CZ24797A3 - Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and their hydrated forms, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and their hydrated forms, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ24797A3 CZ24797A3 CZ97247A CZ24797A CZ24797A3 CZ 24797 A3 CZ24797 A3 CZ 24797A3 CZ 97247 A CZ97247 A CZ 97247A CZ 24797 A CZ24797 A CZ 24797A CZ 24797 A3 CZ24797 A3 CZ 24797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorph
- lesopitron dihydrochloride
- hydrate
- dihydrochloride
- lesopitron
- Prior art date
Links
- RGDLQJUAYQRGBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chloropyrazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 RGDLQJUAYQRGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 9
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N lesopitron Chemical compound C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001590 lesopitron Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká nových polymorfů 2-[4-[4-[4-(chlorpyrazoll-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyrimidinu (lesopitrondihydrochlorid) a jejich hydratovaných forem, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká pyrimidinové sloučeniny 2-[4-[4-[4-(chlorpyrazol-l-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyriraidinu vzorce označovaného jako lesopitron, která má farmakologické působení na centrální nervový systém a zvláště má anxiolytické, uklidňující a protidepresivní působení. Může se také používat při ošetřování diskinesie, Parkinsonovy choroby a psychóz navozených drogami, při ošetřování kognitivních funkcí, k inhibici odvykacích symptomů, zvracení a problémů spojených s gastrickou sekrecí.
Příprava těchto sloučenin a jejich terapeutické vlastnosti jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 4293SOB1, EP 497658A1 a ve francouzském patentovém spise číslo FR 9314102.
Lesopitrondihydrochlorid je obzvláště důležitý tím, že umožňuje, aby se lesopitron normálně zpracovával například na tab2 lety pro orální podávání. Proto je třeba vyrábět lesopitrondihydrochlorid v čisté a krystalické formě pro splnění farmaceutických požadavků a specifikací. Evropský patentový spis číslo EP 382637B1 popisuje způsob přípravy lesopitrondihydrochloridu.
Z hlediska použití pro farmaceutické účely je důležité získat alespoň jedinou krystalickou formu lesopitrondihydrochloridu, která by se mohla vyrábět, skladovat a zpracovávat bez ztráty požadovaných specifikací na čisté farmaceutické produkty. Při přípravě vzorků lesopitrondihydrochloridu se pozoruje, že vzorky nesplňují kriterium se zřetelem na jejich infračervené spektrum. Studie vedly k překvapivému zjištění, že odpovídající rozdíly nejsou způsobeny nečistotami nýbrž jevem polymorfismu. S překvapením se zjistilo, že v závislosti na podmínmkách krystalizace vzorku lesopitrondihydrochloridu se získají odlišné krystalické formy, které se liší nejen svým infračerveným spektrem nábrž také svými rentgenovými difrakčními obrazci.
Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis a připojené výkresy.
Seznam vyobrazení
Na obr. la je infračervené spektrum difuzních odrazů polymorfu I lesopitrondihydrochloridu. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na ose b číslo vlny (cm-1)·
Na obr. lb je práškové spektrum rentgenové difrakce polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) .
Na obr. 2a je infračervené spektrum difuzních odrazů polymorfu II lesopitrondihydrochloridu. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na ose b číslo vlny (cm-1)·
Na obr. 2b je práškové spektrum rentgenové difrakce polymorfu II lesopitrondihydrochloridu, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500).
Na obr. 3a je infračervené spektrum difuzních odrazů hydratováné krystalické formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako hydrát. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na oge b číslo vlny (cm-1).
Na obr. 3b je práškové spektrum rentgenové difrakce hydratované krystalické formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako Ihydrát, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 4θ kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500).
Na obr. 4a je infračervené spektrum difuzních odrazů hydratované krystalické formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako IIhydrát. Na tomto obrázku je na ose a procento transmise a na ose b číslo vlny (cm-1).
Na obr. 3b je práškové spektrum rentgenové difrakce hydratované krystalické formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako IIhydrát, získané při lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500).
S překvapení se tedy zjistilo, že existují dvě polymorfní formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako polymorf I a polymor f 11 .
Podstata vynálezu
Polymorf I lesopitrondihydrochloridu podle vynálezu je charakterizován svým infračerveným spektrem difuzních odrazů, které má tyto hlavní pásy (cm’1) (obr. la) :
| 1910 | 965 |
| 1804 | 950 |
| 1626 , | 936 |
| 1544 | 918 |
| 1411 | 902 |
| 1251 | 869 |
| 1218 | 798 |
| 1190 | 793 |
| 1139 | 765 |
| 1129 | 748 |
| 1122 | 738 |
| 1089 | 651 |
| 1077 | 642 |
| 1059 | 629 |
| 1034 | 616 |
| 1019 | 564 |
| 1008 | 518 |
| 988 | 471 |
| 981 | 442 |
| 978 |
Polymorf I je také charakterizován následujícím práškovým spektrera rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr. lb).
| d (nm) | I/Io | d (nm) | I /1 o |
| 1,615 | 21 | 0,347 | 18 |
| 1,496 | 8 | 0,342 | 9 |
| 0,670 | 7 | 0,337 | 9 |
| 0,647 | 9 | 0,335 | 11 |
| 0,579 | 6 | 0,331 | 9 |
| 0,541 | 11 | 0,322 | 7 |
| 0,498 | 13 | 0,321 | 7 |
| 0,452 | 8 | 0,307 | 6 |
| 0,439 | 100 | 0,304 | 7 |
| 0,434 | 18 | 0,299 | 7 |
| 0,424 | 9 | 0,292 | 11 |
| 0,379 | 17 | 0,275 | 8 |
0,372 7 0,364 8 0,359 7 0,349 22
0,270 8 0,268 7 0,263 7 0,250 10 0,213 8
Polymorf II lesopitrondihydrochloridu podle vynálezu je charakterizován svým infračerveným spektrem které má tyto hlavní pásy (cm*1) (obr. 2a):
difuzních odrazů,
| 1913 | 989 |
| 1906 | 976 |
| 1799 | 966 |
| 16 23 | 952 |
| 1588 | 917 |
| 1544 | 901 |
| 1538 | 878 |
| 1409 | 861 |
| 1248 | 796 |
| 1242 | 789 |
| 1220 | 765 |
| 1195 | 748 |
| 1136 | 651 |
| 1123 | 639 |
| 1085 | 635 |
| 1076 | 618 |
| 1061 | 558 |
| 1041 | 516 |
| 1031 | 510 |
| 1015 | 470 |
| 1011 |
Polymorf II je také charakterizován následujícím práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Simens D-500) (obr. 2b).
| d (nm) | I/Io | d (nm) | I/I |
| 1,622 | 57 | 0,411 | 25 |
| 1,495 | 38 | 0,390 | 60 |
| 0,815 | 32 | 0,388 | 85 |
| 0,724 | 40 | 0,383 | 76 |
| 0,710 | 37 | 0,378 | 33 |
| 0,668 | 36 | 0,349 | 98 |
| 0,646 | 29 | 0,347 | 100 |
| 0,565 | 29 | 0,342 | 31 |
| 0,545 | 37 | 0,335 | 90 |
| 0,542 | 27 | 0,330 | 45 |
| 0,514 | 35 | 0,305 | 97 |
| 0,498 | 28 | 0,291 | 31 |
| 0,488 | 46 | 0,273 | 27 |
| 0,469 | 96 | 0,263 | 24 |
| 0,439 | 89 | 0,259 | 27 |
| 0,430 | 78 | 0,250 | 25 |
| 0,421 | 28 | 0,213 | 18 |
Jak je zřejmé, rentgenové difrakce a IR spektra formy I a II jsou výrazně odlišné, což dokládá jejich individuální existenci. Proto se pro odlišení používá infračervených spekter.
Polymorf I a II podle vynálezu se může získat krystalizací jakéhokoliv lesopitrondihydrochloridu, nezávisle na způsobu jejich přípravy a na jejich infrečerveném spektru.
Studoval se vliv rychlosti chladnutí při krystalizací teplých roztoků lesopitrondihydrochloridu. Zjistilo se, že tato rychlost je parametrem, který určuje polymorfní vlastnosti získá7
| ru | PO | dobu | 15 minut |
| až | 55 | ’C k | navození |
| 50 | až | 5 5 ’C | po dobu |
| ču je | až na | teplotu |
ného produktu.
Zjistilo se, že pomalé chladnutí je příznivější pro vznik polymorfu I. Naproti tomu rychlé ochlazování vede k polymorfu II.
Rozpouštědly, používanými při krysta1 izaci, jsou alifatické alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovane nebo polyhydroxylované, s výhodou ethanol.
Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu z lesopitrondihydrochloridu spočívá podle vynálezu v tom, že se , 1) lesopitrondihydrochlorid suspenduje v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném, s výhodou v ethanolu. 2) Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem až do dokonalého rozpuštění a udržuje se na teplotě va3) Roztok se pomalu ochlazuje na teplotu 50 :rystalizace. 4). Hmota se míchá při teplotě 30 minut. 5) V pomalém ochlazování se pokraaž na teplotu 0 až 5 ’C po dobu přibližně dvou hodin a udržuje se ještě jednu hodinu na této teplotě. 6) Krystalická hmota se oddělí odfiltrováním nebo odstředěním. 7) Oddělený produkt se suší ve vzduchové pícce při teplotě 45 ’ C po dobu přibližně 15 hodin.
Polymorfní forma II se získá tak, že se zahřívá pod zpětným chladičem suspenze lesopitrondihydrochloridu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném, s výhodou v ethanolu. Takto získaný roztok se rycchle ochladí na teplotu 0 až 5 ’C přičemž krystalizace začne při teplotě 20 až 30 ’C. Krystalická hmota se oddělí odfiltrováním a suší se ve vzduchové pícce při teplotě 50 *C.
Zjistilo se také, že polymorf I se může připravit ze suspenze polymorfu II v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylováném, s výhodou v ethanolú, míchním suspenze při teplotě 25 až 30 ’C, s výhodou 55 ’C po dobu 4 až 24 hodin a následným ochlazením na teplotu 25 ‘C v průběhu přibližně jedné hodiny.
Podstatou vynálezu jsou také hydratované formy každého polymorfu I a II lesopitron dihydrochloridu. Tyto hydratované sloučeniny, označované jako I-hydrát a II-hydrát, mají různý obsah vody. Obsah vody v I-hydrátu je 3 až 6 % a obsah vody v II-hydrátu je 1,5 až 2,5 %. Oba produkty byly identifikovány podle svých infračervených spekter a rentgenových spekter, která jasně dokládají jejich odlišné krystalické struktury.
Podstatou vynálezu je tudíž hydratovaná forma lesopitrondihydrochloridu, označovaná jako I-hydrát, získatelná z polymorfu I lesopitrondihydrochloridu, charakterizovaná svým infračerveným spektrem difuzních odrazů, které má tyto hlavní pásy (cm-1) (obr. 3a) :
| 1900 | 994 |
| 1797 | 983 |
| 1624 | 972 |
| 1548 | 952 |
| 1527 | 940 |
| 1415 | 921 |
| 1404 | 898 |
| 1249 | 883 |
| 1245 | 795 |
| 1220 | 765 |
| 1195 | 749 |
| 1189 | 736 |
| 1139 | 659 |
| 1123 | 641 |
| 1112 | 631 |
| 1084 | 619 |
| 1078 | 520 |
| 1057 | 471 |
| 1031 | 416 |
I-Hydrátová sloučenina je také charakterizován následujícím práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 k V a 30 mA (zařízení Siemens D-500' (obr. 3b).
| d (nm) | I/Io | d (nm) | I/Io | |
| 1,598 | 15 | 0,340 | 2 | |
| 0,875 | 2 | 0,337 | 5 | |
| 0,671 | 5 | 0,335 | 9 | |
| 0,646 | 2 | 0,331 | 2 | |
| 0,577 | 2 | 0,321 | 3 | |
| 0,541 | 3 | 0,307 | 3 | |
| 0,498 | 3 | 0,303 | 2 | |
| 0,438 | 100 | 0,299 | 6 | |
| 0,401 | 3 | 0,292 | 10 | |
| 0,381 | 3 | 0,275 | 3 | |
| 0,377 | 7 | 0,273 | 4 | |
| 0,371 | 3 | 0,269 | 4 | |
| 0,364 | 5 | 0,268 | 4 | |
| 0,358 | 2 | 0,263 | 4 | |
| 0,349 | 4 | 0,250 | 4 | |
| 0,347 | 5 | 0,213 | 6 | |
| 0,213 | 8 | |||
| Podstatou vynálezu je | také krystalická | hydratovaná forma | ||
| lesopitron dihydrochloridu, označovaná jako II- | hydrát, připraví- | |||
| telná z | polymorfu | II lesopitron | dihydrochloridu | a charakterizova- |
| ná svým | infračerveným spektrem | difuzních odrazů, | které mají tyto | |
| hlavn í | pásy (cra-1 | ) (obr . 4a): |
| 1902 | 971 |
| 1798 | 952 |
| 1621 | 940 |
| 1549 | 925 |
| 1537 | 917 |
| 1411 | 898 |
| 1404 | 881 |
| 1243 | 861 |
| 1219 | 790 |
| 1195 | 765 |
| 1189 | 749 |
| 1137 | 734 |
| 1123 | 659 |
| 1112 | 654 |
| 1087 | 639 |
| 1077 | 634 |
| 1057 | 618 |
| 1041 | 558 |
| 1029 | 517 |
| 1016 | 512 |
| 994 | 470 |
| 985 |
II-Hydrát sloučeniny je také charakterizován následujícím práškovým spektrem rentgenové dífrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io je relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr . 2b).
d (nm) 1,616
I/Io d (nm) 0,410
I/I o
| 0,813 | 17 | 0,390 | 40 |
| 0,728 | 14 | 0,388 | 56 |
| 0,721 | 19 | 0,382 | 52 |
| 0,710 | 18 | 0,378 | 34 |
| 0,665 | 17 | 0,348 | 98 |
| 0,643 | 21 | 0,347 | 83 |
| 0,563 | 19 | 0,341 | 39 |
| 0,547 | 25 | 0,335 | 74 |
| 0,542 | 31 | 0,330 | 52 |
| 0,514 | 26 | 0,308 | 38 |
| 0,498 | 35 | 0,305 | 76 |
| 0,487 | 31 | 0,291 | 37 |
| 0,468 | 56 | 0,273 | 38 |
| 0,439 | 100 | 0,263 | 29 |
| 0,435 | 42 | 0,259 | 26 |
| 0,429 | 57 | 0,250 | 33 |
| 0,420 | 24 | 0,213 | 27 |
I-Hydrát sloučeniny se připravuje hydratací polymorfu Ií Polymorf I se zavede do vzduchové pícky o teplotě místnosti. Zapne se cirkulace vzduchu vytvářející relativní vlhkost alespoň 80%. Takto získaný produkt má hmotnostní obsah vlhkosti 3 až 6 %. I-Hydrát sloučeniny se může zpět převést na polymorf I sušením ve vzduchové pícce při teplotě 40 až 60 ‘C.
Podobně se II-hydrát sloučeniny se připravuje hydratací^ které se dosahuje vytvořením relativní vlhkosti 30 až 60%, čímž se získá II-hydrátová sloučenina s hmotnostním obsahem vlhkosti 1,5 až 2,5 %. II-Hydrát sloučeniny se může zpět převést na póly morf II sušením ve vzduchové pícce při teplotě 40 až 60 ’C.
I-Hydrátová sloučenina se může nevratně získat z II-hydrátové sloučeniny cirkulací vzduchu při teplotě místnosti. Kinetika procesu závisí na vlhkosti vzduchu.
Nová I-hydrátová sloučenina má četné přednosti před formamj
I a II a před II-hydrátem, jelikož si podržuje svoje specifické vlastnosti při výrobě a skladování, které jsou charakteristické pro farmaceutické produkty, splňující vždy požadované specifikace čistého produktu, který se má formulovat. V průběhu skladování produktu před zpracováním na farmaceutický prostředek, je I-hydrátová forma stabilnější než ostatní tři uvedené formy, které jsou hygroskopické a tudíž absorbují vlhkost. Malý sklon I-hydrátové sloučenikny k hygroskopici tě je velmi důležitý, protože přesné navážení produktu pro výrobu tablet by ovlivnila vlhkost, absorbovaná ze vzduchu a byla by nutná stálá analýza’ k zajištění použití přiměřeného množství účinné látky. Přesnost při výrobě tablet je obzvláště kritickým faktorem, jelikož je droga účinná již ve velmi malém množství.
Jakkoliv je lesopitrondihydrochlorid velmi užitečný při ošetřování stavů úzkosti a má další farmakologické působení na centrální nervový systém, má I-hydrátová sloučenina podle vynálezu přídavné přednosti ve svém snadném způsobu výroby, ve své vhodnosti pro přesnější formulační proces a ve své daleko nejmenší hygroskopičnosti, která vede ke větší fyzikální stabilitě a ke snadnějšímu analytickému zjišťování obsahu účinné látky. Sloučenina lesopitrondihydrochlorid I-hydrát se může zpracovávat na farmaceutické prostředky pro orální podávání v nějběžnější formě. Podstatou vynálezu je proto také farmaceutický prostředek, který obsahuje I-hydrát přizpůsobený pro použití v medicíně lidí. Takové prostředky jsou vhodné pro běžné použití a obsahují farmyceuticky vhodný nosič nebo excipient. Orální podávání je výhodné, přičemž obzvláště výhodnými jsou tablety a kapsle.
Pro orální podání mají farmaceutické prostředky formu tablet, kapslí, roztoků, sirupů nebo suspenzí, připravených o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů.
Běžným denním dávkovacím režimem I-hydrátové formy lesopitrondihydrochloridu je 5 až 200 mg/den v závislosti na stavu pacienta .
Vynález se také týká použití nových sloučenin (polymorfú I a II, I-hydrátu a II-hydrátu) pro přípravu drog, které mají fármakologickou účinnost na centrální nervový systém, zvláště anxiolytické, uklidňující a antidepresivní působení a drog pro ošetřování dyskinesie, Parkinsonovy choroby, psychóz navozených drogami, drog pro ošetřování kognitivních funkcí, pro inhibici odvykacích syndromů, zvracení a pro ošetřování problémů spojených s gastrickou sekrecí.
Kromě toho se vynález týká způsobu ošetřování jedinců se změnami centrálního nervového systému a pro které je nutná droga s farraakologickou účinností na centrální nervový systém, zvláště s anxiolytickým, uk11idňujícíra a antidepresivním působením, při kterém se ošetřovaným osobám podáváúčinné množství alespoň jedhé nové sloučeniny (polymorfú I a II, I-hydrátu a II-hydrátu) podle vynálezu.
Vynález se také týká způsobu ošetřování osob s dyskinesií, s Parkinsonovou nemocí, s psychózami navozenými drogami, jakož také zpsůbou ošetřování kognitivních funkcí, inhibice odvykacích symptomů, zvracení a problémů, spojených s gastrickou sekrecí při kterém se ošetřovaným osobám podává účinné množství alespoň jedné nové sloučeniny (polymorfú I a II, I-hydrátua II-hydrátu) podle vynálezu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Surový lesopitrondihydrochlorid
Do 250 1 smaltovaného reaktoru se předloží isopropanolový roztok (57 kg lesopitronu (25,2 mol) a ochladí se na teplotu 5 až 10 ‘C. Následně se přidá 8,5 kg roztoku chlorovodíkové kyseliny (58,3 mol) v isopropanolu, přičemž se při tomto přidávání udržuje teplota 5 až 15 *C. Suspenze se míchá po dobu 30 minut, produkt se odstředí a promyje se isopropanolem. Lesopitron dihydrochlorid se promyje a suší se ve vzduchové pícce při teplotě 40 ’ C po dobu 15 hodin, čímž se získá 9,7 kg (98 % teorie) surového lesopitrondihydrochloridu.
Příklad 2
Polymorf I lesopitrondihydrochloridu
Do smaltovaného reaktoru se předloží 84 1 99% ethanolu a přidá se 9,7 kg lesopitrondihydrochloridu. Suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem, jakmile se dosáhne dokonalého rozpuštění udržuje se roztok na teplotě varu ještě po dobu 15 minut a pak se pomalu ochlazuje na teplotu 50 až 55 ’C, což je teplotní interval, kdy se začnou pozorovat krystaly polymorfu I lesopitrondihydrochloridu. Suspenze se míchá při teplotě 50 až 55 ’C po dobu 30 minut. Ochladí se na teplotu 0 až 5 *C v průběhu přibližně dvou hodin a udržuje se na této teplotě po dobu další jedné hodiny. Po odstředění a promytí krystalické látky 99% ethanolem se produkt suší ve vzdušné pícce při teplotě 45 ’C po dobu 15 hodin, čímž se získá 8,5 kg (88 % teorie) polymorfu I.
Příklad 3
Lesopitrondihydrochlorid I-hydrát
Zavede se 8,5 kg polymorfu I lesopitrondihydrochloridu do vzduchové pícky při teplotě místnosti. Zapne se cirkulace vzduchu vytvářející realativní vlhkost alespoň 80 % za získání 8,9 kg
1-hydrátové sloučeniny.
Příklad 4
Polymorf II 1esopitrondihydrochloridu
Suspenze 50 g lesopitrondihydrochloridu (127 mmol) ve 400 ml 99% ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem. Roztok se udřžuje na teplotě varu ještě po dobu 10 minut a pak se rychle ochladí na teplotu 0 až 5 ’C, přičemž se začátek krystalizace pozoruje při teplotě 23 až 26 ’C. Suspenze se míchá při teplotě 0 áž 5 ’C po dobu další jedné hodiny. Po odfiltrování a promytí krystalické látky 99% ethanolem se produkt suší ve vzduchové pícce při teplotě 50 ’C po dobu 15 až 17 hodin, čímž se získá 44 g (88 % teorie) polymorfu II.
Příklad 5
Příprava lesopitrondihydrochlorid I-hydrátu z polymorfu II přes II-hydrát
Vystaví se 4 g (10,2 mol) polymorfu II lesopitrondihydrochloridu působení vlhkosti okolí při teplotě místnosti. Po 45 minutách se získá 4,062 g II-hydrátové sloučeniny.
Takto získaný II-hydrát se zavede do vzduchové pícky při teplotě místnosti. Zapne se cirkulace vzduchu k vytvoření alespoň 80% realtivní vlhkosti, čímž se získá 4,16 g 1-hydrátové sloučeniny.
Příklad 6
Způsob přípravy polymorfu I z polymorfu II
Suspendují se 2 g polymorfu II lesopitrondihydrochlorid (5,1 mmol) ve 14 ml 99% ethanolu. Suspenze se zahřeje na teplot 55 ’C a udržuje se na této teplotě po dobu 5,5 hodin. Následně s ochladí na teplotu 25 ’C v průběhu přibližně jedné hodiny a udr zuje se na této teplotě přes noc. Po odfiltrování a promytí 99 u
u e
% ethanolem se pevná látka vysuší ve vzdušné píce při teplotě 50 *C v průběhu 20 hodin, čímž se získá 1,67 g (83,3 % teorie) polymorfu I.
Průmyslová využitelnost
Polymorf I a II lesopitrondihydrochloridu a jejich I-hydrát a IIhydrát jsou velmi vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch centrálního nervového systému.
Claims (18)
1. Polymorf I lesopitrondihydrochloridu s infračerveným spektrem difuzních odrazů, které má tyto hlavní pásy (cm-1) (obr. la^
a s práškovým spektrum rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io relativní intenzitu při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-50Q) (obr. lb)
a s práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Iq relativní intenzitu při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKa, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr. 3b)
3. Polymorf II lesopitrondihydrochloridu s infračervený spektrem difuzních odrazů, které tyto hlavní pásy (cm-1) (obr 2a)
a s práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io relativní intenzitu při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKct, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr . 2b)
4. Krystalická hydratovaná forma lesopitron dihydrochloridu označovaná jako II-hydrát s infračerveným spektrem difuzních odrazu, které mají tyto hlavní pásy (cm-1) (obr. 4a)
a s práškovým spektrem rentgenové difrakce, kde znamená d vzdálenost a I/Io relativní intenzita při délce vlny lambda = 0,1541 nm při zdroji záření CuKcx, 40 kV a 30 mA (zařízení Siemens D-500) (obr. 4b)
5. Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu pp dle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok lesopitrondihydrochloridu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném o teplotě zpětného toku pomalu ochlazuje na teplotu 50 až 55 *C k navozeni krystalizace, v pomalém ochlazování se pokračuje až na teplotu 0 až 5 *C, krystalická hmota se oddělí odfiltrováním a takto získá ný polymorf I se suší při teplotě 45 ’C.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující že se jako alkoholu používá ethanolu.
tím
7. Způsob přípravy krystalické hydratované formy lesopitron dihydrochloridu, označovaného I-hydrát podle nároku 2, v y z n a čující se tím, že se polymorf I, podle nároku 1, za vádí do vzduchové pícky o teplotě místnosti, zapne se cirkula^ vzduchu vytvářející relativní vlhkost alespoň 80X za získání ž4 dané I-hydrátové sloučeniny.
8. Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu po dle nároku 3, vyznačující se tím, že se roztok lesopitrondihydrochloridu v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atom uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylovaném o teplote zpětného toku rychle ochlazuje na teplotu 0 až 5 ’C k navozeni krystalizace při teplotě 20 až 30 *C, krystalická hmota se oddělí odfiltrováním a takto získaný polymorf II se suší při teplotě 50 *C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako alkoholu používá ethanolu.
10. Způsob přípravy krystalické hydratovaná formy lesopitrondihydrochloridu, označovaného II-hydrát podle nároku 4 , v y značující se tím, že se polymorf II, podle nároku 3, zavádí do vzduchové pícky o teplotě místnosti, zapne se cirkulace vzduchu vytvářející relativní vlhkost 30 až 60 % za získání žádané II-hydrátové sloučeniny.
11. Způsob přípravy polymorfu I lesopitrondihydrochloridu podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se polymorf II podle nároku 3 suspenduje v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, monohydroxylovaném nebo polyhydroxylováném a míchá se při teplotě 25 až 80 ’C, s výhodou při teplotě 55 *C po dobu 4 až 24 hodin a následně se ochladí na teplotu 25 ’ C v průběhu jedné hodiny za získání polymorfu I.
12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako alkoholu používá ethanolu.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku polymorf I lesopitrondihydrochloridu podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku hydratovanou formu polymorfu lesopitrondihydrochloridu podle nároku 2 a farmaceuticky vhodný nosič.
15. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i t í m , že obsahuje jako účinnou látku polymorf II 1esopitrond i hydrochloridu podle nároku 3 a farmaceuticky vhodný nosič.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku hydratovanou formu polymořfu lesopitrondihydrochloridu podle nároku 4 a farmaceuticky vhodný nosíc
17. Použití polymorfů I lesopitron dihydrochloridu, hydratqvané formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako I-hydrát, polymorfů II lesopitrondihydrochloridu a hydratované formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako II-hydrát, podle nároku 1 až 4 pro přípravu drogy s farmakologickou účinností na centrální nervový systém.
18. Použití polymorfů I lesopitrondihydrochloridu, hydratované formy lesopitrondihydrochloridu, označované jako I-hydrát, polymorfů II lesopitrondihydrochloridu a hydratované formy lesopitron dihydrochloridu označované, jako II-hydrát, podle nároku 1 až 4 pro přípravu drogy s anxiolytickým, u-kLidňu^í-cim-a antidepresivním působením.
19. Použití polymorfů I lesopitrondihydrochloridu, hydratované formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako I-hydrát, polymorfů II lesopitrondihydrochloridu a hydratované formy lesopitron dihydrochloridu, označované jako II-hydrát, podle nároku 1 až 4 pro přípravu drogy pro ošetřování dyskinesie, Parkinsonovy choroby, psychóz navozených drogami, kognitivních funkcí, pro inhibici odvykávacích symptomů, zvracení a potíží spojených s gastrickou sekrecí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09501086A ES2099031B1 (es) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24797A3 true CZ24797A3 (en) | 1997-05-14 |
Family
ID=8290585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97247A CZ24797A3 (en) | 1995-05-31 | 1996-05-29 | Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and their hydrated forms, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5872125A (cs) |
| EP (1) | EP0771798A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10503532A (cs) |
| CN (1) | CN1076020C (cs) |
| AR (1) | AR003952A1 (cs) |
| AU (1) | AU699210B2 (cs) |
| BG (1) | BG62966B1 (cs) |
| CA (1) | CA2196425A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700461A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ24797A3 (cs) |
| EE (1) | EE9700067A (cs) |
| ES (1) | ES2099031B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20002241B (cs) |
| HU (1) | HUP9700284A3 (cs) |
| IL (1) | IL118494A0 (cs) |
| IN (1) | IN186820B (cs) |
| IS (1) | IS4420A (cs) |
| MA (1) | MA23883A1 (cs) |
| MX (1) | MX9700792A (cs) |
| NO (1) | NO310073B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ308110A (cs) |
| PL (1) | PL318280A1 (cs) |
| RU (1) | RU2178789C2 (cs) |
| SK (1) | SK12697A3 (cs) |
| TR (1) | TR199600455A2 (cs) |
| UY (1) | UY24241A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996038439A1 (cs) |
| YU (1) | YU32396A (cs) |
| ZA (1) | ZA964139B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869970B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994455A (en) * | 1987-10-26 | 1991-02-19 | Pfizer Inc. | Anti-anxiety agents |
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| FR2654621B1 (fr) * | 1989-11-22 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Inhibition du syndrome d'abstinence. |
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2671972B1 (fr) * | 1991-01-25 | 1995-03-03 | Esteve Labor Dr | Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives. |
| JP3001281B2 (ja) * | 1991-03-06 | 2000-01-24 | 日本碍子株式会社 | ハニカムモノリスヒータ |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
-
1995
- 1995-05-31 ES ES09501086A patent/ES2099031B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-21 AR ARP960102643A patent/AR003952A1/es unknown
- 1996-05-21 IN IN921CA1996 patent/IN186820B/en unknown
- 1996-05-23 ZA ZA9604139A patent/ZA964139B/xx unknown
- 1996-05-29 AU AU57650/96A patent/AU699210B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 JP JP8536224A patent/JPH10503532A/ja active Pending
- 1996-05-29 RU RU97102703/04A patent/RU2178789C2/ru active
- 1996-05-29 US US08/776,113 patent/US5872125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 CA CA002196425A patent/CA2196425A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-29 EP EP96914220A patent/EP0771798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-05-29 EE EE9700067A patent/EE9700067A/xx unknown
- 1996-05-29 CN CN96190703A patent/CN1076020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 HU HU9700284A patent/HUP9700284A3/hu unknown
- 1996-05-29 NZ NZ308110A patent/NZ308110A/xx unknown
- 1996-05-29 MA MA24252A patent/MA23883A1/fr unknown
- 1996-05-29 MX MX9700792A patent/MX9700792A/es unknown
- 1996-05-29 GE GEAP19963558A patent/GEP20002241B/en unknown
- 1996-05-29 WO PCT/ES1996/000121 patent/WO1996038439A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 SK SK126-97A patent/SK12697A3/sk unknown
- 1996-05-29 PL PL96318280A patent/PL318280A1/xx unknown
- 1996-05-29 CZ CZ97247A patent/CZ24797A3/cs unknown
- 1996-05-30 IL IL11849496A patent/IL118494A0/xx unknown
- 1996-05-30 YU YU32396A patent/YU32396A/sh unknown
- 1996-05-30 UY UY24241A patent/UY24241A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 CO CO96027954A patent/CO4700461A1/es unknown
- 1996-05-31 TR TR96/00455A patent/TR199600455A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-27 BG BG101176A patent/BG62966B1/bg unknown
- 1997-01-29 NO NO970392A patent/NO310073B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 IS IS4420A patent/IS4420A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2691394B1 (en) | Compounds for treatment of metabolic syndrome | |
| CZ289216B6 (cs) | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi | |
| JP2005507423A (ja) | グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（ｇｓｋ３阻害剤）としてのヘテロアリールアミン | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS63280081A (ja) | 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 | |
| AU3603499A (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| EP1559715B1 (en) | N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form | |
| JP2022530441A (ja) | ７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｊａｋ－阻害剤 | |
| US20010049439A1 (en) | Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| BRPI0509595B1 (pt) | Processos para a preparação de cristais de forma a e de material de padrão c de bissulfato de atazanavir | |
| RU2245334C2 (ru) | Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения | |
| JP7168447B2 (ja) | ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| JP6838045B2 (ja) | 化合物 | |
| US4714698A (en) | 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidines | |
| TWI879228B (zh) | 取代的哌衍生物的晶型及其製備方法、藥物組合物和製藥用途 | |
| KR100573635B1 (ko) | 형태 Ⅵ의 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-Ｌ-리보푸라노실)-1Ｈ-벤즈이미다졸 | |
| CZ24797A3 (en) | Polymorphs of lesopitron dihydrochloride and their hydrated forms, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH01249757A (ja) | 血糖低下剤としてのピペラジニルアルキルピリミジン | |
| CN113840605B (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺盐酸盐的结晶形式及其用途 | |
| JP2000514460A (ja) | Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物 | |
| DE69809564T2 (de) | 2- 4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluorpyrimidin, seine herstellung und therapeutische verwendung | |
| JPH02292287A (ja) | プテリジン化合物及び該化合物を含有する抗不整脈、心臓保護、抗カリ尿及び利尿作用を有する組成物 | |
| US2194190A (en) | Pyrimidine compound | |
| NL8700233A (nl) | Tetracyclische chinazolinonen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |