SI9700186A - Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin - Google Patents

Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin Download PDF

Info

Publication number
SI9700186A
SI9700186A SI9700186A SI9700186A SI9700186A SI 9700186 A SI9700186 A SI 9700186A SI 9700186 A SI9700186 A SI 9700186A SI 9700186 A SI9700186 A SI 9700186A SI 9700186 A SI9700186 A SI 9700186A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
controlled release
pharmaceutical formulation
dried
core
formulation according
Prior art date
Application number
SI9700186A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9700186B (sl
Inventor
Bojan Kofler
Ljubomira Rebi�
Judita �irca
Peter Venturini
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9700186A priority Critical patent/SI9700186B/sl
Priority to AT98932706T priority patent/ATE311178T1/de
Priority to US09/462,698 priority patent/US6576258B1/en
Priority to AU82523/98A priority patent/AU756884B2/en
Priority to DE69832621T priority patent/DE69832621T2/de
Priority to PCT/SI1998/000014 priority patent/WO1999003453A1/en
Priority to EP98932706A priority patent/EP1003487B1/en
Priority to PL98338010A priority patent/PL190684B1/pl
Publication of SI9700186A publication Critical patent/SI9700186A/sl
Priority to US10/402,720 priority patent/US20030175348A1/en
Publication of SI9700186B publication Critical patent/SI9700186B/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisana je metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, z uporabo brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi za izdelavo peletnih jeder ali granul. Vse uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0% celotne mase farmacevtske pomožne snovi, prednostno manjša od 0,5%. V postopku brezvodne granulacije uporabljana organska topila morajo vsebovati manj kot 0,2% vode. Opisana je tudi nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje.ŕ

Description

NOVA FARMACEVTSKA OBLIKA Z NADZOROVANIM SPROŠČANJEM ZDRAVILNIH UČINKOVIN
Področje tehnike, v katero spada izum (A61K 31/44, A61K 45/06, A61K 9/20, A61K 9/48)
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nov zdravilni pripravek z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin na osnovi brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Izum na tehnološko enostaven način omogoča izdelavo stabilnega farmacevtskega pripravka z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin.
Natančneje se izum nanaša na novo farmacevtsko obliko z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje. Nadalje se izum nanaša na novo metodo stabilizacije takih nestabilnih zdravilnih učinkovin in na postopek izdelave nove farmacevtske oblike takih nestabilnih zdravilnih učinkovin.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba po razvoju farmacevtske oblike, v kateri je na tehnološko enostaven način dosežena dobra stabilnost zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje. Pri doslej znanih farmacevtskih oblikah, ki vsebujejo take zdravilne učinkovine, so bili v postopku izdelave uporabljeni tehnološki postopki, pri katerih je kot topilo uporabljena tudi voda, v kateri take zdravilne učinkovine niso stabilne, zato se zahtevana stabilnost doseže predvsem ob dodatku bazičnih substanc k zdravilni učinkovini ali z uporabo zdravilne učinkovine v obliki njene soli. Bazične substance namreč ustvarijo v okolici zdravilne učinkovine bazičen pH, pri katerem so take zdravilne učinkovine bolj stabilne.
Stanje tehnike
Prvi podatki iz literature o stabilizaciji zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, se nanašajo na pretvorbo takih zdravilnih učinkovin v njihove soli, npr. pretvorba omeprazola, ki je v kislem mediju neobstojna substanca, v različne soli omeprazola je opisana v EP-A-124495. Farmacevtski pripravek z magnezijevo soljo omeprazola je opisan v WO 95/01783 ter v WO 96/01622.
Uporaba bazičnih anorganskih soli magnezija in/ali kalcija za stabilizacijo benzimidazolov je opisana v EP-A-237200. Stabilen farmacevtski pripravek se izdela s homogenim mešanjem zdravilne učinkovine z bazičnimi anorganskimi solmi magnezija in/ali kalcija ter farmacevtsko sprejemljivimi pomožnimi snovmi. Dobljene granule, pelete ali tablete se nato obložijo z gastrorezistentno oblogo.
Stabilizacija omeprazola, opisana v EP-A-247983, se doseže s farmacevtskim pripravkom, pri katerem je v jedru zdravilna učinkovina ali njena sol pomešana z različnimi alkalnimi substancami, na jedro pa je nanesena ena ali več vmesnih oblog, ki ji sledi gastrorezistentna obloga. Stabilizacija v kislem mediju nestabilnih zdravilnih učinkovin z dodajanjem različnih alkalnih spojin je opisana v večih patentnih prijavah, npr. v WO 94/02140 je opisan dodatek koprecipitata AI(OH)3NaHCOg, v US 5232706 je opisan dodatek različnih alkalnih spojin, v EP-A-519365 je opisan farmacevtski pripravek s pantoprazolom, ki je v kislem mediju neobstojna substanca, in z alkalnimi spojinami v jedru. Dodatno se stabilnost pri daljšem shranjevanju še poveča z dodatkom T1O2 v jedro z omeprazolom (WO 96/37195).
Tvorba kompleksa v kislem mediju nestabilnih zdravilnih učinkovin s ciklodekstrini v alkalni raztopini je opisana v US 5399700. Stabilizacija se doseže z vgraditvijo posamezne molekule zdravilne učinkovine v ciklodekstrinsko molekulo. Podobno je v WO 96/38175 opisana vgraditev molekul derivatov benzimidazola v razvejane derivate ciklodekstrin-karboksilne kisline.
V WO 93/25204 je opisan stabilen farmacevtski pripravek mikrogranul omeprazola, ki vsebuje nevtralno jedro sladkorja in škroba, na katerega je nanesena plast omeprazola in manitola v enakih količinah. Podoben farmacevtski pripravek za derivate benzimidazola je opisan tudi v WO 96/23500 in WO 97/12581. V WO 97/12581 opisanem farmacevtskem pripravku je v vodni suspenziji na inertna jedra laktoze nanesena plast omeprazola in hidroksipropilmetilceluloze. Poznane so tudi druge tehnologije naprševanja zdravilne učinkovine na inertna jedra (US 5246714, EP-A-519144).
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Osnovni namen izuma je izboljšanje stabilnosti zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje. Ta cilj dosežemo z brezvodno granulacijo zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi za izdelavo peletnih jeder ali granul. Tako izdelana peletna jedra ali granule lahko ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo v tablete, ki jih v nadaljnem postopku obložimo z gastrorezistentno oblogo. Med tableto in gastrorezistentno oblogo lahko opcijsko nanesemo eno ali več vmesnih oblog. Lahko pa peletna jedra ali granule izdelane z brezvodno granulacijo obložimo z gastrorezistentno oblogo ter nato polnimo v trde želatinske kapsule, v vrečke, ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo. Med peletno jedro ali granule lahko opcijsko nanesemo eno ali več vmesnih oblog.
Predmet izuma je metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, z uporabo brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi za izdelavo peletnih jeder ali granul.
Pri zdravilnih učinkovinah, ki so neobstojne ob prisotnosti vode, je poseben problem stabilnost pri daljšem shranjevanju. Do sedaj znani tehnološki postopki izdelave farmacevtskih oblik z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin temeljijo na uporabi vode ali mešanici vode in organskih topil za granulacijo zdravilnih učinkovin in farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Med postopkom sušenja peletnih jeder ali granul se med segrevanjem peletnih jeder ali granul voda in druga topila odstranijo. Vendar popolna odstranitev vode iz farmacevtskega pripravka po do sedaj znanih in opisanih postopkih ni mogoča. Pri zdravilnih učinkovinah, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, se je pri sušenju potrebno izogniti tudi dolgotrajnemu segrevanju, zato je odstranitev vode še bolj težavna. Tako je bil osnovni namen izuma izdelava take farmacevtske oblike, ki bo vsebovala manj kot 1% vode, prednostno manj kot 0,5% vode in uporaba takega tehnološkega postopka, v okviru katerega se v vseh stopnjah postopka izdelave farmacevtske oblike uporablja brezvodni medij, tako v postopku granulacije zdravilnih učinkovin in farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, kot v postopku morebitnega nanosa vmesne obloge ter v postopku nanosa gastrorezistentne obloge. Hkrati se vse uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0% celotne mase farmacevtske pomožne snovi, prednostno manjša od 0,5%.
Problem v kislem mediju neobstojnih zdravilnih učinkovin je še posebno prisoten po peroralni aplikaciji zdravilnih učinkovin, ki v kislem mediju želodca razpadejo še pred sistemsko absorpcijo. Zato mora biti farmacevtski pripravek s takšno zdravilno učinkovino izdelan tako, da preprečuje raztapljanje zdravilne učinkovine v kislem mediju želodca, mora pa omogočiti raztapljanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu. To se doseže s tem, da se na jedro z zdravilno učinkovino nanese gastrorezistentna obloga, ki zaščiti zdravilno učinkovino pred kislim medijem želodca, vendar pa se gastrorezistentna obloga raztopi v tankem črevesu ter s tem omogoči raztapljanje in sistemsko absorpcijo zdravilne učinkovine iz tankega črevesa. Zaradi kislosti farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, ki tvorijo gastrorezistentno oblogo, je neposredno nanašanje takih spojin na peletno jedro z zdravilno učinkovino problematično iz dveh vidikov. Zaradi neposrednega kontakta med zdravilno učinkovino, ki je nestabilna v kislem mediju ter kislo farmacevtsko sprejemljivo pomožno snovjo v gastrorezistentni oblogi, lahko gastrorezistentna obloga povzroči med shranjevanjem farmacevtske oblike razpad zdravilne učinkovine. Po peroralni aplikaciji farmacevtske oblike s tako zdravilno učinkovino lahko pride v želodcu do difuzije vode v peletno jedro, v katerem je zdravilna učinkovina stabilizirana z bazično substanco. Zaradi tako nastalega alkalnega medija v peletnem jedru pride do raztapljanja gastrorezistentne obloge že v kislem mediju želodca, kar povzroči razpad zdravilne učinkovine. Zato imajo doslej poznane farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, med peletnim jedrom in gastrorezistentno oblogo dodano eno ali več vmesnih oblog, ki stabilnost zdravilne učinkovine med shranjevanjem in po peroralni aplikaciji povečajo. Ker metoda stabilizacije nove farmacevtske oblike v smislu izuma ne temelji na stabilizaciji zdravilne učinkovine z alkalnimi substancami, ampak na stabilizaciji z uporabo brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, uporaba vmesne obloge med peletnim jedrom in gastrorezistentno oblogo za zagotovitev zahtevane stabilnosti zdravilne učinkovine ni potrebna.
Presenetljivo smo ugotovili, da brezvodna granulacija zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi pri izdelavi peletnih jeder ali granul bistveno poveča stabilnost zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje v primerjavi z doslej poznanimi in opisanimi postopki, ki kot topilo uporabljajo vodo. Organska topila, ki se uporabljajo v postopku izdelave nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, imajo nižja vrelišča od vode, zato jih je veliko lažje odstraniti iz peletnih jeder ali granul. Zaradi uporabe brezvodne granulacije pri izdelavi nove farmacevtske oblike v smislu izuma in učinkovite odstranitve topil iz farmacevtske oblike ni medija, ki bi lahko prenašal H3O+ ione med peletnim jedrom z zdravilno učinkovino in gastrorezistentno oblogo. Tudi zato vmesna obloga za zagotovitev zahtevane stabilnosti pri daljšem shranjevanju ni potrebna. Ker se v predmetnem izumu ne uporablja način stabilizacije zdravilnih učinkovin z dodatkom bazičnih substanc, tudi ni predhodno opisane nevarnosti raztapljanja gastrorezistentne obloge po peroralni aplikaciji.
Zaradi uporabe postopka brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi pri izdelavi peletnih jeder, granul ali tablet so tako izdelana jedra porozna. Zaradi tega se lahko opcijsko med jedro in gastrorezistentno oblogo nanese ena ali več vmesnih oblog z namenom, da se prekrijejo nepravilnosti na površini jeder in zmanjša potrebna količina gastrorezistentne obloge.
Nadalje se izum nanaša na novo farmacevtsko obliko z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, in kombinacijo takih zdravilnih učinkovin z drugimi zdravilnimi učinkovinami.
Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin v smislu izuma je sestavljena iz jedra in gastrorezistentne obloge, med jedrom in gastrorezistentno oblogo se lahko opcijsko nanese ena ali več vmesnih oblog. Jedro nove farmacevtske oblike v smislu izuma predstavljajo peletna jedra ali granule ali tablete.
Jedro nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin v smislu izuma vsebuje zdravilne učinkovine, v organskih topilih topni vezalec, celulozni eter, površinsko aktivno snov ter druge običajne farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, ki se uporabljajo pri izdelavi trdih farmacevtskih oblik kot so polnila, razgrajevalci, sredstva za nabrekanje, drsljivci. Uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase posamezne farmacevtske pomožne snovi.
V novi farmacevtski obliki z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin v smislu izuma se lahko uporabi različne zdravilne učinkovine v množini v območju od 0,1 do 95,0 mas.%, prednostno od 0,5 do 80,0 mas.% glede na celotno maso jedra nove farmacevtske oblike v smislu izuma. Kot zdravilne učinkovine v novi farmacevtski obliki z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine lahko uporabimo različne učinkovine, ki delujejo kot analgetiki, antikonvulzivi, antiparkinsoniki, anestetiki, antibiotiki, antimalariki, antihipertenzivi, antihistaminiki, antipiretiki, alfabl okato rji, alfa-adrenergični agonisti, baktericidi, bronhialni difatatorji, beta-adrenergični stimulansi, betaadrenergični blokatorji, encimi, kontraceptivi, kardiovaskularne učinkovine, inhibitorji kalcijevih kanalov, inhibitorji protonske črpalke, diuretiki, hipnotiki, hormoni, hiperglikemiki, hipoglikemiki, mišični relaksanti in kontraktorji, parasimpatomimetiki, sedativi, simpatomimetiki, trankvilizatorji, antimigreniki, vitamini ter katerekoli kombinacije navedenih učinkovin.
Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin je zlasti primerna za derivate benzimidazola kot so lansoprazol, timoprazol, omeprazol, pantoprazol, leminoprazol, pariprazol, E-3810, S-4216, ki so poznani inhibitorji protonske črpalke.
V jedro nove farmacevtske oblike v smislu izuma dodan v organskih topilih topen vezalec omogoča brezvodno granulacijo zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi in deluje kot vezalec pri izdelavi peletnih jeder ali granul. Topnost vezalca v organskih topilih je ključna za izdelavo peletnih jeder ali granul po postopku brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Kot primer v organskih topilih topnega vezalca lahko uporabimo polimer polivinilpirolidon Kvrednosti (relativna viskoznost spojine v vodni raztopini glede na vodo) v območju od 10 do 95, prednostno v območju od 24 do 32, s povprečno molsko maso v območju od 2000 g/mol do 1100000 g/mol, prednostno v območju od 25000 g/mol do 50000 g/mol. V organskih topilih topen vezalec je v jedru nove farmacevtske oblike v smislu izuma prisoten v množini od 1 do 30 mas.%, prednostno od 2 do 15 mas.%, glede na celotno maso jedra. Uporabljen v organskih topilih topni vezalec se pred uporabo posuši tako, da je njegova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5%.
Celulozni eter v jedru nove farmacevtske oblike v smislu izuma deluje kot vezalec in hkrati kot razgrajevalec. Kot celulozen eter lahko uporabimo metilcelulozo, etilcelulozo, hidroksietilcelulozo, propilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, nizko substituirano hidroksipropilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, karboksimetilcelulozo, prednostno nizko substituirano hidroksipropilcelulozo z vsebnostjo hidroksipropoksilnih skupin v območju od 5 do 16%. Celulozni eter je v jedru nove farmacevtske oblike v smislu izuma prisoten v množini od 2 do 60 mas%, prednostno od 5 do 30 mas%, glede na celotno maso jedra. Uporabljen celulozni eter se pred uporabo posuši tako, da je njegova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5%.
V jedro dodana površinsko aktivna snov izboljša močljivost sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi pri izdelavi nove farmacevtske oblike v smislu izuma. Površinsko aktivna snov izboljša tudi močljivost, topnost in hitrost raztapljanja zdravilnih učinkovin po peroralni aplikaciji nove farmacevtske oblike v smislu izuma. Kot površinsko aktivno snov lahko uporabimo ionske površinsko aktivne snovi, kot natrijev lavrilsulfat ali neionske površinsko aktivne snovi, kot različne tipe poloksamerov (kopolimeri polioksietilena in polioksipropilena), naravne ali sintezne lecitine ter estre sorbitana in maščobnih kislin (kot Špan (Atlas Chemie)), estre polioksietilensorbitana in maščobnih kislin (kot Polisorbati ali Tvveen (Atlas Chemie)), polioksietilirana hidrogenirana ricinusova olja (kot Cremophor (BASF)), polioksietilen stearate (kot Myrj (Atlas Chemie)) ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi. Površinsko aktivna snov je v jedru prisotna v množini od 0,1 do 20,0 mas.%, prednostno od 0,2 do 10,0 mas.%, glede na celotno maso jedra. Uporabljena površinsko aktivna snov se pred uporabo posuši tako, da je njena izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5%.
Jedro nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin vsebuje še druge sušene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin lahko vsebuje eno ali več polnil kot laktozo, saharozo, glukozo, škrob, mikrokristalno celulozo, manitol, sorbitol, kalcijev hidrogen fosfat, aluminijev silikat, natrijev klorid in druge, enega ali več vezalcev, kot škrob, želatino, polivinilpirolidon, premreženi polivinilpirolidon, natrijev alginat, mikrokristalno celulozo, karboksimetilcelulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo in druge, enega ali več razgrajevalcev, kot škrob, natrijevo premreženo karboksimetilcelulozo, premreženi polivinilpirolidon, natrijev škrob glikolat in druge, enega ali več drsljivcev, kot polietilenglikoli različnih molskih mas, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, stearinsko kislino, palmitinsko kislino, cetanol, stearol, smukec in druge, enega ali več maziv, kot stearinsko kislino, magnezijev stearat, kalcijev stearat, aluminijev stearat, silikoniziran smukec in druge. Uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase posamezne farmacevtske pomožne snovi.
Jedra obložimo z gastrorezistentno oblogo, ki preprečuje sproščanje zdravilne učinkovine v kislem mediju želodca in hkrati omogoča nadzorovano sproščanje zdravilne učinkovine iz nove farmacevtske oblike v tankem črevesu. Gastrorezistentna obloga je sestavljena iz derivatov celuloze kot so celulozni acetoftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, kopolimerov metakrilne kisline, šelaka. Poleg naštetih polimerov gastrorezistentna obloga lahko vsebuje še enega ali več mehčalcev kot so polietilenglikoli različnih molskih mas, trietilcitrat, dibutilsebacat, tributilcitrat, cetilni alkohol, olivno ali ricinovo olje, monogliceride in druge običajne farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, ki se uporabljajo pri izdelavi gastrorezistentnih oblog, kot smukec, Polisorbat 80, pigmente in magnezijev stearat. Količina nanesene gastrorezistentne obloge znaša od 5 do 30 mas% glede na celotno maso jedra. Uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, ki sestavljajo gastrorezistentno oblogo, se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase posamezne farmacevtske pomožne snovi.
Med jedro in gastrorezistentno oblogo, se lahko opcijsko nanese ena ali več vmesnih oblog z namenom, da se prekrijejo nepravilnosti na površini jeder, ki so zaradi uporabljene brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi porozna. Vmesna obloga je sestavljena iz polimerov celuloznih etrov topnih v organskih topilih kot hidroksipropilmetilceluloze, hidroksipropilceluloze, metilceluloze, natrijeve karboksimetilceluloze, etilceluloze, polivinilpirolidonov, kopolimera vinilpirolidon-vinilacetata, polimetakrilatov. Količina nanesene opcijske vmesne obloge znaša od 0 do 15 mas% glede na celotno maso jedra. Uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, ki sestavljajo vmesno oblogo, se pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase posamezne farmacevtske pomožne snovi.
Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin v smislu izuma lahko vsebuje razen zdravilnih učinkovin v jedru še enega ali več antibiotikov v dodatni oblogi, ki se nanese na gastrorezistentno oblogo. Lahko pa se eden ali več antibiotikov pomeša v obliki prahu, granul ali pelet s peletami nove farmacevtske oblike v smislu izuma. Tako nastalo mešanico polnimo v trde želatinske kapsule ali v vrečke ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo.
Opisana kombinacija aktivne učinkovine z antibiotiki se uporablja na primer pri bolnikih, pri katerih so dokazali infekcijo z bakterijo Helicobacter pylori. Sodobno zdravljenje takšnih infekcij temelji na kombinaciji inhibitorja protonske črpalke in enega ali dveh antibiotikov ali/in kemoterapevtikov. Antibiotik v novi farmacevtski obliki z nadzorovanim sproščanjem v kombinaciji z inhibitorjem protonske črpalke zagotavlja visok odstotek eradikacije bakterije Helicobacter pylori. Kot antibiotike lahko uporabimo vse antibiotike, ki delujejo na gram negativne bakterije kot so penicilini, ampicilin, amoksicilin, eritromicin, azitromicin, klaritromicin, gentamicin, cefalosporini, tetraciklini, ciprofloksacin, imipenem.
Predmet izuma se nanaša tudi na postopek izdelave nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje.
Prvo stopnjo postopka izdelave nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin predstavlja brezvodna granulacija zdravilne učinkovine in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi, katerih izguba mase pri sušenju je manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5%. V postopku brezvodne granulacije uporabljana organska topila morajo vsebovati manj kot 0,2% vode. Postopek brezvodne granulacije poteka tako, da sušeno površinsko aktivno snov raztopimo v organskem topilu pri sobni temperaturi in nastalo raztopino v vrtinčnoslojnem granulatorju razpršujemo na homogeno praškasto zmes zdravilnih učinkovin, v organskih topilih topnega sušenega vezalca, sušenega celuloznega etra in drugih sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi. Organska topila, ki se uporabljajo v ta namen, so izbrana iz skupine alkoholov, ketonov, estrov, etrov, alifatskih ogljikovodikov, halogeniranih ogljikovodikov, cikloalifatskih, aromatskih, heterocikličnih topil in zmesi le-teh. Po postopku brezvodne granulacije nastalo plastično zmes oblikujemo v granule ali peletna jedra z običajnimi farmacevtskimi tehnološkimi postopki kot z metodo ekstrudiranja in sferoniziranja. Tako nastala peletna jedra ali granule posušimo v zvrtinčeni plasti ali v komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase peletnih jeder ali granul. Suha peletna jedra ali granule lahko ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo v tablete, ki jih v nadaljnem postopku obložimo z gastrorezistentno oblogo. Glede na poroznost tablet lahko med tableto in gastrorezistentno oblogo nanesemo še eno ali več vmesnih oblog. Lahko pa peletna jedra ali granule izdelane z brezvodno granulacijo obložimo z gastrorezistentno oblogo ter nato polnimo v trde želatinske kapsule, v vrečke, ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo. Glede na poroznost peletnih jeder ali granul lahko med peletno jedro ali granule in gastrorezistentno oblogo nanesemo še eno ali več vmesnih oblog.
Gastrorezistentno oblogo in v danem primeru vmesno oblogo pripravimo tako, da sušene polimere, katerih izguba mase pri sušenju je manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5%, raztopimo v organskih topilih, ki vsebujejo manj kot 0,2% vode. Kot organska topila lahko uporabimo etanol, metanol, izopropanol, aceton, metilenklorid, tetraklorogljik ali mešanico le-teh. Tako nastali raztopini polimerov dodamo še ostale sušene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, katerih izguba mase pri sušenju je manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5%, kot mehčalce, sredstva proti lepljenju, polnila, močljivce, pigmente. Tako nastalo raztopino ali suspenzijo razpršujemo na jedra v vrtinčnoslojnem granulatorju.
Po končanem postopku oblaganja z garstorezistentno oblogo in v danem primeru z vmesno oblogo pelete nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine v smislu izuma sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase pelet nove farmacevtske oblike.
Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin na principu brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi pri izdelavi nove farmacevtske oblike v smislu izuma bistveno poveča stabilnost zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje. Uporaba postopka brezvodne granulacije omogoča izdelavo nove farmacevtske oblike v smislu izuma pri nižjih temperaturah in krajšem času sušenja granulata. V vseh fazah postopka izdelave nove farmacevtske oblike v smislu izuma vsebujejo vse snovi, ki vstopajo v postopek manj kot 1,0%, prednostno manj kot 0,5% vode. Izbor topil s temperaturo vrelišča nižjo od temperature vrelišča vode omogoča njihovo odstranitev pod milejšimi pogoji in v krajšem času, kar prispeva k boljši stabilnosti zdravilnih učinkovin, ki so občutljive na segrevanje. Zaradi uporabe postopka brezvodne granulacije ni potreben nanos vmesne obloge med jedrom z zdravilno učinkovino in gastrorezistentno oblogo za zagotovitev zahtevane stabilnosti zdravilne učinkovine v farmacevtski obliki. Zaradi manjšega števila pomožnih snovi nova farmacevtska oblika v smislu izuma manj obremenjuje organizem.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri.
PRIMER 1
Peletna jedra:
Sestava za 1000 g peletnih jeder:
Omeprazol 100 g
Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 16 % 150 g
hidroksipropoksilnih skupin)
Mikrokristalna celuloza 150 g
Manitol 478 g
Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza 50 g
Polivinilpirolidon K 25 70 g
Polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje 2 9
Serijo 1000 g peletnih jeder izdelamo po naslednjem postopku: 2 g polioksietiliranega hidrogeniranega ricinusovega olja (Cremophorja RH 40) pri sobni temperaturi raztopimo v 300 g absolutnega etanola. Nastalo raztopino (302 g) pri sobni temperaturi v vrtinčnoslojnem granulatorju v postopku brezvodne granulacije razpršujemo na predhodno pripravljeno homogeno zmes praškastih komponent 100 g omeprazola, 150 g sušene nizkosubstituirane hidroksipropilceluloze (LHPC LH-20) (izguba mase pri sušenju 0,3%), 150 g sušene mikrokristalne celuloze (izguba mase pri sušenju 0,4%), 478 g sušenega manitola (izguba mase pri sušenju 0,4%), 50 g sušene natrijeve premrežene karboksimetilceluloze (izguba mase pri sušenju 0,3%), in 70 g sušenega polivinilpirolidona K 25 (izguba mase pri sušenju 0,4%). Tako pripravljeno plastično zmes ekstrudiramo in nato sferoniziramo. Nastala peletna jedra posušimo v zvrtinčeni plasti ali v komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 0,5 % celotne mase peletnih jeder.
Tako dobimo 1000 g peletnih jeder.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij: fosfatni pufer pH = 6,8
Temperatura: 37° C
Kvantitativna analiza: UV spektrofotometrija (Xdet=300 nm)
Tabela 1. Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
(min) omeprazola
10 81,8
20 93,0
30 96,5
40 97,6
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz peletnih jeder sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu pri pH vrednosti 6,8.
PRIMER 2
Peletna jedra:
Sestava za 1000 g peletnih jeder:
Omeprazol 100 9
Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 16 % 100 g
hidroksipropoksilnih skupin)
Mikrokristalna celuloza 100 g
Laktoza brezvodna 578 g
Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza 50 g
Polivinilpirolidon K 25 70 g
Polisorbat 80 2
Peletna jedra izdelamo po enakem postopku kot v primeru 1, le da sušeni manitol nadomestimo s sušeno brezvodno laktozo (izguba mase pri sušenju 0,3%), in površinsko aktivno snov polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo olje (Cremophor RH 40) nadomestimo s Polisorbatom 80.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij: fosfatni pufer pH = 6,8
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: UV spektrofotometrija, (X<jet=300 nm)
Tabela 2: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
(min) omeprazola
10 92,3
20 96,5
30 96,4
40 96,2
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz peletnih jeder sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu pri pH vrednosti 6,8.
PRIMER 3
Peletna jedra:
Sestava za 1000 g peletnih jeder:
Lansoprazol 100 g
Mikrokristalna celuloza 200 g
Manitol 598 g
Natrijev škrob glikolat 50 g
Polivinilpirolidon K 25 50 g
Polisorbat 80 2 S
Peletna jedra izdelamo po enakem postopku kot v primeru 1, le da zdravilno učinkovino omeprazol nadomestimo z lansoprazolom, sušeno nizkosubstituirano hidroksipropilcelulozo (L-HPC LH-20) nadomestimo s sušeno mikrokristalno celulozo (izguba mase pri sušenju 0,3%), sušeno natrijevo premreženo karboksimetilcelulozo nadomestimo s sušenim natrijevim škrob glikolatom (Primojelom) (izguba mase pri sušenju 0,4%), in površinsko aktivno snov polioksietilirano hidrogenirano (R) ricinusovo olje (Cremophor RH 40) nadomestimo s Polisorbatom 80.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij: fosfatni pufer pH = 6,8
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: UV spektrofotometrija, (Xdet=300 nm)
Tabela 3: Odstotek sproščenega lansoprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
(min) lansoprazola
10 90,1
20 94,0
30 95,1
40 95,4
Iz zgornje tabele je razvidno, da se lansoprazol iz peletnih jeder sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu pri pH vrednosti 6,8.
PRIMER 4
Peletna jedra:
Sestava za 1000 g peletnih jeder:
Omeprazol 100 g
Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 16 % 100 g
hidroksipropoksilnih skupin)
Mikrokristalna celuloza 100 g
Laktoza brezvodna 598 g
Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza 50 g
Polivinilpirolidon K 25 50 g
Polisorbat 80 2
Peletna jedra izdelamo po enakem postopku kot v primeru 2, le da del sušenega polivinilpirolidona K 25 nadomestimo s sušeno laktozo brezvodno (izguba mase pri sušenju 0,3%).
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij: fosfatni pufer pH = 6,8
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: UV spektrofotometrija, (Xdet=300 nm)
Tabela 4: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
(min) omeprazola
10 83,7
20 98,4
30 99,3
40 98,8
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz peletnih jeder sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu pri pH vrednosti 6,8.
PRIMER 5
Peletna jedra:
Sestava za 1000 g peletnih jeder:
Omeprazol 100 g
Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 16 % 100 g
hidroksipropoksilnih skupin)
Mikrokristalna celuloza 100 g
Laktoza brezvodna 568 g
Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza 50 g
Polivinilpirolidon K 25 50 g
Polietilenglikol 6000 30 g
Polisorbat 80 2g
Peletna jedra izdelamo po enakem postopku kot v primeru 4, le da v homogeno praškasto zmes učinkovine in sušenih pomožnih snovi dodamo 30 g sušenega polietilenglikola 6000 (izguba mase pri sušenju 0,3%).
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij: fosfatni pufer pH = 6,8
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: UV spektrofotometrija, (Xdet=300 nm)
Tabela 5: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja (min) Odstotek sproščenega omeprazola
10 74,9
20 87,8
30 92,4
40 93,6
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz peletnih jeder sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu pri pH vrednosti 6,8.
PRIMER 6
Tableta:
Sestava granul:
Omeprazol 20,0 mg
Nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza (13 do 20,0 mg
16 % hidroksipropoksilnih skupin)
Mikrokristalna celuloza 20,0 mg
Manitol 117,5 mg
Natrijeva premrežena karboksimetilceluloza 10,0 mg
Polivinilpirolidon K 25 10,0 mg
Polisorbat 80 0,5 mg
Granule izdelamo po enakem postopku kot peletna jedra v postopku opisanem pri primeru 1, le da postopek prekinemo po ekstrudiranju in nastale granule posušimo v zvrtinčeni plasti ali komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 0,5% celotne mase granul.
Sestava za eno tableto:
Granule Magnezijev stearat 198,0 mg 2,0 mg
Izdelanim suhim granulam dodamo sušeni magnezijev stearat (izguba mase pri sušenju 0,2%), in nastalo zmes homogeno zmešamo. Tako izdelano zmes tabletiramo na običajni tabletirki tako, da dobimo tablete z maso 200 mg.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij: fosfatni pufer pH = 6,8
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: UV spektrofotometrija, (Xdet=300 nm)
Tabela 6: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
(min) omeprazola
10 73,3
20 87,5
30 92,1
40 93,4
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz tabletnih jeder sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu pri pH vrednosti 6,8.
PRIMER 7
Pelete - nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine.
Peletna jedra z enako sestavo kot v primeru 4 izdelamo na enak način kot je opisan v primeru 4. Za pripravo gastrorezistentne obloge 1000 g peletnih jeder so potrebne naslednje sušene pomožne snovi.
Peletna jedra Hidroksipropilmetilcelulozni ftalat Dibutilsebacat 1000 g 150 g 15 g
150 g sušenega hidroksipropilmetilceluloznega ftalata (izguba mase pri sušenju 0,4%) in 15 g dibutilsebacata pri sobni temperaturi raztopimo v mešanici 1754 g absolutnega etanola in 438 g acetona. Pripravljeno raztopino razpršujemo na peletna jedra v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po končanem postopku oblaganja pelete nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase pelet. Izdelane obložene pelete polnimo v trde želatinske kapsule ali vrečke ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij 1: 2 uri: umetni želodčni sok pH 1,2 (500 ml)
Medij 2: 30 min: fosfatni pufer pH = 6,8 (900 ml)
Temperatura: 37° C
Kvantitativna analiza: HPLC
Tabela 7. Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja medij 1 Odstotek neraztopljenega omeprazola
2 uri 95,9
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
medij 2 omeprazola
10 min 79,0
20 min 92,0
30 min 93,6
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz pelet sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo z gastrorezistentno oblogo preprečiti sproščanje zdravilne učinkovine v kislem mediju želodca (medij 1) in zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu (medij 2).
PRIMER 8
Pelete - nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine.
Peletna jedra z enako sestavo kot v primeru 4 izdelamo na enak način kot je opisan v primeru 4. Za pripravo gastrorezistentne obloge 1000 g peletnih jeder so potrebne naslednje sušene pomožne snovi.
Peletna jedra 1000 g
Eudragit 150 g
Dibutilsebacat 22 g
Smukec 15 g
150 g sušenega Eudragita L 100 (izguba mase pri sušenju 0,3%), in 22 g dibutilsebacata raztopimo pri sobni temperaturi v 1325 g absolutnega etanola ter v raztopino dispergiramo 15 g smukca. Pripravljeno suspenzijo ob stalnem mešanju razpršujemo na peletna jedra v vrtinčnoslojnem granulatorju. Po končanem postopku oblaganja pelete nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase pelet. Izdelane obložene pelete polnimo v trde želatinske kapsule ali vrečke ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij 1: 2 uri: umetni želodčni sok pH 1,2, 500 ml
Medij 2: 30 min: fosfatni pufer pH = 6,8, 900 ml
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: HPLC
Tabela 8: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja medij 1 Odstotek neraztopljenega omeprazola
2 uri 95,1
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
medij 2 omeprazola
10 min 51,8
20 min 88,3
30 min 93,8
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz pelet sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo z gastrorezistentno oblogo preprečiti sproščanje zdravilne učinkovine v kislem mediju želodca (medij 1) in zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu (medij 2).
PRIMER 9
Pelete - nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine.
Peletna jedra z enako sestavo kot v primeru 4 izdelamo na enak način kot je opisan v primeru 4. Za pripravo vmesne in gastrorezistentne obloge 1000 g peletnih jeder so potrebne naslednje sušene pomožne snovi.
Peletna jedra 1000 g
Hidroksipropilceluloza 80 g
Polietilenglikol 6000 14 g
Smukec 7 g
Hidroksipropilmetilcelulozni ftalat 165 g
Dibutilsebacat 17 g
g sušene hidroksipropilceluloze (Klucel EF) (izguba mase pri sušenju 0,3%), in 14 g sušenega polietilenglikola 6000 (izguba mase pri sušenju 0,2%) pri sobni temperaturi raztopimo v 1230 g absolutnega etanola, v raztopino dispergiramo 7 g smukca in pripravljeno disperzijo razpršujemo na peletna jedra v vrtinčnoslojnem granulatorju. Na peletna jedra obložena z vmesno oblogo razpršujemo gastrorezistentno oblogo, ki jo pripravimo tako, da 165 g sušenega hidroksipropilmetilceluloznega ftalata (izguba mase pri sušenju 0,4%) in 17 g dibutilsebacata raztopimo v 1929 g absolutnega etanola in 482 g acetona. Po končanem postopku oblaganja pelete nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase pelet. Izdelane obložene pelete polnimo v trde želatinske kapsule ali vrečke ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min
Medij 1: 2 uri: umetni želodčni sok pH 1,2, 500 ml
Medij 2: 30 min: fosfatni pufer pH = 6,8, 900 ml
Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: HPLC
Tabela 9: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja medij 1 Odstotek neraztopljenega omeprazola
2 uri 97,1
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
medij 2 omeprazola
10 min 88,4
20 min 93,4
30 min 96,7
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz pelet sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo z gastrorezistentno oblogo preprečiti sproščanje zdravilne učinkovine v kislem mediju želodca (medij 1) in zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu (medij 2).
PRIMER 10
Pelete - nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine.
Peletna jedra z enako sestavo kot v primeru 5 izdelamo na enak način kot je opisan v primeru 5. Za pripravo vmesne in gastrorezistentne obloge 1000 g peletnih jeder so potrebne naslednje sušene pomožne snovi.
Peletna jedra 1000 g
Hidroksipropilceluloza 80 g
Polietilenglikol 6000 14 g
smukec 7 g
Eudragit 165 g
Dibutilsebacat 25 g
Smukec 17 g
Vmesno oblogo pripravimo in nanesemo na peletna jedra enako kot v primeru 9. Gastrorezistentno oblogo pripravimo tako, da 165 g sušenega Eudragita L 100 (izguba mase pri sušenju 0,3%) raztopimo v 1457 g absolutnega etanola, v nastalo raztopino dispergiramo 17 g smukca in nastalo disperzijo razpršujemo v vrtinčnoslojnem granulatorju na peletna jedra z vmesno oblogo. Po končanem postopku oblaganja pelete nove farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0%, prednostno manjša od 0,5% celotne mase pelet. Izdelane obložene pelete nato sušimo in polnimo v trde želatinske kapsule ali vrečke ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo.
Test raztapljanja (hitrost sproščanja)
Aparatura: aparat 2 (USP 23), 100 obr/min Medij 1: 2 uri: umetni želodčni sok pH 1,2, 500 ml Medij 2: 30 min: fosfatni pufer pH = 6,8, 900 ml Temperatura: 37°C
Kvantitativna analiza: HPLC
Tabela 10: Odstotek sproščenega omeprazola v odvisnosti od časa raztapljanja
Čas raztapljanja medij 1 Odstotek neraztopljenega omeprazola
2 uri 96,1
Čas raztapljanja Odstotek sproščenega
medij 2 omeprazola
10 min 82,5
20 min 91,2
30 min 94,3
Iz zgornje tabele je razvidno, da se omeprazol iz pelet sprošča v skladu z zahtevami za farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilne učinkovine, ki morajo z gastrorezistentno oblogo preprečiti sproščanje zdravilne učinkovine v kislem mediju želodca (medij 1) in zagotoviti hitro sproščanje zdravilne učinkovine v tankem črevesu (medij 2).
PRIMER 11
Kapsula - kombinacija omeprazola s klaritromicinom.
Sestava za eno kapsulo:
Pelete Klaritromicin 250 mg 250 mg
Pelete s sestavo opisano v izvedbenem primeru 7 izdelamo na enak način kot je opisan v primeru 7. Na kapsulirki polnimo v trde želatinske kapsule 250 mg pelet in 250 mg klaritromicina.
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.\

Claims (44)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, z uporabo brezvodne granulacije zdravilnih učinkovin in sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi za izdelavo peletnih jeder ali granul, ki jih nato ali obložimo z gastrorezistentno oblogo ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo v tablete, ki jih v nadaljnem postopku obložimo z gastrorezistentno oblogo.
  2. 2. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da se vse uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0 % celotne mase farmacevtske pomožne snovi.
  3. 3. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da se vse uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 0,5 % celotne mase farmacevtske pomožne snovi.
  4. 4. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da v postopku brezvodne granulacije uporabljana organska topila vsebujejo manj kot 0,2% vode.
  5. 5. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da je zdravilna učinkovina izbrana, toda ni omejena, na zdravilne učinkovine, ki delujejo kot analgetiki, antikonvulzivi, antiparkinsoniki, anestetiki, antibiotiki, antimalariki, antihipertenzivi, antihistaminiki, antipiretiki, alfablokatorji, alfa-adrenergični agonisti, baktericidi, bronhialni dilatatorji, beta-adrenergični stimulansi, beta32 adrenergični blokatorji, encimi, kontraceptivi, kardiovaskularne učinkovine, inhibitorji kalcijevih kanalov, inhibitorji protonske črpalke, diuretiki, hipnotiki, hormoni, hiperglikemiki, hipoglikemiki, mišični relaksanti in kontraktorji, parasimpatomimetiki, sedativi, simpatomimetiki, trankvilizatorji, antimigreniki, vitamini.
  6. 6. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da je zdravilna učinkovina omeprazol.
  7. 7. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da je zdravilna učinkovina lansoprazol.
  8. 8. Metoda stabilizacije zdravilnih učinkovin po zahtevku 1, označena s tem, da je zdravilna učinkovina pantoprazol.
  9. 9. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin, ki so nestabilne v kislem mediju, ki so neobstojne pri daljšem shranjevanju ob prisotnosti vode ter so hkrati občutljive na segrevanje, in kombinacija takih zdravilnih učinkovin z drugimi zdravilnimi učinkovinami, označena s tem, da vsebuje jedro, sestavljeno iz:
    ene ali več zdravilnih učinkovin, v organskih topilih topnega vezalca, celuloznega etra, površinsko aktivne snovi in drugih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi;
    ter gastrorezistentno oblogo, med jedro in gastrorezistentno oblogo se lahko opcijsko nanese ena ali več vmesnih oblog.
  10. 10. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je zdravilna učinkovina izbrana, toda ni omejena, na zdravilne učinkovine, ki delujejo kot analgetiki, antikonvulzivi, antiparkinsoniki, anestetiki, antibiotiki, antimalariki, antihipertenzivi, antihistaminiki, antipiretiki, alfablokatorji, alfa-adrenergični agonisti, baktericidi, bronhialni dilatatorji, beta-adrenergični stimulansi, beta-adrenergični blokatorji, encimi, kontraceptivi, kardiovaskularne učinkovine, inhibitorji kalcijevih kanalov, inhibitorji protonske črpalke, diuretiki, hipnotiki, hormoni, hiperglikemiki, hipoglikemiki, mišični relaksanti in kontraktorji, parasimpatomimetiki, sedativi, simpatomimetiki, trankvilizatorji, antimigreniki, vitamini.
  11. 11. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je zdravilna učinkovina omeprazol.
  12. 12. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je zdravilna učinkovina lansoprazol.
  13. 13. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je zdravilna učinkovina pantoprazol.
  14. 14. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je zdravilna učinkovina prisotna v množini od 0,1 do 95,0 mas.% glede na celotno maso jedra farmacevtske oblike.
  15. 15. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje v organskih topilih topen vezalec s K-vrednostjo od 10 do 95.
  16. 16. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje v organskih topilih topen vezalec s povprečno molsko maso v območju od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
  17. 17. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje v organskih topilih topen vezalec v množini od 1 do 30 mas.% glede na celotno maso jedra farmacevtske oblike.
  18. 18. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje v organskih topilih topen vezalec, ki je polimer polivinilpirolidon.
  19. 19. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje celulozni eter v množini od 2 do 60 mas% glede na celotno maso jedra farmacevtske oblike.
  20. 20. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje celulozni eter izbran iz skupine, ki obsega, vendar ni omejena na, metilcelulozo, etilcelulozo, hidroksietilcelulozo, propilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, nizko substituirano hidroksipropilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, karboksimetilcelulozo.
  21. 21. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje celulozni eter, ki je nizko substituirana hidroksipropilceluloza z vsebnostjo hidroksipropoksilnih skupin v območju od 5 do 16%.
  22. 22. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje površinsko aktivno snov v množini od 0,1 do 20,0 mas% glede na celotno maso jedra farmacevtske oblike.
  23. 23. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje površinsko aktivno snov izbrano iz skupine, ki obsega, vendar ni omejena na, natrijev lavrilsulfat, različne tipe poloksamerov, naravne ali sintezne lecitine, estre sorbitana in maščobnih kislin, estre polioksietilensorbitana in maščobnih kislin, polioksietilirana hidrogenirana ricinusova olja, polioksietilen stearate ali katerekoli kombinacije navedenih površinsko aktivnih snovi.
  24. 24. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da jedro farmacevtske oblike vsebuje še druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, kot so eno ali več polnil, enega ali več vezalcev, enega ali več razgrajevalcev, enega ali več drsljivcev, enega ali več maziv.
  25. 25. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je gastrorezistentna obloga prisotna v množini od 5 do 30 mas% glede na celotno maso jedra farmacevtske oblike.
  26. 26. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je gastrorezistentna obloga sestavljena iz derivatov celuloze in drugih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi.
  27. 27. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 26, označena s tem, da so derivati celuloze izbrani iz skupine, ki obsega, vendar ni omejena na, celulozni acetoftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, kopolimere metakrilne kisline, šelak.
  28. 28. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 26, označena s tem, da so druge farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi izbrane iz skupine, ki obsega, vendar ni omejena na, polietilenglikole različnih molskih mas, trietilcitrat, dibutilsebacat, tributilcitrat, cetilni alkohol, olivno ali ricinovo olje, monogliceride, smukec, Polisorbat 80, pigmente, magnezijev stearat.
  29. 29. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je vmesna obloga prisotna v množini od 0 do 15 mas% glede na celotno maso jedra farmacevtske oblike.
  30. 30. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da je vmesna obloga sestavljena iz polimerov celuloznih etrov.
  31. 31. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 30, označena s tem, da so polimeri celuloznih etrov izbrani iz skupine, ki obsega, vendar ni omejena na, hidroksipropilmetilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, metilcelulozo, natrijevo karboksimetilcelulozo, etilcelulozo, polivinilpirolidone, kopolimer vinilpirolidon-vinilacetata, polimetakrilate.
  32. 32. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označena s tem, da vsebuje še enega ali več antibiotikov.
  33. 33. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 32, označena s tem, da se antibiotik nanese kot dodatna obloga na gastrorezistentno oblogo farmacevtske oblike.
  34. 34. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 32, označena s tem, da se antibiotik pomeša v obliki prahu, granul ali pelet s peletami ali granulami farmacevtske oblike ter da se nato polni v trde želatinske kapsule ali v vrečke ali se tabletira v tablete.
  35. 35. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 32, označena s tem, da je antibiotik izbran iz skupine, ki obsega, vendar ni omejena na, penicilin, ampicilin, amoksicilin, eritromicin, azitromicin, klaritromicin, gentamicin, cefalosporini, tetraciklini, ciprofloksacin, imipenem.
  36. 36. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevu 9, označena s tem, da je v obliki trdih želatinskih kapsul ali v obliki vrečk ali v obliki tablet.
  37. 37. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 9, označen s tem, da
    a) sušeno površinsko aktivno snov v postopku brezvodne granulacije raztopimo v organskem topilu pri sobni temperaturi in nastalo raztopino v vrtinčnoslojnem granulatorju razpršujemo na homogeno praškasto zmes zdravilnih učinkovin, v organskih topilih topnega sušenega vezalca, sušenega celuloznega etra in drugih sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi;
    b) nastalo plastično zmes oblikujemo v granule ali peletna jedra z običajnimi farmacevtskimi tehnološkimi postopki kot z metodo ekstrudiranja in sferoniziranja;
    c) nastala peletna jedra ali granule posušimo v zvrtinčeni plasti ali v komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0% celotne mase peletnih jeder ali granul;
    d) suha peletna jedra ali granule lahko ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo v tablete, ki jih v nadaljnem postopku obložimo z gastrorezistentno oblogo, lahko pa suha peletna jedra ali granule obložimo z gastrorezistentno oblogo ter nato polnimo v trde želatinske kapsule, v vrečke, ali ob dodatku sušenih farmacevtsko sprejemljivih pomožnih snovi tabletiramo; med peletno jedro ali granule in gastrorezistentno oblogo lahko opcijsko nanesemo še eno ali več vmesnih oblog.
  38. 38. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37c, označen s tem, da peletna jedra ali granule posušimo v zvrtinčeni plasti ali v komorni sušilnici pri temperaturi vstopnega zraka od 35 do 45°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 0,5% celotne mase peletnih jeder ali granul.
  39. 39. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37d, označen s tem, da po končanem postopku oblaganja z gastrorezistentno oblogo in v danem primeru z vmesno oblogo pelete sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 1,0% celotne mase pelet.
  40. 40. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37d, označen s tem, da po končanem postopku oblaganja z gastrorezistentno oblogo in v danem primeru z vmesno oblogo pelete sušimo v zvrtinčeni plasti pri temperaturi vstopnega zraka od 30 do 35°C, dokler izguba mase pri sušenju ni manjša od 0,5% celotne mase pelet.
  41. 41. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37, označen s tem, da se vse uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 1,0 % celotne mase farmacevtske pomožne snovi.
  42. 42. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37, označen s tem, da se vse uporabljene farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi pred uporabo posušijo tako, da je njihova izguba mase pri sušenju manjša od 0,5% celotne mase farmacevtske pomožne snovi.
  43. 43. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37, označen s tem, da v postopku brezvodne granulacije uporabljana organska topila vsebujejo manj kot 0,2% vode.
  44. 44. Postopek za pripravo farmacevtske oblike z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin po zahtevku 37, označen s tem, da kot organsko topilo v postopku brezvodne granulacije izberemo topila iz skupine alkoholov, ketonov, estrov, etrov, alifatskih ogljikovodikov, halogeniranih ogljikovodikov, cikloalifatskih, aromatskih, heterocikličnih topil ali zmesi le-teh.
SI9700186A 1997-07-14 1997-07-14 Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin SI9700186B (sl)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9700186A SI9700186B (sl) 1997-07-14 1997-07-14 Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
AT98932706T ATE311178T1 (de) 1997-07-14 1998-07-13 Pharmazeutische formulierungen mit kontrollierter freigabe von wirkstoffen
US09/462,698 US6576258B1 (en) 1997-07-14 1998-07-13 Pharmaceutical formulation with controlled release of active substances
AU82523/98A AU756884B2 (en) 1997-07-14 1998-07-13 Novel pharmaceutical formulation with controlled release of active substances
DE69832621T DE69832621T2 (de) 1997-07-14 1998-07-13 Neue pharmazeutische formulierungen mit kontrollierter freigabe von wirkstoffen
PCT/SI1998/000014 WO1999003453A1 (en) 1997-07-14 1998-07-13 Novel pharmaceutical formulation with controlled release of active substances
EP98932706A EP1003487B1 (en) 1997-07-14 1998-07-13 Pharmaceutical formulation with controlled release of active substances
PL98338010A PL190684B1 (pl) 1997-07-14 1998-07-13 Sposób stabilizowania substancji aktywnych, którymi sa pochodne benzimidazolowe, preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu tych substancji aktywnych oraz sposób wytwarzania tego preparatu
US10/402,720 US20030175348A1 (en) 1997-07-14 2003-03-28 Novel pharmaceutical formulation with controlled release of active substances

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9700186A SI9700186B (sl) 1997-07-14 1997-07-14 Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9700186A true SI9700186A (sl) 1999-02-28
SI9700186B SI9700186B (sl) 2006-10-31

Family

ID=20432088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9700186A SI9700186B (sl) 1997-07-14 1997-07-14 Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6576258B1 (sl)
EP (1) EP1003487B1 (sl)
AT (1) ATE311178T1 (sl)
AU (1) AU756884B2 (sl)
DE (1) DE69832621T2 (sl)
PL (1) PL190684B1 (sl)
SI (1) SI9700186B (sl)
WO (1) WO1999003453A1 (sl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
NZ513441A (en) † 1999-02-08 2004-01-30 Alza Corp Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
AU5241200A (en) * 1999-06-29 2001-01-31 Miciopharma Chemical Aktiengesellschaft Retard formulation of amoxicillin for oral administration
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
MXPA02009587A (es) * 2000-03-28 2003-05-14 Biochemie Gmbh Particulas granuladas con sabor enmascarado.
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
SI20720A (sl) * 2000-11-20 2002-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov farmacevtski pripravek v obliki celuloznih kapsul uporaben za derivate benzimidazola
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
AU2003213876B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-12 Mayne Pharma International Pty Ltd An improved modified release preparation
AUPS167602A0 (en) * 2002-04-12 2002-05-16 F.H. Faulding & Co. Limited An improved modified release preparation
US20030220351A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-27 Gilbert Gonzales Enteric coated caffeine tablet
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20060177498A1 (en) * 2003-01-22 2006-08-10 Ramaswami Bharatrajan Solid pharmaceutical composition comprising ramipril
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
KR20060109481A (ko) * 2003-12-04 2006-10-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법
BRPI0417348A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
EP1691786A1 (en) * 2003-12-04 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
BRPI0417360A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc método para a preparação de multiparticulados farmacêuticos
JP2007513146A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 液体系プロセスによるアジスロマイシンマルチパーティキュレート剤形
EP1718603A4 (en) * 2004-02-09 2009-09-23 Noxilizer Inc MOLECULES RELEASING NITROGEN MONOXIDE
JPWO2005084649A1 (ja) * 2004-03-04 2007-11-29 武田薬品工業株式会社 安定なカプセル剤
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
CA2575988C (en) 2004-08-04 2014-02-18 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
KR100679166B1 (ko) * 2005-10-04 2007-02-06 신풍제약주식회사 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
EP1803450A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-04 Ferrer Internacional, S.A. Pharmaceutical compositions for the eradication of helicobacter pylori
EP2020990B1 (en) 2006-05-30 2010-09-22 Intarcia Therapeutics, Inc Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US20110038933A1 (en) * 2008-05-06 2011-02-17 Dexcell Ltd. Stable benzimidazole formulation
US8840934B2 (en) * 2009-01-02 2014-09-23 Rainbow Pharmaceutical Sa Uses of ammonium chloride
RU2547990C2 (ru) 2009-09-28 2015-04-10 Интарсия Терапьютикс, Инк. Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
ITVA20130030A1 (it) * 2013-05-29 2014-11-30 Lamberti Spa Inibitori di argille
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3302354B1 (en) 2015-06-03 2023-10-04 i2o Therapeutics, Inc. Implant placement systems
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
RU2760007C2 (ru) 2016-05-16 2021-11-22 Интарсия Терапьютикс, Инк. Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018129058A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540979A (en) 1948-04-24 1951-02-06 Smith Kline French Lab Enteric coating
GB862376A (en) 1957-10-10 1961-03-08 Pfizer & Co C Sustained release pharmaceutical tablet
US3131123A (en) 1959-03-13 1964-04-28 Lab Francais De Therapeutique Enteric tablets and manufacture thereof
US4150111A (en) * 1974-05-28 1979-04-17 Allister Warren Enteric coated magnesium chloride
JPS5157813A (en) 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
JPS5837285B2 (ja) * 1975-05-29 1983-08-15 カブシキガイシヤ ミドリジユウジ チヨウナイカンセンシヨウチリヨウザイノセイゾウホウホウ
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5867616A (ja) 1981-10-15 1983-04-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 腸溶性マイクロカプセル
FR2525474A1 (fr) 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IE59287B1 (en) 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
SE8403179D0 (sv) * 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
SE8404065D0 (sv) 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
US5246714A (en) 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JP2694361B2 (ja) 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
IT1235053B (it) * 1989-04-07 1992-06-17 Poli Ind Chimica Spa Metodi per la preparazione di composizioni farmaceutiche a base di bromocriptina dotate di elevata stabilita' e prodotti derivanti.
KR930009215B1 (ko) 1990-10-29 1993-09-24 동양나일론 주식회사 무기물 충진된 열용융형 접착제 조성물
US5232706A (en) 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
TW224049B (sl) 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
IS3990A (is) 1992-04-24 1993-10-25 Ab Astra Aðferð við að blanda saman efni sem hindrar flæðimagasýru og bakteríueyðandi efnis sem brotnar niður í súru umhverfi
FR2692146B1 (fr) 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
AU4513393A (en) 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
EE03378B1 (et) 1994-07-08 2001-04-16 Astra Aktiebolag Omeprasooli magneesiumisoola sisaldav peroraalne ravimvorm
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
WO1996038175A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole
DK0859612T3 (da) 1995-09-21 2003-09-22 Pharma Pass Ii Llc Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE311178T1 (de) 2005-12-15
EP1003487A1 (en) 2000-05-31
US6576258B1 (en) 2003-06-10
PL338010A1 (en) 2000-09-25
DE69832621D1 (de) 2006-01-05
SI9700186B (sl) 2006-10-31
PL190684B1 (pl) 2005-12-30
AU756884B2 (en) 2003-01-23
DE69832621T2 (de) 2006-07-27
AU8252398A (en) 1999-02-10
US20030175348A1 (en) 2003-09-18
EP1003487B1 (en) 2005-11-30
WO1999003453A1 (en) 1999-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9700186A (sl) Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem zdravilnih učinkovin
BG64967B1 (bg) Метод за получаване на орален фармацевтичен препарат, включващ съединение с противоязвена активност
JPH09511767A (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
SK281202B6 (sk) Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku
US20090226511A1 (en) Novel pharmaceutical formulation in the form of cellulose capsules suitable for benzimidazole derivatives
JP4540092B2 (ja) 酸に不安定な生理活性化合物を含有する製剤組成物及びその製法
CA2851327C (en) Coated pellets of omeprazole
EP1326609B1 (en) Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
EP1696889A1 (en) Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
AU2002214524A1 (en) Capsule of cellulose derivatives such as HPMC containing benzimidazole derivatives such as omeprazole
JP2004520275A (ja) 加水分解的に不安定な組成物
EP1605919A1 (en) Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation
JP2008115083A (ja) 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒
SI22571A (sl) Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike
ZA200302972B (en) Compositions containing hydrolytically unstable compounds.

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20060802

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20150317