SK121895A3 - Analogues of peptide yy and uses thereof - Google Patents
Analogues of peptide yy and uses thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK121895A3 SK121895A3 SK1218-95A SK121895A SK121895A3 SK 121895 A3 SK121895 A3 SK 121895A3 SK 121895 A SK121895 A SK 121895A SK 121895 A3 SK121895 A3 SK 121895A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- arg
- leu
- pyy
- seq
- lys
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 108010037711 peptide YY (22-36) Proteins 0.000 description 83
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 80
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 66
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 65
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 51
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 17
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 15
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 14
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 9
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 108010070727 peptide YY receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 201000009863 inflammatory diarrhea Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000585528 Homo sapiens Peptide YY Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-phenylalanine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 NSTPXGARCQOSAU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(1,3-thiazol-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CSC=N1 AALYNABLSOHPQK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010004016 Bacterial diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000022453 Clostridium infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000379095 Pirula Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000585481 Sus scrofa Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007455 ileostomy Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 108010058785 neuropeptide Y (13-36) Proteins 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 108010071588 peptide YY (13-36) Proteins 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N pyy peptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57545—Neuropeptide Y
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
ANALÓGY PEPTIDU YY A ICH POUŽITIE
Prehlásenie k federálnej podpore výskumu
Tento vynález bol čiastočne realizovaný za vládnej podpory a federálna vláda má preto určité práva na tento vynález.
Doterajší stav techniky
Tento vynález sa týka peptidových derivátov, ktoré sú vhodné ako terapeutické látky pri liečbe gastroenterologických porúch.
Peptid YY (PYY) je 36-zvyškový peptidový amid pôvodne izolovaný z bravčového čreva, a lokalizovaný v endokrinných bunkách gastrointestinálneho traktu a pankreasu (Tatemoto a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. 79:2514, 1982). Peptid YY má na Nzakončení a C-zakončení tyrozínové amidy; tieto dva tyrozíny dávajú PYY jeho meno (Y predstavuje v peptidovom názvosloví aminokyselinu tyrozín). PYY má vela centrálnych a periférne regulačných funkcií spoločných s jeho homológnym peptidom neuropeptidom Y (NPY), ktorý bol pôvodne izolovaný z^bravčového mozgu (Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. 79:5485, 1982). Na rozdiel od bunkovej lokalizácie PYY, NPY sa nachádza v submukóznych a myenterických neurónoch, ktoré inervujú mukózne vrstvy a vrstvy hladkého svalu (Ekblad a spol., Neuroscience 20:169, 1987). Verí sa, že oba, PYY a NPY inhibujú pohyb čreva a prietok krvi (Laburthe, Trends Endocrinol. Metab. 1:168:, 1990), a tiež sa verí, že znižujú bazálnu (Cox a spol., Br. J.Pharmacol. 101:247, 1990; Cox a spol., J. Physiol. 398:65, 1988; Cox a spol., Peptides 12:323, 1991; Friel a spol., Br. J. Pharmacol. 88:425, 1986) a sekrétmi -indukovanú črevnú sekréciu u potkanov (Lundberg a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:4471, 1982; Playford a spol., Lancet 335:1555, 1990) a ludí (Playford a spol., ako hore), rovnako ako stimulujú čistú absorbciu (McFadyen a spol., Neuropeptides 7:219, 1986). Ďalej sa zistilo, že plazmatické hladiny PYY sú zvýšené pri niektorých ochoreniach spojených s hnačkou (Adrián a spol., Gastroenterology 89:1070, 1985). Súhrne tieto pozorovania predpokladajú že
PYY a NPY sú uvoľňované do cirkulácie po jedle (Adrián a spol.,
Gastroenterology 89:1070, 1985; Balasubramaniam a spol.,
Neuropeptides 14:209, 1989), a môžu mať fyziologickú úlohu pri regulácii črevnej sekrécie a absorbcie, a pôsobiť tak ako prirodzené inhibítory hnačky.
Vysokoafinitný PYY receptorový systém ktorý má mierne vyššiu afinitu pre PYY ako pre NPY bol charakterizovaný v črevnom epitele potkana (Laburthe a spol., Endocrinology 118:1910, 1986; Laburthe, Trends Endocrinol. Metab. ako vyššie) a ukázalo sa, že je v negatívnom spojení s adenylát cyklázou (Servin a spol., Endocrinology 124:692, 1989). PYY má konštantné väčšiu antisekretorickú účinnosť ako NPY v preparátoch tenkého čreva potkana merané pomocou zámku napätia elektrického prúdu (Cox a spol., J. Physiol. ako vyššie), pričom sa zistilo, že fragmenty NPY s Czakončením sú menej účinné v antisekretorickej schopnosti ako PYY (Cox a spol., Br. J. Pharmacol. ako vyššie). Štúdie o vzťahu štruktúry a aktivity niekolkých čiastočných sekvencii viedli k identifikácii PYY(22-36) ako aktívneho miesta pre interakciu s črevnými PYY receptormi (Balsubramaniam a spol., Pept. Res. 1:32, 1988).
PYY je zapojený do mnohých fyziologických aktivít ako sú vychytávanie živín (vid napr. Bilcheik a’ spol., Digestive Disease ffeek 506:623, 1993), proliferácia buniek (viď napr.
Laburthe, Trends Endocrinol. Metab. 1:168, 1990; Voisin a spol., J. Biol. Chem. 1993), lipolýza (vid napr. Valet a spol., J. Clin. Invest. 85:291, 1990) a vazokonstrikcia (viď napr.
Lundberg a spol., Proc. Natl. Acad. Sci.f USA 79:4471, 1982).
Sekvencia aminokyselín bravčového a ľudského PYY je nasledovná:
bravčový PYY - YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEK. ID.Č.l) ľudský PYY - YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEK. ID. Č. 2)
Sekvencia PYY psa a potkana je rovnaká ako pre bravčový PYY.
Podstata vynálezu
Z jedného hladiska tento vynález poskytuje nové analógy peptidu YY, ktorý má vzorec:
Rj R3 / / r2-x-a -a- -a -a -a -a -a -a -a -a -a -y-r4 kde
X je reťazec 0-5 aminokyselín, vrátane N-zakončenia, na jednej z ktorých sú naviazané Rx a R2;
Y je reťazec 0-4 aminokyselín, vrátane C-zakončenia, na jednej z ktorých sú naviazané R3 a R4;
Rx je H, Cx-C12 alkyl (napr. metyl), C6-CX8 aryl (napr. fenyl, naftalénacetyl), CX-CX2 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C7-CX8 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-CX8 alkaryl (napr. p-metylfenyl);
R2 je H, Cx-Cx2 alkyl (napr. metyl), C6-CX8 aryl (napr. fenyl, naftalénacetyl), CX-CX2 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C7-CX8 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-CX8 alkaryl (napr. p-metylfenyl);
A22 je aromatická aminokyselina, Ala, Aib, Anb, N-Me-Ala, alebo je vypustená;
A23 je Ser, Thr, Ala, Aib, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Ala, alebo je vypustená;
A24 je Leu, íle, Val, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leu, alebo je vypustená;
A25 je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-6-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec crCx0 alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;
A26 je Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-pyrozolylalanín, N-Me-His, Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-eNH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-Cxo alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;
A je aromatická aminokyselina iná ako Tyr;
A28 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;
A29 je Asn, Ala, Gin, Gly, Trp, alebo N-Me-Asn;
A30 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;
A31 je Val, íle, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Val;
A32 je Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, alebo D-Trp;
R3 je H, Cx-C12 alkyl (napr. metyl), C6-C18 aryl (napr.
fenyl, naftalénacetyl,, Cx-C12 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C?-C18 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-C18 alkaryl (napr. p-metylfenyl); a
R4 je H, C1-C12 alkyl (napr. metyl), Ce-C18 aryl (napr. fenyl, naftalénacetyl), C1-C12 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C7-C18 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-C18 alkaryl (napr. p-metylfenyl), a ich farmaceutický prijatelné soli.
V prednostnom prevedení, A je Phe, Nal, Bip, Pcp, Tie, Trp, Bth, Thi, alebo Dip.
Ifi Ifi 70 71
V prednostnom prevedení X je A -A -A -A -A kde
A17 je Cys, Leu, íle, Val, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;
A18 je Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser, alebo N-Me-Thr;
A19 je Arg, Lys, homo-Arg, diétyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde
R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec 02-01θ alkylovej skupiny, alebo C6-C18 arylôva skupina), Cys, alebo Orn;
A je aromatická aminokyselina, alebo Cys; a
A je aromatická aminokyselina, Cys, alebo jej farmaceutický prijatelná sol. V inom prednostnom prevedení Y je Α33-Α34-Α35-Α3δ, kde
A33 je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec C1-C10 alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Cys, alebo Orn;
A34 je Cys, Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib alebo Anb; A35 je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde
R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-C10 alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Cys, alebo Orn; a
A3£ je aromatická aminokyselina, Cys, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
Prednostne má zlúčenina vzorec: N-a-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-HisPhe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 3), HAla-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 4), N-a-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-ValThr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 5), N-ťZ-Ac-Ala-Ser-Leu-ArgHis-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 6), N-a-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-ArgTyr-NH2 (SEK. ID. Č. 7), alebo ich farmaceutický prijateľná sol.
Iným aspektom patentu sú charakteristické znaky nových analógov peptidu YY vzorca:
R, R3 / / r2-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a31-a32-y-r4 kde
N-zakončenie aminokyseliny je naviazané na Rx a R2;
Y je reťazec 0-4 aminokyselín, vrátane C-zakončenia, na jednej z ktorých sú naviazané R3 a R4;
Rx je H, CX-CX2 alkyl (napr. metyl), C6-CX8 aryl (napr. fenyl, naftalénacetyl), CX-CX2 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C7-C18 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-CX8 alkaryl (napr. p-metylfenyl);
R2 je H, CX-CX2 alkyl (napr. metyl), C6-CX8 aryl (napr. fenyl, naftalénacetyl), Cx-C12 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C7-CX8 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-CX8 alkaryl (napr. p-metylfenyl);
A25 je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-Cxo alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;
A26 je Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-pyrozolylalanin, N-Me-His, Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvená alebo nerozvetvená Cx-Cxo alkylova skupina, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;
A27 je aromatická aminokyselina;
A28 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;
A29 je Asn, Ala, Gin, Gly, Trp, alebo N-Me-Asn;
A je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;
A31 je Val, íle, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Val;
A32 je Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, alebo D-Trp;
R3 je H, Cx-C12 alkyl (napr. metyl), C6-C18 aryl (napr. acetyl, fenyl, naftalénacetyl), Cx-C12 acyl (napr. formyl a myristoyl), C?-C18 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-CJ8 alkaryl (napr. p-metylfenyl); a
R4 je H, Cj-C12 alkyl (napr. metyl), C6-C18 aryl (napr. fenyl, naftalénacetyl), Cx-C12 acyl (napr. formyl, acetyl a myristoyl), C7-C18 aralkyl (napr. benzyl), alebo C7-C18 alkaryl (napr. p-metylfenyl), alebo ich farmaceutický prijateľná sol.
V prednostnom prevedení A27 je Phe, Nal, Bip, Pcp, Tie, Trp, Bth, Thi, alebo Dip.
V prednostnom prevedení Y je A33-A34-A35-A3Í kde
A33 je Arg, Lys, homo-Arg, diéty1-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-C10 alkylovej skupiny, alebo Cfi-C18 arylova skupina), Cys, alebo Orn;
A34 je Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib,' Cys, alebo Anb; A35 je Arg, Lys, homo-Arg, diéty 1-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde
R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Οχ-ΰ10 alkylovej skupiny, alebo C6-C18 arylova skupina), Cys, alebo Orn; a
A36 je aromatická aminokyselina, Cys, alebo jej farmaceutický prijatelná sol. Prednostne má zlúčenina vzorec N-a-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 8).
V inom ohľade má vynález charakteristické znaky nových dimerických analógov peptidu YY. Dimér môže byť vytvorený buď spojením dvoch peptidov vzorca I, dvoch peptidov vzorca II, alebo jedného peptidu vzorca I a jedného peptidu vzorca II. V jednom prevedení je dimér tvorený pri využití dikarboxilovej kyseliny ako pojítka, schopnej viazať voľný amín, či už primárny alebo sekundárny, ktorý sa nachádza v každom peptide. Vid napr.
Vavrek a J. Stewart, Peptides: Structure and Function 381-384 (Pierce Chemical Co. 1983). Príkladmi vhodných dikarboxilových kyselín na spájanie sú kyselina sukcínová, glutámová kyselina a kyselina ftálová. V inom prevedení je dimér tvorený pri použití aminokyseliny schopnej viazať sa na volnú aminoskupinu jedného peptidu a volnú karboxilovú skupinu druhého peptidu. Prednostne takouto aminokyselinou nie je α-aminokyselina. Príkladmi vhodných spojovacích aminokyselín sú kyselina amino-kaproová a kyselina amino-valérová. V inom prevedení je dimér tvorený pomocou disulfidického môstika medzi cysteínmi nachádzajúcimi sa v každom z peptidov. Vidf. napr. Berngtowicz a G. Piatsueda, Peptides: Structure and Function 233-244 (Pierce Chemical Co. 1985); F. Albericio a spol., Peptides 1990, 535 (ESCOM 1991).
Symboly X, Y, Z, A22, A23, A24, a podobne; a Ser, Leu a im podobné, ako sa nachádzajú v tu uvádzanej sekvencií peptidu sú zvyšky aminokyselín, napr. =N-CH(R)-CO-, kedf je táto na Nzakončení, alebo -NH-CH(R)-CO-N=, ked je táto na C-zakončení, alebo -NH-CH-(R)-CO-, ked táto nie je na N- alebo C- zakončení, kde R znamená postranný reťazec (alebo znamená skupinu) aminoskupiny alebo jej zvyšku. Napríklad, R je -CH2COOH pre Asp, R je -H pre Gly, R je -CH2OH pre Ser, R je -CH3 pre Ala a R je CH2CH2CH2CH2NH2 pre Arg. Ked je aminokyselinový zvyšok opticky aktívny, uvažuje sa o L-konfigurácii, D-forma je presne vyznačená.
Ako bolo uvedené vyššie a pre zrozumitelne jší popis vynálezu, používajú sa konvenčné a nekonvenčné skratky pre rôzne aminokyseliny. Sú známe odborníkom, ale pre objasnenie sú v nasledovnom uvedené. Všetky sekvencie peptidov tu uvádzané sú písané podía bežnej konvencie, ked aminokyselina na N-zakončení je na ľavo a aminokyselina na C-zakončeni je na pravo. Krátke pojítko medzi dvoma aminokyselinovými zvyškami znamená peptidovú väzbu.
Asp - D - Kyselina asparágová
Ala = A = Alanín
Arg = R = Arginín
Asn = N = Asparagín
Cys = C = Cysteín
Gly = G = Glycín
Glu = E - Kyselina glutamová
Gin = Q = Glutamín
His = H = Histidín íle - I - Izoleucín
Leu = L = Leucín
Lys = K = Lyzín
Met = M = Metionín
Phe = F = Fenylalanín
Pro = P = Prolín
Ser = S = Serín
Thr = T = Treonín
Trp = W = Tryptofán
Tyr = Y = Tyrozín
Val = V = Valín
Orn = Ornltín
Hal = 2-naftylalanín
Thi - 2-tienylalanín
Pcp = 4-chlórfenylalanín
Bth = 3-benzotienylalanín
Blp - 4,4'-bifenylalanín
Tie = Tetrahydroizochinolin-3-karboxilová kyselina
Aib = Aminoizobutyrová kyselina
Anb - α-aminobutyrová kyselina
Dip = 2,2-difenylalnín
Thz = 4-tiazolylalanín
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu môžu byť vo forme farmaceutický prijateľných solí. Príkladmi uprednostňovaných solí sú tie, ktoré obsahujú terapeuticky prijateľné organické kyseliny, napr. octová, mliečna, maleinová, citrónová, askorbová, sukcínová, benzoová, salicylová, metánsulfónová, toluénsulfónová, trifluóroctová, alebo palmitová kyselina, rovnako ako polymérne kyseliny ako sú kyselina trieslová alebo karboximetylcelulóza, a soli s anorganickými kyselinami ako hydrohalové kyseliny, napr. chlorovodíková, kyselina sírová, alebo kyselina fosforečná a podobne.
Z iného hľadiska vynález obsahuje jednu z horeuvedených zlúčenín a farmaceutický prijateľnú látku nosiča v terapeutickej kompozícii schopnej znižovať nadbytok sekrécie črevnej vody a elektrolytu.
V prednostnom prevedení je kompozícia pre orálne podanie v tekutej forme, ako pirula, tableta alebo kapsula; tekutina pre nazálne podanie ako kvapky alebo spray, alebo tekutina pre intravenózne, subkutánne, parenterálne, intraperitoneálne, alebo rektálne podanie. Terapeutická kompozícia môže tiež byť vo forme olejovej emulzie alebo disperzie v spojení s lipofilnou soľou ako je pamoova kyselina, alebo vo forme biodegradovatelnej uvoľňovanej kompozície pre subkutánne alebo intramuskulárne podanie. Pre maximálnu účinnosť je požadované nulové uvoľňovanie.
Iným aspektom vynálezu je metóda na zníženie sekrécie vody a elektrolytov v čreve cicavca, metóda ktorá obsahuje podanie cicavcovi, napr. človeku, terapeuticky účinné množstvo vyššie uvedených zlúčenín.
Vynález obsahuje metódu na reguláciu bunkovej proliferácie u cicavca, metódu predstavuje podanie terapeuticky účinného množstva kompozície vyššie spomínaných zlúčenín. Prednostne metóda reguluje proliferáciu intestinálnej bunky.
Vynález tiež obsahuje metódy na zvýšenie transportu živín, reguluje lipolýzu a krvný prietok u cicavca, metóda predstavuje podanie cicavcovi terapeuticky účinného množstva vyššie uvedených kompozícií.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú široké spektrum biologických aktivít ktoré sa vzťahujú na ich antisekretorické a antimotilitné vlastnosti. Verí sa, že zlúčeniny potláčajú gastrointestinálne sekrécie priamou interakciou s epiteliálnymi bunkami, alebo možno cez inhibíciu sekrécie hormónov alebo neurotransmiterov, ktoré stimulujú črevnú sekréciu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež kontrolovať prietok krvi, ktorý následne môže modulovať črevný hydrostatický tlak v zmysle absorbcie vody.
Zlúčeniny podía vynálezu sú zvlášť výhodné pri liečbe mnohých gastrointestinálnych porúch (viď napr., Harrison's Principles of Internal Medicíne, McGraw-Hill Inc., New York, 12th Ed.), ktoré sú spôsobené nadbytkom črevných elektrolytov a sekréciou vody, rovnako ako aj zníženou absorbciou, napr. infekčnou (napr. vírovou, alebo bakteriálnou) hnačkou, zápalovou hnačkou, syndrómom malého mechúra, alebo hnačkou ktorá sa typicky vyskytuje po chirurgických zákrokoch, napr. ileostómii. Príklady infekčných hnačiek zahrňujú bez obmedzenia akútnu vírovú hnačku, akútnu bakteriálnu hnačku (napr. salmonella, campylobacter a clostridium, alebo protozoálne infekcie), alebo hnačku cestovateľa (napr. Norwalk vírus, alebo rotavirus). Príkladmi zápalovej hnačky sú bez obmedzenia malabsorbčný syndróm, tropické zvracanie, chronická pankreatitída, Crohnova choroba, hnačka a syndróm podráždeného mechúra. Bolo objavené, že peptidy podía tohoto vynálezu môžu byť použité pri liečbe akútnych, alebo v život ohrozujúcich situáciách spojených s gastrointestinálnymi poruchami, napr. po operácii alebo vyvolané cholerou. Ďalej, zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu byť použité na liečenie pacientov so Syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), zvlášť v štádiu kachexie.
Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú tiež výhodné na inhibíciu črevnej sekrécie elektrolytov a tekutiny, rovnako ako aj na zvýšenie bunkovej proliferácie v gastrointestinálnom trakte, na reguláciu lipolýzy napr. v tukovom tkanive a na reguláciu prietoku krvi u cicavca.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné, nakoľko sú skrátenými verziami prirodzeného PYY peptidu; takže kratší peptid nie len umožňuje lahšiu syntézu a prečistenie zlúčenín, ale tiež zlepšuje a redukuje výrobné procesy a náklady. Kratšia zlúčenina PYY má naviac tú výhodu, že takéto peptidy budú interagovať výhradne s PYY receptormi a nie s homológnymi receptormi ako NPY Yl a Y3; čo minimalizuje nežiadúce vedľajšie účinky ako agonistu alebo antagonistu.
Iné znaky a výhody vynálezu budú zjavné z nasledovného popisu jeho prednostného prevedenia a z patentových nárokov.
Podrobný popis
Najprv budú popísané obrázky.
Obrázky
Obr. 1 uvádza záznam semlpreparatívnej chromatografie na reverznej fáze zlúčeniny Ν-α-Ac-[Phe27] PYY (22-36) (SEK. ID: Č.
3) (—25 mg) získanej HF štiepením. Podmienky: Vydac C18 sem ŕpreparatívna kolóna (250 x 10 mm, 300 A velkosť pórov, 10 mikrónov veľkosť častíc); rýchlosť prietoku 4.7 ml/min); zachytené frakcie 1, 2, 3 a 4 boli analyzované analytickou chromatografiou. Homogénne frakcie (1-3) boli spojené a vysušené centrifugáciou vo vákuu.
Obr. 2 zaznamenáva graf inhibície väzby I-PYY na membrány jejuna potkana zvyšujúcimi koncentráciami PYY (SEK. ID. Č. 1), PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10), [ Im-DNP-His26 ] PYY (SEK. ID. Č. 9), [Ala32]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 11), [Ala23,32]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 12), [Glu28]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 13), N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 14), N-a-Ac-[p.Cl-Phe28]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 15), Ν-α-Ac[Glu26]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 16), N-a-Ac [Phe27] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 3), N-a-Ac[N-Me-Tyr26]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 17), Ν-α-Myristoyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18), N-a-NaftalénacetylPYY(22-36) (SEK. ID. Č. 19), a PYY(22-26) (SEK. ID. Č. 10).
Obr. 3A - B zaznamenávajú antisekretorické účinky PYY (SEK. ID. Č. 1) a PYY(22-26) (SEK. ID. Č. 10) a analógov na bazálne hodnoty skratového prúdu (SCO) v preparátoch napäťového zámku v jejune potkana. Hodnoty zmien SCO sú vyjadrené ako /iA/0.6 cm2, priemer ± SEM z 3 až 7 rozličných preparátov jejuna. Peptidy uvedené v A a B sú označené rovnakými symbolmi ako na obr. 2.
Obr. 4 zaznamenáva graf inhibície väzby 125I-PYY na membrány jejuna potkana zvyšujúcimi koncentráciami PYY, N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 14), N-a-Ac-[Tic27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 25), N-aAc-[Bip27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 22), N-ťX-Ac-[Nal27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 23), N-a-Ac-[Bth27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 21), N-aAc-[Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 3), N-a-Ac-[Phe27]PYY(25-36) (SEK. ID. Č. 26), N-a-Ac-[Trp27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 5), a Na-Ac-[Thi27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 65).
Teraz nasleduje popis syntézy, analýzy biologickej účinnosti a použitia prednostných prevedení vynálezu. S cieľom stanovenia štruktúrnych požiadaviek potrebných na zistenie antisekretorických účinkov, bolo syntetizovaných niekoľko analógov aktívneho miesta PYY, PYY(22-36) a bola porovnaná ich väzobná a antisekretorická účinnosť v jejune potkana.
Teraz popíšeme štruktúru, syntézu a použitie prednostných prevedení vynálezu.
ŠTRUKTÚRA
Peptidy podľa tohoto vynálezu majú všebecný vzorec uvedený vo vyššie uvedenom súhrne vynálezu. Všetky majú aromatickú aminokyselinovú skupinu v polohe 27, čo je dôležité pre antisekretorickú aktivitu a použitie ako protihnačkových zlúčenín.
SYNTÉZA
Peptidy tohoto vynálezu môžu byť syntetizované ktorýmikoľvek technikami známymi odborníkom pre syntézu peptidov. Vynikajúci súhr mnohých dostupných techník možno nájsť v Solid Phase Peptide Synthesis 2. vydanie (Stewart, J.M. a Young, J.D., Pierce Chemical Company, Rockford, ľl, 1984).
Peptidy uvedené v tabuľke 1 a tabuľke 2 boli syntetizované nasledovne. Syntéza peptidov prebiehala v syntetizátore Applied Biosystems Model 430Ά. Analýza aminokyselín a ich sekvencia boli robené v zariadeniach Waters Pico-Tag a Applied Biosystems Model 470A. Peptidy boli prečistené v zariadení Waters Model 600 vybavenom spektrofotometrom Model 481 a injektorom U6K podľa štandardného protokolu. Hmotnosť peptidov bola stanovená štandardnými metódami na University of Michigan, v Proteín Chemistry Facility, Ann Arbor, Michigan. Všetky Boc-L-aminokyselinové deriváty, rozpúšťadlá, chemikálie a živice boli komerčného pôvodu a použité bez ďalšej purifikácie.
Parametylbenzhydroxilaminova (MBHA) živica (0.45 mmol, NH2) bola vložená do reakčnej nádoby peptidového syntetizátora a chránené deriváty aminokyselín boli postupne spájané pri použití programu dodávaného výrobcami, modifikovaného na inkorporáciu dvojitého spájania (viď napr. Balasubramaniam a spol., Peptide Research 1: 32, 1988). Všetky aminokyseliny boli spojené pri použití 2.2 ekvivalentov vopred vytvorených symetrických anhydridov. Na zabránenie vedľajších reakcií boli Arg, Gin a Asn však spojené vo forme vopred vytvorených esterov 1hydroxibenzotriazolu (HOBT). Na konci syntézy bola odstránená skupina Ν-α-Boc a v niektorých prípadoch voľná a-NH2 bola acetylovaná reakciou s acetanhydridom (2 ekvivalenty) a diizopropyl etylaminom na dosiahnutie negatívnej ninhydrínovej reakcie (Anál. Biochem. 34:595, 1970). Potom na peptidovu živicu (1.0 g) pôsobil HF (10 ml) s obsahom p-krezolu (0.8 g) počas 1 h pri -2 až -4 ’C. HF bol odsatý a zvyšok bol v dietyléteri prenesený na filtračnéný lievik s fritou, zvyšok bol opakovane premytý dietyléterom, extrahovaný kyselinou octovou (2 x 15 ml) a lyofilizovaný. Takto získané surové peptidy bli purifikované semipreparatívnou RP-HPLC ako ukazuje obr. 1.
Príklady syntetizovaných analógov sú:
* [Ím-DNP-His26]PYY (SEK. ID. Č. 9)
YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLR [ im-DNP-His2® ] YLNLVTRQRY-NH2
PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10)
ASLRHYLNLVTRQR Y-NH2 [ALa32]PYY (SEK. ID. Č. 11)
ASLRHYLNLV [Ala] R Q R Y-NH2 [Äla23,32]PYY
A [Ala] LRHYLNLV [Ala] R Q R Y-NH (SEK. ID. Č. 12) [Glu28 ]PYY( 22-36)
A S L R H Y [Glu] N L V T R Q R Y-NH2 (SEK. ID. Č. 13) (SEK. ID. Č. 14)
N-a-Ac-PYY(22-36)
Ν-α-Ac-A SLRHYLNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[p.Cl.Phe2*] PYY (SEK. ID. Č. 15)
Ν-α-Ac-A SLR [p.Cl.Phe26] YLNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Glu28]PYY (SEK. ID. Č. 16)
Ν-α-Ac-A S L R H Y [Glu] N L V T R Q R Y-NH2
Ν-α-Ac-[Phe27]PYY (SEK. ID. Č. 3)
Ν-α-Ac-A S L R H [Phe] ENLVTRQR [N-Me-Tyr]-NH2
N-a-Ac-[ N-Me-Tyr36]PYY (SEK. ID. Č. 17)
Ν-α-Ac-A SLRHYENLVTRQR [N-Me-Tyr]-NH2
Ν-α-myristoyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18)
Ν-α-myristoyl-A SLRHYLNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-naftalénacetyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 19)
Ν-α-naftalénacetyl-A SLRHYLNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Phe27]PYY (pEK. ID. Č. 3)
Ν-α-Ac-A S L R H [Phe] ENLVTRQR [ N-Me-Tyr ]-NH2
N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 20)
Ν-α-Ac-A SLRHYLNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Bth27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 21)
Ν-α-Ac-A S L R H [Bth] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Bip27 ]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 22)
Ν-α-Ac-A S L R H [Bip] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Nal27] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 23)
Ν-α-Ac-A S L R H [Nal] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Trp27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 5)
Ν-α-Ac-A S L R H [Trp] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[ Thi27 ]ΡΥΥ( 22-3 6) (SEK. ID. Č. 6)
Ν-α-Ac-A S L R H [Thi] LNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Tic27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 25)
N-čX-Ac-A S L R H [Tie] LNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Phe27]PYY(25-36) (SEK. ID. Č. 26)
Ν-α-Ac-H [Phe] LNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Phe27, Thi36]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 27)
N-<X-Ac-A S L R H [Phe] LNLVTRQR [Thi]-NH2
N-a-Ac-[Thz26, Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 28)
Ν-α-Ac-A SLR [Thz] [Phe] LNLVTRQRY [Phe]-NH2
N-a-Ac-[Pcp27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 29)
Ν-α-Ac-A S L R H [Pcp] LNLVTRQR Y-NH2
N-a-Ac-[Phe22'27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 30)
N-a-Ac-[Phe] S L R H [Phe] LNLVTRQR Y-NH2 *
N-a-Ac-[Tyr22, Phe”]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 7)
N-a-Ac-[Tyr] S L R H [Phe] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Trp28]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 31)
N-Ä-Ac-A S L R H Y [Trp] N L V T R Q R Y-NH2
N-a-Ac-[Trp30]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 32)
Ν-α-Ac-A S L R H Y L N [Trp] V T R Q R Y-NH2
N-a-Ac-[Ala26, Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 33)
Ν-α-Ac-A SLR [Ala] [Phe] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Bth27 ]PYY( 22-36) (SEK. ID. Č. 34)
N-<Z-Ac-A S L R H [Bth] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 35)
Ν-α-Ac-A S L R H [Phe] LNLVTRQR Y-NH2
Ν-α-Ac-[Phe27'36]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 36)
Ν-α-Ac-A S L R H [Phe] LNLVTRQR [Phe]-NH2
N-a-Ac-[Phe27, D-Trp32]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 37)
Ν-α-Ac-A S L R H [Phe] L N L V [D-Trp] R Q R Y-NH2
ANALÝZY
Väzobné štúdie
125 23
Použil sa rádioizotop I-PYY značený len na Tyr a epiteliálne membrány z krysieho čreva podía štandardných metód (viď napr. Laburthe a spol., Endocrinology, ako vyššie; Servin a spol., ako vyššie; Voisin a spol., Ann. N. Y. Acad. Sci. 611:343, 1990). Väzobné pokusy prebiehali vo výslednom objeme 0.25 ml 60 mM HEPES pufru, pH 7, s obsahom 2 % BSA, 0.1 % bacitracínu, 5 mM MgCl2 a 0.05 nM 125I-PYY s-, alebo bez kompetujúcich peptidov. Viazané a volné peptidy boli oddelené centrifugáciou pri 20 000 x g po dobu 10 minút. Nešpecifická väzba 125I-PYY bola stanovená v prítomnosti 1 μΆ neznačeného PYY a predstavovala 10 % z celkovej väzby.
Meranie skratového prúdu
Antisekretorické účinky peptidov boli hodnotené meraním skratového prúdu (SCC) v jejunálnej mukóze potkana, ktorá bola pripevnená do Ussing komôrky a podrobená automatickému napäťovému zámku ako popísal Cox a spol., (J. Physiol. ako vyššie). V krátkosti, prúžky mukózy boli upevnené medzi dve polovice (z plexiskla) Ussing komôrok (veľkosť okienka 0.6 cm2), ktoré obsahovali okysličený (95 % 02 a 5 % C02) Krebs-Henseleitový roztok (NaCl 117 mM; KCl 4.7 mM;, CaCl2 2.5 mM; MgSO4 1.2 mM; NaHCO3 24.8 mM a glukóza 11.1 mM), pH 7.4, 37 ’C. Zvyčajne sa z každého zvieraťa získali 4 preparáty jejúna a tieto vykazovali porovnateľné napäťové rozdiely a SCC, ale tieto hodnoty neboli párované. Preparáty boli vystavené automatickému napäťovému zámku za použitia W-P dvojcestného napäťového zámku a SCC bol kontinuálne graficky zaznamenávaný. Po dosiahnutí stabilnej bazálnej hodnoty SCC, boli pridané peptidy len do bazolaterálnej nádržky a hodnotili sa profily koncentračné závislých odpovedí.
Hodnotenie údajov
Všetky body vo väzobných pokusoch predstavujú priemer najmenej 3 pokusov vykonaných v duplikátoch. Z dôvodu prehladnosti výsledkov, SEM vo väzobných pokusoch na obr. 2 nie sú uvedené, ale boli nižšie ako 10 %. Hodnoty zmien SCC sú vyjadrené ako μΑ/0.6 cm2 priemer ± 1 SEM z 3 až 7 rôznych preparátov. Hodnoty EC50 boli vypočítané z kriviek dávkovej závislosti pomocou počítačového programu. Porovnanie hodnôt (SCC) medzi skupinami bolo počítané pomocou Študentovho t-testu, keď p hodnota < 0.5, rozdiel sa považoval za štatisticky priekazny.
Teraz nasledujú výsledky biologických aktivít zlúčenín podlá tohoto vynálezu (viď tabuľku 1 a tabuľku 2). Ako je popísané ďalej, testované zlúčeniny boli testované na čistotu, väzobné a antisekretorické vlastnosti v jejune potkana.
Prečistené peptidy mali > 96 % homogenitu pri chromatograf ickom stanovení na obrátenej fáze, mali očakávané zloženie aminokyselín a hmotnosť. Napríklad, obr. 1 uvádza záznam RP-HPLC chromatogramu N-a-Ac-[Phe27 ]PYY( 22-36) (SEK. ID. Č. 3). Volné peptidy boli ďalej charakterizované sekvenčnou analýzou (viď tabulku 1 a tabulku 2). Výťažky peptidov boli v rozsahu od 10 % do 30 %.
PYY, [im-DNH-His26]PYY(SEK. ID. Č. 9) a anlógy PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) vytesňujú 125I-PYY viazaný na plazmatické jejunálne membrány potkana koncentračné závislým spôsobom. Hoci [im-DNP-His2e]PYY (SEK. ID. Č. 9) a PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) boli 20 krát menej účinné ako PYY v zmysle hodnôt ECS0, vykazovali rovnakú maximálnu odpoveď ako intaktný hormón (obr.l a tabuľka 1). Substitúcia Thr32 za Ala ako v [Ala32]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 11) viedla k poklesu väzobnej schopnosti, kým nahradenie Ser32 a Thr32 za Ala dalej redukovalo afinitu k receptoru. Zavedenie negatívneho náboja v polohe 28 bez zmeny helicity ako v prípade (G1u28]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 13) tiež znížilo väzobnú schopnosť v dôsledku prerušenia iónových interakcií. Hoci hydrofóbne skupiny sú známe že zvyšujú interakciu s receptormi (Balasubramaniam a spol., Biochem· Biophys. Res.
Conan. 137:1041, 1986), bola stanovená väzba Ν-α-myristoyl- a Nα-naftalénacetalových derivátov PYY(22-36). Oba tieto analógy vykazovali mierne nižšiu väzobnú afinitu ako PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) pravdepodobne z dôvodu zvýšenia stérického obmedzenia. Na druhej strane, Ν-α-acetylácia PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 14) zvýšila afinitu k receptoru 4 krát. Ďalšie štúdie o vzťahu štruktúry a aktivity s N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 20) odhalili, že substitúcia Tyr3< za N-Me-Tyr alebo His26 za p.ClPhe znižuje väzobnú schopnosť. Avšak nahradenie Tyr27 za Phe zvýšilo afinitu k receptoru o 28 %. Oproti kontrole, PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10), boli testované mnohé analógy. Žiaden z týchto analógov neinhiboval väzbu 125I-PYY pri koncentrácii 10 μΜ.
V preparátoch mukózy jejúna potkana analógy PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) redukovali bazálny SCO v závislosti na koncentrácii (obr. 3A a B) a vypočítané hodnoty ECS0 sú uvedené v tabulke 1. Analógy PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) boli všeobecne menej účinné ako antisekretorické látky než inhibítory väzby. Poradie účinnosti analógov bolo rovnaké ako vo väzobných štúdiách s dvoma pozoruhodnými výnimkami, a to N-a-myristoylPYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18) a N-a-naftalénacetyl-PYY(22-36) (SEK, ID. Č. 19). Ν-α-acetylácia a substitúcia Tyr27 za Phe zvýšila antisekretorickú schopnosť PYY(22-36) a tento analóg, Na-Ac-[Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 3) bol len 9 krát menej účinný ako intaktný hormón. Ďalej, neboli významné rozdiely medzi maximálnymi inhibičnými odpoveďami, ktoré boli 12.6 ± 2.4 a 12.0 ± 1.3 μΑ/0.6 cm2 pre PYY (440 nM, n=6) (SEK. ID. Č. 1) a N-a-Ac-[Phe27]PYY(22-36) (1.4 μΜ, n=7) (SEK. ID. Č. 3).
TABUĽKA 1: Kompetícia väzby a antisekretorické vlastnosti PYY, fragmentov PYY a ich analógov
| PEPTIDY RT“ MH+ (vypoč.) | Väzba1* (min) | SCCb | (¾ | (¾ |
| PYY (SEK. ID. Č. 1) | 4.8 | 4240.2 (4241.7) | 0.2 | 1.7 |
| NPY (SEK. ID. Č. 24) | 34.0c | 4253.8 (4254.7) | 2.0 | 9“ |
| [ im-DNP-His26 ] PYY (SEK. ID. Č. 9) | 8.7C | 4406.7 (4407.8) | 4.0 | 72 |
| 1 | ||||
| PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) | 4.4 | 1888.8 (1890.2) | 4.0 | 77 |
| [Ala32] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 11) | 4.7 | 1858.8 (1860.2) | 71 | n.d. |
| [Ala23,32]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 12) | 4.3 | 1842.8 (1844.2) | >10,0000 | n.d. |
| (Glu28]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 13) | 3.8 | 1905.1 (1906.2) | 199 | n.d. |
| N-<Z-Ac-PYYÍ 22-36) (SEK. ID. Č. 14) | 10.0 | 1930.9 (1932.2) | 1.12 | 40 |
| Ν-α-Ac- [ p. ClPhe26 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 15) | 14.9C | 1975.4 (1976.7) | 50 | 124 |
| N-a-Ac-[Glu28]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 16) | 3.9 | 1947.0 (1948.2) | 44.7 | 3,000 |
| Ν-α-Ac- [ N-Me-Tyr36 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 17) | 13.5 | 1945.3 (1946.3) | 354 | 792 |
| N-<X-Ac [ Phe27 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 3) | 8.3 | 1915.3 (1916.2) | 0.80 | 15.1 |
| Ν-α-Myristoy1-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18) | 4.8 | 2090.0 (2100.6) | 17.8 | 3,300 |
| Ν-α-Naftalénacetyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č.19) | 17.0 | 2056.9 (2058.4) | 8.9 | 19,500 |
a: izokratické, 27 % CH,CN s obsahom 0.1 % TFA; b: priemer troch rozdielnych pokusov; c: izokratické, 32 % CH.CN s obsahom 0.1 % TFA; d: podlá literárneho odkazu 10; n.d.: nestanovované
Analógy Ν-α-myristoyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18) a N-anaftalénacetyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 19) na rozdiel od ich miernej väzobnej schopnosti vykazovali slabé antisekretorické odpovede pri prahových koncentráciách okolo 20 nM a mali hodnoty EC50 väčšie ako 2 a 30 μΜ (resp.). Kumulatívna koncentrácia 7.4 μΜ Ν-α-myristoyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18) redukovala bazálny SCC o - 5.2 ± 0.6 μΑ/0.6 cm2 (n = 7). Následné pridanie PYY (100 nM) dalej redukovalo SCC o - 10.2 ± 0.7 μΑ/cm2 (n = 7) a toto zníženie nebolo signifikantné od kontrolných odpovedí na PYY(22-36) (SEK. ID Č. 10). Na testovanie analógu (1 μΜ) v zmysle či môže antagonizovať odpoveď PYY, boli testované tri tkanivá. Analóg bol pridaný do vzoriek pre krivku koncentračnej závislosti pre PYY a hodnoty boli porovnané s kontrolami. Fragment redukoval bazálny prúd o - 0.4 ± 0.3 μΑ/cm2 a výsledná hodnota EC50 (4.4 ± 1.2 nM, n = 3) sa významne nelíšila od hodnôt kontrolných (bez pridania fragmentu) (2.6 ± 1.1 nM, n = 3).
Tieto výsledky ukazujú, že modifikácia aktívneho miesta v PYY (SEK. ID. Č. 1), PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) mpže viesť k podstatnému zvýšeniu tak väzobnej, ako aj antisekretorickej schopnosti tohoto fragmentu. Kľúčové analógy tejto série majú nasledovnú účinnosť: PYY (SEK. ID. Č 1) > N-a-AC-[Phe27]PYY(2236) (SEK. ID. Č. 3) > N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 14) > PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10). Ďalej naše pozorovania odhalili, že hydroxilové skupiny Ser a Thr rovnako ako imidazolová skupina His sú dôležité pre interakciu s príslušnými receptormi pre PYY v čreve. Hoci vo všeobecnosti pre analógy bola prítomná dobrá korelácia medzi väzbou a antisekretorickými účinnosťami, vyskytli sa však pozoruhodné výnimky. Analógy N-amyristoyl-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 18) a N-a-naftalénacetylPYY(22-36) (SEK. ID. Č. 19) inhibovali väzbu 125I-PYY mierne, ale vykazovali slabé antisekretorické odpovede. Toto pozorovanie dalo predpoklad že tieto analógy môžu byť antagonistami. Avšak predinkubácia jejunálnych membrán s týmito analógmi významne neovplyvnila po následnom pridaní PYY antisekretorickú odpoveď, dôvod tejto diskrepancie je v súčasnosti neznámy.
Tabuľka 2 a obrázok 4 uvádzajú hodnoty IC50 pre dalšie analógy PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) a PYY(25-36). Na základe výsledkov uvádzaných v tabulke 2 analógy tejto série majú nasledovné poradie účinnosti:
N-a-Ac-[ Tie27] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 25) < N-a-Ac-[Bip27]PYY(2236) (SEK. ID. Č. 22) < Ν-α-Ac- [Nal27] PYY (22-36) (SEK. ID. Č.
23) < Ν-α-Ac- [Bth27]PYY(22-36) (SEK. ID Č. 21) < N-a-Ac[Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 3) < N-a-Ac-[Phe27]PYY(25-36) (SEK. ID. Č. 26) < N-d-Ac-[Trp27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 5) < N<Z-Ac-[Thi27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 6) < N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 14) < PYY (SEK. ID. Č. 1).
TABUĽKA 2: Porovnnie hodnôt receptorových väzobných štúdii pre PYY a analógy PYY
| PEPTID Č. | Štruktúra peptidu | IC50 (nM) |
| PYY (SEK. ID. Č.l) | 0.04 | |
| N-a-Ac-PYY(22-36) (SEK. ID. Č: 14) | • 0.08 | |
| 905 | Ν-α-Ac- [ Bth27 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 21) | 0.22 |
| 906 | N-ä-Ac - [ Bip27 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 22) | 4.46 |
| 911 | Ν-α-Ac- [ Nal27 ] PYY (2 2 - 3 6) (SEK. ID. Č. 23) | 0.39 |
| 915 | Ν-α-Ac- [ Trp27 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 5) | 0.10 |
| 916 | Ν-α-Ac - [ Thi27 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 6) | 0.095 |
| 914 | N-a-Ac-[Phe27]PYY( 25-36) (SEK. ID. Č. 26) | 0.15 |
| 913 | Ν-α-Ac-[Tie27] PYY (22-36) SEK. ID. Č. 25) | 4.50 |
Doteraz charakterizované NPY/PYY receptory boli klasifikované na Y-l, Y-2 a Y-3 subtypy (Balsubramaniam a spol., J. Biol. Chem. 265:14724, 1990; Michel, Trends Pharmacol. Sci. 12:389, 1991). Receptory Y-l a Y-2 viažu prednostne PYY ako NPY, a fragmenty s C-zakončením NPY a PYY sú viac účinné len na Y-2 subtype receptorov. Na druhej strane Y-3 receptory majú vyššiu afinitu pre NPY ako pre PYY. Jejunálna mukóza potkana v zmysle antisekretorickej odpovede na agonistov PYY (SEK. ID. Č.l) > NPY (SEK. ID Č. 24) > PYY(13-36) (SEK. ID. Č 32) > NPY(13-36) (SEK. ID. Č. 33) obsahuje receptory podobné Y-2 podtypu, ktoré sú celkom necitlivé na Y-l selektívne agonisty [Pro34]NPY (Cox a spol., Peptidea, ako vyššie). Výsledky ďalej popisujú že Ν-α-Ac-PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 14) a N-a-Ac[Phe”]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 3), sú účinnejšie ako PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 10) a fragmenty NPY s C zakončením a rôznymi dĺžkami (Cox a spol., Br. J. Pharmacol. ako vyššie). Vyššia afinita PYY (SEK. ID. Č. 1) a jeho fragmentov s C zakončením v porovnaní s NPY (SEK. ID. Č. 24) a jeho fragmentárni je v súhlase s poradím účinnosti získanej z receptorovo-väzobných štúdií na epiteliálnych membránach čreva potkana (Laburthe a spol., ako vyššie*, Voisin a spol., Ann. N. Y. Acad. Sci ako vyššie; Voisin a spol., Am. J. Physiol. ako vyššie).
Analógy uvedené v tabuľke 3 boli syntetizované tak, ako je popísané vyššie a testované na väzobnú aktivitu. Výsledky v tabuľke 3 ukazujú, že N-a-Ac[Tyr22, Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 7) je podobný v kompetičnej väzbe PYY (SEk. ID. Č. 1), čo znamená, že zavedenie aromatickej aminokyseliny, napr. Tyr na pozícii 22 je efektívny PYY analóg.
TABUĽKA 3
| PEPTID Č. | Štruktúra peptidu | IC50 (nM) | |
| PYY (SEK. ID Č.l) | 0.10 1 | |
| 917 | N-a-Ac-[Phe27, Thi3í]PYY(22-26) (SEK. ID Č. 27) | 4.46 I |
| 918 | N-a-Ac-[Thz26, Phe27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 28) | 4.50 |
| 904 | Ν-α-Ac- [ Pcp27 ] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 29) | 1.58 |
| 908 | N-a-Ac-[Phe22,27]PYY( 22-36) (SEK. ID. Č. 30) | 11.22 |
| 910 | N-a-Ac-[Tyr22, Phe27 ]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 7) | 0.10 |
POUŽITIE
V praktickom prevedení metóda podlá tohoto vynálezu predstavuje podanie účinného množstva ktorejkoľvek kombinácie analógov tohoto vynálezu, napríklad Ν-α-Ac-[Phe27] PYY (22-36) (SEK. ID. Č. 3), Ν-α-Ac-[Trp27]PYY(22-36) (SEk. ID. Č. 24), N-a-Ac[Phe27]PYY(25-36) (SEK. ID. Č. 3), N-a-Ac-[Thi27]PYY(22-36) (SEK. ID. Č. 6) alebo ich derivátov niektorou obvyklou a prijatelnou metódou, buď samostatne alebo v kombinácii s inou zlúčeninou alebo zlúčeninami tohoto vynálezu. Tieto zlúčeniny alebo kompozície môžu byť podané orálne (napr. bukálny otvor), sublinguálne, parenterálne (napr. intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne), rektálne (napr. ako čipky alebo nálevy), transdermálne (napr. kožnou elektroporáciou) alebo inhalačné (napr. ako aerosol) a v dávkovej forme buď pevnej, tekutej alebo plynnej, vrátane tabliet a suspenzií. Podanie môže byť v jednej dávke s kontinuálnou terapiou alebo ako jednorázova terapia ad libitum.
Metóda podľa tohoto vynálezu je použitelná ked je potreba úľavy od špecifických symptómov, alebo tiež okamžitá úľava.
Ďalej, metóda podľa tohoto vynálezu je účinná pri kontinuálnom alebo profilaktickom liečení.
Výhodnými farmaceutickými nosičmi pre prípravu kompozícii môžu byť pevné látky, tekutiny alebo plyny; takže kompozície môžu mať formu tabliet, piluliek, kapsulí, čípkov, práškov, potiahnutých alebo chránených foriem (napr. väzba na ionomeničové živice alebo vložené do lipidicko-proteínových vežikúl), formy s postupným uvolňovaním, roztoky, suspenzie, elixíry, aerosóly a podobne. Nosič môže byť vybraný spomedzi rôznych olejov vrátane takých ako sú vazelína, oleje živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu, napr. arašldový olej, sójový olej, minerálny olej, sézamový olej, a tak podobne. Voda, fyziologický roztok, vodná dextróza a glykoly sú prednostnými tekutými nosičmi, predovšetkým (ked sú izotonické s krvou) pre injekčné roztoky. Napríklad, formy pre Intravenózne podanie obsahujú sterilné vodné roztoky aktívnej zložky (zložiek), ktoré sa pripravia rozpustením pevnej aktívnej zložky (zložiek) vo vode za tvorby vodného roztoku zachovajúc roztok sterilným. Vhodnými farmaceutickými excipientami sú škrob, celulóza, talok, glukóza, laktóza, želatína, maltóza, ryža, múka, krieda, stearát horečnatý, stearát sodný, glycerol monostearát, chlorid sodný, sušené netukové mlieko, glycerol, propylén glykol, voda, etanol a podobne. Do kompozícií môžu byť pridané konvenčné farmaceutické aditíva ako ochranné látky, stabilizátory, zvlhčovadlá alebo emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, pufre a podobne. Vhodné farmaceutické nsiče a ich formy sú popísané v Remingtoďs Pharmaceutical Sciences od E.W. Martina. Takéto kompozície budú v každom prípade obsahovať účinné množstvo aktívnej zlúčeniny spolu s vhodným nosičom na prípravu vhodnej dávkovej formy pre vhodné podanie prijmateľovi.
Dávka zlúčeniny podľa tohoto vynálezu pre liečenie vyššie spomínaných porúch kolíše v závislosti od spôsobu podania, veku a telesnej hmotnosti subjektu, a od stavu subjektu, ktorý má byť liečený a v konečnom o nej rozhodne navštívený lekár alebo veterinárny lekár. Také množstvo aktívnej zlúčeniny ako je stanovené navštíveným lekárom, alebo veterinárnym lekárom, je tu uvádzané ako terapeuticky účinné množstvo. Typické podanie je orálne podanie alebo parenterálne podanie. Denná dávka v prípade orálneho podávania je typicky v rozsahu od 0.1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, a denná dávka v prípade parenterálneho podania je typicky v rozsahu od 0.001 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti.
Aby sa dosiahla efektívnosť pri prevencii alebo liečbe gastroenterologických porúch, predovšetkým infekčnej (napr. vírovej alebo bakteriálnej) alebo zápalovej hnačky, alebo hnačky v dôsledku operácie, je dôležité aby terapeutické látky v aktuálne použitých množstvách boli relatívne netoxické, neantigénne a nedráždivé.
Rozumie sa, že príklady a prevedenia tu popísané sú len na ilustračné účely a pre odborníkov sa odporúčajú ich mnohé modifikácie a zmeny, ktoré treba zahrnúť do rozsahu aplikácie a šírky priložených nárokov.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina, ktorá má vzorec:Rx R3 / / r2-x-a -a- -a -a -a -a -a -a -a -A -A -Y-R4 kdeX je reťazec 0-5 aminokyselín, vrátane N-zakončenia, na jednej z ktorých sú naviazané Rx a R2;Y je reťazec 0-4 aminokyselín, vrátane C-zakončenia, na jednej z ktorých sú naviazané R3 a R4;Rx je H, CX-CX2 alkyl, C6-CX8 aryl, CX-CX2 acyl, C7-CX8 aralkyl alebo C7-CX8 alkaryl;R2 je H, CX-CX2 alkyl, C6-CX8 aryl, CX-CX2 acyl, C7-CX8 aralkyl alebo C7-CX8 alkaryl;A22 je aromatická aminokyselina, Ala, Aib, Anb, N-Me-Ala, alebo je vypustená;A23 je Ser, Thr, Ala, Aib, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Ala, alebo je vypustená;A24 je Leu, Gly, íle, Val, Trp, Aib, Anb, N-Me-Leu, alebo je vypustená;A25 je Arg, Lys, homo-Arg, diéty 1-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-Cxo alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;A26 je Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-pyrozolylalanín, N-Me-His, Arg, Lys, homo-Arg, diéty1-homoArg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-Cxo alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;A je aromatická aminokyselina iná ako Tyr;A28 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;A je Asn, Ala, Gin, Gly, Trp, alebo N-Me-Asn;A30 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;A31 je Val, íle, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Val;A32 je Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, alebo D-Trp;R3 je H, Cj-Cjj alkyl, C6-C18 aryl, acyl, C7-C18 aralkyl alebo C7-C18 alkaryl;R« je H, CrCn alkyl, Ce-C18 aryl, Cx-Cu acyl, C7-C18 aralkyl alebo C7-C18 alkaryl, a ich farmaceutický prijatelné soli.
- 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde A je Phe, Nal, Bip, Pcp, Tie, Trp, Trp, Bth, Thi, alebo Dip.
- 3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde X je A17-A18-A19-A20-A21 kde A17 je Cys, Leu, íle, Val, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;A18 je Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser, alebo N-Me-Thr;A19 je Arg, Cys, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-Cxo alkylovej skupiny, alebo C6-C18 arylova skupina), aleboOrn;A je aromatická aminokyselina, alebo Cys; a21 ’A je aromatická aminokyselina, Cys, alebo ich farmaceutický prijatelná sol.
- 4. Zlúčenina podía nároku 1, kde Y je A33-A34-A35-A36, kdeA33 je Cys, Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-eNH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Cx-C10 alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), alebo Orn;A34 je Cys, Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib alebo Anb; A35 je Cys, Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-eNH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec C1-C10 alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), alebo Orn; aA36 je aromatická aminokyselina, Cys, alebo ich farmaceutický prijatelná sol.
- 5. Zlúčenina podía nároku 4, kde uvedená zlúčenina má vzorec: N-a-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg28Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 3), alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
- 6. Zlúčenina podía nároku 4, kde uvedená zlúčenina má vzorec:H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-TyrNH2 (SEK. ID. Č. 4), alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
- 7. Zlúčenina podía nároku 4, kde uvedená zlúčenina má vzorec:N-a-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-ArgTyr-NH2 (SEK. ID. Č. 5), alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
- 8. Zlúčenina podía nároku 4, kde uvedená zlúčenina má vzorec:N-a-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-ArgTyr-NH2 (SEK. ID. Č. 6), alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
- 9. Zlúčenina podía nároku 4, kde uvedená zlúčenina má vzorec:N-a-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-GlnArg-Tyr-NH2 (SEK. ID. Č. 7), alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
- 10. Zlúčenina, ktorá má vzorec:R, R3 / / r2-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a31-a32-y-r4 kdeN-zakončenie aminokyseliny je naviazané na Rx a R2;Y je reťazec 0-4 aminokyselín, vrátane C-zakončenia, na jednej z ktorých sú naviazané R3 a R4;Ri 3e Hr ci-ci2 alkyl, C8-C18 aryl, C^-C^ acyl, C7-C18 aralkyl alebo C7-C18 alkaryl;R2 je H, Cj-Cjj alkyl, C6-C18 aryl, Cx-C12 acyl, C7-C18 aralkyl alebo C7-C18 alkaryl;A25 je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec Οχ-Ο10 alkylovej skupiny, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;A26 je Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-pyrozolylalanin, N-Me-His, Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homoArg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvená alebo nerozvetvená Cx-C10 alkylova skupina, alebo arylova skupina), Orn, alebo je vypustená;A je aromatická aminokyselina;A28 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;A je Asn, Ala, Gin, Gly, Trp, alebo N-Me-Asn;A30 je Leu, íle, Val, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Leu;A31 je Val, íle, Trp, Aib, Anb, alebo N-Me-Val;A32 je Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr, alebo D-Trp;R3 je H, Cx-C12 alkyl, C6-C18 aryl, acyl, C7-C18 aralkyl, alebo C7-C18 alkaryl; aR4 je H, Cx-C12 alkyl, C6-C18 aryl, Cx-C12 acyl, C7-C18 aralkyl alebo C7-Clg alkaryl, alebo ich farmaceutický prijatelné sol.
- 11. Zlúčenina podía nároku 10, kde A je Phe, Nal, Bip, Pcp, Tie, Trp, Bth, Thi, alebo Dip.
- 12. Zlúčenina podía nároku 10, kde Y je A33-A34-A35-A36 kdeA je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kde R je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec C1-C10 alkylovej skupiny, alebo C6-C18 arylova skupina), Cys, alebo Orn;A34 je Cys, Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib, alebo Anb; A35 je Arg, Lys, homo-Arg, dietyl-homo-Arg, Lys-e-NH-R (kdeR je H, rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec C^j alkylovej skupiny, alebo C6-C18 arylova skupina), Cys, alebo Orn; aA3® je aromatická aminokyselina, Cys, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
- 13. Zlúčenina podlá nároku 12, kde uvedená zlúčenina má vzorec:N-a-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEK. ID. č. 26), alebo jej farmaceutický prihatelná sol.
- 14. Terapeutická kompozícia schopná znížiť zvýšenú sekréciu vody a elektrolytov v čreve, uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a nároku 10, spolu s farmaceutický akceptovateľným nosičom.
- 15. Metóda na zníženie zvýšenej sekrécie vody a elektrolytov u cicavca, metóda sa skladá z podania uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva kompozície podlá nároku 14.
- 16. Metóda na reguláciu bunkovej proliferácie u cicavca, uvedená metóda sa skladá z podania uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva kompozície podľa nároku 14.
- 17. Metóda na zvýšenie transportu živín u cicavca, uvedená metóda sa skladá z podania uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva kompozície podľa nároku 14.
- 18. Metóda na reguláciu lipolýzy u cicavca, uvedená metóda sa skladá z podania uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva kompozície podľa nároku 14.
- 19. Metóda na reguláciu prietoku krvi u cicavca, uvedená metóda sa skladá z podania uvedenému cicavcovi terapeuticky účinného množstva kompozície podľa nároku 14.
- 20. Dimerická zlúčenina tvorená buď dvoma peptidmi podlá nároku 10, alebo jedným peptidom podľa nároku 1 alebo jedným peptidom podľa nároku 10, kde uvedený dimér je tvorený buď amidovou väzbou, alebo disulfidickým môstikom medzi uvedenými dvoma peptidmi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3853493A | 1993-03-29 | 1993-03-29 | |
| US10932693A | 1993-08-19 | 1993-08-19 | |
| PCT/US1994/003380 WO1994022467A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-03-29 | Analogs of peptide yy and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK121895A3 true SK121895A3 (en) | 1996-10-02 |
Family
ID=26715298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1218-95A SK121895A3 (en) | 1993-03-29 | 1994-03-29 | Analogues of peptide yy and uses thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5604203A (sk) |
| EP (1) | EP0692971A4 (sk) |
| JP (1) | JPH08510205A (sk) |
| KR (1) | KR960701653A (sk) |
| CN (1) | CN1124927A (sk) |
| AU (1) | AU685803B2 (sk) |
| CA (1) | CA2157766A1 (sk) |
| FI (1) | FI954559A (sk) |
| HU (1) | HUT73494A (sk) |
| NZ (1) | NZ265452A (sk) |
| PL (1) | PL310897A1 (sk) |
| SG (1) | SG52542A1 (sk) |
| SK (1) | SK121895A3 (sk) |
| WO (1) | WO1994022467A1 (sk) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5516653A (en) | 1993-12-28 | 1996-05-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY/pancreatic polypeptide receptor (Y4) and uses thereof |
| US5545549A (en) * | 1994-02-03 | 1996-08-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof |
| US5602024A (en) | 1994-12-02 | 1997-02-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof |
| US5989920A (en) * | 1994-12-02 | 1999-11-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5 |
| US5912227A (en) * | 1995-01-27 | 1999-06-15 | North Carolina State University | Method of enhancing nutrient uptake |
| US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US6558708B1 (en) * | 1995-05-17 | 2003-05-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia |
| US7048906B2 (en) * | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| FR2735983B1 (fr) | 1995-06-29 | 1997-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Peptide permettant de modifier l'activite du systeme immunitaire humain ou animal |
| AUPO029096A0 (en) * | 1996-06-05 | 1996-07-04 | Crc For Biopharmaceutical Research Pty Ltd | Npy y2 agonists |
| US6696409B1 (en) | 1996-06-05 | 2004-02-24 | Prince Of Wales Medical Research Institute Limited (Powmr Ltd.) | Neuropeptide Y agonists |
| AU772915B2 (en) * | 1996-06-05 | 2004-05-13 | Prince Of Wales Medical Research Institute Limited | Neuropeptide Y agonists |
| US6713265B1 (en) | 1997-06-04 | 2004-03-30 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) |
| US5916869A (en) * | 1997-06-13 | 1999-06-29 | North Carolina State University | Method of treating birds in ovo |
| IL138214A0 (en) * | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| US6046167A (en) * | 1998-03-25 | 2000-04-04 | University Of Cincinnati | Peptide YY analogs |
| EP1189629B1 (en) | 1999-02-10 | 2010-09-29 | Curis, Inc. | Peptide yy (pyy) for treating glucose metabolic disorders |
| US7745216B2 (en) * | 1999-02-10 | 2010-06-29 | Curis, Inc. | Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders |
| US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
| US6734166B1 (en) * | 2000-02-08 | 2004-05-11 | North Carolina State University | Method of reducing aluminum levels in the central nervous system |
| AU2007200008B2 (en) * | 2000-04-10 | 2008-09-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for Manipulating Upper Gastrointestinal Transit, Blood Flow, and Satiety, and for Treating Visceral Hyperalgesia |
| DE60140693D1 (en) | 2000-12-14 | 2010-01-14 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Ankheiten |
| GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| MXPA04002751A (es) | 2001-09-24 | 2005-09-08 | Univ Oregon Health & Science | Modificacion del comportamiento de alimentacion. |
| AU2003201998C1 (en) | 2002-01-10 | 2012-10-25 | Imperial Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
| US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| ATE494002T1 (de) * | 2002-06-14 | 2011-01-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Prävention und/oder behandlung von colitis ulcerosa mit pyy oder pyyä3-36ü |
| US7166575B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
| EA008829B1 (ru) | 2002-12-17 | 2007-08-31 | Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. | Композиции и способы для усовершенствованной доставки пептидов, связывающихся с y-рецепторами, которую осуществляют через слизистые оболочки, и способы лечения и предотвращения ожирения |
| US7229966B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| US7186692B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-03-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| US7811989B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-10-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Peptide YY analogs |
| US7780973B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-08-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial |
| US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
| EP1789440A4 (en) * | 2004-02-11 | 2008-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | REASONS FOR THE FAMILY OF PANCREATIC POLYPEPTIDES AND POLYPEPTIDES CONTAINING THEM |
| BRPI0507594A (pt) * | 2004-02-11 | 2007-07-03 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipetìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| BRPI0507585A (pt) * | 2004-03-17 | 2007-07-03 | 7Tm Pharmas As | agonistas seletivos do receptor y2 para intervenções terapêuticas |
| US20090186811A1 (en) * | 2004-03-17 | 2009-07-23 | Thue Schwartz | Y2 Selective Receptor Agonists for Therapeutic Interventions |
| MXPA06010346A (es) * | 2004-03-17 | 2007-04-23 | 7Tm Pharma As | Agonistas de receptor selectivo de y2/y4 para intervenciones terapeuticas. |
| NZ555533A (en) | 2004-12-13 | 2010-03-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pancreatic polypeptide family motifs, polypeptides and methods comprising the same |
| US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
| PA8660701A1 (es) * | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| US8283312B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-10-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders |
| WO2007022123A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| GB0504857D0 (en) * | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| EP2330125A3 (en) * | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| AU2005337116A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-04-12 | 7Tm Pharma A/S | Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions |
| JP2009508886A (ja) * | 2005-09-21 | 2009-03-05 | ７ティーエム ファーマ エイ／エス | 治療的介入のためのｙ２選択性レセプターアゴニスト |
| AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| US20070232537A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-10-04 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal pyy formulations with improved transmucosal pharmacokinetics |
| US20070197445A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-08-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| US20090099074A1 (en) * | 2007-01-10 | 2009-04-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Modulating food intake |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| GB0708226D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | 7Tm Pharma As | Y-receptor agonists |
| CA2758415C (en) | 2008-04-14 | 2019-06-04 | The General Hospital Corporation | Plectin-1 targeted agents for detection and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
| US8299023B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists |
| DK2393828T3 (en) | 2009-02-03 | 2017-01-23 | Amunix Operating Inc | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
| WO2011002066A1 (ja) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド及びその用途 |
| TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
| PT2651398T (pt) | 2010-12-16 | 2018-03-09 | Novo Nordisk As | Composições sólidas compreendendo um agonista de glp-1 e um sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico |
| EP3406347A3 (en) | 2012-02-27 | 2019-02-13 | Amunix Operating Inc. | Xten conjugate compositions and methods of making same |
| HUE062740T2 (hu) | 2012-03-22 | 2023-12-28 | Novo Nordisk As | GLP-1 peptidek készítményei és elõállításuk |
| SI3068421T1 (sl) | 2013-11-15 | 2019-08-30 | Novo Nordisk A/S | Selektivne spojine PYY in njihova uporaba |
| EP3068795B1 (en) | 2013-11-15 | 2019-03-06 | Novo Nordisk A/S | Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35 |
| BR112017025108A2 (pt) | 2015-06-12 | 2018-07-31 | Novo Nordisk As | compostos seletivos de pyy e usos dos mesmos |
| CA3035324A1 (en) | 2016-08-28 | 2018-03-08 | The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization (Aro) (Volcani Center) | Method of controlling fungal infections in plants |
| BR112020014624A2 (pt) | 2018-02-02 | 2020-12-08 | Novo Nordisk A/S | Composições sólidas compreendendo agonista de glp-1, sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico e lubrificante |
| JP2023501478A (ja) | 2019-11-13 | 2023-01-18 | アミュニックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | バーコード化されたｘｔｅｎポリペプチドおよびその組成物、ならびにその作製および使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS646294A (en) * | 1987-02-09 | 1989-01-10 | Ajinomoto Kk | Novel peptide derivative |
| US5026685A (en) * | 1988-07-15 | 1991-06-25 | The Salk Institute For Biological Studies | NPY peptide analogs |
-
1994
- 1994-03-29 WO PCT/US1994/003380 patent/WO1994022467A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-03-29 HU HU9502833A patent/HUT73494A/hu unknown
- 1994-03-29 KR KR1019950704035A patent/KR960701653A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-03-29 AU AU66214/94A patent/AU685803B2/en not_active Ceased
- 1994-03-29 EP EP94913965A patent/EP0692971A4/en not_active Withdrawn
- 1994-03-29 SG SG1996005776A patent/SG52542A1/en unknown
- 1994-03-29 CN CN94192277A patent/CN1124927A/zh active Pending
- 1994-03-29 CA CA002157766A patent/CA2157766A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-29 JP JP6522278A patent/JPH08510205A/ja active Pending
- 1994-03-29 SK SK1218-95A patent/SK121895A3/sk unknown
- 1994-03-29 NZ NZ265452A patent/NZ265452A/en unknown
- 1994-03-29 PL PL94310897A patent/PL310897A1/xx unknown
- 1994-10-24 US US08/329,151 patent/US5604203A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-26 FI FI954559A patent/FI954559A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI954559A0 (fi) | 1995-09-26 |
| CA2157766A1 (en) | 1994-10-13 |
| CN1124927A (zh) | 1996-06-19 |
| EP0692971A1 (en) | 1996-01-24 |
| US5604203A (en) | 1997-02-18 |
| AU6621494A (en) | 1994-10-24 |
| NZ265452A (en) | 1997-09-22 |
| AU685803B2 (en) | 1998-01-29 |
| PL310897A1 (en) | 1996-01-08 |
| FI954559A (fi) | 1995-09-26 |
| WO1994022467A1 (en) | 1994-10-13 |
| SG52542A1 (en) | 1998-09-28 |
| JPH08510205A (ja) | 1996-10-29 |
| HU9502833D0 (en) | 1995-11-28 |
| EP0692971A4 (en) | 1997-11-12 |
| HUT73494A (en) | 1996-08-28 |
| KR960701653A (ko) | 1996-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK121895A3 (en) | Analogues of peptide yy and uses thereof | |
| US6046167A (en) | Peptide YY analogs | |
| US5620955A (en) | Bombesin receptor antagonists and uses thereof | |
| JP5805632B2 (ja) | メラノコルチン受容体に特異的なペプチド | |
| US5955425A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| JPH11501281A (ja) | 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト | |
| JP2002523424A (ja) | 新規な抗糖尿病ペプチド | |
| JPH10330397A (ja) | サイトカイン調節剤およびサイトカインレベルの変化に関連する病状および状態における使用方法 | |
| WO1998020885A1 (en) | Analogs of peptide yy and uses thereof | |
| DK2473518T3 (en) | Stabilized melanocortin ligands | |
| WO1996003437A1 (en) | PTH OR PTHrP ANTAGONISTS | |
| ES2356595T3 (es) | Nuevos compuestos de actividad mixta de la amilina. | |
| ES2291372T3 (es) | Agonistas y antagonistas de urotensina-ii. | |
| JP2005082489A (ja) | 新規な摂食促進ペプチド、新規な成長ホルモン分泌促進ペプチド | |
| JP2005082489A6 (ja) | 新規な摂食促進ペプチド、新規な成長ホルモン分泌促進ペプチド | |
| KR0142195B1 (ko) | 고나도리베린의 경쟁적 길항제 | |
| JP3042782B2 (ja) | 心房性ナトリウム尿排泄亢進ペプチド類似化合物 | |
| JP2001226284A (ja) | 神経突起誘発剤 | |
| US6936584B1 (en) | Mixed amylin activity compounds | |
| JP3743794B2 (ja) | ボンベシン類似体 | |
| JP2003073301A (ja) | 神経毒性低下剤 |