NO310073B1 - Nye polymorfer av lesopitron-diklorhydrat og dets hydratiserte former, fremstillingsmetoder og sammensetning inneholdende dem - Google Patents
Nye polymorfer av lesopitron-diklorhydrat og dets hydratiserte former, fremstillingsmetoder og sammensetning inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO310073B1 NO310073B1 NO970392A NO970392A NO310073B1 NO 310073 B1 NO310073 B1 NO 310073B1 NO 970392 A NO970392 A NO 970392A NO 970392 A NO970392 A NO 970392A NO 310073 B1 NO310073 B1 NO 310073B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymorph
- lesopitron dihydrochloride
- lesopitron
- hydrate
- dihydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N lesopitron Chemical compound C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229950001590 lesopitron Drugs 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- RGDLQJUAYQRGBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4-chloropyrazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 RGDLQJUAYQRGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000985 reflectance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Området for oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye polymorfer av dihydroklorid av 2-[4-[4-[4-(klorpyrazol-l-yl)butyl]-1-pyper-azinyl]-pyrimidin ("Lesopitron"-dihydroklorid) og dets hydratiserte former, fremgangsmåter for dets fremstilling og sammensetninger inneholdende dem.
Bakgrunnen for oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører pyrimidinforbindelsen 2- [4- [4-[4-(klorpyrazol-l-yl)-butyl]-1-pyperazinyl]-pyrimidin, som har følgende strukturelle formel:
generelt kalt Lesopitron, som utøver farmakologisk aktivitet over det sentrale nervesystem, spesielt en anxiolytisk-, tranquilliserende- og antidepressiv aktivitet. Det kan også anvendes ved behanding av dyskinesi, parkinsons sykdom og medisininduserte psykoser, og ved behandling av kognitive funksjoner, hemming av abstinenssymptomer, oppkast og gastrisk sekresjonsrelaterte problemer.
Syntesen av forbindelsen og en redegjørelse for dens tera-peutiske egenskaper er beskrevet i patentene EP 382637B1, Lesopitron-dihydroklorid er spesielt viktig ved at det gjør det mulig å formulere Lesopitronet på en bekvem måte,
f.eks. til tabletter for oral administrasjon. Derfor er det et behov for å fremstille Lesopitron-dihydroklorid i ren og krystallinsk form for å imøtekomme de farmasøytiske krav og spesifikasjoner. Patentet EP 382637B1 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av Lesopitron-dihydroklorid.
Ut fra et applikasjons-synspunkt for farmasøytisk anvendelse var det viktig å i det minste erholde en enkelt krystallinsk form av Lesopitron-dihydroklorid som kunne fremstilles, lagres og formuleres uten å miste de nødvendige spesifikasjoner på et rent farmasøytiske produkt. Under fremstillingen av prøver på Lesopitron-dihydroklorid ble det iaktatt at prøvene ikke oppfylte et viktig kriterium med hensyn til sitt infrarøde spektrum. En nærmere studie resulterte i den uventede oppdagelse at de tilsvarende forskjeller ikke var forbundet med urenheter, men ved at det forelå et polymorfistisk fenomesn. Forfåtterene av foreliggende oppfinnelse har oppdaget at, avhengig av krystallisasjonsbetingelsene for psrøvene av Lesopitron-dihydroklorid, erholdes forskjellige krystallinske former, og de observerte at de adskiller seg ikke bare i sitt infrarøde spektrum, men også i sine røntgendiffraksjons-mønstre .
Kort beskrivelse av figurene
Figur la viser det infrarøde diffusjonsrefleksjonsspekter for polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid. På denne figur angir (a) den prosentuelle transmi.sjon og (b) bølgelengden (cm"1) . Figur lb viser røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum for polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid, erholdt ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr). Figur 2a viser det infrarøde diffusjonsrefleksjonsspekter for polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid. På denne figur angir (a) den prosentuelle transmisjon og (b) bølgelengden (cm'1) . Figur 2b viser røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum for polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid, erholdt ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr). Figur 3a viser det infrarøde diffusjonsrefleksjonsspekter for den hydratiserte krystallinske form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat. På denne figur angir (a) den prosentuelle transmisjon og (b) bølgelenden (cm'1) . Figur 3b viser røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum for den hydratiserte krystallinske form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat, erholdt ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 4 0 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr). Figur 4a viser det infrarøde diffusjonsrefleksjonsspekter for den hydratiserte krystallinske form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat. På denne figur angir (a) den prosentuelle transmisjon og (b) bølgelengden (cm"1) . Figur 4b viser røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum for den hydratiserte krystallinske form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, erholdt ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forfatterene av foreliggende oppfinnelse har oppdaget at det finnes to polymorfer av Lesopitron-dihydroklorid, nemlig polymorfene I og II.
I virkeligheten beskriver foreliggende oppfinnelse en polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid, karakterisert ved dens infrarøde diffusjonsrefleksjonsspekter, som har følgende hovedlinjer (cm-<1>) (se Figur la) :
Polymorf I er altså kjennetegnet ved følgende røntgen-diffraksjonsspekter, hvor d er avstanden, og I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuK„, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr):
Foreliggende oppfinnelse beskriver også en polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid, karakterisert ved dens infrarøde diffusjonsrefleksjonsspekter som har følgen-de hovedlinjer (cm"<1>) (se Figur 2a) :
Polymorf II er også kjennetegnet ved følgende røntgen-pulverdif f raks jonsspektrum, hvor d er avstanden og I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,54].8 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr) (se Figur 2b):
Som det kan sees, er røntgen-diffraksjonsmønstrene og IR-mønstrene for formene I og II signifikant forskjellige, hvilket tilveiebringer bevis på deres individuelle eksis-tens. Derfor kan de adskilles fra hverandre ved hjelp av det infrarøde spektrum.
Polymorfene I og II krevet i foreliggende oppfinnelse kan erholdes ved krystallisasjon, utgående fra ethvert Lesopitron-dihydroklorid, uavhengig av syntesemetoden og dets infrarøde spektrum.
Virkningen av avkjølingshastigheten under krystallisasjonen av varme løsninger av Lesopitron-dihydroklorid er blitt studert. Det er blitt funnet at nevnte hastighet er den parameter som bestemmer det erholdte produkts polymorfe egenskaper.
Det er blitt oppdaget at en langsom avkjølingshastighet er mest gunstig for å fremstille polymorf I. I motsetning til dette erholdes ved hurtig avkjøling polymorf II.
Løsningsmidlene anvendt ved krystallisasjonen er alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller polyhydroksylert, fortrinnsvis etanol.
Prosessen krevet for fremstillingen av den nye polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid utgår fra Lesopitron-dihydroklorid og er som følger: (1) Lesopitron-dihydroklorid suspenderes i en alifatisk alkohol med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller polyhydroksylert, fortrinnsvis etanol. (2) Blandingen oppvarmes under tilbakeløp til total opp-løsning er oppnådd, og den holdes kokende i 15 minutter . (3) Løsningen avkjøles langsomt til 50 - 55°C, hvilket medfører krystallisasjon.
(4) Massen omrøres ved 50 - 55°C i 30 minutter.
(5) Den langsomme avkjøling fortsetter til 0 - 5°C, i ca 2 timer, og man holder denne temperatur i ytterligere 1
time.
(6) Den krystallinske masse separeres ved filtrering eller sentrifugering. (7) Det separerte produkt tørkes i en ovn ved 45°C i ca 15 timer.
Polymorf II erholdes ved å oppvarme under tilbakeløp en suspensjon av Lesopitron-dihydroklorid i en alifatisk alkohol med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller polyhydroksylert, fortrinnsvis etanol. Den således erholdte løsning avkjøles hurtig til 0 - 5°C, hvilket medfører krystallisasjon mellom 20 og 30°C. Deretter utføres separasjon ved filtrering og tørking i en luftovn ved 50°C.
Det er også blitt oppdaget at polymorf I kan fremstilles fra en suspensjon av polymorf II i en alifatisk alkohol med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller polyhydroksylert, fortrinnsvis etanol, ved omrøring ved en temperatur mellom 25 og 80°C, fortrinnsvis ved 55°C, i en tidsperiode mellom 4 og 24 timer, og deretter avkjøling til 25°C i ca 1 time.
En annen gjenstand for foreliggende oppfinnelse er de hydrokserte former av hver av polymorfene, I og II, av Lesopitron-dihydroklorid. Nevnte hydratiserte forbindelser, kalt I-hydrat og II-hydrat, har forskjellig vanninnhold. I-hydratet har et vanninnhold mellom 3 og 6%, mens II-hydratet har mellom 1,5 og 2,5%. Begge produkter er blitt iden-tifisert ved sine tilsvarende IR- og røntgen-spektra, hvilket klart viser at de har forskjellige krystallinske
strukturer.
Foreliggende oppfinnelse krever en krystallinsk hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat, erholdt fra polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid, kjennetegnet ved dets infrarøde-diffusjonsrefleksjonsspektrum som har følgende hovedlinjer (cm-<1>) (se Figur 3a) :
I-hydratforbindelsen er også karakterisert ved følgende røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum, hvor d er avstanden, I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuK„, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr) (se Figur 3b):
Foreliggende oppfinnelse beskriver også en krystallinsk hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, erholdt fra polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid, karakterisert ved dets infrarøde diffusjonsrefleksjonsspektrum, som har følgende hovedlinjer (cm"<1>) (se Figur 4a) .
II-hydratforbindelsen er også karakterisert ved det følgende røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum, hvor d er avstanden og I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr) (se Figur 4b): I-hydratforbindelsen fremstilles ved hydratisering av polymorf I. Nærmere bestemt settes polymorf I i en luftovn ved værelsestemperatur. Luftsirkulasjonen settes på, og det genereres en relativ fuktighet på 80% eller over. Det således erholdte produkt har et vanninnhold på mellom 3 og 6%. I-hydratforbindelsen blir igjen polymorf I ved tørking i en luftovn ved 40 - 60°C.
På samme måte, når polymorf II blir hydratisert, hvilket kan oppnåes ved generering av en 3 0 - 60% relativ fuktighet, gir den II-hydratforbindelse med et vanninnhold på mellom 1,5 og 2,5%. II-hydratforbindelsen blir igjen polymorf II ved tørking i en luftovn ved 4 0 - 60°C. I-hydratforbindelsen kan erholdes irreversibelt fra II-hydrat f orbindelsen ved luftsirkulasjon ved værelsestemperatur. Prosessens kinetik avhenger avhenger av den atmosfæ-riske fuktighet.
Den nye I-hydratforbindelse har tallrike fordeler i forhold til de andre former I, II og II-hydrat, fordi den beholder sine spesifikke fysikalske egenskc>.per ved fremstillings- og lagringsbetingelser som er karakteristiske for farmasøytis-ke produkter, og oppfyller til enhver tid de nødvendige spesifikasjoner for et rent produkt som må formuleres. I virkeligheten er det så at under lagringen av produktet før fremstillingen av det farmasøytiske spesialprodukt er I-hydratformen mer stabil enn de andre tre nevnte forbindelser, som er hygroskopiske og derfor absorberer fuktighet. I-hydratforbindelsens lavere tendens til hydroskopisitet er meget viktig, fordi nøyaktigheten ved veiingen av produktet for fremstilling av tabletter vil påvirkes av fuktigheten absorbert fra luften, og konstant analyse ville være nød-vendig for å sikre at det anvendes adekvat mengde av den aktive ingrediens. Presisjon ved fremstilling av tabletter er en spesielt kritisk faktor, fordi medisinen er effektiv ved meget lave doser.
Mens Lesopitron-dihydroklorid er meget nyttig ved behandling av angst, og det utøver andre farmakologiske aktivite-ter over det sentrale nervesystem, har I-hydratforbindelsen ifølge denne oppfinnelse de ytterligere fordeler at den er lett å fremstille, den er egnet for mere nøyaktige formu-leringsprosesser og ved at den er meget mindre hygroskop-isk, hvilket resulterer i større fysikalsk stabilitet og i lettere analyse av innholdet av den aktive ingrediens.
Forbindelsen Lesopitron-dihydroklorid-I-hydrat kan formuleres for administrasjon i den mest bekvemme form. Oppfinnelsen innbefatter innenfor sitt omfang de farmasøytiske sammensetninger som inneholder I-hydratformen tilrettelagt for anvendelse i humanmedisin. Sådanne sammensetninger kan fremstilles for konvensjonell anvendelse ved hjelp av et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller eksipiens. Oral administrasjon er å foretrekke, spesielt i form av tabletter eller kapsler.
For oral administrasjon kan den farmasøytiske sammensetning gis i form av tabletter, kapsler, løsninger, siruper eller suspensjoner fremstilt ved konvensjonelle metoder under anvendelse av farmasøytisk akseptable eksipienser.
En passende daglig doseringskur av I-hydratformen av Lesopitron-dihydroklorid vil være mellom 5 og 100 mg pr dag, avhengig av pasientens tilstand.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av de nye forbindel-sene (polymorfene I og II, I-hydrat og II-hydrat) ved bearbeidelsen av medisiner som utøver' farmakologisk aktivitet over det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytisk-, tranquilliserende- og antidepressiv aktivitet, samt ved bearbeidelsen av adekvate medisiner for behandling av dyskinesi, parkinsons sykdom og medisininduserte psykoser, ved behandling av kognitive funksjoner, hemming av abstinenssymptomer, oppkast og problemer relatert med gastrisk sekresjon.
I tillegg tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av enkeltindivider med forandringer i det sentrale nervesystem, og som krever en medisin som utøver farmakologisk aktivitet over det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytisk-, tranquilliserende- og antidepressiv aktivitet, hvilken metode omfatter å behandle nevnte en-keltindivid med en effektiv mengde av i det minste en av de nye forbindelser (polymorfene I og II, I-hydrat og II-hydrat) tilveiebrakt ved denne oppfinnelse.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en metode for behandling
av enkeltindivider som er påvirket av dyskinesi, parkinsons sykdom og medisininduserte psykoser, samt for behandling av kognitive funksjoner, hemming av abstinessymptomer, oppkast og problemer relatert med gastrisk sekresjon, hvilken
metode omfatter å behandle nevnte enkeltindivider med en effektiv mengde av i det minste en av de nye forbindelser (polymorfene I og II, I-hydrat og II-hydrat) tilveiebrakt ved denne oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksem-pler, men er ikke begrenset til detaljene i dem.
EKSEMPEL 1
Råproduktet Lesopitron- dihydroklorid
En 250 1 emaljert reaktor ble ladet med en isopropanol-løsning (57 kg) av Lesopitron (25,2 mol) og ble avkjølt til 5 - 10°C. Deretter ble 8,5 kg av en løsning av saltsyre (58,3 mol) i isopropanol tilsatt idet man holdt temperatu-ren mellom 5 og 15°C under tilsetningen. Etter omrøring av suspensjonen i 30 minutter ble produktet sentrifugert og vasket med isopropanol. Lesopitron-dihydrokloridet ble vasket og deretter tørket i en luftovn ved 40°C i 15 timer, og man erholdt 9,7 kg (98% utbytte) av tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2
Pol<y>morf I av Lesopitron- dihydroklorid
En emaljert reaktor ble påfylt 84 1 99% etanol, og 9,7 kg Lesopitron-dihydroklorid ble tilsatt i den. Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp, og da fullstendig oppløs-ning var oppnådd, ble den holdt kokende i 15 minutter, hvoretter den ble avkjølt langsomt til mellom 50 - 55°C, i hvilket temperaturintervall krystallisasjon av polymorfen I av Lesopitron-dihydroklorid ble observert. Suspensjonen ble omrørt i 50 - 55°C i 30 minutter ytterliger. Den ble deretter avkjølt til 0 - 5°C i en tidsperiode av ca 2 timer, og den ble holdt i ytterligere 1 time ved samme temperatur. Etter sentrifugering og vasking av det krystallinske faste stoff med 99% etanol ble det tørket i en luftovn ved 45°C i 15 timer, og man erholdt 8,5 kg (88% utbytte) av polymorf
I.
EKSEMPEL 3
Lesopitron- dihydroklorid- I- hydrat
8,5 kg av polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid ble inn-ført i en luftovn ved værelsestemperatur. Luftsirkulasjonen ble satt på hvilket genererte en relativ fuktighet på 80% eller over, og man erholdt 8,9 kg av I-hydratforbindelsen.
EKSEMPEL 4
Pol<y>morf II av Lesopitron- dihydroklorid
En suspensjon av 50 g Lesopitron-dihydroklorid (127 mmol) i 400 ml 98% etanol ble oppvarmet under tilbakeløp. Den erholdte løsning ble holdt kokende i ytterligere 10 minutter. Den ble deretter avkjølt hurtig til 0 - 5°C, og man observerte krystallisasjon mellom 23 og 26°C. Suspensjonen ble holdt under omrøring ved 0 - 5°C i ytterligere 1 time. Etter filtrering og vasking med 99% etanol ble det erholdte produkt tørket i en luftovn ved 50°C i 15 - 17 timer, og man erholdt 44 g (88% utbytte) av polymorf II.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av Lesopitron- dihydroklorid- I- hydrat fra pol<y>morf II via II- hydratet 4 g (10,2 mmol) av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid ble utsatt for omgivelsesfuktighet ved værelsestemperatur. Etter 45 minutter ble 4,062 g av II-hydratforbindelsen erholdt.
Det således erholdte II-hydrat ble satt inn i en luftovn ved værelsestemperatur. Luftsirkulasjonen ble skrudd på, hvilket gav en relativ fuktighet på 80% eller over og man erholdt 4,16 g av 1-hydratforbindelsen.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av polymorf I fra polymorf II
2 g av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid (5,1 mmol) ble suspendert i 14 ml 99% etanol. Det ble oppvarmet til 55°C, og suspensjonen ble holdt under disse betingelser i 5,5 timer. Deretter ble den avkjølt til 25°C i ca 1 time, og denne temperatur ble holdt over natten. Etter filtrering og vasking med 99% etanol ble det erholdte faste stoff tørket i en luftovn ved 55°C i 20 timer, og man erholdt 1,67 g (83,3% utbytte) av polymorf I.
Claims (19)
1. Polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid, karakterisert ved at dets infrarøde diffuse ref leks jons-spektrum har følgende hovedlinjer (cm-<1>) (Figur la) :
og ved følgende røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum, hvor d er avstanden, og I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en kilde av CuK„, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr) (se Figur lb):
2. Krystallinsk hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat, karakterisert ved at dens infrarøde diffuse refleksjonsspektrum har følgende hovedlinjer (cm"<1>) (Figur 3a) :
og ved følgende røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum, hvor d er avstanden, og I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en kilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D--500 utstyr) (Figur 3b) :
med et vanninnhold mellom 3 og 6%.
3. Polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid, karakterisert ved at dens infrarøde diffuse ref-leks jonsspektrum har følgende hovedlinjer (cm-<1>) (Figur 2a) .
og ved følgende røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum, hvor d er avstanden og I/l0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuK„, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr) (se Figur 2b):
4. Krystallinsk hydratisert form éiv Lesopitron-dihydro klorid, kalt II-hydrat, karakterisert ved at dens infrarøde diffuse refleksjonsspektrum har følgende hovedlinjer (cm"<1>) (Figur 4a) :
og ved følgende røntgen-pulverdiffraksjonsspektrum, hvor d er avstanden, og I/I0 er den relative intensitet ved X = 1,5418 Å, under anvendelse av en radiasjonskilde av CuKa, 40 kV og 30 mA (Siemens D-500 utstyr) (Figur 4b):
vanninnhold mellom 1,5 og 2,5%.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 1, karakterisert ved at en løsning av Lesopitron-dihydroklorid i en alifatisk alkohol med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller polyhydroksylert, ved tilbake-løpstemperaturen, langsomt avkjøles til 50 - 55°C, hvilket frembringer krystallisasjon: langsom avkjøling fortsettes til 0 - 5°C; den krystallinske masse filtreres, og den således erholdte polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid tørkes ved 4E;°C.
6. Fremgangsmåte ifølge Krav 5, karakterisert ved at nevnte alifatiske alkohol er etanol.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en krystallinsk hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, ifølge Krav 2, karakterisert v e d at polymorf I, ifølge Krav 1, innføres i en luftovn ved værelsestemperatur, og luftsirkulasjonen skrus på for å generere i det minste en 80% relativ fuktighet, idet man erholder de:a ønskede I-hydratforbindelse.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 3, karakterisert ved at en løsning av Lesopitron-dihydroklorid i en alifatisk alkohol med 1 til 4 kar
bonatomer, mono- eller polyhydroksylert, ved tilbake-løpstemperaturen, hurtig avkjøles til 0 - 5°C, hvilket frembringer krystallisasjon ved 20 og 30°C; den krystallinske masse filtreres, og den således erholdte polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid tørkes ved 50°C.
9. Fremgangsmåte ifølge Krav 8, karakterisert ved at den alifatiske alkohol er etanol.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en krystallinsk hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, ifølge Krav 4, karakteriseres at polymorfen II, ifølge Krav 3, innføres i en luftovn ved værelsestemperatur, og luftsirkulasjonen skrus på for å frembringe 30 - 60% relativ fuktighet, hvorved man erholder den ønskede II-hydratforbindelse.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 1, karakt -
erisert ved at polymorf II, ifølge Krav 3, suspenderes i en alifatisk alkohol med 1-4 karbonatomer, mono- eller polyhydroksylert, og omrøres ved en temperatur mellom 25 og 80°C, fortrinnsvis ved 55°C, i en tidsperiode mellom 4 og 24 timer, og deretter avkjøles til 25°C i ca 1 time, hvorved man erholder den ønskede polymorf I.
12. Fremgangsmåte ifølge Krav 11, karakterisert ved at den alifatiske alkohol er etanol.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende polymorf I av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 1, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
14. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en hydratisert
form av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 2, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
15. Farmasøytisk sammensetning som omfatter polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 3, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
16. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid ifølge Krav 4, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff .
17. Anvendelse av polymorfen I av Lesopitron-dihydroklorid, av en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat, av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid og av en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, ifølge Kravene 1-4, respektive, ved fremstillingen av medisiner som utøver farmakologisk aktivitet over det sentrale nervesyste-met .
18. Anvendelse av polymorfen I av Lesopitron-dihydroklorid, av en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat, av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid og av en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, ifølge Krav 1-4, respektive, ved fremstilling av medisiner som utøver anxiolytisk-, tranquilliserende- og antidepressiv-aktivitet.
19. Anvendelse av polymorfen I av Lesopitron-dihydroklorid, av en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt I-hydrat, av polymorf II av Lesopitron-dihydroklorid og av en hydratisert form av Lesopitron-dihydroklorid, kalt II-hydrat, ifølge Kravene 1-4, respektive, ved fremstilling av adekvate medisiner for behandling av dyskinesi, parkinsons sykdom og medisininduserte psykoser, for behandling av kognitive funksjoner, hemming av abstinenssymptomer, oppkast og problemer relatert med gastrisk sekresjon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09501086A ES2099031B1 (es) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen. |
| PCT/ES1996/000121 WO1996038439A1 (es) | 1995-05-31 | 1996-05-29 | Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970392D0 NO970392D0 (no) | 1997-01-29 |
| NO970392L NO970392L (no) | 1997-04-01 |
| NO310073B1 true NO310073B1 (no) | 2001-05-14 |
Family
ID=8290585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO970392A NO310073B1 (no) | 1995-05-31 | 1997-01-29 | Nye polymorfer av lesopitron-diklorhydrat og dets hydratiserte former, fremstillingsmetoder og sammensetning inneholdende dem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5872125A (no) |
| EP (1) | EP0771798A1 (no) |
| JP (1) | JPH10503532A (no) |
| CN (1) | CN1076020C (no) |
| AR (1) | AR003952A1 (no) |
| AU (1) | AU699210B2 (no) |
| BG (1) | BG62966B1 (no) |
| CA (1) | CA2196425A1 (no) |
| CO (1) | CO4700461A1 (no) |
| CZ (1) | CZ24797A3 (no) |
| EE (1) | EE9700067A (no) |
| ES (1) | ES2099031B1 (no) |
| GE (1) | GEP20002241B (no) |
| HU (1) | HUP9700284A3 (no) |
| IL (1) | IL118494A0 (no) |
| IN (1) | IN186820B (no) |
| IS (1) | IS4420A (no) |
| MA (1) | MA23883A1 (no) |
| MX (1) | MX9700792A (no) |
| NO (1) | NO310073B1 (no) |
| NZ (1) | NZ308110A (no) |
| PL (1) | PL318280A1 (no) |
| RU (1) | RU2178789C2 (no) |
| SK (1) | SK12697A3 (no) |
| TR (1) | TR199600455A2 (no) |
| UY (1) | UY24241A1 (no) |
| WO (1) | WO1996038439A1 (no) |
| YU (1) | YU32396A (no) |
| ZA (1) | ZA964139B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869970B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-03-22 | Novartis Ag | Crystalline salt forms of valsartan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| FR2654621B1 (fr) * | 1989-11-22 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Inhibition du syndrome d'abstinence. |
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2671972B1 (fr) * | 1991-01-25 | 1995-03-03 | Esteve Labor Dr | Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives. |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
-
1995
- 1995-05-31 ES ES09501086A patent/ES2099031B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-21 IN IN921CA1996 patent/IN186820B/en unknown
- 1996-05-21 AR ARP960102643A patent/AR003952A1/es unknown
- 1996-05-23 ZA ZA9604139A patent/ZA964139B/xx unknown
- 1996-05-29 CZ CZ97247A patent/CZ24797A3/cs unknown
- 1996-05-29 JP JP8536224A patent/JPH10503532A/ja active Pending
- 1996-05-29 EE EE9700067A patent/EE9700067A/xx unknown
- 1996-05-29 NZ NZ308110A patent/NZ308110A/xx unknown
- 1996-05-29 CN CN96190703A patent/CN1076020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 US US08/776,113 patent/US5872125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-29 SK SK126-97A patent/SK12697A3/sk unknown
- 1996-05-29 PL PL96318280A patent/PL318280A1/xx unknown
- 1996-05-29 MX MX9700792A patent/MX9700792A/es unknown
- 1996-05-29 EP EP96914220A patent/EP0771798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-05-29 WO PCT/ES1996/000121 patent/WO1996038439A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-29 AU AU57650/96A patent/AU699210B2/en not_active Ceased
- 1996-05-29 HU HU9700284A patent/HUP9700284A3/hu unknown
- 1996-05-29 CA CA002196425A patent/CA2196425A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-29 MA MA24252A patent/MA23883A1/fr unknown
- 1996-05-29 GE GEAP19963558A patent/GEP20002241B/en unknown
- 1996-05-29 RU RU97102703/04A patent/RU2178789C2/ru active
- 1996-05-30 CO CO96027954A patent/CO4700461A1/es unknown
- 1996-05-30 UY UY24241A patent/UY24241A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-30 YU YU32396A patent/YU32396A/sh unknown
- 1996-05-30 IL IL11849496A patent/IL118494A0/xx unknown
- 1996-05-31 TR TR96/00455A patent/TR199600455A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-27 BG BG101176A patent/BG62966B1/bg unknown
- 1997-01-29 NO NO970392A patent/NO310073B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 IS IS4420A patent/IS4420A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003530321A (ja) | Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法 | |
| KR100544041B1 (ko) | 결정형태의n-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복스아미드 | |
| EA017082B1 (ru) | Безводная кристаллическая форма малеата орвепитанта | |
| CN102702171B (zh) | 多元碱化合物的酸加成盐的制造方法 | |
| TWI246512B (en) | Eletriptan hydrobromide monohydrate as 5-HT1B/1D receptor agonist, pharmaceutical composition containing the same, and preparation method thereof | |
| NO329315B1 (no) | Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen. | |
| CN1980666B (zh) | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 | |
| US10464946B2 (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound | |
| US7618976B2 (en) | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| MXPA03003761A (es) | Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion. | |
| BG61489B2 (bg) | Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид | |
| CN105566314B (zh) | 一种盐酸替扎尼定化合物 | |
| NO310073B1 (no) | Nye polymorfer av lesopitron-diklorhydrat og dets hydratiserte former, fremstillingsmetoder og sammensetning inneholdende dem | |
| CN105315266B (zh) | 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型 | |
| CN104418799A (zh) | 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用 | |
| MX2007009229A (es) | Metodos para realizar pravastatina de sodio. | |
| CN105461569B (zh) | 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法 | |
| UA67874C2 (uk) | Кристалічна модифікація а 8-ціано-1-циклопропіл-7-(1s,6s-2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти та лікарський засіб на її основі | |
| CN112645929B (zh) | 异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物 | |
| CN116239570A (zh) | 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型 | |
| WO2017093773A1 (en) | New polymorphic and solvate form of idelalisib | |
| EP3771715A1 (en) | Crystalline forms of baricitinib | |
| MXPA06006838A (es) | Sintesis de un polimorfo de clorhidrato hidratado de 4-amino- 5-cloro-2 -metoxi-n -(1-azabiciclo [3.3.1]non -4-benzamida. | |
| EP1779852A2 (en) | Methods for the production of sildenafil base and citrate salt | |
| CN109721558A (zh) | 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002 |