniny.

11. Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se polymorf II podle nároku 3 suspenduje v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylováném a míchá se při teplotě 25 až 80 ’C, s výhodou při teplotě 55 *C po dobu 4 až 24 hodin a následně se ochladí na teplotu 25 ’ C v průběhu jedné hodiny za získání polymorfu I.

12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako alkoholu používá ethanolu.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku polymorf I lesopitrondihydrochloridu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.

14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku hydratovanou formu polymorfu lesopitrondihydrochloridu podle nároku 2 a farmaceuticky vhodný nosič.

15. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i t í m , že obsahuje jako účinnou látku polymorf II 1esopitrond i hydrochloridu podle nároku 3 a farmaceuticky vhodný nosič.

16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku hydratovanou formu polymořfu lesopitrondihydrochloridu podle nároku 4 a farmaceuticky vhodný nosíc

17. Použití polymorfů I lesopitron dihydrochloridu, hydratqvané formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako I-hydrát, polymorfů II lesopitrondihydrochloridu a hydratované formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako II-hydrát, podle nároku 1 až 4 pro přípravu drogy s farmakologickou účinností na centrální nervový systém.

18. Použití polymorfů I lesopitrondihydrochloridu, hydratované formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako I-hydrát, polymorfů II lesopitrondihydrochloridu a hydratované formy lesopitron dihydrochloridu označované, jako II-hydrát, podle nároku 1 až 4 pro přípravu drogy s anxiolytickým, u-kLidňu^í-cim-a antidepresivním působením.

19. Použití polymorfů I lesopitrondihydrochloridu, hydratované formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako I-hydrát, polymorfů II lesopitrondihydrochloridu a hydratované formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako II-hydrát, podle nároku 1 až 4 pro přípravu drogy pro ošetřování dyskinesie, Parkinsonovy choroby, psychóz navozených drogami, kognitivních funkcí, pro inhibici odvykávacích symptomů, zvracení a potíží spojených s gastrickou sekrecí.