SK104598A3 - Process for the manufacture of dihydropyridine derivatives - Google Patents
Process for the manufacture of dihydropyridine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK104598A3 SK104598A3 SK1045-98A SK104598A SK104598A3 SK 104598 A3 SK104598 A3 SK 104598A3 SK 104598 A SK104598 A SK 104598A SK 104598 A3 SK104598 A3 SK 104598A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- reaction
- benzenesulfonic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 title description 4
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 31
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 2-aminoethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 5
- OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N [Cl].[I] Chemical compound [Cl].[I] OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 13
- GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCCl GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound ClCCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl ZEYZVDNRETZDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2h-pyridine Chemical class ICCON1CC=CC=C1 ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)COCCCl RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZWYNSBUVRIAE-UHFFFAOYSA-N CC1C(C(C(=C(N1)COCCCl)C(=O)O)C2=CC=CC=C2Cl)(C)C(=O)O Chemical compound CC1C(C(C(=C(N1)COCCCl)C(=O)O)C2=CC=CC=C2Cl)(C)C(=O)O FUZWYNSBUVRIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound ICCOCC(=O)C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1Cl RSBOYMJARBOYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2h-pyridine Chemical class ClCCON1CC=CC=C1 HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNAQLAHCVPEGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2h-pyridine Chemical class CCON1CC=CC=C1 WSNAQLAHCVPEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CBr PLMCCOPFYJURPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- MDXMRUQPSOETSG-UHFFFAOYSA-N acetic acid piperidine Chemical compound C(C)(=O)O.N1CCCCC1.C(C)(=O)O MDXMRUQPSOETSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JFRVBEOKQQRMNM-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC JFRVBEOKQQRMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SYPJWLVJBCVLIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-5-(2-chlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(OCCCl)=CC1=CC=CC=C1Cl SYPJWLVJBCVLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCI LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDWUTQKXCZNAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CBr MGDWUTQKXCZNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCOPVYEHVOEMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOCC(=O)CC(=O)OCC RQCOPVYEHVOEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-L quinolinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1C([O-])=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález sa týka nového spôsobu výroby 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4(2-chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihy dro-3,5-pyridínďikarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny. Táto zlúčenina je známou farmaceutickou aktívnou zložkou majúcou INN amlodipín besylátu.
Doterajší stav techniky
Amlodipín besylát je antagonista vápnika dihydropiridíndikarboxylátového typu a má silné a dlhotrvajúce vlastnosti znižujúce krvný tlak a protiangínové vlastnosti.
Podľa známych postupov sa dihydropyridínová štruktúra amlodipínu buduje pomocou Hanzschovej syntézy navrhnutej podľa doterajšieho stavu techniky pre reakcie tohto typu. Hlavný znak postupu, opísaného v EP 89167 a HU 186868, spočíva v tom, že sa vytvorí primárna aminoskupina v poslednom kroku syntézy, buď odstránením ochrannej skupiny z chránenej aminoskupiny alebo redukciou odpovedajúceho azidu. Chránená aminoskupina alebo azid sa zavedie do molekuly zavedením do acetoacetátovej zložky Hanzschovej syntézy.
Podľa prvého postupu spomenutého vyššie v Hanzschovej syntéze, ester 4-(2aminoetoxy)-acetoacetátu, nesúci chránenú aminoskupinu, 2-chlór-benzaldehyd a amino ester krotónovej kyseliny reagujú, alebo vo variante uvedeného procesu 4-(2-aminoetoxy)acetoacetát je kondenzovaný najskôr s 2-chlórbenzaldehydom a ,ylidínový“ derivát takto získaný reaguje s aminoesterom krotónovej kyseliny. Amlodipín sa pripraví odstránením ochrannej skupiny z dihydropyridínového derivátu obsahujúceho chránenú primárnu i
aminoskupinu získanú v Hanzschovej syntéze.
Podľa iného postupu podľa Hanzscha, syntéza sa uskutoční reakciou esteru 4-(2azidoetoxy)-acetooctovej kyseliny, 2-chlórbenzaldehydu a aminoesteru krotónovej kyseliny. Primárna aminoskupina amlodipínu sa vytvorí redukciou azidoskupiny.
V EP citovanom vyššie sú opísané farmaceutický prijateľné soli amlodipínu. Uvedené soli sa pripravia z amlodipínu tvorbou solí. Medzi týmito soľami je opísaný maleát ako najvýhodnejší.
-2Nevýhodou postupov uvedených vyššie je relatívne nízky výťažok jednotlivých reakčných krokov (výťažok Hanzschovej syntézy sa vôbec neopisuje). Ďalej je známy, že azid je výbušný (pozri citáciu C. A: 105, 113211 týkajúci sa relevantnej azido zlúčeniny).
Podľa DE 3710457 je opísaná soľ amlodipínu s benzénsulfónovou kyselinou a je tu uvedený postup jeho výroby. Podľa tohto patentového spisu uvedené soli majú mnohé výhody oproti známym soliam amlodipínu, hlavne pri konverzii soli do farmaceutických kompozíc. Amlodipín besylát sa pripraví reakciou bázy amlodipínu s benzénsulfónovou kyselinou alebo s jej amóniovou soľou vzniknutou v inertnom rozpúšťadle a izoláciou takto získaného amlodipín besylátu z reakčnej zmesi.
V EP 599220 je opísaný nový proces prípravy amlodipín besylátu. Derivát amlodipínu obsahujúci ochrannú tritylovú skupinu na primárnej aminoskupine sa pripraví pomocou konvenčnej Hanzschovej syntézy. Ochranná tritylová skupina sa odstráni hydrolýzou uskutočnenou v prítomnosti benzénsulfónovej kyseliny. Tak sa amlodipín besylát získa bez izolácie amlodipínovej bázy. Významný nedostatok tohto procesu spočíva v nízkom výťažku. Ďalšou významnou nevýhodou je, že čistý konečný produkt je možné získať len pomocou extrémne zložitých postupov. Celkový výťažok je len 7 %, vzťahujúce sa na 2-chlórbenzaldehyd.
Úlohou vynálezu je prekonanie vyššie uvedených nevýhod známych postupov a zaistiť spôsob, ktorý umožní prípravu amlodipín besylátu s vysokými výťažkami, ktorý je možné uskutočňovať jednoduchým spôsobom a odstraňuje izoláciu amlodipínovej bázy. Vyššie uvedený cieľ sa dosiahne pomocou spôsobu podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sa poskytuje spôsob výroby 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)4-(2-chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihydro-3,5-pyridínkarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny vzorca I
(I) ktorý zahŕňa aj reakciu zlúčeniny vzorca XI
(xi) s benzénsulfónovou kyselinou vzorca ΧΠ o
(ΧΠ) alebo a?) reakciu zlúčeniny vzorca IX
(IX) s hexametyléntetramínom vzorca
(X) a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII, alebo a3) výmenu jódu za chlór v zlúčenine vzorca VIII
(VIII) reakciou zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciou zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca
XII, alebo a4) reakciu zlúčeniny vzorca VI
(VII) výmenu jódu za chlór v zlúčenine takto získanej, reakciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca ΧΠ, alebo as) reakciu zlúčeniny vzorca IV
O
COOCjH, (IV) s 2-chlórbenzaldehydom vzorca V
reakciu zlúčeniny vzorca VI takto získanej s metyl-3-aminokrotonanom vzorca VII, výmenu jódu za chlór v zlúčenine VIII takto získanej, rekciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII, alebo a«) reakciu etyl-4-bróm-acetoacetátu vzorca Π
Br
Cl
COOCjH, (Π) s etylénchlórhydridom vzorca ΙΠ
OH (IU) reakciu zlúčeniny vzorca IV takto získanej s 2-chlórbenzaldehydom vzorca V, reakciu zlúčeniny vzorca VI takto získanej s mety 1-3 -aminokrotónanom vzorca VII, výmenu jódu za chlór v zlúčenine vzorca VII takto získanej, reakciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca ΧΠ, alebo a7) výmenu jódu za chlór v zlúčenine IV, reakciu zlúčeniny vzorca ΧΙΠ
COOCjHj (ΧΙΠ) takto získanej s 2-chlórbenzaldehydom vzorca V reakciu zlúčeniny vzorca XIV
(xiv) takto získanej s metyl-(3-aminokrotónanom) vzorca VII, reakciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII.
Podstatnou črtou nášho vynálezu je to, že vHanzschovej syntéze benzylidínový derivát vzorca VI pripravený z 4-(2-chlóretoxy)-acetoacetátu vzorca IV a 2chlórbenzaldehyd vzorca V reagujú s amino esterom krotónovej kyseliny vzorca VII, čím sa získa nový derivát 2-chlóretoxydihydropyridínu vzorca VIII a po výmene jódu za chlór sa získa nový derivát 2-jódetoxydihydropyridínu v drobnom výťažku.
Zlúčeniny vzorcov VIII a IX sú nové, neopísané v doterajšom stave techniky. Takto sa amlodipín besylát pripraví novým a veľmi výhodným spôsobom amonolýzou halogén derivátu pomocou takzvanej Delepinovej reakcie. Halogén sa nahradí aminoskupinou pomocou hexametyléntetramínu ako zdroja amoniaku. Vzniknutá urotropínová soľ sa rozloží pomocou benzénsulfónovej kyseliny, čím sa priamo izoluje z reakčnej zmesi amlodipín besylát. Tento spôsob je nový, neopísaný v doterajšom stave techniky. Spôsob podľa vynálezu, na rozdiel od postupov opísaných v doterajšom stave techniky sa netvorí primárna aminoskupina zavedením do molekuly ako časť esteru acetooctovej kyseliny v chránenej forme a nasledujúcim odstránením ochrannej skupiny z aminoskupiny, ale skôr výmennou reakciou amínu za halogén, uskutočnenou po Hanzschovovej reakcii, uskutočnenej pomocou odpovedajúcej halogénovej zlúčeniny. Podľa charakteristického opísaného spôsobu vynálezu sa táto reakcia uskutočňuje spôsobom neopísaným v doterajšom stave techniky a tým sa v reakcii netvorí báza amlodipínu, ale priamo žiadaná soľ besylátu. Spôsob je ukázaný na reakčnej schéme.
-7REAKČNÁ schéma
-8Podľa prvého kriku spôsobu podľa vynálezu sa etylénchlórhydrín vzorca ΠΙ (2chlóretanol) O-alkyluje s etyl-(4-bróm-acetoacetátom) vzorca Π. Zlúčenina vzorca IV takto získaná je nová. Proces sa uskutočňuje známym spôsobom. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, s výhodou v alifatickom alebo cyklickom éteri, hlavne tetrahydrofuráne pri teplote asi -10 °C alebo pod touto teplotou. Vzniknutý bromovodík sa viaže s bázickou látkou, s výhodou s hydridom sodným, ktorý sa môže použiť vo forme suspenzie v oleji, alebo sa dopredu môže zbaviť parafínu. Reakčná zmes sa môže spracovať v
známym spôsobom rozkladom kyselinou, neutralizáciou a extrakciou. Čistý produkt je možné získať frakčnou destiláciou vo vákuu.
Podľa ďalšieho kroku syntézy sa ester chlóretoxy-acetooctovej kyseliny vzorca IV podrobí aldolovej kondenzácii s 2-chlórbenzaldehydom vzorca V. Ako reakčný produkt sa získa „ylidínový“ derivát vzorca VI. Reakcia aldehydu a acetooctového derivátu sa môže s výhodou uskutočňovať v prítomnosti katalytického množstva piperidínacetátu, čím sa získa etyl-(2-chlórbenzylidén-4-ch!óretoxy-acetoacetát) vzorca VI s veľmi vysokým výťažkom. Katalyzátor piperidmacetát sa s výhodou použije v 0,01 až 0,1 molámom množstve, vzťahujúce sa na 1 mol zlúčeniny vzorca IV. Ako reakčné médium sa môžu použiť polárne protické rozpúšťadlá, s výhodou alkanoly, hlavne izopropanol. Reakčná teplota je medzi 10 °C až 60 °C, s výhodou sa pracuje pri teplote miestnosti. Reakčný čas kolíše medzi 5 až 15 hodinami a je s výhodou 10 hodín. Reakčná zmes sa môže spracovať odparením rozpúšťadla a premytím vodou. Takto získaný surový produkt je všeobecne výhodný pre ďalšiu chemickú transformáciu.
Tiež sa môže postupovať tak, že sa zlúčenina vzorca VI podrobí ďalšej chemickej reakcii priamo bez izolácie v použitom rozpúšťadle. Podľa ďalšieho kroku syntézy sa zlúčenina vzorca Vín pripraví Hanzschovou syntézou. Môže sa všeobecne postupovať zahrievaním k varu benzylidínového derivátu vzorca VI a aminokrotónanu vzorca VII vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Ako reakčné médium sa môžu použiť s výhodou Cl až C4 alkanoly (hlavne izopropanol, metanol alebo etanol), alebo polárne a protické rozpúšťadlá (napríklad acetonitril) alebo ich zmesi.
Tiež sa môže postupovať reakciou 2-chlórbenzaldehydu vzorca V, ketoesteru vzorca IV a aminokrotónanu vzorca Vn bez izolácie benzylidínového derivátu vzorca VI, dokiaľ reakcia nie je úplná. Reakčný čas je 15 až 20 hodín alebo kratší. Reakčná zmes sa spracuje známym spôsobom (napríklad ochladením a filtráciou).
-9V ďalšom kroku sa zlúčenina vzorca VIII prevedie na zlúčeninu vzorca IX. Chlór sa nahradí jódom „Finkelsteinovou“ reakciou známou per se z doterajšieho stavu techniky. Reakcia sa môže s výhodou uskutočňovať s alkalickým jodidom, hlavne jodidom sodným. Podľa doterajšieho stavu techniky sa táto reakcia uskutočňuje s výhodou v acetóne s ohľadom na podmienky rozpustnosti. Spôsob podľa vynálezu je možné uskutočňovať v acetóne, ale použitie alkanolov majúcich vysokú teplotu varu (hlavne izopropanolu) sa ukázalo zvlášť výhodné. Reakcia sa môže uskutočňovať pri zahrievaní, s výhodou pri teplote varu reakčnej zmesi. Reakčný Čas je 20 až 25 hodín alebo kratší. Reakčná zmes sa spracuje známym spôsobom (napríklad filtráciou po intenzívnom ochladení). Dihydropyridínový derivát vzorca IX sa získa v drobnom výťažku.
Podľa alternatívneho uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa výmena jódu za chlór uskutočňuje v kroku syntézy zo chlóretoxyacetoacetátu vzorca IV. Táto reakcia dá jodoacetát vzorca XHI. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v acetóne ako médium za teploty varu reakčnej zmesi. Produkt sa môže čistiť frakčnou destiláciou. Takto získaná zlúčenina vzorca ΧΙΠ sa konvertuje na benzylidínový derivát vzorca XTV reakciou s 2chlórbenzaldehydom vzorca V. Táto reakcia sa uskutočňuje, ako je opísané vyššie upri reakcii zlúčenín vzorcov IV a V. Takto získaná zlúčenina vzorca XIV reaguje so zlúčeninou vzorca VR, čo dá jódetoxydihydropyridínový derivát vzorca IX. Táto reakcia sa uskutočňuje analogickým spôsobom ako skôr opísaná Hanzschova reakcia.
Podľa ďalšieho kroku spôsobu podľa vynálezu sa z jódderivátu vzorca IX tvorí kvartéma soľ, ktorá je reaktívnejšia než etoxydihydropyridínový derivát vzorca Vín, reakciou hexametyléhtetramínom (urotropínom) vzorca X. Podľa doterajšieho stavu techniky sa soli tohto typu všeobecne pripravujú v apolámych aprotických rozpúšťadlách. Zistilo sa však, že reakcie zlúčenín vzorcov IX a X je možné uskutočňovať výhodnejšie s použitím nižšieho alkanolu (napríklad metanol, etanol, izopropanol) alebo acetonitrilu ako reakčného média. Je možné pracovať obzvlášť výhodne v acetonitrile ako reakčnom médiu. Reaktanty je možné použiť v ekvimolámych množstvách, ale utropín vzorca X sa tiež môže použiť v prebytku 10 až 15 %. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla, s výhodou pri 40 až 55 °C. Je možné postupovať súčasným pridaním reakčných zložiek do rozpúšťadla, alebo pridaním jodo zlúčeniny vzorca IX do roztoku hexametyléntetramínu, s výhodou v malých dávkach. Reakčný čas je 20 až 50 hodín, s výhodou 30 až 40 hodín. Dihydropyridín-urotropínová kvartéma soľ vzorca IX
- losa zráža ako tuhá látka a je možné ju jednoducho sfíltrovať pri teplote miestnosti. Surový produkt má čistotu vhodnú pre prípravu konečného produktu a nie je nutné ďalšie čistenie.
Podľa ďalšieho kroku sa amlodipín besylát pripraví podrobením kvartémej soli vzorca XI hydrolýze benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII.
Hydrolýza s benzénsulfónovou kyselinou sa uskutočňuje v zmesi vody a organického rozpúšťadla. Na tento účel je možné použiť organické rozpúšťadlá, ktoré sú miešateľné vodou, alebo čiastočne miešateľné alebo nemiešateľné s vodou. Ako organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou je možné použiť výhodné alkanoly s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúce I až 3 uhlíkové atómy (napríklad metanol, etanol, izopropanol). Ako organické rozpúšťadlo čiastočne miešateľné alebo nemiešateľné s vodou je možné použiť s výhodou alkanoly majúce 4 až 8 uhlíkových atómov (napríklad n-butanol) alebo etylacetát. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla, s výhodou sa pracuje pri teplote varu reakčnej zmesi. Benzénsulfónová kyselina sa môže použiť s výhodou aspoň v 4 molámom množstve vzťahujúce sa na zlúčeninu vzorca XI. Z praktických dôvodov sa uprednostňuje nepoužívať viac než 10 molámych ekvivalentov benzénsulfónovej kyseliny. Podľa zvlášť preferovaného uskutočnenia spôsobu sa reakcia uskutočňuje v 5 molámych ekvivalentoch benzénsulfónovej kyseliny.
Reakčná zmes sa môže spracovať o sebe známym spôsobom. Východiskové materiály vzorcov ΠΙ, V, X a ΧΠ sú komerčne dostupné. Bróm-acetoacetát vzorca Π je známa zlúčenina a je možné ju pripraviť napríklad podľa USA 3786082 a EP 102893. Aminokrotonan vzorča VI je tiež známy (HU 202474). Medziprodukty IV, VI, VHI, IX, XI, ΧΙΠ a XIV sú nové zlúčeniny, neopísané v doterajšom stave techniky.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka prípravy nových zlúčenín vzorcov IV, VI, VHI, IX, XI, XIII a XIV a spôsobu ich prípravy.
Zlúčeniny s dihydropyridínkarboxylátovou štruktúrou sú zmiešané estery a môžu obsahovať asymetrické centrum. Takéto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo forme enantiomémych párov, ktoré je možné rozdeliť spôsobmi dobre známymi zo stavu techniky. Vynález zahŕňa jednotlivé izoméry (dextro a ľavotočivé izoméry) a ich zmesi (vrátane racemických zmesi).
Spôsobom podľa vynálezu je možné žiadanú zlúčeninu vzorca I získať cez nové medziprodukty, doteraz neopísané v doterajšom stave techniky. Hydrolýza kvartémej soli vzorca XI benzénsulfónovou kyselinou je nový spôsob.
- 11 Výhodou spôsobu podľa vynálezu je to, že výťažky jednotlivých krokov sú vysoké. Výťažok Hanzschovho cyklizačného kroku použitého v spôsobe podľa vynálezu je vyšší než u známych cyklizačných reakciách vedúcich k amlodipínu. Ďalšia výhoda spôsobu podľa vynálezu spočíva v skutočnosti, že nie je nutné izolovať bázu, pretože vyzrážaná soľ sa priamo tvorí v jedinom kroku. Spôsob je tiež schopný priemyselného meradla, nie sú nutné žiadne špeciálne zariadenia.
Ďalšie podrobnosti vynálezu sa nachádzajú v nasledujúcich príkladoch bez obmedzenia rozsahu ochrany týmito príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etyl-4-(2-chlóretoxy)-acetoacetát (IV)
10,38 g (0,25 mol) 57,8 % hydridu sodného sa pridalo k 110 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa ochladila na teplotu medzi -10 °C a -20 °C, pri ktorej sa pridalo po kvapkách 10,08 g (0,125 mol) etylénchlórhydridu (ΠΙ) pod dusíkom. Zmes sa miešala 20 minút, kedy sa pri rovnakej teplote pridal roztok 26,18 g (0,125 mol) etyl-4-bróm-acetoacetátu (Π) a 35 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala 20 minút, nechala sa ohriať na teplotu miestnosti, udržovala sa pri tejto teplote 6 hodín, vliala sa za chladenia do 270 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila a odparila. Zvyšný olej sa zbavil parafínu spracovaním s 1:1 zmesou acetonitrilu a benzénu. Produkt sa destiloval vo vákuu. Tak sa získalo 17,47 g žiadanej zlúčeniny, výťažok 67 %, teplota varu 110 °C/266,6 Pa.
Elementárna analýza pre vzorec CgHi3C104 (208,41)
Vypočítané: C 46,05 %, H 6,28 %, C116,99 %
Nájdené: C 46,45 %, H 6,11 %, C1 16,52 %
Príklad 2
Etyl-(4-(2-jódetoxy)-acetoacetát) (ΧΙΠ)
K roztoku 19 g (91mmol) etyl-(4-(2-chlóretoxy)-acetoacetátu) (IV) a 380 ml acetónu sa pridalo 134,4 g (910 mmol) jodidu sodného. Reakčná zmes sa zahrievala k varu 13 hodín. Anorganická látka sa sfiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšný olej sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa vodou, sušil sa a odparil. Surový produkt sa podrobil
- 12frakčnej destilácii vo vákuu. Teplota varu 170 °C/133,3 Pa. Tak sa získalo 18,3 g žiadaného produktu, výťažok 67 %.
Elementárna analýza pre vzorec CSH13IO4 (300,091)
Vypočítané: C 32,02 %, H 4,37 Nájdené: C 31,86 %, H 4,36 %
Príklad 3
Etyl-(4-(2-chlóretoxy)-2-(2-chlórbenzylidén)-acetoacetát) (VI)
16,64 G (0,118 mol) 2-chlór-benzaldehydu (V) a 24,7 g (0,118 mol) etyl-(4-(2chlóretoxy)-acetoacetátu) (IV) reagovalo pri izbovej teplote počas 10 hodín v 365 ml izopropanolu v prítomnosti katalyzátora piperidínacetátu (10 g (11,8 mmol) piperidínu + 0,7 g (11,8 mmol) kyseliny octovej). Reakčná zmes sa odparila, zvyšný olej sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl sa vodou, vysušil sa. Organická faza sa vo vákuu odparila. Tak sa získalo 37,9 g žiadaného produktu vo forme žltého oleja, výťažok 97 %.
Elementárna analýza pre vzorec C15H16CIO4 (331,203)
Vypočítané: C 54,39 %, H 4,87 %, Cl 21,41 %
Nájdené: C 53,69 %, H 5,03 %, Cl 20,98 %
Príklad 4
Etyl-4-(2-jódetoxy)-2-(2-chlórbenzylidén)-acetoacetát) (VI) g (33 mmol) etyl-(4-(2-jóetoxy)-acetoacetátu) (ΧΙΠ) a 4,64 g (33 mol) 2chlórbenzaldehydu (V) reagovalo v 100 ml izopropanolu v prítomnosti katalyzátora piperidínacetátu (0,28 g, 3,3 mmol) piperidínu a (0,198 g, 3,3 mmol) octovej kyseliny pri teplote miestnosti 10 hodín. Reakčná zmes sa odparila, zvyšný olej sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl vodou a vysušil sa. Organická vrstva sa odparila vo vákuu. Tak sa získalo 11,55 g požadovaného produktu vo forme načervenavého hnedého oleja, výťažok 83%.
Elementárna analýza pre vzorec C15H16CIIO4 (422,643)
Vypočítané: C 42,63 %, H 3,82 %, Cl 8,39 %
Nájdené: C 43,00 %, H 4,12 %, Cl 8,13 %
- 13 Príklad 5
3-etyl-(5-metyl-2-(2-chlór-etoxy-metyl)-4-(2-chlórfenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-3,5pyridín- dikarboxylát) (VHI)
Zmes 36 g (108,7 mmol) etyl-(4-(2-chlóretoxy)-2-(2-chlórbenzylidén)-acetoacetátu) (VI) a 12,5 g (108,7 mmol) metyl-(3-aminokrotónanu) (VII) v 335 ml izopropanolu reagovalo pri teplote varu reakčnej zmesi 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu medzi 0 °C a -5 °C a nechala sa stáť v ľadničke cez noc. Nasledujúce ráno sa zrazenina sfiltrovala, premyla sa postupne chladným izopropanolom a diizopropyléterom. Surový produkt sa rekryštalizoval podľa potreby z diizopropyléteru a vodnej octovej kyseliny, pokiaľ je to nevyhnutné. Tak sa získalo 21,88 g žiadaného produktu, výťažok 47 %. Teplota topenia 152 °C -154°C.
Elementárna analýza pre vzorec C20H23CI2NO5 (428,32)
Vypočítané: C 56,08 % H 5,41% N 3,27% C116,56%
Nájdené: C 56,10% H 5,42% N 3,37% C116,18%
Príklad 6
3-(etyl-5-metyl-2-(2-jódetoxy)metyl)-4-(2-chlórfenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-3,5pyridín-dikarboxylát) (IX)
Spôsob a)
Zmes 16 g (37 mmol) 3-etyl-(5-metyl-2-(2-chlóretoxy)metyl)-4-(2-chlórfenyl)-6metyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin- dikarboxylátu) (VIII), 55,46 g (370 mmol) jodidu sodného a 183 ml izopropanolu sa miešala za varu 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu medzi 0 °C a -5 °C a nechala sa stáť v ľadničke cez noc. Nasledujúce ráno sa zrazenina sfiltrovala, premyla sa postupne chladným izopropanolom. Surový produkt sa rekryštalizoval podľa potreby z izopropanolu. Tak sa získalo 16,35 g žiadanej zlúčeniny, výťažok 85 %. Teplota topenia 152 °C až 154 °C.
Elementárna analýza pre vzorec C20H23CIINO5 (519,76)
Vypočítané: C 46,22 % H 4,46% N 2,69% C16,82%
Nájdené: C 45,92 % H 4,45 % N 2,73 % C16,77 %
Spôsob b) g zmesi (26 mmol) etyl-(4-(2-jódetoxy)-2-(2-chlórbenzylidén)-acetoacetátu) (XIV), 2,99 g (26 mmol) metyl-(3-aminokrotónanu) (VII) a 110 ml izopropanolu sa zahrievalo na teplotu varu 8 hodín. Reakčná zmes sa odparila, kryštalizovala z chladného
- 14izopropanolu, sfiltrovala sa a premyla sa chladným izpropanolom. Surový produkt sa rekryštalizoval z izopropanolu. Tak sa získalo 2,97 g žiadanej zlúčeniny, výťažok 22 %. Teplota topenia 152°Caž 155 °C.
Príklad 7
Jodid 3-etyl-5-metyl-(2-(2-yl-etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihydro-3,5 pyridín-dikarboxylát)-hexamínia (XI)
1,77 g (12,7 mol) hexametyléntetramínu (X) sa pridalo k 15 ml acetonitrilu. Zmes sa miešala 10 minút pri teplote miestnosti, ohriala sa na 45 °C až 50 °C, kedy sa pridalo po malých dávkach 6,0 g (11,5 mmol) 3-etyl-5-metyl-(2-(2-jódetoxy)-4-(2-chlórfenyl)-6-metyll,4-dihydro-3,5-pyridín-dikarboxylát)-hexamínia (IX) počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pri tejto teplote miešala 40 hodín, nechala sa ochladiť na teplotu miestnosti, sfiltrovala sa a premyla sa postupne acetonitrilom a dichlórmetánom. Tak sa získalo 6,83 g žiadaného produktu vo forme bieleho prášku, výťažok 90 %, teplota topenia 177 °C až 179 °C.
Elementárna analýza pre vzorec C26H25CUN5O5 (659,957)
Vypočítané: C 47,32 % H 3,35 % N 10,61 %
Nájdené: C 46,84 % H 5,42% N 10,40%
Príklad 8
3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-6-metyl-l,4-dihydro-3,5pyridínkarboxylátová soľ benzénsulfónovej kyseliny (amlodipín besylát) (I)
Spôsob a)
Zmes 3,3 g (5 mmol) jodidu 3-etyl-5-metyl-(2-(2-yl-etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-6metyl-l,4-dihydro-3,5-pyridín-dikarboxylát)-hexamínia (XI), 3,95 g (25 mmol) benzénsulfónovej kyseliny (ΧΠ), 350 ml n-butanolu a 350 ml sa zahrievalo k varu za intenzívneho miešania 45 minút. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla vodou, sušila sa a odparila. Zvyšný olej kryštalizoval pri skladovaní v chladnom etylacetáte v ľadničke cez noc. Nasledujúce ráno sa kryštalický produkt starostlivo premyl vodou, sušil sa a rekryštalizoval sa z acetonitrilu. Tak sa získalo 1,5 g amlodipín besylátu, výťažok 52,9 %, teplota topenia 202 °C až 203 °C. Spôsob b)
Zmes 8,8 g (13 mmol) jodidu 3-etyl-5-metyl-(2-(2-yl-etoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)6-metyl-l,4-dihydro-3,5-pyridín-dikarboxylát)-hexamínia (XI), 10,54 g (66 mmol)
- 15 benzénsulfónovej kyseliny (ΧΠ), 535 ml metanolu a 535 ml vody sa refluxovalo jednu hodinu, extrahovala sa dichlórmetánom, premyla sa vodou, sušila sa a odparila. Zvyšok sa kryštalizoval pri skladovaní acetonitrilu v ľadničke cez noc. Tak sa získalo 4,18 g amlodipín besylátu, výťažok 55,4 %, teplota topenia 205 °C až 206 °C (acetonitril).
Elementárna analýza pre vzorec C26H31CIN2O8S (567,055)
Vypočítané: C 55,07 % H 5,51 % N 4,94 % C1 6,25 % S 5,65 %
Nájdené: C 54,71 % H 5,53 % N 4,95% C16,05% S 5,57%
Claims (14)
1. Spôsob výroby 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-6-metyl-l,4dihydro-3,5-pyridínkarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny vzorca I aj) reakciu zlúčeniny vzorca XI s benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII alebo a2) reakciu zlúčeniny vzorca IX
Cl
HjCOOC
COOCjHj
- 17(IX) s hexametyléntetramínom vzorca (X) a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsuifónovou kyselinou vzorca XII, alebo a5) výmenu jódu za chlór v zlúčenine vzorca VIII reakciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI zakto získanej s benzénsuifónovou kyselinou vzorca ΧΠ, alebo
84) reakciu zlúčeniny vzorca VI (VI) s metyl-3-aminokrotónanom vzorca VR (vn)
- 18výmenu jódu za chlór v zlúčenine takto získanej, reakciu zlúčeniny vzorca ĽX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca Xlí, alebo a5) reakciu zlúčeniny vzorca IV
O (IV) (V) reakciu zlúčeniny vzorca VI takto získanej s metyl-(3-aminokrotónanom) vzorca Vil, výmenu jódu za chlór v zlúčenine VIII takto získanej, rekciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII, alebo ae) reakciu etyl-4-bróm-acetoacetátu vzorca Π
COOCjH, (Π) s etylénchlórhydrínom vzorca III
OH
CI (III) reakciu zlúčeniny vzorca IV takto získanej s 2-chlórbenzaldehydom vzorca V, reakciu zlúčeniny vzorca VI takto získanej s metyl-(3-aminokrotónanom) vzorca VII, výmenu jódu za chlór v zlúčenine vzorca Vín takto získanej, reakciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca XII, alebo
- 19 a?) výmenu jódu za chlór v zlúčenine IV, reakciu zlúčeniny vzorca ΧΠΙ
O (ΧΠΙ) takto získanej s 2-chlórbenzaldehydom vzorca V reakciu zlúčeniny vzorca XIV (xiv) takto získanej s metyl-(3-aminokrotónanom) vzorca VII, reakciu zlúčeniny vzorca IX takto získanej s hexametyléntetramínom vzorca X a reakciu zlúčeniny vzorca XI takto získanej s benzénsulfónovou kyselinou vzorca ΧΠ.
2. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca XI s benzénsulfónovou kyselinou vzorca ΧΠ.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa hydrolýzu zlúčeniny vzorca XI s benzénsulfónovou kyselinou v zmesi vody a organického rozpúšťadla.
4. Spôsob podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie organického rozpoúšťadla miešateľného s vodou.
5. Spôsob podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie Ci - C3 alkanolu.
6. Spôsob podľa nároku 5 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie organického rozpúšťadla čiastočne miešateľného alebo nemiešateľného s vodou.
-207. Spôsob podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie C4 - Cg alkanolu, s výhodou n-butanolu alebo etylacetátu.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 7 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie benzénsulfónovej kyseliny aspoň v 4 molámom množstve vzťahujúce sa na 1 mol zlúčeniny vzorca XI.
9. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčenín vzorcov IX a X sa uskutočňuje v nižšom alkanole alebo acetonitrile.
10. Spôsob podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa výmenu jódu za chlór v zlúčenine vzorca Vín reakciou s alkalickým jodidom, výhodne s jodidom sodným.
11. Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v alkanole majúcom vysokú teplotu varu, s výhodou v izopropanole.
12. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčenín vzorcov VI a VII sa uskutočňuje v Ci až C4 alkanole alebo v polárnom atropickom organickom rozpúšťadle, s výhodou metanole, izopropanole alebo acetonitrile.
13. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčenín vzorcov TV a V sa uskutočňuje v prítomnosti piperidínacetátu ako katalyzátora.
14. Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa výmenu jódu za chlór v zlúčenine vzorca IV reakciou s alkalickým jodidom, s výhodou s jodidom sodným.
15. Zlúčeniny vzorcov IV, VI, Vín, IX, XI, ΧΠΙ a XIV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701379A HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK104598A3 true SK104598A3 (en) | 1999-03-12 |
| SK283422B6 SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
Family
ID=89995490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1045-98A SK283422B6 (sk) | 1997-08-12 | 1998-08-03 | Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2- chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihydro-3,5-pyridíndikarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny a medziprodukty na jej prípravu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046337A (sk) |
| EP (1) | EP0902016B1 (sk) |
| AT (1) | ATE216988T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291430B6 (sk) |
| DE (1) | DE69805143T2 (sk) |
| ES (1) | ES2175573T3 (sk) |
| HR (1) | HRP980440B1 (sk) |
| HU (1) | HU221810B1 (sk) |
| PL (2) | PL192097B1 (sk) |
| RU (1) | RU2163597C2 (sk) |
| SI (1) | SI0902016T1 (sk) |
| SK (1) | SK283422B6 (sk) |
| UA (1) | UA57722C2 (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| US7266501B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-09-04 | Akiba Electronics Institute Llc | Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process |
| ES2254495T4 (es) | 2000-12-29 | 2007-06-16 | Pfizer Limited | Hemimaleato de amlodipina. |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| WO2002053542A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Process for making amlodipine maleate |
| WO2002053541A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amide derivative of amlodipine |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| EP1346214A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| GB2372036B (en) | 2000-12-29 | 2004-05-19 | Bioorg Bv | Aspartate derivative of amlodipine |
| KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
| ATE454890T1 (de) * | 2001-07-06 | 2010-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| US6608206B1 (en) * | 2002-10-30 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for making S(-) Amlodipine salts |
| US20060030602A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-09 | Sepracor Inc. | (S)-amlodipine malate |
| KR100807336B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-02-28 | 명문제약주식회사 | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 |
| HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| EP0524974A1 (de) * | 1990-04-10 | 1993-02-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridine als arzneimittel |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
-
1997
- 1997-08-12 HU HU9701379A patent/HU221810B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 CZ CZ19982396A patent/CZ291430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 SK SK1045-98A patent/SK283422B6/sk unknown
- 1998-08-10 UA UA98084353A patent/UA57722C2/uk unknown
- 1998-08-11 PL PL375449A patent/PL192097B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 HR HR980440A patent/HRP980440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RU RU98115586/04A patent/RU2163597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL327952A patent/PL191995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 DE DE69805143T patent/DE69805143T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 SI SI9830190T patent/SI0902016T1/xx unknown
- 1998-08-12 AT AT98115155T patent/ATE216988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 EP EP98115155A patent/EP0902016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 ES ES98115155T patent/ES2175573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 US US09/133,108 patent/US6046337A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
| PL191995B1 (pl) | 2006-08-31 |
| PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
| US6046337A (en) | 2000-04-04 |
| PL192097B1 (pl) | 2006-08-31 |
| HUP9701379A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU221810B1 (hu) | 2003-01-28 |
| DE69805143D1 (de) | 2002-06-06 |
| HUP9701379A2 (hu) | 2000-05-28 |
| UA57722C2 (uk) | 2003-07-15 |
| HRP980440A2 (en) | 1999-06-30 |
| CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
| RU2163597C2 (ru) | 2001-02-27 |
| CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| DE69805143T2 (de) | 2002-11-28 |
| EP0902016A1 (en) | 1999-03-17 |
| SI0902016T1 (en) | 2002-08-31 |
| EP0902016B1 (en) | 2002-05-02 |
| HRP980440B1 (en) | 2003-06-30 |
| ES2175573T3 (es) | 2002-11-16 |
| ATE216988T1 (de) | 2002-05-15 |
| HU9701379D0 (en) | 1997-10-28 |
| EP0902016A3 (en) | 2000-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK104598A3 (en) | Process for the manufacture of dihydropyridine derivatives | |
| EP0923554B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| EP0902016A2 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
| IE57715B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| EP1125924B1 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| SK22002A3 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
| EP1613591B1 (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| CA2217171C (en) | New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine | |
| WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
| JP3275232B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| US6248888B1 (en) | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| KR100277671B1 (ko) | (-)-트랜스-엔-피-플루오르벤조일메틸-4-(피-플루오르페닐)-3-[[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘 및 약제학적으로 허용되는 부가염의 제조방법 | |
| WO2003101965A1 (en) | Two crystalline hydrate forms of amlodipine benzenesulfonate of high purity, processes for their preparation and use | |
| US7153970B2 (en) | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| KR20050122481A (ko) | 암로디핀 베실레이트염의 신규한 중간체 화합물 및 이를이용한 암로디핀 베실레이트염의 제조 방법 | |
| MXPA01004128A (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| JPH0426675A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |