WO2000045878A2 - Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole - Google Patents

Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole Download PDF

Info

Publication number
WO2000045878A2
WO2000045878A2 PCT/DE2000/000337 DE0000337W WO0045878A2 WO 2000045878 A2 WO2000045878 A2 WO 2000045878A2 DE 0000337 W DE0000337 W DE 0000337W WO 0045878 A2 WO0045878 A2 WO 0045878A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
powder aerosol
compressed air
liposomes
liposomal
anspmch
Prior art date
Application number
PCT/DE2000/000337
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000045878A3 (de
Inventor
Julia Eva Diederichs
Wolfgang Koch
Hubert Lödding
Regina Reszka
Horst Windt
Original Assignee
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. filed Critical Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin
Priority to SK1094-2001A priority Critical patent/SK10942001A3/sk
Priority to KR1020017009854A priority patent/KR20010101991A/ko
Priority to CA002361807A priority patent/CA2361807A1/en
Priority to AU34164/00A priority patent/AU3416400A/en
Priority to EP00912355A priority patent/EP1148905A2/de
Priority to JP2000596997A priority patent/JP2002538855A/ja
Priority to PL00349885A priority patent/PL349885A1/xx
Publication of WO2000045878A2 publication Critical patent/WO2000045878A2/de
Publication of WO2000045878A3 publication Critical patent/WO2000045878A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B7/00—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas
    • B05B7/0012—Apparatus for achieving spraying before discharge from the apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B7/00—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas
    • B05B7/02—Spray pistols; Apparatus for discharge
    • B05B7/06—Spray pistols; Apparatus for discharge with at least one outlet orifice surrounding another approximately in the same plane
    • B05B7/062—Spray pistols; Apparatus for discharge with at least one outlet orifice surrounding another approximately in the same plane with only one liquid outlet and at least one gas outlet
    • B05B7/066—Spray pistols; Apparatus for discharge with at least one outlet orifice surrounding another approximately in the same plane with only one liquid outlet and at least one gas outlet with an inner liquid outlet surrounded by at least one annular gas outlet
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites

Definitions

  • the invention relates to a compressed air inhaler for pulmonary application of an active ingredient-carrying or an unloaded liposomal powder aerosol.
  • the invention is preferably intended for use on active ingredient-carrying liposomal powder aerosols.
  • the invention is equally applicable to unloaded liposomes, for example to liposomes made from special lipids such as surfactant lipids, which can themselves be active ingredients.
  • the invention further relates to the active ingredient-carrying or unloaded powder aerosols which can be used in the compressed air inhaler.
  • Liposomes are becoming increasingly important as an application form for active ingredients.
  • active ingredient-bearing liposome formulations are lyophilized.
  • these liposome lyophilisates are hygroscopic and thus cause difficulties in application if they are to be given as dry powder.
  • the storage of liposome lyophilisates is always problematic if it cannot be carried out in a sealed container under vacuum.
  • the lyophilisates are reconstituted with water or physiological saline and given, for example, as an intravenous injection. It is also possible to encapsulate the liposome lyophilisates or to compress them into tablets in order to provide oral dosage forms.
  • Liposomes that contain active substances can also be used to treat broncho-pulmonary diseases such as asthma, bronchitis or lung cancer.
  • the results so far on the use of liposomes for drug accumulation in the lungs are promising.
  • the liposome-mediated pulmonary drug application extends the length of time of the active ingredient in the lungs and increases the therapeutic efficiency while significantly reducing the extrapulmonary side effects.
  • the prolonged retention time of the liposomes in the airways noticeably affects the pharmacokinetics of the encapsulated material.
  • toxicity studies show no histological changes in the lungs in vivo and no toxic effects on healthy volunteers, which demonstrates that the pulmonary application of liposomes is well tolerated.
  • US 4,895,719 describes dry liposome powders, which are produced by spray drying, are suspended in fluorohydrocarbons, which simultaneously serve as propellants, and are atomized and inhaled under pressure.
  • the propellant gas evaporates in the device and in the oral cavity.
  • the air in the device and in the oral cavity is saturated with water vapor, and the propellant gas is immediately replaced by water due to the hygroscopicity of the formulation, so that an aqueous aerosol is inhaled in this case.
  • EP 0 223 831 B1 describes a system for applying a water-soluble medicament to the respiratory tract, which uses liposomes to encapsulate the medicament and provides an unspecified device for atomizing a defined amount of liposome using ultrasound or pneumatically for inhalation.
  • liposomal aerosol formulations are not without problems.
  • an ultrasonic nebulizer there is a progressive increase in the temperature of the aerosol in the so-called "holding chamber". This increase in temperature causes the encapsulated material to be released as a function of the phase transition temperature of the lipids used.
  • a release of the active ingredient was also observed. This phenomenon is attributed to the shear forces during nebulization.
  • the energy input is not very effective, so that a large proportion of large, non-inhalable drops is created. These drops flow back into the reservoir.
  • the liposome dispersion recirculates more than ten times and is redispersed each time before it leaves the nebulizer as an inhalable aerosol.
  • the repeated dispersion process can cause stability problems, particularly for substances that are susceptible to mechanical stress.
  • the vaporization process vaporizes a significant amount of water from the liposome dispersion because the nebulizing air is dry and the aerosol droplets with a large surface area promote evaporation. The liposome concentration therefore increases in the course of the nebulization time and consequently also the inhaled dose.
  • nebulizers Uniformity of the dose is therefore difficult for liposomes in conventional nebulizers.
  • the efficiency of the inhaled therapeutic aerosol depends on various factors, which are mainly related to the particle size of the aerol.
  • Commercial nebulizers generate an average droplet size of 5 ⁇ m.
  • Such an aerol is deposited in the upper airways.
  • numerous bronchopulmonary diseases manifest in deeper areas of the lungs, it would be desirable to be able to adapt the particle size spectrum.
  • the object of the invention was therefore to provide an inhaler with which the pulmonary application of liposomes is made possible without forced breathing maneuvers and with which the active substance can be brought to the desired site of action in sufficient quantity without the active substance escaping.
  • Another object of the invention was to provide suitable aerosol formulations for application in this inhaler.
  • the compressed air inhaler for pulmonary application of an active ingredient-carrying or an unloaded liposomal powder aerosol comprises a container for an aqueous liposome dispersion in which the liposomes are dispersed in water, which is pumped with an atomizing nozzle and with a drying unit such as a nebulizing chamber for spray drying of the liposomes is connected which is followed by a mouthpiece, the atomizing nozzle having separate feeds for the compressed air and the liposome dispersion.
  • the compressed air inhaler according to the invention allows, starting from an aqueous liposome dispersion, the in vivo production of a powder aerosol, so that on the one hand no forced breathing maneuvers by the patient are necessary and on the other hand no problems arise in handling the dry liposome powder.
  • the aqueous liposome dispersion has a low toxicity and a high stability of the liposomes compared to organic media and is easy to produce with the possibility of scaling up.
  • Fig. 1 is a schematic representation of a compressed air inhaler according to the invention.
  • FIG. 2 shows the schematic sectional illustration of a nozzle body in the compressed air inhaler according to FIG. 1.
  • the compressed air inhaler essentially consists of a nozzle body 1 with a compressed air supply 16 and a liquid supply 14, an expansion and drying vessel (vaporizing chamber) 17 and an aerosol outlet (mouthpiece) 18.
  • the liquid Feed 14 is connected to a liquid metering device 19 and a container 20 for the aqueous liposome dispersion.
  • the feed 16 is connected to a pressure reducer, not shown.
  • the nozzle body 1 forms a two-substance nozzle in which the liquid supplied is atomized with the aid of the compressed air supplied, which can be regulated at the level of the pressure.
  • the active ingredient is usually dissolved in the liquid supplied, for example water or ethanol, and is present as a dispersion in the present case (liposomes).
  • the air flow rate and the liquid flow rate can be set independently of one another.
  • the nozzle body 1 essentially consists of a central cavity 2, into which an injection body 3 is concentrically introduced, which has a central bore 4 for supplying the liquid and from an outlet opening 5 of the nozzle body 1 via a fixation device screw 15 is adjustable spaced, and which has an annular Bohmng 6 with outlet openings 7 in the cavity 2 of the nozzle body 1.
  • a feed 9 for the compressed air is introduced parallel to the wall 10, which meets a boring 11 perpendicular thereto, which is connected to the annular boring 6 of the injection body 2.
  • the Bohmng 11 is closed to the outside with a blind plug 12.
  • the compressed air is over z. B. a hose olive 13 is introduced into the compressed air supply 16.
  • the generated drops can be separated from the atomizing air before entering the drying vessel 17 by integrating a virtual impactor.
  • the mist droplets Due to the evaporation of the supplied liquid in the drying chamber 17, which is usually water or ethanol and which functions as a solvent for the active substance or as a dispersing medium for the liposomes, the mist droplets are reduced in diameter until they dry completely.
  • C mass concentration of the active ingredient (dispersion concentration of the liposomes in the aqueous solution).
  • the diameter is reduced by a factor of 4.6.
  • particles with an average size of, for example, 1.7 ⁇ m or at a higher pressure of, for example, 0.9 ⁇ m can emerge at the outlet of the drying chamber 17 of the inhaler (aerosol outlet 18, for example a mouthpiece).
  • the drying vessel 17 (or evaporation vessel) is dimensioned in such a way that complete evaporation is ensured without any significant droplet losses on the walls.
  • the drying vessel 17 is equipped with semi-permeable membranes for an increased liquid throughput for drying the mist. There may be a drying agent on the outside of this membrane (s) to absorb the water vapor. In another variant, the outside of the membrane is washed with dry air.
  • An optimal high active substance aerosol concentration is achieved by the independent adjustment of the liquid and compressed air flow.
  • the liquid is subjected to the dispersion process only once.
  • a recirculation of the dispersion and an associated concentration enrichment or a structural change of the active ingredient particles through repeated exposure to high shear forces is avoided.
  • the drops are dried immediately after they are created.
  • the compressed air inhaler is designed as a pocket device for convenient use by the patient at any location.
  • the veining chamber 17 can be made very small in its function as a drying section, for example as a hose.
  • the invention also relates to the method for treating pulmonary diseases by using the compressed air inhaler according to the invention.
  • the invention further relates to liposomal and nanoparticulate powder aerosols according to claims 7-27.
  • powder aerosols have the following properties: It is a dry powder without the presence of a cryoprotector.
  • the individual powder particles are spherical and have an amorphous or crystalline structure. They are variable in size from 0.5 - 10 ⁇ m. As a result, the deposition location can be determined to a certain depth of the lungs in accordance with the illness to be treated. They consist of dry loose liposome or nanoparticle aggregates or of individual liposomes or nanoparticles.
  • the composition of the powder aerosol can vary within a wide range.
  • liposomal powder aerosol consists, for example, of phospholipids and cholesterol in varying proportions, of natural or artificial pulmonary surfactant or of cationic amphiphiles.
  • the liposomes used can be, for example, large multilamellar vesicles (MLV), produced inter alia by homogenization with and without high pressure, or small unilamellar vesicles (SUV), produced inter alia by sonication.
  • Nanoparticulate powder aerosol consists, for example, of active substance crystals or of active substance-loaded polymer particles.
  • the liposomes or nanoparticles can be surface-modified, for example with polyethylene glycol, plasma- or surfactant-associated proteins or with antibody fragments.
  • the invention can be used to treat all known respiratory diseases loaded with the corresponding active ingredient. All conventional medicinal substances and genetic material are to be regarded as active substances.
  • Liposomal powder aerosol without active ingredient can be used for substitution therapy for pulmonary surfactant, for example in the treatment of respiratory distress syndrome in the newborn or shock lung.
  • the liposomal and nanoparticulate powder aerosols are produced by atomizing the liposomes or the nanoparticle dispersion together with compressed air via a two-component nozzle in a cylinder (as described above).
  • the average aerosol particle size can be adjusted by varying the dispersion concentration and the primary drop spectrum, for example via the nebulizing pressure.
  • the diameter can be set according to the desired requirements in the application in the test animal or on humans.
  • the inhaled drug can be quantitatively reproduced, deposited homogeneously and with high efficiency.
  • Particles in the size range between 3 and 5 ⁇ m are optimal for this.
  • Particle sizes of approx. 1 ⁇ m result when using a nebulization pressure of 3 bar and a dispersion concentration of 0.5%.
  • the mean particle size can be shifted towards larger values.
  • the invention provides a method by which the inhaled drug can be quantitatively reproduced and deposited homogeneously.
  • liposomal powder aerosol with the following composition has been successfully produced: 1. Hydrogenated soy phosphatidylcholine and cholesterol in a molar ratio of 1: 0.25 SUV's manufactured with ultrasound
  • Average particle size of the liposomes 121 nm
  • Average particle size of the aerosol 1.02 ⁇ m
  • Average particle size of the liposomes 1.5 ⁇ m
  • Average particle size of the aerosol 1.03 ⁇ m
  • Average particle size of the aerosol 0.7 ⁇ m
  • Average particle size of the aerosol 0.6 ⁇ m

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Druckluftinhalator zur pulmonalen Applikation eines wirkstofftragenden oder eines unbeladenen liposomalen Pulver-Aerosols. Die Aufgabe der Erfindung, einen Inhalator zur Verfügung zu stellen, mit dem die pulmonale Applikation von insbesondere wirkstoff-tragenden Liposomen ohne forcierte Atemmanöver ermöglicht wird und mit dem der Wirkstoff in ausreichender Menge an den gewünschten Wirkort gebracht werden kann, ohne daß der Wirkstoff austritt, wird dadurch gelöst, daß der Druckluftinhalator zur pulmonalen Applikation eines liposomalen Pulver-Aerosols, ein Behältnis (20) für eine wäßrige Liposomendispersion, in welchem die wirkstoff-tragenden Liposomen in Wasser dispergiert sind, das über eine Flüssigkeitsdosiereinrichtung (19) mit einer Zerstäuberdüse (1) und mit einer Trocknungseinheit (17) wie Vernebelungskammer zur Sprühtrocknung der Liposomen verbunden ist, an die sich ein Ausgang (18) wie Mundstück anschließt, wobei die Zerstäuberdüse (1) getrennte Zuführungen (14, 16) für die Druckluft und die Liposomendispersion aufweist, umfaßt (Fig. 1). Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neuartiges Pulver-Aerosol, bestehend aus Liposomen oder Nanopartikeln.

Description

Druckluftinhalator zur pulmonalen Applikation liposomalen Pulver-Aerosols sowie dafür geeignete Pulver-Aerosole
Die Erfindung betrifft einen Druckluftinhalator zur pulmonalen Applikation eines wirkstoff-tragenden oder eines unbeladenen liposomalen Pulver- Aerosols.
Die Erfindung ist vorzugsweise zur Anwendung auf wirkstoff-tragende liposomale Pulver- Aerosole bestimmt. Die Erfindung ist jedoch ebenso anwendbar auf unbeladene Liposome, zum Beispiel auf Liposome aus speziellen Lipiden wie Surfactant-Lipiden, die selbst Wirkstoffe darstellen können.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die wirkstoff-tragenden bzw. unbeladenen Pulver- Aerosole, die in dem Druckluftinhalator zur Anwendung kommen können.
Liposomen gewinnen als Applikationsform für Wirkstoffe zunehmend an Bedeutung. Um die physikalische Stabilität sowie die Haltbarkeit von Liposomen zu verbessern und den eingekapselten Wirkstoff zu erhalten, werden wirkstofftragende Liposomenformulierungen lyophilisiert. Allerdings sind diese Liposomenlyophilisate hygroskopisch und bereiten dadurch bei der Applikation Schwierigkeiten, wenn sie als Trockenpulver gegeben werden sollen. Die Lagerung von Liposomenlyophilisaten ist immer dann problematisch, wenn sie nicht unter Vakuum im verschlossenen Gefäß erfolgen kann. Zur Applikation werden die Lyophilisate mit Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert und beispielsweise als intravenöse Injektion gegeben. Es ist auch möglich, die Liposomenlyophilisate zu verkapseln oder zu Tabletten zu verpressen, um orale Darreichungsformen zur Verfügung zu stellen.
Zur Behandlung von broncho-pulmonalen Erkrankungen, wie zum Beispiel Asthma, Bronchitis oder Lungenkrebs können wirkstofftragende Liposome ebenfalls Anwendung finden.
Die bisherigen Ergebnisse zur Verwendung von Liposomen zur Arzneistoffanreicherung in der Lunge sind vielversprechend. Durch die liposomenvermittelte pulmonale Arzneistoffapplikation wird die Verweildauer des Wirkstoffs in der Lunge verlängert und bei deutlicher Reduktion der extrapulmonalen Nebenwirkungen die therapeutische Effizienz erhöht. Die verlängerte Retentionszeit der Liposomen in den Atemwegen beeinflußt merklich die Pharmakokinetik des verkapselten Materials. Es kommt zu erhöhten lokalen Konzentrationen bei reduziertem Wirkstoff Spiegel außerhalb der Lunge. Toxizitätsunter- suchungen zeigen bei chronischer Inhalation keine histologischen Veränderungen der Lunge in vivo sowie keine toxischen Effekte an gesunden Probanden, was eine gute Verträglichkeit der pulmonalen Applikation von Liposomen demonstriert.
So beschreibt beispielsweise die US 4.895.719 trockene Liposomen-Pulver, die durch Sprühtrocknung hergestellt, in Fluorkohlenwasserstoffen, die gleichzeitig als Treibgas dienen, suspendiert und unter Druck zerstäubt und inhaliert werden. Das Treibgas verdampft im Gerät und in der Mundhöhle. Durch den Abatmungsvorgang ist die Luft im Gerät und in der Mundhöhle wasserdampfgesättigt, und das Treibgas wird aufgrund der Hygroskopizität der Formulierung sofort durch Wasser ersetzt, so in diesem Fall ein wäßriges Aerosol inhaliert wird.
In der EP 0 223 831 Bl wird ein System zur Applikation eines wasserlöslichen Arzneimittels an den Atemtrakt beschrieben, welches Liposome zur Einkapselung des Arzneimittels verwendet und eine nicht näher beschriebene Vorrichtung zum Zerstäuben einer definierten Liposommenge mittels Ultraschall oder pneumatisch zur Inhalation vorsieht.
Die Generation liposomaler Aerosolformulierungen ist nicht unproblematisch. Bei der Verwendung beispielsweise eines Ultraschallverneblers kommt es zu einem fortschreitenden Anstieg der Temperatur des Aerosols in der sogenannten "holding chamber". Dieser Temperaturanstieg verursacht eine Freigabe des verkapselten Materials in Abhängigkeit von der Phasenübergangstemperatur der verwendeten Lipide. In Studien, in denen das liposomale Aerosol mit Hilfe von medizinischen Druckluftverneblern generiert wird, konnte ebenfalls eine Freisetzung des Wirkstoffes beobachtet werden. Dieses Phänomen wird auf die Scherkräfte während der Vernebelung zurückgeführt. Dieser Effekt ist in herkömmlichen medizinischen Druckluftverneblern besonders ausgeprägt, da die als inhalierbares Aerosol freizusetzende Liposomensuspension viele Vernebelungszyklen durchlaufen muß, da bei der Tropfenbildung nur ein geringer inhalierbarer Anteil entsteht und ausgetragen wird. Der Rest wird im Gerät abgeschieden und einer erneuten Vernebelung zugeführt.
Im herkömmlichen Vernebler ist der Energie-Eintrag nicht sehr effektiv, so daß ein großer Anteil an großen, nicht inhalierbaren Tropfen entsteht. Diese Tropfen fließen zurück ins Reservoir. Im Durchschnitt rezirkuliert die Liposomendispersion mehr als zehnmal und wird jedes Mal erneut dispergiert, bevor sie den Vernebler als abatembares Aerosol verläßt. Der wiederholte Dispergierprozeß, kann besonders für Substanzen, die anfällig gegen mechanische Belastung sind, Stabilitätsprobleme verursachen. Während des Verne- belungsprozesses verdampft eine erhebliche Menge an Wasser aus der Liposomendispersion, da die Venebelungsluft trocken ist und die Aerosoltröpfchen mit einer großen Oberfläche die Verdampfung begünstigen. Die Liposomenkonzentration erhöht sich daher im Laufe der Vernebelungszeit und demzufolge auch die inhalierte Dosis. Eine Gleichförmigkeit der Dosis ist daher für Liposomen im herkömmlichen Vernebler nur schwer möglich. Die Effizienz des inhalierten therapeutischen Aerosols hängt von verschiedenen Faktoren ab, die überwiegend im Zusammenhang mit der Teilchengröße des Aerols stehen. Handelsübliche Vernebler generieren im Mittel eine Tröpfchengröße von 5 μm. Ein solches Aerol wird in den oberen Atemwegen deponiert. Da sich jedoch zahlreiche bron- chopulmonale Erkrankungen in tieferen Lungenbereichen manifestieren, wäre es wünschenswert, das Teilchengrößenspektrum adaptieren zu können.
Bekannt sind auch Trockenpulverinhalatoren (dpi, dry powder inhaler), die die Inhalation von trockenen Liposomen- Pulvern durch tiefes Einatmen erfordern. Ein solcher Trocken- pulverinhalator ist in US 4.895.719 (Fig. 6) dargestellt. Diese Applikationsform hat den Nachteil, daß die an Atemwegserkrankungen leidenden Patienten zu forcierten Atemmanövern fähig sein müssen, um das Pulver einatmen zu können. Auch besteht - bedingt durch die Hygroskopizität der trockenen Liposomen - die Gefahr der Aggregation des Li- posomenpulvers und möglicherweise der Freigabe des Wirkstoffes, wodurch eine genaue Dosierung nicht mehr möglich ist. Durch die Aggregation des Liposomenpulvers erhöht sich die Teilchengräße und damit ändert sich das Depositionsmuster der Liposome. Es werden nicht mehr die Bereiche der Lunge erreicht, in denen die Wirkung stattfinden soll. Die Folge ist eine ungenügende Dosierung und Wirkung.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, einen Inhalator zur Verfügung zu stellen, mit dem die pulmonale Applikation von Liposomen ohne forcierte Atemmanöver ermöglicht wird und mit dem der Wirkstoff in ausreichender Menge an den gewünschten Wirkort gebracht werden kann, ohne daß der Wirkstoff austritt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung bestand darin, geeignete Aerosolformulierungen zur Applikation in diesem Inhalator zur Verfügung zu stellen.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch einen Druckluftinhalator gemäß den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Danach umfaßt der Druckluftinhalator zur pulmonalen Applikation eines wirkstofftragenden oder eines unbeladenen liposomalen Pulver- Aerosols, ein Behältnis für eine wäßrige Liposomendispersion, in welchem die Liposomen in Wasser dis- pergiert sind, das über eine Pumpe mit einer Zerstäuberdüse und mit einer Trocknungseinheit wie Vemebelungskammer zur Sprühtrocknung der Liposomen verbunden ist, an die sich ein Mundstück anschließt, wobei die Zerstäuberdüse getrennte Zuführungen für die Druckluft und die Liposomendispersion aufweist.
Der Druckluftinhalator nach der Erfindung erlaubt, ausgehend von einer wäßrigen Liposomendispersion, die in vivo-Erzeugung eines Pulver- Aerosols, so daß zum einen keine forcierten Atemmanöver des Patienten notwendig sind und zum anderen keine Probleme im Handling des trockenen Liposomen-Pulvers entstehen. Die wäßrige Liposomen- Dispersion weist eine geringe Toxizität und eine hohe Stabilität der Liposomen im Vergleich zu organischen Medien auf und ist leicht herzustellen mit der Möglichkeit zum Sca- ling Up.
Vorteilhaft ist es, daß nach der Erfindung kein gesondertes Treibgas benötigt wird und daß die Aerosol-Pulver-Partikel entsprechend den individuellen Gegebenheiten in der Größe regulierbar sind.
Im Gegensatz zu den bekannten Inhalatoren kommt es zu keiner Mehrfachvernebelung. Alles, was versprüht wird, wird auch in situ zu Pulver getrocknet und sofort eingeatmet, die Liposomen zirkulieren nicht im Inhalator. Die Formulierung ist keinem erhöhten Streß unterworfen.
Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen beschrieben. Die Erfindung wird nachfolgend in einem Ausführungsbeispiel eines Druckluftinhalators anhand einer Zeichnung näher erläutert. In der Zeichnung zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Druckluftinhalators nach der Erfindung und
Fig. 2 die schematische Schnittdarstellung eines Düsenkörpers im Druckluftinhalator gemäß Fig. 1.
Entsprechend der Darstellung in der Fig. 1 besteht der Druckluftinhalator im wesentlichen aus einem Düsenkörper 1 mit einer Druckluft- Zuführung 16 und einer Flüssigkeits- Zuführung 14, aus einem Ausgleichs- und Trocknungsgefäß (Vemebelungskammer) 17 und einem Aerosolausgang (Mundstück) 18. Die Flüssigkeits-Zuführung 14 ist mit einer Flüssigkeitsdosiereinrichtung 19 und einem Behältnis 20 für die wäßrige Liposomendispersion verbunden.
Zur Druckeinstellung ist die Zuführung 16 mit einem nicht dargestellten Druckminderer verbunden. Der Düsenkörper 1 bildet eine Zweistoffdüse, in der die zugeführte Flüssigkeit mit Hilfe der zugeführten, in der Höhe des Dmckes regulierbaren Druckluft vernebelt wird. Der Wirkstoff ist in der Regel in der zugeführten Flüssigkeit, zum Beispiel Wasser oder Äthanol, gelöst und liegt im vorliegenden Fall (Liposome) als Dispersion vor. Der Luftdurchsatz und der Flüssigkeitsdurchsatz können voneinander unabhängig eingestellt werden.
Der Düsenkörper 1 besteht gemäß der Darstellung in der Fig. 2 im wesentlichen aus einem zentralen Hohlraum 2, in den konzentrisch ein Injektionskörper 3 eingebracht ist, der eine zentrale Bohmng 4 zur Zuführung der Flüssigkeit aufweist und von einer Austrittsöffnung 5 des Düsenkörpers 1 über eine Fixier schraube 15 justierbar beabstandet ist, und der eine ringförmige Bohmng 6 mit Austrittsöffnungen 7 in den Hohlraum 2 des Düsenkörpers 1 aufweist.
In einer der Seiten 8 des Düsenkörpers 1 ist eine Zuführung 9 für die Dmckluft parallel zur Wandung 10 eingebracht, die auf eine dazu senkrechte Bohmng 11 stößt, welche mit der ringförmigen Bohmng 6 des Injektionskörpers 2 in Verbindung steht. Die Bohmng 11 ist mit einem Blindstopfen 12 nach außen verschlossen. Die Dmckluft wird über z. B. eine Schlaucholive 13 in die Druckluftzuführung 16 eingeleitet.
Die Tropfengröße am Eintritt in das Trocknungsgefäß 17 kann durch Variation des Druk- kes der zugeführten Luft und durch die Wahl des Durchmessers der Flüssigkeitskapillare (Austrittsöffnung 5 in Fig. 2) eingestellt werden. Bei einem niedrig eingestellten Luftdruck von beispielsweise p = 0,8 bar entstehen im Trocknungsgefäß 17 mittlere Tropfendurchmesser von 8 μm, bei einem eingestellten Dmck von p = 5 bar entstehen mittlere Tropfendurchmesser von 4 μm.
Darüber hinaus können in einer weiteren Variante durch die Integration eines Virtualim- paktors die generierten Tropfen von der Zerstäubungsluft vor Eintritt in das Trocknungsgefäß 17 abgetrennt werden.
Durch das Verdampfen der zugeführten Flüssigkeit in der Trocknungskammer 17, die in der Regel Wasser oder Äthanol ist, und die als Lösungsmittel für den Wirkstoff oder als Dispergiermedium für die Liposome fungiert, erfahren die Nebeltröpfchen eine Durchmesserreduktion bis zur vollständigen Eintrocknung. Der Zusammenhang zwischen der Größe des trockenen Teilchens am Ausgang des Trocknungsgefäßes 17 nach Fig. 1 , also am Aerosolausgang 18, ist durch die folgende Beziehung gegeben: d utr = C 1/3 "Lprim >
wobei bedeuten
dtr = Durchmesser des trockenen Teilchens am Aerosolausgang 18,
dpπm = Durchmesser des zugehörigen Primärtropfens am Eingang des Trocknungsgefäßes 17,
C = Massenkonzentration des Wirkstoffs ( Dispersionskonzentration der Liposomen in der wäßrigen Lösung).
Bei einer einprozentigen Lösung ergibt sich also eine Durchmesserreduktion um den Faktor 4,6.
Durch Verändemng des Dmckes der zugeführten Luft können am Ausgang der Trocknungskammer 17 des Inhalators (Aerosolausgang 18, zum Beispiel ein Mundstück) Partikel mit der mittleren Größe von beispielsweise 1 , 7 μm oder bei höherem eingestellten Druck von beispielsweise 0,9 μm austreten.
Das Trocknungsgefäß 17 (bzw. Verdampfungsgefäß) ist so dimensioniert, daß eine vollständige Verdampfung ohne nennenswerte Tröpfchenverluste an den Wandungen gewährleistet ist.
Um eine vollständige Verdampfung und damit Trocknung zu erzielen, ist ein bestimmtes Verhältnis zwischen dem Flüssigkeitsdurchsatz und dem Druckluftdurchsatz einzustellen, welches durch die Aufnahmefähigkeit der Dmckluft für die Flüssigkeit (zum Beispiel Wasser oder Äthanoldampf) bestimmt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante ist das Trocknungsgefäß 17 für einen erhöhten Flüssigkeitsdurchsatz zur Trocknung des Nebels mit semipermeablen Membranen ausgestattet. Auf der Außenseite dieser Membran(en) befindet sich ggf. ein Trockungsmittel zur Aufnahme des Wasserdampfes. In einer anderen Variante wird die Membran außenseitig mit trockener Luft umspült.
Eine optimale hohe Wirkstoffaerosolkonzentration wird durch die voneinander unabhängige Einstellung des Flüssigkeits- und Dmckluftstromes erzielt. Die Flüssigkeit wird nur einmal dem Dispergierprozeß unterzogen. Eine Rezirkulation der Dispersion und eine damit verbundene Konzentrationsanreicherung bzw. eine strukturelle Verändemng der Wirkstoffpartikel durch wiederholte Einwirkung hoher Scherkräfte wird vermieden. Die Tropfen werden unmittelbar nach ihrer Erzeugung getrocknet.
Der Druckluftinhalator ist als Taschengerät zur bequemen Anwendung durch den Patienten an beliebigen Orten vorgesehen. Dabei kann die Ve ebelungskammer 17 in ihrer Funktion als Trocknungsstrecke sehr klein ausgeführt sein, zum Beispiel als Schlauch.
Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, indem der erfindungsgemäße Druckluftinhalator angewendet wird.
Gegenstand der Erfindung sind ferner liposomale und nanopartikuläre Pulver-Aerosole gemäß den Ansprüchen 7-27.
Diese Pulver- Aerosole haben folgende Eigenschaften: Es handelt sich um ein trockenes Pulver ohne Anwesenheit eines Kryoprotektors. Die einzelnen Pulverpartikel sind sphärisch und haben eine amorphe oder kristalline Struktur. Sie sind in ihrer Größe variabel von 0,5 - 10 μm. Dadurch kann der Depositionsort auf eine bestimmte Lungentiefe entsprechend der zu behandelnden Erkrankung festgelegt werden. Sie bestehen aus trockenen lockeren Liposomen- bzw. Nanopartikelaggregaten oder aus einzelnen Liposomen bzw. Nanopartikeln.
Die Zusammensetzung des Pulver-Aerosols kann in weiten Bereichen variieren. Liposo- males Pulver- Aerosol besteht z.B. neben dem Wirkstoff aus Phospholipiden und Chole- sterol in wechselnden Mengenverhältnissen, aus natürlichem oder artifiziellem Lungensur- factant oder aus kationischen Amphiphilen. Die verwendeten Liposome können z.B. große multilamellare Vesikel (MLV), hergestellt unter anderem durch Homogenisation mit und ohne Hochdmck oder kleine unilamellare Vesikel (SUV), unter anderem hergestellt durch Beschallung sein. Nanopartikuläres Pulver-Aerosol besteht z.B. aus Wirkstoffkristallen oder aus wirkstoffbeladenen Polymerpartikeln. Als Polymere können unter anderem verwendet werden: Polymethakrylat, Polycyanoakrylat, Polyglykolat, Polylactat, Polyvinyl- pyrolidon, Polyvinylacetat, Alginat, Gelatine einzeln oder in variablen Mischungsverhältnissen. Die Liposomen bzw. Nanopartikel können oberflächenmodifiziert sein z.B. mit Polyethylenglykol, Plasma- oder Surfactantassoziierten Proteinen oder mit Antikörperfragmenten. Die Erfindung kann zur Behandlung aller bekannten Atemwegserkrankungen beladen mit dem entsprechenden Wirkstoff verwendet werden. Als Wirkstoffe sind anzusehen alle konventionellen Arzneistoffe sowie genetisches Material. Liposomales Pulver- Aerosol ohne Wirkstoff kann verwendet werden zur Substitutionstherapie von Lungensurfactant z.B. bei der Behandlung des Atemnotsyndroms des Neugeborenen oder der Schocklunge. Die liposomalen und nanopartikulären Pulver-Aerosole werden hergestellt, indem man die Liposomen bzw. die Nanopartikel-Dispersion zusammen mit Dmckluft über eine Zweistoffdüse in einem Zylinder vernebelt (wie vorn beschrieben).
Durch Variation der Dispersionskonzentration und des Primärtropfenspektmms, beispielsweise über den Verneblungsdmck, kann die mittlere Aerosolpartikelgröße eingestellt werden. Insbesondere kann der Durchmesser den gewünschten Erfordernissen bei der Applikation im Versuchstier bzw. am Menschen entsprechend eingestellt werden. Dadurch kann der inhalierte Arzneistoff quantitativ reproduzierbar, homogen und mit hoher Effizienz deponiert werden. Will man bei der Humanapplikation eine systemische Wirkung erzielen, so ist es vorteilhaft, die mittlere Partikelgröße auf einen Wert von ca. 1 μm einzustellen, um eine optimale Partikeldeposition im Alveolarbereich der Lunge zu erreichen und somit die große Oberfläche der Gas-Epithel-Grenzfläche für die Wirkstoffaufnahme zu nutzen. Für Anwendungen zur lokalen Therapie von Bronchialerkrankungen ist es vorteilhafter, die Partikeln im peripheren Lungenbereich zu deponieren. Hierfür sind Partikeln im Größenbereich zwischen 3 und 5 μm optimal.
Partikelgrößen von ca. 1 μm ergeben sich bei Verwendung eines Verneblungsdmcks von 3 bar und einer Dispersionskonzentration von 0.5 % . Bei niedrigeren Verneblungsdmcken und Erhöhung der Dispersionskonzentration beispielsweise durch Erhöhung der Liposomenkonzentration oder durch Zugabe von Hilfsstoffen (Laktose) kann die mittlere Partikelgröße zu größeren Werten hin verschoben werden.
Die Erfindung stellt eine Methode zur Verfügung, mit der der inhalierte Arzneistoff quantitativ reproduzierbar und homogen deponiert werden kann.
Es ist selbstverständlich und gehört auch zum Umfang der Erfindung, daß die beschriebenen Pulver-Aerosole auch unabhängig von dem erfindungsgemäßen Inhalator eingesetzt werden können.
Eigene Ergebnisse:
Bisher wurde liposomales Pulver-Aerosol folgender Zusammensetzung erfolgreich hergestellt: 1. Hydriertes Soja-Phosphatidylcholin und Cholesterol im molaren Verhältnis 1:0,25 SUV's hergestellt mit Ultrabeschallung
Mittlere Teilchengröße der Liposome: 121 nm Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 1.02 μm
2. Hydriertes Soja-Phosphatidylcholin und Cholesterol im molaren Verhältnis 1:0,25 MLV's hergestellt Durch Homogenisation
Mittlere Teilchengröße der Liposome: 1,5 μm Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 1.03 μm
3. Hydriertes Soja-Phosphatidylcholin, Cholesterol und Polyethylenglykol im molaren Verhältnis 1: 1 :0,1
MLV's hergestellt durch Schütteln des dispergierten Lipidfilms Mittlere Teilchengröße der Liposome: 15 μm Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 0.7 μm
4. Hydriertes Soja-Phosphatidylcholin, Cholesterol und Polyethylenglykol im molaren Verhältnis 1 : 1:0,1
SUV's hergestellt mit Ultrabeschallung Mittlere Teilchengröße der Liposome: 100 nm Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 0.8 μm
5. Phosphatidylcholin und Cholesterol im molaren Verhältnis 1 :0,5 beladen mit 5,6- Carboxyfluorescein
SUV's hergestellt mit Ultrabeschallung Mittlere Teilchengröße der Liposome: 80 nm Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 0.8 μm
6. DAC-Chol und DOPE im gewichtsmäßigen Verhältnis von 2:3 Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 0.6 μm
7. DAC-Chol und DOPE im gewichtsmäßigen Verhältnis von 2:3 komplexiert mit Pro- taminsulfat
Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 0.7 μm
8. DAC-Chol und DOPE im gewichtsmäßigen Verhältnis von 2:3 komplexiert mit Poly- L-Lysin
Mittlere Teilchengröße des Aerosols: 0.6 μm
Die Rezeptur Nr. 5 wurde im in vivo Versuch zur Benebelung von 3 BDF1 Mäusen eingesetzt. Die Versuchstiere wurden über einen Zeitraum von 60 Minuten behandelt. Das Aerosol wurde gut vertragen. Insgesamt wurden im Versuch 385 ng/1 Carboxyfiuorescein vernebelt. Die Konzentration in den einzelnen Organen der Versuchstiere ist im folgenden aufgelistet:
Figure imgf000012_0001
Bezug szeichenliste
1 Düsenkörper
2 Hohlraum
3 Injektionskörper
4 Bohmng
5 Austrittsöffnung
6 ringförmige Bohmng
7 Austrittsöffnung
8 Seite von 1
9 Zuführung
10 Wandung
11 senkrechte Bohmng
12 Blindstopfen
13 Schlaucholive
14 Flüssigkeitsanschluß
15 Fixierschraube
16 Druckluftzuführung
17 Trocknungsgefäß (Vernebelungskammer)
18 Aerosolausgang (Mundstück)
19 Flüssigkeitsdosiereinrichtung
20 Behältnis

Claims

Patentansprüche
1. Druckluftinhalator zur pulmonalen Applikation eines liposomalen Pulver- Aerosols, umfassend ein Behältnis (20) für eine wäßrige Liposomendispersion, in welchem die Liposomen in Wasser dispergiert sind, das über eine Flüssigkeitsdosiereinrichtung (19) mit einer Zerstäuberdüse (1) und mit einer Trocknungseinheit (17) wie Vernebelungskammer zur Sprühtrocknung der Liposomen verbunden ist, an die sich ein Ausgang (18) wie Mundstück anschließt, wobei die Zerstäuberdüse (1) getrennte Zuführungen (14,16) für die Dmckluft und die Liposomendispersion aufweist.
2. Druckluftinhalator nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zerstäuberdüse aus einem Düsenkörper (1) besteht, der einen zentralen Hohlraum (2) aufweist, in den konzentrisch ein Injektionskörper (3) eingebracht ist, der eine zentrale Bohmng (4) zur Zufühmng der Liposomendispersion aufweist und von einer Austrittsöffnung (5) des Düsenkörpers (1) justierbar beabstandet ist, und der eine ringförmige Bohmng (6) mit Austrittsöffnungen (7) in den Hohlraum (2) des Düsenkörpers (1) aufweist ' und daß in einer der Seiten (8) des Düsenkörpers (1) eine Zufühmng (9) für die Dmckluft parallel zur Wandung (10) eingebracht ist, die auf eine dazu senkrechte Bohmng (11) stößt, welche mit der ringförmigen Bohrung (6) des Injektionskörpers (2) in Verbindung steht.
3. Druckluftinhalator nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknungseinheit (17) semipermeable Membranen aufweist, die ggf. außenseitig mit einem Trocknungsmittel versehen sind.
4. Druckluftinhalator nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Virtualimpaktor integriert ist, wodurch die generierten Tropfen von der Zerstäubungsluft vor Eintritt in die Trocknungseinheit (17) abgetrennt werden.
5. Druckluftinhalator nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Druckluftzufuhr und die Flüssigkeitszufuhr voneinander unabhängig einstellbar sind.
6. Verfahren zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Druckluftinhalator gemäß der Ansprüche 1 bis 5 eingesetzt wird.
7. Pulver- Aerosol, bestehend aus Liposomen und/oder Nanopartikeln und gekennzeichnet durch
- Abwesenheit von Feuchtigkeit
- Abwesenheit eines Kryoprotektors J 2
- sphärische Partikelform
- amorphe oder kristalline Struktur und
- eine Partikelgröße von 0,5 bis 10 μm
8. Pulver- Aerosol nach Anspmch 7 zur Behandlung der Trachea und der großen Bronchien, gekennzeichnet durch eine Partikelgröße von 5-10 μm.
9. Pulver- Aerosol nach Anspmch 7 zur Behandlung der kleinen Bronchien, gekennzeichnet durch eine Partikelgröße von 3-5 μm.
10. Pulver-Aerosol nach Anspmch 7 zur Behandlung der Bronchiolen und Alveolen, gekennzeichnet durch eine Partikelgröße von 0,5-3 μm.
11. Pulver- Aerosol, bestehend aus Liposomen und/oder Nanopartikeln und hergestellt durch Dmckluftvernebelung von Liposomen und/oder einer Nanopartikel-Dispersion über eine Zweistoffdüse bei einem Verneblungsdmck von 1-5 bar und einer Dispersionskonzentration von 0,2 - 1 % .
12. Pulver-Aerosol nach Anspmch 7 - 11, gekennzeichnet dadurch, daß es einen Wirkstoff enthält.
13. Pulver- Aerosol nach Anspmch 12, gekennzeichnet dadurch, daß es einen Wirkstoff zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthält.
14. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend Phospholipide, Cholesterol, natürliches oder artifizielles Lungensurfactant oder kationische Amphiphile sowie Wirkstoff.
15. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend große multilamellare Vesikel (MLV) oder kleine unilamellare Vesikel (SUV) als Liposomen.
16. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend hydriertes Soja-Phosphatidylcholin und Cholesterol im molaren Verhältnis 1 :0,25 sowie SUV's hergestellt mit Ultrabeschallung.
17. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend hydriertes Soja-Phosphatidylcholin und Cholesterol im molaren Verhältnis 1 :0,25 sowie MLV's hergestellt durch Homogenisation.
18. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend hydriertes Soja-Phosphatidylcholin, Cholesterol und Polyethylenglykol im molaren Verhältnis 1 : 1 :0,1 sowie MLV's hergestellt durch Schütteln des dispergierten Lipidfilms.
19. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend hydriertes Soja-Phosphatidylcholin, Cholesterol und Polyethylenglykol im molaren Verhältnis 1 : 1:0,1 sowie SUV's hergestellt mit Ultrabeschallung.
20. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend Phosphatidylcholin und Cholesterol im molaren Verhältnis 1 :0,5 beladen mit 5,6-Carboxyfluorescein sowie SUV's hergestellt mit Ultrabeschallung.
21. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend DAC-Chol und DOPE im gewichtsmäßigen Verhältnis von 2:3.
22. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend DAC-Chol und DOPE im gewichtsmäßigen Verhältnis von 2:3 komplexiert mit Protaminsulfat.
23. Liposomales Pulver- Aerosol, enthaltend DAC-Chol und DOPE im gewichtsmäßigen Verhältnis von 2:3 komplexiert mit Poly-L-Lysin.
24. Nanopartikuläres Pulver- Aerosol, bestehend ausschließlich aus Wirkstoffkristallen.
25. Nanopartikuläres Pulver- Aerosol, bestehend aus wirkstoffbeladenen Polymerpartikeln.
26. Nanopartikuläres Pulver- Aerosol nach Anspmch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Polymethakrylat, Polycyanoakrylat, Polyglykolat, Polylactat, Polyvinylpy- rolidon, Polyvinylacetat, Alginat, Gelatine einzeln oder in variablen Mischungsverhältnissen verwendet werden.
27. Pulver- Aerosol nach Anspmch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposomen bzw. Nanopartikel oberflächenmodifiziert sind, z.B. mit Polyethylenglykol, Plasma- oder Surfactantassoziierten Proteinen oder mit Antikörperfragmenten.
PCT/DE2000/000337 1999-02-03 2000-02-03 Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole WO2000045878A2 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1094-2001A SK10942001A3 (sk) 1999-02-03 2000-02-03 Inhalátor na stlačený vzduch na pulmonálnu aplikáciu lipozomálnych práškových aerosólov, ako aj iných práškových aerosólov vhodných na tento účel
KR1020017009854A KR20010101991A (ko) 1999-02-03 2000-02-03 리포좀 분말 에어로졸의 폐적용을 위한 압축 공기 흡입기및 그에 적합한 분말 에어로졸
CA002361807A CA2361807A1 (en) 1999-02-03 2000-02-03 Compressed air inhaler for pulmonary application of liposomal powder aerosols and powder aerosols suitable therefor
AU34164/00A AU3416400A (en) 1999-02-03 2000-02-03 Compressed air inhaler for pulmonary application of liposomal powder aerosols and powder aerosols suitable therefor
EP00912355A EP1148905A2 (de) 1999-02-03 2000-02-03 Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole
JP2000596997A JP2002538855A (ja) 1999-02-03 2000-02-03 リポソーム粉末エアロゾルの肺適用のための圧縮空気吸入器及びそのために適した粉末エアロゾル
PL00349885A PL349885A1 (en) 1999-02-03 2000-02-03 Compressed air inhaler for pulmonary application of liposomal powder aerosols and powder aerosols suitable therefor

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19905285.9 1999-02-03
DE19905285 1999-02-03
DE19954107 1999-11-02
DE19954107.8 1999-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000045878A2 true WO2000045878A2 (de) 2000-08-10
WO2000045878A3 WO2000045878A3 (de) 2000-09-28

Family

ID=26051750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2000/000337 WO2000045878A2 (de) 1999-02-03 2000-02-03 Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1148905A2 (de)
JP (1) JP2002538855A (de)
KR (1) KR20010101991A (de)
CN (1) CN1338956A (de)
AU (1) AU3416400A (de)
CA (1) CA2361807A1 (de)
DE (1) DE10004860A1 (de)
HU (1) HUP0105445A2 (de)
PL (1) PL349885A1 (de)
RU (1) RU2001124354A (de)
SK (1) SK10942001A3 (de)
WO (1) WO2000045878A2 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1510231A3 (de) * 2002-09-30 2005-05-11 Baby's Breath Ltd. Aerosol-Inhalationsvorrichtung sowie Vernebler
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
WO2016030524A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US12016393B2 (en) 2015-10-30 2024-06-25 Nicoventures Trading Limited Apparatus for heating smokable material

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10112167C2 (de) * 2001-03-12 2003-02-13 Bionorica Ag Verfahren zur schonenden Gewinnung von Trockenextrakten
GB0219815D0 (en) 2002-08-24 2002-10-02 Accentus Plc Preparation of small crystals
US7459146B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized aerosol dispersions
US8851069B2 (en) 2004-04-21 2014-10-07 Innovata Biomed Limited Inhaler
KR100682334B1 (ko) * 2006-07-14 2007-02-16 (주)지에프씨 미립상 레시틴 왁스 조성물 제조장치
KR20110132312A (ko) * 2009-02-26 2011-12-07 쇼이치 나카무라 가스 미스트 흡입기
PL2753202T3 (pl) 2011-09-06 2016-11-30 Podgrzewanie materiału przeznaczonego do palenia
WO2013065776A1 (ja) * 2011-11-04 2013-05-10 日本エー・シー・ピー株式会社 ガスミスト吸入器
KR101313993B1 (ko) * 2012-07-24 2013-10-01 한국화학연구원 약물 흡입 장치
KR101373981B1 (ko) * 2012-07-24 2014-03-12 한국화학연구원 약물 흡입 장치
GB201217067D0 (en) 2012-09-25 2012-11-07 British American Tobacco Co Heating smokable material
GB201311620D0 (en) 2013-06-28 2013-08-14 British American Tobacco Co Devices Comprising a Heat Source Material and Activation Chambers for the Same
GB201500582D0 (en) 2015-01-14 2015-02-25 British American Tobacco Co Apparatus for heating or cooling a material contained therein
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170055575A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Material for use with apparatus for heating smokable material
US20170119047A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Article for Use with Apparatus for Heating Smokable Material
CN109562237B (zh) * 2016-04-15 2021-08-27 卡尔生物治疗公司 雾化喷嘴和操作这样的雾化喷嘴的方法
GB201817868D0 (en) * 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolised formulation
CN111514418B (zh) * 2019-06-12 2022-01-14 中南大学湘雅二医院 一种自吸式经鼻粉末材料给送装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223831A1 (de) 1985-05-22 1987-06-03 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE42685T1 (de) * 1984-05-28 1989-05-15 Mallinckrodt Inc Inhaliergeraet mit einem aerosolgenerator.
US5209821A (en) * 1985-05-09 1993-05-11 Purdue Research Foundation Apparatus for removing volatiles from, or dehydrating, liquid products
DE4438292C2 (de) * 1994-10-26 1999-07-22 Pari Gmbh Dosisgenaue Aerosolerzeugung für die Inhalationstherapie
GB2321419B (en) * 1997-01-27 2001-02-07 Medic Aid Ltd Atomizer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223831A1 (de) 1985-05-22 1987-06-03 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US4895719A (en) 1985-05-22 1990-01-23 Liposome Technology, Inc. Method and apparatus for administering dehydrated liposomes by inhalation

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
EP1510231A3 (de) * 2002-09-30 2005-05-11 Baby's Breath Ltd. Aerosol-Inhalationsvorrichtung sowie Vernebler
WO2016030524A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
AU2015308381B2 (en) * 2014-08-29 2020-10-22 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
US11992553B2 (en) 2014-08-29 2024-05-28 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US12016393B2 (en) 2015-10-30 2024-06-25 Nicoventures Trading Limited Apparatus for heating smokable material

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010101991A (ko) 2001-11-15
HUP0105445A2 (en) 2002-06-29
AU3416400A (en) 2000-08-25
CN1338956A (zh) 2002-03-06
CA2361807A1 (en) 2000-08-10
EP1148905A2 (de) 2001-10-31
WO2000045878A3 (de) 2000-09-28
DE10004860A1 (de) 2000-10-05
JP2002538855A (ja) 2002-11-19
PL349885A1 (en) 2002-09-23
SK10942001A3 (sk) 2002-05-09
RU2001124354A (ru) 2003-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1148905A2 (de) Druckluftinhalator zur pulmonalen applikation liposomalen pulver-aerosols sowie dafür geeignete pulver-aerosole
US20050196345A1 (en) Compressed air inhaler for pulmonary application of liposomal powder aerosols and powder aerosols
DE3686025T2 (de) Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
DE69935154T2 (de) Inhalationssystem
DE60013425T2 (de) Arzneizusammensetzungen zur aerosolbildung und zu inhalationszwecken
DE60107862T2 (de) Inhalationspartikel bestehend aus mindestens zwei wirkstoffen
DE69921785T2 (de) Nikotininhalator
DE69218329T2 (de) Verabreichungsverfahren von Dipalmitoylphosphatidylcholindispersionen
DE69925849T2 (de) Verabreichung von einem aerosolisierten wirkstoff unter moduliertem strömungswiderstand
DE102005016100B3 (de) Vorrichtung zur Dosierung und Trockenvernebelung
EP1924244B1 (de) Magnetfeld-gesteuerter wirkstofftransfer für die aerosoltherapie
DE3430385A1 (de) Herstellung von aerosolzusammensetzungen
DE69729391T2 (de) Hochdosierte liposomale aerosolformulierung
EP1747035A1 (de) Zerstäuber zum ausbringen von flüssigkeiten für medizinische zwecke
WO2005037246A2 (de) Wässrige aerosol-zubereitung
WO2007065588A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit cyclosporin
DE60107863T2 (de) Kombinationspartikel für die behandlung von asthma
WO2003084507A2 (de) Vernebelbare liposomen und ihre verwendung zur pulmonalen applikation von wirkstoffen
WO2012160088A1 (de) Biokompatible nano- und mikropartikel beschichtet mit stabilisatoren für die pulmonale applikation
DE60023547T2 (de) Partikel zur inhalation
EP1673074A2 (de) Flüssige zubereitung enthaltend tobramycin
DE10145361A1 (de) Verfahren zur Herstellung von flüssigen, sterilen Zubereitungen zur Inhalation
DE60018395T2 (de) Methacoline oder histamine formulierungen zur feststellung von asthma
DE102005016229B3 (de) Trockenvernebler
WO2005018614A1 (de) Pulverformulierung, enthaltend den cgrp-antagonisten 1- (n2-(3,5-dibrom-n-(4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl)carbonyl)-d-tyrosyl)-l-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00803324.2

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2361807

Country of ref document: CA

Ref document number: 2361807

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10942001

Country of ref document: SK

Ref document number: IN/PCT/2001/00679/DE

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 596997

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017009854

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000912355

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09890667

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000912355

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017009854

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020017009854

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000912355

Country of ref document: EP