SK10942001A3 - Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálnych práškových aerosólov, ako aj iných práškových aerosólov vhodných na tento účel - Google Patents
Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálnych práškových aerosólov, ako aj iných práškových aerosólov vhodných na tento účel Download PDFInfo
- Publication number
- SK10942001A3 SK10942001A3 SK1094-2001A SK10942001A SK10942001A3 SK 10942001 A3 SK10942001 A3 SK 10942001A3 SK 10942001 A SK10942001 A SK 10942001A SK 10942001 A3 SK10942001 A3 SK 10942001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- aerosol
- compressed air
- liposomes
- powder
- powder aerosol
- Prior art date
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 34
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 4
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 claims description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- -1 surfactant lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
- B05B7/00—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas
- B05B7/0012—Apparatus for achieving spraying before discharge from the apparatus
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
- B05B7/00—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas
- B05B7/02—Spray pistols; Apparatus for discharge
- B05B7/06—Spray pistols; Apparatus for discharge with at least one outlet orifice surrounding another approximately in the same plane
- B05B7/062—Spray pistols; Apparatus for discharge with at least one outlet orifice surrounding another approximately in the same plane with only one liquid outlet and at least one gas outlet
- B05B7/066—Spray pistols; Apparatus for discharge with at least one outlet orifice surrounding another approximately in the same plane with only one liquid outlet and at least one gas outlet with an inner liquid outlet surrounded by at least one annular gas outlet
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
Description
Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálnych práškových aerosólov ako aj iných práškových aerosólov vhodných na tento účel
Oblasť techniky
Vynález sa týka inhalátora na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu práškového aerosólu, obsahujúceho účinnú látku prípadne nenabitého lipozomálneho práškového aerosólu.
Vynález je prednostne určený na použitie na práškové lipozomálne aerosóly s účinnými látkami. Vynález je taktiež možné použiť na nenabité lipozómy, napríklad na lipozómy zo špeciálnych lipidov ako surfactant-lipidy, ktoré môžu tiež znázorňovať účinné látky.
Predmetom vynálezu sú ďalej práškové aerosóly obsahujúce účinné látky ako aj nenabité práškové aerosóly, ktoré môžu byť použité v inhalátore na stlačený vzduch.
Doterajší stav techniky
Lipozómy nadobúdajú ako aplikačná forma pre účinné látky stále väčšiu dôležitosť. Aby bolo možné zlepšiť fyzikálnu stabilitu, ako aj trvanlivosť lipozómov a získať obalenú účinnú látku, bude lipozómové zloženie nesúce účinné látky lyofilizované. Samozrejme, že sú tieto lipozómové lyofiláty hygroskopické a preto spôsobujú ťažkosti pri aplikácii, ak majú byť ako suché prášky. Skladovanie lipozómových lyofilizátorov je vždy potom problematické, ak to nie je možné uskutočniť pod vákuom v uzatvorenej nádobe. Pre aplikáciu sa lyofilizáty rekonštruujú s vodou alebo fyziologickým roztokom kuchynskej soli, a aplikujú sa napríklad ako intravenózne injekcie. Tiež je možné lipozómové lyofiláty uzatvoriť a obaliť, alebo lisovať tabletky, aby bola k dispozícii forma na orálne užitie.
Na ošetrovanie broncho-pulmonálnych ochorení ako napr. astma, bronchitída alebo rakovina pľúc, je možné použiť lipozómy s účinnými látkami.
Doterajšie výsledky použitia lipozómov na koncentrovanie liekov v pľúcach sú sľubné. Lipozómy sprostredkúvajúce pulmonálne aplikácie liekov predlžujú dobu zotrvania účinnej látky v pľúcach, pri výraznej redukcii extrapulmonálnych vedľajších účinkov zvyšujú efektivitu liečenia. Predĺžená doba pobudnutia lipozómov v dýchacích cestách ovplyvňuje farmaceutická kinetikä obaleného materiálu. Prichádza ku zvýšenej lokálnej koncentrácii pri redukovanej hladine účinnej látky mimo pľúc. Toxické výskumy neukazujú pri chronickej inhalácii žiadne histologické zmeny pľúc in vivo, ako aj žiadne toxické efekty na zdravých účastníkoch pokusov, čo demonštruje dobrú znášanlivosť pulmonálnej aplikácie lipozómov.
Tak opisuje americký patentový spis US 4.895.719 suchý prášok lipozómov, ktorý je vyrobený metódou rozprašovacieho sušenia vo fluorovaných uh-, ľovodíkoch, ktoré slúžia zároveň ako hnací plyn, sú suspendované a rozprašované pod tlakom a inhalované. Hnací plyn sa v prístroji a ústnej dutine odparí. Prostredníctvom vydychovacieho procesu je vzduch v prístroji a v ústnej dutine nasýtený vodnou parou, a hnací plyn sa na základe hygroskopickej formulácie ihneď nahradí vodou, takže v každom prípade sa inhaluje vodný aerosól.
V materiáli EP 0 223 831 BI je opísaný systém aplikácie lieku rozpustného vo vode v dýchacom trakte, ktorý používa lipozómy na uzavretie lieku a jedno zariadenie, ktoré nie je bližšie popísané, na rozprášenie definovaného množstva lipozómov prostredníctvom ultrazvuku alebo pneumatickej inhalácie.
Generácia lipozómových aerosólových formulácií nie je bezproblémová. Pri použití napr. ultrazvukového rozprašovača dochádza ku pokračujúcemu stúpaniu teploty aerosólu v tzv. efektu „holding Chamber“. Tento nárast teploty zapríčiňuje uvoľnenie uzavretého materiálu v závislosti od teploty fázovej premeny použitého lipidu. V štúdiách, v ktorých je generovaný lipozomálny aerosól s pomocou lekárskeho rozprašovača na stlačený vzduch, bolo taktiež možné pozorovať uvoľnenie účinnej látky. Tento fenomén sa vyvodzuje od strihovej sily počas rozprašovania. Tento efekt je zvlášť rozvinutý v bežných lekárskych rozprašovačoch na stlačený vzduch, lebo uvoľnená lipozómová suspenzia slúžiaca ako inhalačný aerosól, musí prebehnúť väčším množstvom rozprašovacích cyklov, lebo pri tvorbe kvapôčok vzniká a vynáša sa len malé množstvo inhalovateľného podielu. Zvyšok sa vylúči v prístroji a použije sa na nové rozprašovanie.
V bežnom rozprašovači nie je výnos energie veľmi efektívny, takže vzniká väčší podiel väčších neinhalovateľných kvapiek. Tieto kvapky stekajú naspäť do zásobníka. V priemere recykluje lipozómová suspenzia viac ako desaťkrát a vždy sa znova disperguje, skôr ako opustí rozprašovač ako vydýchnutý aerosól. Opakujúci sa dispergačný proces môže hlavne pri látkach, ktoré sú náchylné na mechanické zaťaženie, spôsobiť senzibilné problémy. Počas rozprašovacieho procesu sa z lipozómovej suspenzie odparí značné množstvo vody, lebo je rozprašovací vzduch suchý a aerosólové kvapôčky svojím veľkým povrchom podporujú odparovanie. Lipozómová koncentrácia sa preto v priebehu rozprašovacej doby zvyšuje a tým aj inhalovaná dávka. Dávka rovnakého tvaru je preto u lipozómov v bežných rozprašovačoch len ťažko možná. Efektivita inhalo-v.aného liečebného aerosólu závisí od mnohých faktorov a to v závislosti od veľkosti častice aerosólu. Bežne prístupné rozprašovače generujú v priemere veľkosť kvapôčky od 5 mikrometrov. Takýto aerosól sa deponuje v horných dýchacích cestách. Keďže sa však početné bronchopulmonálne ochorenia nachádzajú v hlbších oblastiach pľúc, bolo by žiaduce, aby sa spektrum veľkostí častíc mohlo adaptovať.
Známe sú tiež inhalátory suchého prášku (dpi, dry powder inhaler), ktoré podporujú inhaláciu suchého lipozómového prášku prostredníctvom hlbokého nádychu. Takýto inhalátor suchého prášku je zobrazený v americkom patentovom spise US 4.895.719 (obr. 6). Táto aplikačná forma má tú nevýhodu, že pacienti trpiaci ochoreniami dýchacích ciest musia byť schopní dýchacích manévrov tak, aby mohli prášok vdychovať. Tiež môže dôjsť k nebezpečenstvu agregácie lipozómového prášku, čo je podmienené hygroskopiou suchých lipozómov, ako aj k možnému uvoľneniu účinnej látky, čím sa presné dávkovanie znemožní. Agregáciou lipozómového prášku sa zvyšuje veľkosť častíc a tým sa zmení depozičná vzorka lipozómu. Už sa nedosiahnu tie oblasti pľúc, v ktorých sa má dosiahnuť účinok. Následkom tohto je nedostatočné dávkovanie a slabý účinok.
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu bolo preto dať k dispozícii taký inhalátor, pomocou ktorého bude pulmonálna aplikácia lipozómov umožnená bez násilného dýchacieho manévru, a pomocou ktorého bude môcť byť účinná látka zavedená v dostatočnom množstve a na patričné miesto bez toho, aby bola účinná látka vylúčená.
Ďalšia úloha vynálezu spočívala v tom, aby bola v tomto inhalátore daná k dispozícii vhodná aerosólová formácia.
Úloha vynálezu bola riešená formou navrhnutia inhalátora na stlačený vzduch podľa definícií nároku 1. Tento zahrňuje inhalátor na stlačený vzduch pre pulmonálnú aplikáciu nosného účinného alebo nenabitého lipozómového práškového aerosólu, nádobu na vodnú lipozómovú disperziu, v ktorej sú lipozómy dispergované vo vode; toto je spojené cez čerpadlo s rozprašovacou dýzou a sušiacou jednotkou ako rozprašovacou komorou pre rozprašovacie sušenie lipozómov, na ktorú sa pripojí náustok, pričom rozprašovacia dýza má oddelené prívody pre stlačený vzduch a lipozómovú disperziu.
Inhalátor na stlačený vzduch podľa vynálezu dovoľuje, vychádzajúc z vodnej lipozómovej disperzie, ktorá generuje tvorbu práškového aerosólu tak, že po prvé nie je potrebný žiadny vynútený dýchací manéver a po druhé nevznikajú žiadne problémy s manipuláciou so suchým lipozómovým práškom. Vodná lipozómová disperzia dokazuje nízku toxicitu a vysokú stabilitu lipozómov v porovnaní s organickými médiami, je možné ju ľahko vyrobiť s možnosťou efektu Scaling Up.
Výhodou je to, že podľa vynálezu nie je potrebný žiadny hnací plyn a že veľkosť častíc aerosólu-prášku je možné regulovať podľa individuálnych požiadaviek.
V porovnaní so známymi inhalátormi nedochádza ku viacnásobnému rozprašovaniu. Všetko, čo bude rozprášené, bude tiež in situ sušené na prášok a ihneď vdýchnuté, lipozómy necirkulujú v inhalátore. Na zloženie nepôsobí žiadny stres.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Výhodné uskutočnenia vynálezu sú opísané v definovaných nárokoch. Vynález bude bližšie vysvetlený na príklade uskutočnenia inhalátora na stlačený vzduch na základe vyobrazenia. Obrázky znázorňujú:
Obr. 1 schematické znázornenie inhalátora na stlačený vzduch podľa vynálezu a
Obr. 2 schematické znázornenie rezu telesa dýzy v inhalátore na stlačený vzduch podľa obr. 1
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podľa znázornenia v obr. 1 pozostáva inhalátor na stlačený vzduch v zásade z telesa dýzy 1. s prívodom stlačeného vzduchu 16 a prívodom kvapaliny 14, z vyrovnávacej a sušiacej nádoby (rozprašovacia komora) 17 a výstupu aerosólu (náustok) 18. Prívod kvapaliny 14 je spojený s dávkovacím zariadením kvapaliny 19 a nádobou 20 pre vodnú lipozómovú disperziu.
Na nastavenie tlaku je prívod 16 spojený s tlakovým ventilom, ktorý nie je znázornený.
Teleso dýzy 1 tvorí dvojzložková dýza, v ktorej bude privedená kvapalina rozprášená pomocou privedeného tlaku vzduchu regulovateľného vo výške tlaku. Účinná látka je spravidla rozpustená v privedenej kvapaline, napríklad vode alebo etanole, a je v danom prípade (lipozóm) k dispozícii ako disperzia.
Prietok vzduchu a kvapaliny môže byť nastavené nezávisle na sebe.
Teleso dýzy £ pozostáva podľa znázornenia na obr. 2 v podstate z centrálneho dutého priestoru 2, do ktorého je koncentricky vložené injekčné teleso
3, ktoré má centrálny otvor 4 určený pre prívod kvapaliny a ktorý je od výstupného otvoru 5. telesa dýzy £ cez fixačnú skrutku 15 nastaviteľný, a ktorý má prstencový otvor 6 s výstupným otvorom 7 v dutom priestore 2 telesa dýzy £.
V jednej zo stien 8 telesa dýzy £ je pripevnený prívod 9 pre stlačený vzduch paralelne k priestoru 10. ktorý naráža na k nemu kolmý otvor 11, ktorý je v spojení s prstencovým otvorom 6.injekčného telesa 2. Otvor 11 je uzavretý smerom von so slepým uzáverom 12. Stlačený vzduch bude zavedený napríklad cez hadicovú spojku (olivu) 13 do prívodu stlačeného vzduchu 16.
Veľkosť kvapôčok na vstupe do sušiacej nádoby 17 môže byť nastavená pomocou zmeny tlaku privádzaného vzduchu a pomocou voľby priemeru kvapalinovej kapiláry (výstupný otvor 5 na obr. 2). Pri nízko nastavenom tlaku vzduchu napr. p = 0,8 bar vzniknú v sušiacej nádobe 17 stredné priemery kvapôčok 8 pm, pri nastavenom tlaku p = 5 bar vzniknú stredné priemery kvapôčok 4 pm.
Okrem tohto v ďalšom variante s integráciou virtuálneho impaktora budú generované kvapky oddelené rozprašovacím vzduchom pred vstupom do sušiacej nádoby 17.
Odparením privedenej kvapaliny v sušiacej komore 17, ktorou je spravidla voda alebo etanol, a ktorá pracuje ako rozpúšťadlo pre účinnú látku alebo ako dispergačné médium pre lipozómy, zmenšia rozprášené kvapôčky svoj priemer až do úplného vysušenia. Závislosť medzi veľkosťou suchej častice na výstupe zo sušiacej nádoby 17 podľa obr. 1, teda na výstupe 18 aerosólu, je daná nasledovným vzťahom:
pričom d tr = priemer suchej častice na aerosólovom výstupe £8, dprim ~ priemer príslušnej primárnej kvapky na vstupe sušiacej nádoby 17, c — koncentrácia hmoty účinnej látky (koncentrácia disperzie lipozómov vo vodnom roztoku).
Pri jednopercentnom roztoku dostaneme teda redukciu priemeru s faktorom 4,6.
Zmenou tlaku privádzaného vzduchu môžu vzniknúť na výstupe sušiacej komory 17 inhalátora (výstup 18 aerosólu, napr. náustok) častice so strednou veľkosťou napr. 1,7 pm alebo pri vyššie nastavenom tlaku napr. 0,9 pm.
Sušiaca nádoba 17 (resp. odparovacia nádoba) je dimenzovaná tak, že je zaručené úplné odparenie bez strát kvapôčok na stenách.
Aby bolo možné docieliť úplné odparenie a tým aj sušenie, je potrebné nastaviť pomer prietoku medzi kvapalinou a stlačeným vzduchom, ktorý je určený schopnosťou pohlcovania stlačeného vzduchu v kvapaline (napr. voda lebo etanolové pary).
V uprednostňovanom variante je sušiaca nádoba 17 na zvýšený prietok kvapaliny na sušenie hmly vybavená semipermeabilnými membránami. Na vonkajšej strane tejto (týchto) membrány (membrán) sa nachádza prípadne sušiaci prostriedok na príjem vodnej pary. V inom variante bude membránu z vonkajšej strany obtekať suchý vzduch.
Optimálna vysoká koncentrácia účinnej látky aerosólu bude dosiahnutá prostredníctvom nezávislého nastavenia prúdu kvapaliny a stlačeného vzduchu.
Kvapalina prejde len raz dispergačným procesom. Zabráni sa recirkulácii disperzie a s tým spojenému obohacovaniu koncentrácie resp. štrukturálnej zmene častíc účinnej látky prostredníctvom pôsobenia strihových síl. Kvapôčky sa sušia ihneď po ich vytvorení.
Inhalátor stlačeného vzduchu je navrhnutý ako vreckový prístroj na pohodlné používanie pacientom, na ktoromkoľvek mieste. Rozprašovaciu komoru v jej funkcii ako sušiaca cesta, je možné vyhotoviť vo veľmi malom prevedení napríklad ako hadičku.
Predmetom vynálezu je tiež proces ošetrovania pulmolárnych ochorení, pri ktorých sa bude inhalátor na stlačený vzduch používať podľa predmetu vynálezu.
Predmetom vynálezu sú ďalej liposomálne a nanopartikulárne práškové aerosóly podľa nárokov 7 - 27.
Tieto práškové aerosóly majú nasledovné vlastnosti: jedná sa o suchý prášok bez prítomnosti kryoprotektora. Jednotlivé častice prášku sú sférické a majú amorfnú alebo kryštalickú štruktúru. Sú vo svojej veľkosti variabilné od 0,5 - 10 pm. Týmto sa môže určiť depozitné miesto na určitú hĺbku pľúc podľa liečeného ochorenia. Pozostávajú zo suchých' ľahkých lipózómových prípadne nanopartikulárnych agregátov alebo z jednotlivých lipozómov resp. nanočastíc.
Zloženie práškového aerosólu sa môže v širokom rozsahu meniť. Lipozomálny práškový aerosól pozostáva popri účinnej látke napríklad z fosfolipidov a cholesterolu v meniacich sa kvantitatívnych pomeroch, z prirodzeného alebo artifikovaného pľúcneho surfaktantu alebo z katiónových amfifilov. Použité lipozómy môžu byť napr. veľké multilamelárne vezikuly (MLV), vyrobené okrem iného prostredníctvom homogenizácie s vysokým tlakom a bez vysokého tlaku alebo ako malé unilamelálne vezikuly (SUV), okrem iného vyrobené ultrazvukom. Nanopartikulárny práškový aerosól pozostáva napríklad z kryštálov účinnej látky alebo z polyméŕnych častíc nabitých účinnými látkami. Ako polyméry môžu byť okrem iného použité: polymetakrylát, polykyanoakrylát, polyglykolát, polylaktát, polyvinylpyrolidón, polyvinylacetát, alginát, želatína jednotlivo alebo vo variabilných zmiešavacích pomeroch. Lipozómy prípadne nanočastice môžu byť povrchovo modifikované napr. polyetylénglykolom asociovanými proteínmi s plazmou alebo surfaktantom alebo fragmentmi protilátok.
Vynález sa môže použiť pri terapii všetkých známych ochorení dýchacích ciest obohatený zodpovedajúcou účinnou látkou. Ako účinné látky sa berú všetky konvenčné lieky ako aj genetický materiál. Lipozómový práškový aerosól bez účinnej látky môže byť použitý k substitučnej terapii pľúcneho surfaktantu, napr. pri terapii dýchavičnosti novorodencov alebo pri šokových pľúcach.
Lipozomálne a nanopartikulárne práškové aerosóly sa vyrábajú tak, že sa lipozómy prípadne nanočastice spolu so stlačeným vzduchom rozprášia cez dvojzložkovú dýzu vo valci (ako bolo opísané vyššie).
Variáciou disperznej koncentrácie a primárneho spektra kvapiek, napríklad prostredníctvom rozprašovacieho tlaku, sa môže nastaviť priemerná veľkosť aerosólových častíc. Zvlášť môže byť nastavený priemer podľa želaných potrieb pri aplikácii na pokusných zvieratách, poprípade na ľuďoch. Týmto sa môže inhalované liečivo kvantitatívne reprodukovane, homogénne a s vyššou efektivitou deponovať. Ak chceme pri humánnej aplikácii docieliť systematický účinok, potom je výhodné nastaviť priemerné veľkosti častíc na hodnotu približne 1 mikrometer, aby sa dosiahla optimálna depozícia častíc v alveolárnej oblasti pľúc, a aby sa využil veľký hraničný povrch plyn:epitel na saturáciu účinnej látky. Na použitie v lokálnej terapii bronchiálnych ochorení je vhodné deponovať častice v periférnej oblasti pľúc. Na tento účel sú optimálne častice v rozsahu veľkostí medzi 3 a 5 pm.
Veľkosti častíc približne 1 pm vznikajú pri použití rozprašovacieho tlaku 3 barov a pri koncentrácii disperzie 0,5 %. Pri nižších rozprašovacích tlakoch a pri zvýšenej koncentrácii disperzie napr. zvýšením koncentrácie lipozómov alebo pridaním pomocnej látky (laktózy) sa môže priemerná veľkosť častíc posunúť smerom k vyšším hodnotám.
Vynález poskytuje jednu metódu, pri ktorej môže byť inhalované liečivo kvantitatívne reprodukované a homogénne deponované.
Je samozrejmé a patrí aj do rozsahu vynálezu, že opísané práškové aerosóly môžu byť použité aj nezávisle od inhalátora v zmysle vynálezu.
Vlastné výsledky:
Doteraz bol s úspechom vyrobený práškový aerosól nasledovného zloženia:
1. hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín a cholesterol v mólovom pomere 1:0,25
SUV vyrobené ultrazvukom
Priemerná veľkosť častíc lipozómov : 121 nm
Priemerná veľkosť častíc aerosólu: 1,02 pm.
2. Hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín a cholesterol v molárnom pomere 1: 0,25
MLV vyrobené homogenizáciou
Priemerná veľkosť častíc lipozómov: 1,5 pm.
Priemerná veľkosť častíc aerosólu: 1,03 pm.
3. Hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín, cholesterol a polyetylénglykol v molárnom pomere 1:1:0,1
MLV vyrobené vytrepávaním dispergovaného lipidového filmu
Priemerná veľkosť častíc lipozómov: 15 pm
Priemerná veľkosť častíc aerosólu 0,7 pm
4. Hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín, cholesterol a polyetylénglykol v molárnom pomere 1:1:0,1
SUV vyrobené ultrazvukom
Priemerná veľkosť častíc lipozómov: 100 nm
Priemerná veľkosť častíc aerosólu: 0,8 μπι
5. Fosfatidylcholín a cholesterol v molárnom pomere 1:0,5, nabité s 5,6-karboxyfluóresceínom
SUV vyrobené ultrazvukom
Priemerná veľkosť častíc lipozómov: 80 nm
Priemerná veľkosť častíc aerosólu: 0,8 pm
6. DAC-chol a DOPE v hmotnostnom pomere 2:3
Priemerná veľkosť aerosólu: 0,6 pm
7. DAC-chol a DOPE v hmotnostnom pomere 2:3 komplexované s protamínsulfátom
Priemerné veľkosti častíc aerosólu: 0,7 pm
8. DAC-chol a DOPE v hmotnostnom pomere 2:3 komplexované s poly-Llyzínom
Priemerná veľkosť častíc aerosólu : 0,6 pm
Receptúra č. 5 bola nasadená v in vivo pokuse pre rozprášenie 3 BDF1 myšiam.
Pokusné zvieratá boli ošetrované v časovom intervale 60 minút. Aerosól bol znášaný dobre. Pri pokuse bolo celkove rozprášených 385 ng/1 karboxyfluóresceínu. Koncentrácia v jednotlivých orgánoch pokusných zvierat je uvedená v nasledovnej tabuľke:
| myš č. | orgány | Hmotnosť orgánov v mg | obsah CF v ng/mg tkaniva |
| 1 | Trachea | 4,6 | 0,027 |
| - | Pravý pľúcny lalok | 35,18 | 0,095 |
| Ľavý pľúcny lalok | 33,55 | 0,074 | |
| 2 | Trachea | 16,58 | 0,068 |
| Pravý pľúcny lalok | 45,68 | 0,068 | |
| Ľavý pľúcny lalok | 66.59 | 0,039 | |
| 3 | Trachea | 2,53 | 0,072 |
| Pravý pľúcny lalok | 40,14 | 0,085 | |
| Ľavý pľúcny lalok | 65,91 | 0,032 |
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálneho práškového aerosólu s nádobou (20) pre vodnú Iipozómovú disperziu, v ktorej sú lipozómy dispergované vo vode, ktorá je spojená cez dávkovacie zariadenie kvapaliny (19) s rozprašovacou dýzou (1) a so sušiacou jednotkou (17) ako rozprašovacou komorou na rozprašovacie sušenie lipozómov, na ktorú je pripojený výstup (18) ako náustok, pričom rozprašovacia dýza (1) má oddelené prívody (14,16) pre stlačený vzduch a lipozómovú disperziu, vyznačujúci sa tým, že rozprašovacia dýza pozostáva z telesa dýzy (1), ktoré má centrálny dutý priestor (2), v ktorom je koncentricky pripojené injekčné teleso (3), ktoré má centrálny otvor (4) na privádzanie lipozómovej disperzie s nastaviteľným odstupom od výstupného otvoru (5) telesa dýzy (1) a má prstencový otvor (6) s výstupným otvorom (7) v dutom priestore (2) telesa dýzy (1) a že je v jednej zo strán (8) telesa dýzy (1) pripojený prívod (9) pre stlačený vzduch paralelne k stene, ktorá naráža na kolmý otvor (11), ktorý je spojený s prstencovým otvorom (6) injekčného telesa (2).
- 2. Inhalátor na stlačený vzduch podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sušiaca jednotka (17) má semipermeabilnú membránu, ktorá je prípadne z vonkajšej strany vybavená sušiacim prostriedkom.
- 3. Inhalátor na stlačený vzduch podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je integrovaný virtuálny impaktor, čím budú generované kvapky oddelené od rozprašovacieho vzduchu pred vstupom do sušiacej jednotky (17).
- 4. Inhalátor na stlačený vzduch podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prívod stlačeného vzduchu a prívod kvapaliny sú nastaviteľné nezávisle na sebe.
- 5. , Spôsob terapie pulmonálnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že sa pou- žíva inhalátor na stlačený vzduch podľa nároku 1 až 4.
- 6. Práškový aerosól pozostávajúci z lipozómov a/alebo z nanočastíc vyznačujúci sa neprítomnosťou vlhkosti neprítomnosťou kryoprotektora sférickou formou častíc amorfnou alebo kryštalickou štruktúrou a veľkosťou častíc od 0,5 do 10 pm.
- 7. Práškový aerosól podľa nároku 6 na liečbu tracheí a veľkých priedušiek, vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc je 5 - 10 pm.
- 8. Práškový aerosól podľa nároku 6 na liečbu malých priedušiek, vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc je 3 - 5 pm.
- 9. Práškový aerosól podľa nároku 6 na liečbu bronchiolov a alveolov vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc od 0,5 -3 pm.
- 10. Práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že pozostáva z lipozómov a/alebo nanočastíc vyrobený prostredníctvom rozprašovania stlačeným vzduchom lipozómov a/alebo disperzie nanočastíc cez dvojzložkovú dýzu pri rozprašovacom tlaku od 1 - 5 bar a koncentrácie disperzie od 0,2 - 1 %.
- 11. Práškový aerosól podľa nároku 6 - 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku.
- 12. Práškový aerosól podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku na terapiu chorôb dýchacích ciest.
- 13. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku fosfolipidy, cholesterol, prirodzený alebo artifický pľúcny surfaktant alebo katiónové amfifily.
- 14. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako lipozómy veľké multilamelárne vezikuly (MLV) alebo malé unilamelárne vezikuly (SUV).
- 15. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín a cholesterol v molárnom pomere 1 : 0,25 ako aj SUV vyrobené ultrazvukom.
- 16. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje sójafosfatidylcholín a cholesterol v molárnom pomere 1 : 0,25 ako aj MLV vyrobené homogenizáciou.
- 17. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín, cholesterol a polyetylénglykol v molárnom pomere 1 : 1 : 0,1 ako aj MLV vyrobené vytrepávaním dispergovaného lipidového filmu.
- 18. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrogenovaný sója-fosfatidylcholín, cholesterol a polyetylénglykol v molárnom pomere 1 : 1 : 0,1 ako aj SUV vyrobené ultrazvukom.
- 19. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje fosfatidylcholín a cholesterol v molárnom pomere 1 : 0,5 nabitý s 5,6-karboxyfluóresceínom ako aj SUV vyrobené ultrazvukom.
- 20. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje DACchol a DOPE v hmotnostnom pomere od 2 : 3.
- 21. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje DACchol a DOPE v hmotnostnom pomere 2 : 3 komplexovaný s protamínsulfátom.
- 22. Lipozomálny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že obsahuje DACchol a DOPE v hmotnostnom pomere 2 : 3 komplexovaný s poly-Llyzínom.
- 23. Nanopartikulárny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že pozostáva výlučne z kryštálov účinnej látky.
- 24. Nanopartikulárny práškový aerosól vyznačujúci sa tým, že pozostáva z polymérnych častíc nabitých účinnou látkou.
- 25. Nanopartikulárny práškový aerosól podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ako polymér sa môže použiť polymetakrylát, polykyanoakrylát, polyglykolát, polylaktát, polyvinylpyrolidón, polyvinylacetát, alginát, želatína samostatne alebo v meniacich sa pomeroch zloženia.
- 26. Práškový aerosól podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že lipidy resp; nanočastice sú povrchovo modifikované, napríklad polyetylénglykolom, plazma asociovanými alebo surfactant asociovanými proteínmi, alebo s fragmentmi protilátok.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19905285 | 1999-02-03 | ||
| DE19954107 | 1999-11-02 | ||
| PCT/DE2000/000337 WO2000045878A2 (de) | 1999-02-03 | 2000-02-03 | Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10942001A3 true SK10942001A3 (sk) | 2002-05-09 |
Family
ID=26051750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1094-2001A SK10942001A3 (sk) | 1999-02-03 | 2000-02-03 | Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálnych práškových aerosólov, ako aj iných práškových aerosólov vhodných na tento účel |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1148905A2 (sk) |
| JP (1) | JP2002538855A (sk) |
| KR (1) | KR20010101991A (sk) |
| CN (1) | CN1338956A (sk) |
| AU (1) | AU3416400A (sk) |
| CA (1) | CA2361807A1 (sk) |
| DE (1) | DE10004860A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0105445A2 (sk) |
| PL (1) | PL349885A1 (sk) |
| RU (1) | RU2001124354A (sk) |
| SK (1) | SK10942001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000045878A2 (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10112167C2 (de) * | 2001-03-12 | 2003-02-13 | Bionorica Ag | Verfahren zur schonenden Gewinnung von Trockenextrakten |
| US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
| GB0219815D0 (en) * | 2002-08-24 | 2002-10-02 | Accentus Plc | Preparation of small crystals |
| US6883517B2 (en) * | 2002-09-30 | 2005-04-26 | Asaf Halamish | Downdraft nebulizer |
| US7459146B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Stabilized aerosol dispersions |
| JP2007533387A (ja) | 2004-04-21 | 2007-11-22 | イノベータ バイオメド リミテッド | 吸入器 |
| KR100682334B1 (ko) * | 2006-07-14 | 2007-02-16 | (주)지에프씨 | 미립상 레시틴 왁스 조성물 제조장치 |
| JP5674637B2 (ja) * | 2009-02-26 | 2015-02-25 | 中村 正一 | ガスミスト吸入器 |
| BR112013032558B1 (pt) | 2011-09-06 | 2021-01-12 | British American Tobacco (Investments) Limited | aparelho para aquecer material fumável |
| JP5368661B1 (ja) * | 2011-11-04 | 2013-12-18 | 正一 中村 | ガスミスト吸入器 |
| KR101313993B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2013-10-01 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| KR101373981B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2014-03-12 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| GB201217067D0 (en) | 2012-09-25 | 2012-11-07 | British American Tobacco Co | Heating smokable material |
| GB201311620D0 (en) | 2013-06-28 | 2013-08-14 | British American Tobacco Co | Devices Comprising a Heat Source Material and Activation Chambers for the Same |
| GB201500582D0 (en) | 2015-01-14 | 2015-02-25 | British American Tobacco Co | Apparatus for heating or cooling a material contained therein |
| GB201415381D0 (en) * | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Algipharma As | Inhalable powder formulations of alginate oligomers |
| US20170055575A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | British American Tobacco (Investments) Limited | Material for use with apparatus for heating smokable material |
| US11924930B2 (en) | 2015-08-31 | 2024-03-05 | Nicoventures Trading Limited | Article for use with apparatus for heating smokable material |
| US20170055584A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | British American Tobacco (Investments) Limited | Article for use with apparatus for heating smokable material |
| US20170119046A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | British American Tobacco (Investments) Limited | Apparatus for Heating Smokable Material |
| US20170119047A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | British American Tobacco (Investments) Limited | Article for Use with Apparatus for Heating Smokable Material |
| BR112018071191A2 (pt) * | 2016-04-15 | 2019-02-12 | Kaer Biotherapeutics Corporation | injetor para a geração a partir de um fluido e um gás e método para a geração de um aerossol a partir de um fluido e um gás por meio da operação de um injetor |
| GB201817868D0 (en) * | 2018-11-01 | 2018-12-19 | Nicoventures Trading Ltd | Aerosolised formulation |
| CN111514418B (zh) * | 2019-06-12 | 2022-01-14 | 中南大学湘雅二医院 | 一种自吸式经鼻粉末材料给送装置 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0166476B1 (en) * | 1984-05-28 | 1989-05-03 | MALLINCKRODT, INC.(a Missouri corporation) | Aerosol generator-inhalator |
| US5209821A (en) * | 1985-05-09 | 1993-05-11 | Purdue Research Foundation | Apparatus for removing volatiles from, or dehydrating, liquid products |
| JPS63500175A (ja) | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−，インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
| DE4438292C2 (de) * | 1994-10-26 | 1999-07-22 | Pari Gmbh | Dosisgenaue Aerosolerzeugung für die Inhalationstherapie |
| GB2321419B (en) * | 1997-01-27 | 2001-02-07 | Medic Aid Ltd | Atomizer |
-
2000
- 2000-02-03 HU HU0105445A patent/HUP0105445A2/hu unknown
- 2000-02-03 AU AU34164/00A patent/AU3416400A/en not_active Abandoned
- 2000-02-03 EP EP00912355A patent/EP1148905A2/de not_active Withdrawn
- 2000-02-03 CA CA002361807A patent/CA2361807A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-03 WO PCT/DE2000/000337 patent/WO2000045878A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-02-03 SK SK1094-2001A patent/SK10942001A3/sk unknown
- 2000-02-03 JP JP2000596997A patent/JP2002538855A/ja active Pending
- 2000-02-03 PL PL00349885A patent/PL349885A1/xx unknown
- 2000-02-03 DE DE10004860A patent/DE10004860A1/de not_active Withdrawn
- 2000-02-03 KR KR1020017009854A patent/KR20010101991A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-03 CN CN00803324A patent/CN1338956A/zh active Pending
- 2000-02-03 RU RU2001124354/14A patent/RU2001124354A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL349885A1 (en) | 2002-09-23 |
| WO2000045878A2 (de) | 2000-08-10 |
| WO2000045878A3 (de) | 2000-09-28 |
| HUP0105445A2 (en) | 2002-06-29 |
| KR20010101991A (ko) | 2001-11-15 |
| CN1338956A (zh) | 2002-03-06 |
| CA2361807A1 (en) | 2000-08-10 |
| DE10004860A1 (de) | 2000-10-05 |
| JP2002538855A (ja) | 2002-11-19 |
| RU2001124354A (ru) | 2003-06-20 |
| AU3416400A (en) | 2000-08-25 |
| EP1148905A2 (de) | 2001-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10942001A3 (sk) | Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálnych práškových aerosólov, ako aj iných práškových aerosólov vhodných na tento účel | |
| US20050196345A1 (en) | Compressed air inhaler for pulmonary application of liposomal powder aerosols and powder aerosols | |
| US6503481B1 (en) | Compositions for aerosolization and inhalation | |
| US9433588B2 (en) | Delivery of submicrometer and nanometer aerosols to the lungs using hygroscopic excipients or dual stream nasal delivery | |
| JP6357481B2 (ja) | プロスタサイクリン化合物およびプロスタサイクリン化合物を使用する方法 | |
| CN107073231B (zh) | 雾化器及其用途 | |
| Elhissi et al. | Formulations generated from ethanol‐based proliposomes for delivery via medical nebulizers | |
| UA73924C2 (en) | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient | |
| AU2005239818A1 (en) | Atomizer for distributing liquids for medical purposes | |
| JPS63500175A (ja) | リポソ−ム吸入法および吸入システム | |
| JP2019512470A (ja) | ニコチン配合物及びエアロゾル | |
| JP2001502666A (ja) | 肺遺伝子送達のための組成物および方法 | |
| JPH06502423A (ja) | アミロリドの投薬方法 | |
| CN103619323A (zh) | 作为气溶胶团的伊洛前列素的给药 | |
| JPS61200849A (ja) | リポソームの製造方法 | |
| CN114652704A (zh) | 一种曲前列尼尔软雾吸入剂 | |
| CN113876748A (zh) | 一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法 | |
| EP0166476B1 (en) | Aerosol generator-inhalator | |
| Sahane et al. | Dry powder inhaler: An advance technique for pulmonary drug delivery system | |
| JP2006511617A (ja) | 製薬用多孔質粒子 | |
| US20050118108A1 (en) | Pulmonary delivery of a liquid medicament aerosol | |
| Ho | 13. GENERATION AND ANALYSIS OF LIPOSOME AEROSOLS | |
| EP2340816A1 (en) | A plant for manufacturing composite carrier particles | |
| Khale et al. | Liposomal Nebulising Solutions of Salbutamol Sulphate-A Characterisation Study. | |
| WO2023242262A1 (en) | Method for generating an inhalable micro- or nanoparticulate aerosol from a dry-powdered biocompatible material |