SI9600050A - Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, processes for the preparation thereof and use of pharmaceutical preparations on the basis of these compounds as well as medicines containing them - Google Patents

Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, processes for the preparation thereof and use of pharmaceutical preparations on the basis of these compounds as well as medicines containing them Download PDF

Info

Publication number
SI9600050A
SI9600050A SI9600050A SI9600050A SI9600050A SI 9600050 A SI9600050 A SI 9600050A SI 9600050 A SI9600050 A SI 9600050A SI 9600050 A SI9600050 A SI 9600050A SI 9600050 A SI9600050 A SI 9600050A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
atoms
sulfonylamino
methoxyphenyl
methylaminothiocarbonyl
alkyl
Prior art date
Application number
SI9600050A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9600050B (en
Inventor
Heinrich Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Heinz Goegelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19505398A external-priority patent/DE19505398A1/de
Priority claimed from DE19522920A external-priority patent/DE19522920A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SI9600050A publication Critical patent/SI9600050A/sl
Publication of SI9600050B publication Critical patent/SI9600050B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Substituirane benzensulfonilsečnine in tiosečnine, postopki za njihovo pripravo in uporaba farmacevtskih preparatov na osnovi teh spojin, kot tudi zdravila, ki jih vsebujejo
kjer pomenijo:
R(l) vodik, alkil z 1, 2, 3,4,5,6 ali 7 C-atomi, cikloalkil s 3,4, 5,6 ali 7 C-atomi; R(2) vodik, alkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, alkoksi z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, merkaptoalkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, cikloalkil z 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, nadalje (C^C^-verige, v katerih je n C-atomov nadomeščenih s heteroatomi, npr. O, N, S (z n = 1-4), F, Cl;
R(3) H, alkil z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 ali 12 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10 C-atomi, fluoralkil z 1,2, 3,4, 5 ali 6 C-atomi, fluorcikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, ali (C^C^j-verige, v katerih je n C-atomov nadomeščenih s heteroatomi, npr. O, N, S, (n = 1, 2, 3 ali 4);
R(4) vodik, alkil z 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9,10,11 ali 12 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10 C-atomi, fluoralkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, fluorcikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, ali (C1-C10)-vcrige, v katerih je n C-atomov nadomeščenih s heteroatomi, npr. O, N, S (n = 1,2, 3 ali 4);
ali
R(3) in R(4) skupaj tvorita (CH2)2^-obroč, v katerem je lahko ena ali več izmed CH22 skupin nadomeščenih s heteroatomi;
R(3) in R(4) sta lahko enaka ali različna;
E kisik ali žveplo;
X kisik ali žveplo;
Y [CR(5)R(5’)Jm;
R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)] enaki ali različni;
m 1, 2, 3 ali 4;
kot tudi na njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Izraz alkil opisuje, če ni navedeno drugače, nerazvejene ali razvejene nasičene ogljikovodične ostanke. Cikloalkilni ostanek lahko dodatno nosi en alkilni substituent. Kot halogenski substituent lahko uporabimo elemente fluor, klor, brom in jod.
Nadalje lahko spojine s centri kiralnosti nastopajo v alkilnih verigah Y, R(3) in R(4).
V tem primeru sodijo k izumu tako sami posamezni antipodi, kot tudi zmes obeh enantiomerov v različnih razmerjih, kakor tudi k njim pripadajoče mezo-spojine ali zmesi mezo spojin, enantiomeri ali diastereomeri.
Podobne sulfonilsečnine so znane iz objave nemške patentne prijave 1 198 354. Tam so opisani učinki znižanja krvnega sladkorja sulfonilsečnin. Kot prototip takšnih sulfonilsečnin, ki znižujejo krvni sladkor, velja Glibenclamid ki se terapevtsko uporablja kot sredstvo za zdravljenje diabetes mellitus-a in ki v raziskavah služi kot zelo upoštevano orodje za raziskavo takoimenovanih ATP senzitivnih kalijevih kanalov. Poleg svojega učinka znižanja krvnega sladkorja ima Glibenclamid še druge učinke, ki jih doslej še ni bilo možno terapevtsko uporabljati, ki si jih vse skupaj razlagamo z blokado ravno teh ATP senzitivnih kalijevih kanalov. Semkaj sodi zlasti antifibrilatorni učinek na srcu. Pri zdravljenju trepetanja prekatov ali njegovih predstopenj pa bi bilo istočasno znižanje krvnega sladkorja nezaželeno ali celo nevarno, ker lahko nadalje poslabša stanje pacienta.
Naloga predloženega izuma je bila zatorej sintetizirati spojine, ki imajo enako dober učinek na srce kot Glibenclamid, toda v dozah ali koncentracijah, učinkovitih za srce, ne vplivajo ali pa znatno manj vplivajo na krvni sladkor, kot Glibenclamid.
Kot poiskusne živali za dokazovanje takšnih učinkov so primerne npr. miši, podgane, morski prašički, kunci, psi, opice ali svinje.
Spojine I služijo kot zdravilne učinkovine v humani in veterinarski medicini. Nadalje jih lahko uporabimo kot vmesne produkte za pripravo nadaljnjih zdravilnih učinkovin.
Prednostne so spojine I, v katerih pomenijo:
R(l) vodik, alkil z 1,2,3,4,5,6 ali 7 C-atomi, cikloalkil s 3,4,5,6 ali 7 C-atomi; R(2) vodik, F, Cl, alkil z 1,2,3,4,5 ali 6 C-atomi, alkoksi z 1,2,3,4,5 ali 6 C-atomi, fluoralkoksi z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, merkaptoalkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, cikloalkil s 3,4,5 ali 6 C-atomi, (CH2)2 ?-veriga, v kateri je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, N ali S;
R(3) in R(4) enaka ali različna vodik, alkil z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 ali 12 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10 C-atomi, fluoralkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, fluorcikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, (C1-C10)-veriga, v kateri je lahko ena ali več izmed CH^skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S ali NH;
ali
R(3) in R(4) skupaj (CH2)2 g, kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomom O, S ali NH;
E kisik ali žveplo;
X kisik ali žveplo;
Y [CR(5)R(5’)]m; m 1, 2,3 ali 4;
R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)] enaki ali različni;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Posebno prednostne so spojine s formulo I, v katerih pomenijo:
R(l) vodik, alkil z 1,2,3 ali 4 C-atomi, cikloalkil z 3,4,5,6 ali 7 C-atomi;
R(2) F, Cl, alkil z 1,2, 3 ali 4 C-atomi, alkoksi z 1, 2, 3 ali 4 C-atomi ali (CH2)2 7, kjer je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S ali NH;
R(3) in R(4) enaka ali različna vodik, alkil z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10 C-atomi, cikloalkil s
3, 4, 5 ali 6 C-atomi, (CH2)j 1θ, kjer je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
ali
R(3) in R(4) skupaj (CH2)27, kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
E kisik ali žveplo;
X kisik ali žveplo;
Y [CR(5)R(5’)]m;
R(5) inR(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni m 1,2,3 ali 4;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Posebno prednostne so spojine I, v katerih pomenijo:
R(l) vodik, alkil z 1,2,3 ali 4 C-atomi, cikloalkil s 3 ali 4 C-atomi;
R(2) metoksi ali etoksi;
R(3)inR(4) enaka ali različna, vodik, alkil s 4, 5, 6, 7 ali 8 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi ali (C3 8H?17)-skupina, kjer je lahko ena ali več izmed CH^-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
ali
R(3) in R(4) skupaj (CH2)2^-skupina, kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
E žveplo ali kisik;
X kisik;
Y [CR(5)R(5’)]m;
R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri Čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni;
m 1 ali 2;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Λ
Prav tako so posebno prednostne spojine I, v katerih pomenijo:
R(l) vodik, alkil z 1, 2 ali 3 C-atomi ali cikloalkil s 3 C-atomi;
R(2) metoksi ali etoksi;
R(3) in R(4) enaka ali različna vodik, alkil s 5, 6, 7 ali 8 C-atomi, cikloalkil s 5 ali 6 C-atomi ali (C5 SH;/ /7)-skupina, kjer je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
ali
R(3) in R(4) skupaj (CH )5 #, kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
E kisik ali žveplo;
X kisik;
Y [CR(5)R(5’)]m;
R(5)in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni;
m 1 ali 2;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Nadalje so posebno prednostne spojine I, v katerih pomenijo:
R(l) vodik, alkil z 1, 2 ali 3 C-atomi ali cikloalkil s 3 C-atomi;
R(2) metoksi ali etoksi;
R(3) vodik;
R(4) alkil s 5, 6, 7 ali 8 C-atomi, cikloalkil s 5 ali 6 C-atomi ali (C5 #H /7)-skupina, v kateri je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
E žveplo ali kisik;
X kisik;
Y [CR(5)R(5’)1,„;
R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni;
m 1 ali 2;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Spojine I v smislu predloženega izuma so dragocena zdravila za zdravljenje motenj srčnega ritma najrazličnejše geneze in za preprečevanje aritmično pogojene nenadne smrti srca in jih zato lahko uporabljamo kot antiaritmike. Primeri aritmičnih motenj srca so supraventrikularne motnje ritma, kot recimo trahikardije predvorov, trepetanje predvorov ali paroksimalne supraventrikularne motnje ritma, ali ventrikularne motnje ritma, kot ventrikularne ekstrasistole, zlasti pa življensko nevarne ventrikularne trahikardije ah še posebno nevarno trepetanje prekatov. Primerne so zlasti za take primere, v katerih nastopajo aritmije kot posledica zožitve koronarne arterije, kot npr. pri angini pektoris ali med akutnim srčnim infarktom ali kot kronična posledica srčnega infarkta. Zaradi tega so še posebno primerne pri postinfarktnih pacientih za preprečevanje nenadne smrti srca. Nadaljnje bolezenske slike, pri katerih igrajo tovrstne motnje ritma in/ali nenadna, aritmično pogojena smrt srca, so npr. srčna insuficienca ali srčna hipertrofija kot posledica kronično zvišanega krvnega tlaka.
Poleg tega lahko spojine I pozitivno vplivajo na zmanjšano kontraktilnost srca. Pri tem gre lahko za bolezensko pogojeno zmanjšanje kontraktilnosti srca, kot npr. pri srčni insuficienci, lahko pa tudi za akutne primere, kot je odpoved srca pri učinkih šoka. Prav tako lahko pri srčni transplantaciji srce po izvedeni operaciji hitreje in zanesljivo ponovno prevzame svojo sposobnost. Enako velja za operacije na srcu, ki zahtevajo predhodno ustavitev aktivnosti srca s kardioplegičnimi raztopinami, pri čemer lahko spojine prav tako uporabimo za zaščito organov, npr. pri ravnanju z njimi ali njihovem skladiščenju v kopeli fizioloških tekočin, kot tudi pri prevedbi v sprejemnikov organizem.
Izum se nadalje nanaša na postopek za pripravo spojin I.
Postopamo lahko tako, da (a) sulfonamid s formulo II h2n
N.
(1(2)
ΧΤΓ·· ali njegovo sol s formulo III
R(3) presnovimo z R(l)-substituiranim izocianatom s formulo IV
R(1)-N = C = O
II kjer imajo R(l), R(2), R(3), R(4), X, in Y v zahtevku 1 navedene pomene in ima M spodaj navedeni pomen, v substituirano benzensulfonilsečnino.
Kot kationi M v soleh s formulo III pridejo v poštev alkalijski in zemljoalkalijski ioni. Ekvivalentno R(l)-substituiranim izocianatom IV lahko uporabimo R(l)substituirane estre karbamidne kisline, R(l)-substituirane halogenide karbamidne kisline ali R(l)-substituirane sečnine;
(b) Benzensulfonilsečnino s formulo la
lahko pripravimo iz aromatskega benzensulfonamida II ali njegove soli III z R( 1)substituiranim trikloracetamidom s formulo V
C1?C-C(C=O)NH-R(1) v prisotnosti baze v inertnem topilu po Synthesis 1987, 734-735, pri temepraturah od 25 °C do 150 °C.
Kot baze so primerni npr. hidroksidi alkalijskih kovin ali zemljoalkalijskih kovin ali tudi alkoholati, kot natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, natrijev metilat, natrijev etanolat, kalijev metilat ali kalijev etanolat. Kot inertna topila so primerni etri, kot tetrahidrofuran, dioksan, etilenglikoldimetileter (Diglyme), nitrili, kot acetonitril, amidi kot dimetilformamid (DMF) ali N-metilpirolidon (NMP), heksametiltriamid fosforjeve kisline, sulfoksidi kot DMSO, sulfoni, kot sulfolan, ogljikovodiki kot benzen, toluen, ksiloli. Nadalje so primerne tudi zmesi teh topil med seboj.
(c) Benzensulfoniltiosečnino I b
R(j)
I
Π *(<)
X pripravimo iz benzensulfonamida II, kot tudi njegovih soli III in R(l)-substituiranega tioizocianata VI
R(1)-N = C = S VI (d) Benzensulfonilsečnino s formulo I lahko pripravimo z reakcijo presnove benzensulfoniltiosečnine s formulo I b. Nadomestitev žveplovega atoma s kisikovim atomom v ustrezno substituirani benzensulfoniltiosečnini I b lahko npr. izvedemo s pomočjo oksidov ali soli težkih kovin, ali tudi z uporabo oksidacijskih sredstev, kot vodikovega peroksida, natrijevega peroksida ali dušikove kisline. Tiosečnine lahko razžveplamo tudi z obdelavo s fosgenom ali fosforjevim pentakloridom. Kot intermediate dobimo amidine klormravljinčne kisline oz. karbodiimide, ki jih prevedemo, npr. z umiljenjem ali adicijo vode v ustrezne substituirane benzensulfonilsečnine I a. Izotiosečnine se pri odstranitvi žvepla obnašajo kot tiosečnine in lahko torej prav tako služijo kot izhodne snovi za te reakcije.
(e) Benzensulfonilsečnino I a lahko pripravimo s presnovo amina s formulo R(l)NH2 z benzensulfonilizocianatom s formulo VII
Prav tako lahko amin R(1)-NH2 presnovimo z estrom benzensulfonilkarbamidne kisline, halogenidom-karbamidne kisline ali benzensulfonilsečnino la [z R(l) = Η] v spojino I a.
(f) Benzensulfoniltiosečnino I b lahko pripravimo s presnovo amina s formulo R(l)NP^ z benzensulfonilizotiocianatom s formulo VIII
R(3)
I ¥ *< X
Vlil (g) Benzensulfonilsečnino I a lahko pripravimo iz benzensulfonilsečnine s formulo IX
in R(3)R(4)NH s pomočjo dehidratacijskih sredstev ali z aktiviranjem s pomočjo halogenidov karboksilne kisline oz. tvorbo mešanih anhidridov. Kot dehidratacijska sredstva lahko uporabimo vse spojine, ki so primerne za pripravo amidnih vezi kot npr. dicikloheksilkarbodiimid, karbonilbisimidazol, anhidrid propanfosfosforjeve kisline. Kot topila lahko uporabimo inertna neprotična topila, kot THF, DMF, dietileter, diklormetan, kot tudi zmesi teh topil.
(h) Benzensulfoniltiosečnino I b lahko pripravimo iz benzensulfoniltiosečnine s formulo X
in R(3)R(4)NH s pomočjo dehidratacijskih sredstev ali z aktiviranjem s pomočjo halogenidov karboksilne kisline oz. tvorbo mešanih anhidridov. Kot dehidratacijska sredstva lahko uporabimo vse spojine, ki so primerne za pripravo amidnih vezi, kot npr. dicikloheksilkarbodiimid, karbonilbisimidazol, anhidrid propanfosfosforjeve kisline. Kot topila lahko uporabimo inertna neprotična topila, kot THF, DMF, dietileter, di-klormetan, kot tudi zmesi teh topil.
Spojine I, kot tudi njihove fiziološko neoporečne soli so dragoceni terapevtiki, ki niso primerni le kot antiaritmiki, ampak tudi za profilakso pri motnjah kardiovaskularnega sistema, pri srčni insuficienci, pri transplantaciji srca ali cerebralnih obolenj in žil pri človeku ali sesalcih (npr. opicah, psih, miših, podganah, kuncih, morskih prašičkih in mačkah).
S fiziološko neoporečnimi solmi spojin I so mišljene po Remmington’s Pharmaceutical Science, 17. izdaja, 1985, strani 14-18, spojine s formulo XI
ki jih lahko pripravimo iz netoksičnih organskih in anorganskih baz in benzensulfonilsečnin I.
Pri tem so prednostne soli, v katerih so M v formuli XI natrijevi, kalijevi, rubidijevi, kalcijevi, magnezijevi ioni, kot tudi kislinski adicijski produkti bazičnih aminokislin, kot npr. lizina ali arginina.
Izhodne spojine za omenjene sintezne postopke benzensulfonilsečnin I pripravimo po znanih metodah, kot so opisane v literaturi (npr. v standardnih delih, kot Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; kot tudi v zgoraj navedenih patentnih prijavah), in sicer pod reakcijskimi pogoji, ki so znani in primerni za navedene presnove. Pri tem lahko uporabimo tudi znane, toda tu ne bližje omenjene variante. Izhodne snovi lahko po želji tvorimo tudi in situ, in sicer tako, da jih ne izoliramo iz reakcijske zmesi, ampak jih takoj nadalje presnovimo.
Tako lahko primerno substituirano karboksilno kislino s formulo XII po shemi I podvržemo halogensulfoniranju in z takoj sledečo amonolizo dobljeni sulfonamid XIII presnovimo z ustreznim aminom R(3)R(4)NH, po aktiviranju karboksilne skupine, v amidkarboksilne kisline s formulo II.
Shema
Kot metode aktiviranja so primerne priprava klorida karboksilne kisline ali mešanih anhidridov karboksilne kisline s halogenidi mravljinčne kisline. Nadalje lahko za pripravo amidne vezi uporabimo znane reagente, kot npr. karbonilbisimidazol, dicikloheksilkarbodiimid in anhidrid propanfosfosfoijeve kisline.
Sulfonamide XIII, kijih dobimo v shemi 1 kot vmesne produkte
lahko z ustreznimi izocianati s formulo
R(1)-N=C=X presnovimo v benzensulfonilsečninske karboksilne kisline s formulo XIV
R (1)
XIV
Spojine I imajo lahko en ali več kiralnih centrov. Zaradi tega jih lahko pri njihovi pripravi dobimo kot racemate ali, v primeru če uporabimo optično aktivne izhodne snovi, tudi v optično aktivni obliki. Če imajo spojine dva ali več kiralnih centrov, lahko pri sintezi nastanejo kot zmesi racematov, iz katerih lahko izoliramo v čisti obliki posamezne izomere, npr. s prekristalizacijo iz inertnih topil. Dobljene racemate lahko, če je to želeno, po znanih postopkih, mehansko ali kemijsko ločimo v njihove enantiomere. Tako lahko iz racemata s presnovo z optično aktivnim ločilnim sredstvom tvorimo diastereomere. Kot ločilna sredstva za bazične spojine so primerne npr. optično aktivne kisline, kot R- oz. R,R- in S- oz. S,S-oblike vinske kisline, dibenzoilvinske kisline, diacetilvinske kisline, kafrasulfonske kisline, mandeljeve kisline, jabolčne kisline ali mlečne kisline. Karbinole lahko nadalje s pomočjo kiralnih acilirnih reagentov, npr. R- ali S-a-metilbenzilizocianatom amidiramo in nato ločimo. Različne oblike diastereomerov lahko na znan način, npr. s frakcionirno kristalizacijo ločimo in enantiomere s formulo I lahko na znan način sprostimo iz diastreomerov.
Ločevanje enantiomerov lahko nadalje uspe s kromatografijo na optično aktivnih nosilnih materialih.
Spojine I v smislu izuma in njihove fiziološko neoporečne soli lahko uporabimo za pripravo farmacevtskih pripravkov. Pri tem jih lahko skupaj z vsaj enim trdnim, tekočim nosilcem ali pomožno snovjo, same ali v kombinaciji z drugimi zdravili, ki aktivirajo srčni obtok, kot recimo kalcijevimi- antagonisti, NO-donatoiji ali ACEzavirali spravimo v primemo dozirno obliko. Te pripravke lahko uporabljamo kot zdravila v humani ali veterinarski medicini. Kot nosilne snovi pridejo v poštev organske ali anorganske snovi, ki so primerne za enteralno (npr. oralno), parenteralno, kot npr. intravenozno aplikacijo, ali lokalno uporabo in ki ne reagirajo z novimi spojinami, npr. voda, rastlinska olja, benzil alkoholi, polietilenglikoli, glicerin triacetat, želatina, ogljikovi hidrati kot laktoza ali škrobi, magnezijev stearat, smukec, lanolin, vazelin. Za oralno uporabo služijo še posebno tablete, dražeji, kapsule, sirupi, sokovi ali kapljice, za rektalno uporabo raztopine, prednostno oljnate ali vodne raztopine, nadalje suspenzije, emulzije ali implantati, za lokalno uporabo mazila, kreme, paste, losioni, geli, pršila, pene, aerosoli, raztopine (npr. v alkoholih, kot etanolu ali izopropanolu, acetonitrilu, 1,2-propandiolu ali njihove zmesi med seboj ali z vodo) ali praški. Spojine I lahko liofiliziramo in dobljene liofilizate, lahko uporabimo npr. za pripravo injekcijskih preparatov. Zlasti za lokalno uporabo pridejo v poštev liposomalni pripravki. Vsebujejo stabilizirna in/ali omočilna sredstva, emulgatoije, soli in/ali pomožne snovi kot drsna, konzervirna, stabilizirna in/ali omočilna sredstva, emulgatoije, soli za vpliv na osmotski tlak, pufrske snovi, barvila in snovi za okus in/ali arome. Po želji lahko vsebujejo tudi eno ali več nadaljnjih aktivnih snovi, npr. enega ali več vitaminov.
Doziranja, ki so potrebna za zdravljenje motenj srčnega ritma, s spojinami I so odvisna od tega, ali je terapija akutna ali profilaktična. Običajno zadošča dozirno območje od okoli vsaj 0,1 mg, prednostno vsaj 1 mg do največ 100 mg, prednostno največ 10 mg na kg in dan, kadar gre za profilakso. Prednostno je območje doz od 1 do 10 mg na kg in dan. Dozo lahko pri tem uporabimo kot oralno ali parenteralno posamezno dozo, ali pa jo porazdelimo v do štiri posamezne doze. Kadar zdravimo akutne primere motenj srčnega ritma, npr. na intezivni negi, je lahko prednostno parenteralno dajanje. Prednostno dozirno območje v kritičnih situacijah lahko znaša prednostno 10 do 100 mg in daje se npr. kot intravenska trajna infuzija.
V smislu izuma lahko, poleg spojin, ki so opisane v izvedbenih primerih, dobimo tudi spojine I, ki so zbrane v naslednji tabeli:
(1) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Nmetilamid, (2) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Netilamid (3) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N1-propilamid (4) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2propilamid (5) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-1butilamid (6) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-N-2butilamid (7) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-1pentilamid (8) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2pentilamid (9) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3pentilamid (10) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-1butil-2-metilamid (11) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-N-lbutil-3-metilamid (12) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-1heksilamid (13) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2heksilamid (14) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3heksilamid (15) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-1heptilamid (16) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2heptilamid (17) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3heptilamid (18) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-1oktilamid (19) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2oktilamid (20) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-N-ladamantilamid (21) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-N-2adamantilamid (22) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Ndimetilamid (23) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Nmetil-N’-etilamid (24) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Nmetil-N’-l-propilamid (25) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-Nmetil-N’-2-propilamid (26) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Nmetil-N’-l-butilamid (27) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-Nmetil-N’-2-butilamid (28) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-Ndi-etilamid (29) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-Netil-N’-l-propilamid (30) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-nietoksifenil-ocetnakislina-Netil-N’-2-propilamid (31) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinapirolidinilamid (32) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinapiperidilamid (33) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinamorfolinoamid (34) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-(N-metil piperazinil)amid (35) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina4-tio-morfolinilamid (36) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina16
N-metilamid, (37) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-etilamid (38) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-propilamid (39) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-2-propilamid (40) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-butilamid (41) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-2-butilamid (42) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-pentilamid (43) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-2-pentilamid (44) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-3-pentilamid (45) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-butil-2-metilamid (46) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-butil-3-metilamid (47) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-heksilamid (48) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-2-heksilamid (49) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-3-heksilamid (50) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-heptilamid (51) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-2-heptilamid (52) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-3-heptilamid (53) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina N-l-oktilamid (54) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina Ν-2-oktilamid (55) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislinaN-l-adamantilamid (56) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaΝ-2-adamantilamid (57) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-di-metil-amid (58) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-metil-N’-etilamid (59) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-metil-N’-l-propilamid (60) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-metil-N’-2-propilamid (61) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifeml-ocetna kislinaN-metil-N’- 1-butilamid (62) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-metil-N’-2-butilamid (63) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-di-etilamid (64) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-etil-Ν’- 1-propilamid (65) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinaN-etil-N’-2-propilamid (66) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislinapirolidinilamid (67) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinapiperidilamid (68) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislinamorfolinoamid (69) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina(N-metil-piperazinil)amid (70) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina4-tio-morfolinilamid (71) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-metilamid (72) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-etilamid (73) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina
N-l-propilamid (74) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-propilamid (75) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-butilamid (76) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-butilamid (77) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-pentilamid (78) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-pentilamid (79) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-3-pentilamid (80) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-butil-2-metilamid (81) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-butil-3-metilamid (82) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-heksilamid (83) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-heksilamid (84) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-3-heksilamid (85) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-heptilamid (86) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-heptilamid (87) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-3-heptilamid (88) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-oktilamid (89) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-oktilamid (90) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-adamantilamid (91) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-adamantilamid (92) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-di-metil-amid (93) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-metil-N’-etilamid (94) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionskakislinaN-metil-N’- 1-propilamid (95) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-metil-N’-2-propilamid (96) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-metil-N’-l-butilamid (97) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionskakislinaN-metil-N’-2-butilamid (98) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-di-etilamid (99) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-etil-N’-l-propilamid (100) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionskakislinaN-etil-N’-2-propilamid (101) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinapirolidinilamid (102) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionskakislinapiperidilamid (103) 3-sulfonilamino-N-(metilammokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinamorfolinoamid (104) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-piOpionska kislina(N-metil-piperazinil)amid (105) 3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina4-tio-morfolinilamid (106) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-metilamid (107) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-etilamid (108) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaN-l-propilamid (109) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislinaΝ-2-propilamid (110) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-butilamid (111) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-butilamid (112) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-pentilamid (113) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-pentilamid (114) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-3-pentilamid (115) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-butil-2-metilamid (116) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-butil-3-metilamid (117) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-heksilamid (118) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-heksilamid (119) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-inetoksifenil-propionska kislina Ν-3-heksilamid (120) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-prc)pionska kislina N-l-heptilamid (121) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-heptilamid (122) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-3-heptilamid (123) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-l-oktilamid (124) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-oktilamid (125) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N - 1-adamantilamid (126) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina Ν-2-adamantilamid (127) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-di-metil-amid (128) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina
N-metil-N’-etilamid (129) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-metil-N’-l-propilamid (130) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-metil-N’-2-propilamid (131) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-metil-N’-l-butilamid (132) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-metil-N’-2-butilamid (133) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-di-etilamid (134) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-etil-N’-l-propilamid (135) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina N-etil-N’-2-propilamid (136) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina pirolidinilamid
137) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionskakislinapiperidilamid (138) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina morfolinoamid (139) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina (N-metil-piperazinil)amid (140) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina 4-tio-morfolinilamid (141) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-metilamid (142) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-etilamid (143) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-l-propilamid (144) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaΝ-2-propilamid (145) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-l-butilamid (146) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaΝ-2-butilamid (147) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-l-pentilamid (148) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina· Ν-2-pentilamid (149) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaΝ-3-pentilamid (150) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-l-butil-2-metilamid (151) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiopkarbonil)-4-metilfenil-oetna kislina N-l-butil-3-metilamid (152) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-l-heksilamid (153) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina Ν-2-heksilamid (154) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina Ν-3-heksilamid (155) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-l-heptilamid (156) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaΝ-2-heptilamid (157) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina Ν-3-heptilamid (158) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-l-oktilamid (159) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina Ν-2-oktilamid (160) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-l-adamantilamid (161) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina Ν-2-adamantilamid (162) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-di-metil-amid (163) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-metil-N’-etilamid (164) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina N-metil-N’-l-propilamid (165) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina
N-metil-N’-2-propilamid (166) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-metil-N’-l-butilamid (167) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetnakislinaN-metil-N’-2-butilamid (168) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-di-etilamid (169) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-etil-N’-l-propilamid (170) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinaN-etil-N’-2-propilamid (171) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfen il-ocetna kislinapirolidinilamid (172) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinapiperidilamid (173) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislinamorfolinoamid (174) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetnakislina(N-metil-piperazinil)amid (175) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-ocetna kislina4-tio-morfolinilamid (176) 3-sulfonilamino-N-(metilarninotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-metilamid (177) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina-N etilamid (178) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-l-propilamid (179) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-piOpionska kislinaΝ-2-propilamid (180) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-l-butilamid (181) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaΝ-2-butilamid (182) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-l-pentilamid (183) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4~metilfenil-propionska kislinaΝ-2-pentilamid (184) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina Ν-3-pentilamid (185) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N -1 -butil-2-metilamid (186) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-l-butil-3-metilamid (187) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-l-heksilamid (188) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina Ν-2-heksilamid (189) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina Ν-3-heksilamid (190) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-l-heptilamid (191) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina Ν-2-heptilamid (192) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina Ν-3-heptilamid (193) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-l-oktilamid (194) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina Ν-2-oktilamid (195) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-l-adamantilamid (196) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-2-adamantilamid (197) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-di-metil-amid (198) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-metil-N’-etilamid (199) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-metil-N’- 1-propilamid (200) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-metil-N’-2-propilamid (201) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina N-metil-N’-l-butilamid (202) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina
N-metil-N’-2-butilamid (203) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-di-etilamid (204) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-etil-N’-l-propilamid (205) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinaN-etil-N’-2-propilamid (206) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinapirolidinilamid (207) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinapiperidilamid (208) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislinamorfolinoamid (209) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina(N-metil-piperazinil)amid (210) 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metilfenil-propionska kislina-4tio-morfolinilamid
Priprava izhodnih materialov
Priprava 3-sulfonilamino-fenil-karboksilnih kislin
4-substituirane fenilkarboksilne kisline ob mešanju po delih dodamo k prebitku klorsulfonske kisline. Mešamo 30 minut pri sobni temperaturi, nato zlijemo na led in odsesamo nastali klorid sulfonske kisline. Le-tega raztopimo v amoniakalni raztopini, 30 minut pri sobni temperaturi mešamo in raztopino nevtraliziramo z 2 N solno kislino. Dobljeni produkt odsesamo.
Po tej metodi pripravimo:
3-sulfonilamino-4-metoksi-fenil-3-propionsko kislino
Tal.: 172-176 °C
3-sulfonilamino-4-metoksi-fenilocetno kislino Tal.: 164 °C
3-sulfonilamino-4-etoksi-fenilocetno kislino Tal.: 183-185 °C
Priprava 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetne kisline
CHj-0
OH g 3-sulfonilamino-4-metoksi-fenil-ocetne kisline raztopimo v 3 ml DMF in mešamo s 245 mg natrijevega hidroksida 30 min pri 40 °C. Poleg dodamo 328 mg metilizotiocianata in mešamo nadaljnji 2 h pri 70 °C. K ohlajeni raztopini dodamo 2 N solno kislino in odsesamo produkt.
Tal.: 174 °C.
Po analognem predpisu pripravimo:
3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-etoksifenil-ocetno kislino
Tal.: 152-154 °C
PRIMERI:
PRIMER 1: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-propionska kislina-cikloheksilamid
500 mg 3-sulfonilamino-4-metoksifenil-propionske kisline-decikloheksilamida raztopimo v 10 ml DMF, dodamo 88 mg NaOH in mešamo 30 min pri 40 °C. Takoj nato dodamo 107 mg metilizotiocianata in mešamo nadaljnji 2 h pri 70 °C. Po ohladitvi in nevtraliziranju z 2 N solno kislino, produkt odsesamo in posušimo.
Tal.: 163 °C.
PRIMER 2: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-cikloheksilamid
H3C
CH5
Analogno iz 500 mg 3-sulfonilamino-4-metoksifenil-ocetne kisline-cikloheksilamida pripravimo 360 mg 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetne kisline-cikloheksilamida.
Tal.: 185 °C.
PRIMER 3: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3-pentilamid
400 mg 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetne kisline raztopimo v 5 ml THF in dodamo 224 mg karbonilbisimidazola. Mešamo 2 h pri sobni temperaturi. Po dodatku 120 mg 3-aminopentana, mešamo preko noči pri sobni temperaturi. V vakuumu zmanjšamo količino topila in ostanek damo na 2 N HC1. Trdno snov odsesamo.
Tal.: 169 °C.
PRIMER 4: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-(R)-l-cikoheksil-l-etilamid
Analogno primeru 3 dobimo iz 300 mg 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4 metoksifenil-ocetne kisline in 144 mg (R)-l-cikloheksil-l-etilamina 3-sulfonilamino N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetnakislina-N-(R)-l-cikloheksil1-etilamid. Tal.: 84 °C.
PRIMER 5:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-(S)-l-cikloheksil-l-etilamid
CHj
Analogno primeru 3 dobimo iz 300 mg 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4 metoksifenil-ocetne kisline in 144 mg (S)-l-cikloheksil-l-etilamina 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetne kisline-N-(S)-l-cikloheksil1-etilamida.
Tal.:84°C.
PRIMER 6: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N- 1-butilamid
3·)
Analogno primeru 3 dobimo produkt iz 300 mg 3-sulfonilamino-N(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetne kisline in 83 mg butilamina.
Tal.: 136 °C.
PRIMER 7: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonill-4-metoksifenil-3-propionska kislina-N-izopentilamid .11
Tal.:116°C.
PRIMER 8: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-3-propionska kislina-N-izopropilamid
Tal.: 172 °C
PRIMER 9: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-3-ocetna kislina-N-2-pentilamid
Tal.: 137°C.
PRIMER 10: 3-sulfomlamino-N-(metilammotiokarbonil)-4-metoksifenil-3-ocetna kislina-N-izopropilamid
olje.
PRIMER 11: 3-sulfonilammo-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-(R)-butilamid
Tal.: 123 °C.
PRIMER 12: 3-siilt'onilarnino-N-(metilarninotiokarboniB-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-(2)-(S)-butilamid
Tal.: 119 °C.
PRIMER 13:3-sulfoniIamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-4-heptilamid
Tal.:118°C
PRIMER 14:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-6-metil-2-heptilamid
Tal.: 113 °C
PRIMER 15:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-undecilamid
olje.
PRIMER16i3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-heksilamid
Tal.: 111 °C
PRIMER 17:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3,3-dimetil-2-butilamid
Tal.: 170 °C
PRIMER 18: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-(2-(S)-heptilamid
Tal.: 139 °C.
PRIMER 19: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-(R)-heptilamid
Tal.: 138 °C.
PRIMER 20: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarboml)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 103 °C.
PRIMER 21: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-6-(2-metil)-heptan-2-ol-amid
Tal.: 85 °C.
PRIMER 22: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-pentilamid
Tal.: 102 °C.
PRIMER 23:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-etoksifeni]-ocetna kislina-N-4-heptilamid
Tal.: 157 °C.
PRIMER 24:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-etoksifenil-ocetna kislina-N-(S)-l-cikloheksiletilamid
Tal.: 162 °C.
PRIMER 25:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-etoksifenil-ocetna kislina-N-6-metil-2-heptilamid
Tal.: 122 °C.
PRIMER 26: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-etoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
PRIMER 27:3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-etoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
O
Tal.: 151 “C.
PRIMER 28:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-etoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 123 °C
PRIMER 29: 3-sulfonilamino-N-(metilammotiokarbonil)-4-etoksifenil-ocetna kislina-N-l-adamantilamid
Tal.: 170 °C.
PRIMER30^3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-N-heptilamid
Tal.: 139 °C.
PRIMER 31:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonin-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-N-oktilamid
Tal.: 132 °C.
PRIMER 32: 3-sulfonilammo-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-N-nonilamid
Tal.: 134 °C.
PRIMER 33: 3-sulfonilamlno-N-(metilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
Tal.: 178 °C.
PRIMER 34: 3-sulfonilamino-N-imetilaminokarboniD-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
olje.
PRIMER 35: l-[3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-(4-metoksifenil)] ciklopropan-l-karboksilna kislina-N-2-(S)-heptilamid
Tal.: 184 °C.
PRIMER 36: 3-sulfonilamino-N-(etilammotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 125 °C.
PRIMER 37: 3-sulfonilamino-N-(izopropilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 141 °C.
PRIMER 38: 3-sulfonilamino-N-(ciklopropilaminotiokarbonil)-4-metoksifenilocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 128 °C.
PRIMER 39: 3-sulfonilamino-N-(cikloheksilaminotiokarbonil)-4-metoksifenilocetna kislina-N-2-oktilamid
olje.
PRIMER 40:3-sulfonilamino-N-(izopropilaminokarbonil)-4-metoksifenilocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 118 °C.
PRIMER 41:3-sulfonflamino-N-(ciklopropilaminokarbonil)-4-metoksifenil ocetna kislina-N-2-oktilamid
olje.
PRIMER 42:3-sulfonilamino-N-(etilaminokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
olje.
PRIMER 43:3-sulfonilamino-N-(metilaminokarbonil)-4-etoksifenilocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.:78°C.
PRIMER 44: 3-sulfonilamino-N-(izopropilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 141 °C.
PRIMER 45:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-4-nonilamid
Tal.: 145 °C.
PRIMER 46: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3-heptilamid
Tal: 100 °C.
PRIMER 47: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-nonilamid
Tal.: 107 °C.
PRIMER 48: 3-sulfonilamino-N-(etilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
Tal.: 145 °C.
PRIMER 49: 3-sulfonilamino-N-(izopropilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
Tal.: 159 °C.
PRIMER 50: 3-sulfonilamino-N-(terc.butilaminotiokarbonil)-4-metoksifenilocetna kislina-N-2-oktilamid
Tal.: 126 °C.
PRIMER 51: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-2-decilamid
Tal.:112°C.
PRIMER 52: 3-sulfonilamino-N-(ciklopropilaminotiokarbonil)-4-metoksifenilocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
PRIMER 53: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-propoksifenil-ocetna kislina-N-2-(S)-heptilamid
Tal.: 120 °C.
PRIMER 54: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-4-nonilamid
Tal.: 122 °C.
PRIMER 55:3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarboniO-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-4-nonil-2-metil-amid s
Tal.: 136 °C.
PRIMER 56: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-4-nonil-3-metil-amid
Tal.: 129 °C.
PRIMER 57: 3-sulfonilamino-N-(metilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3-oktil-2,2-dimetil-amid
Tal.: 178 °C.
PRIMER 58: 3-sulfonilamino-N-fmetilaminotiokarbonil)-4-metoksifenil-ocetna kislina-N-3-oktil-2-metil-amid
Tal.: 123 °C.
Farmakološki podatki:
Z naslednjimi modeli lahko pojasnimo terapevtske lastnosti spojin I:
(1) Trajanje akcijskega potenciala na papilarni mišici morskega prašička:
(a) Uvod
Stanja pomanjkanja ATP, kijih opazimo med ishemijo v celici srčne mišice, vodijo do skrajšanja trajanja akcijskega potenciala. Veljajo kot eden od vzrokov za t.i. Reentry aritmije, ki lahko povzročijo nenadno smrt srca. Odprtje ATP senzitivnih K-kanalov zaradi zmanjšanja ATP velja zato kot vzrok.
(b) Metoda
Za merjenje akcijskega potenciala uporabimo standardno mikroelektrodno tehniko. Za to usmrtimo morske prašičke obeh spolov z udarcem na glavo, srca odvzamemo, odločimo papilarne mišice in obesimo v organski kopeli. Organsko kopel splakujemo z Ringerjevo raztopino (0,9 % NaCl, 0,048 % KC1, 0,024 CaCl2, 0,02 % NaHCO3 in 0,1 % glukoze) in zaplinimo z zmesjo iz 95 % kisika in 5 % ogljikovega dioksida pri temperaturi 36 °C. Mišico zdražimo preko elektrode s pravokotnimi impulzi 1 V in trajanjem 1 ms ter frekvenco 2 Hz. Akcijski potencial odvajamo in registriramo z intracelularno zabodeno stekleno mikroelektrodo, ki je napolnjena s 3 mmolarno raztopino KC1. Snovi, ki jih je treba testirati, dovajamo Ringerjevi raztopini v koncentraciji 2,2 x 10‘5 molov na liter. Akcijski potencial ojačimo z ojačevalcem Hugo Sachs in predstavimo na osciloskopu. Trajanje akcijskega potenciala določimo pri repolarizacijski stopnji 95 % (APD95).
Skrajšanja akcijskega potenciala sprožimo bodisi z dodatkom raztopine odpiralca kalijevih kanalov Hoe 234 z jakostjo 1 μΜ (J. Kaiser, H. Gogelein, NaunynSchmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59) ali z dodatkom 2-dezoksiglukoze. Učinek skrajšanja akcijskega potenciala teh snovi preprečimo ali zmanjšamo z istočasnim dajanjem testnih snovi. Kopelni raztopini dodamo testne snovi kot osnovne raztopine v propandiolu. Navedene vrednosti se nanašajo na merjenje 30 min po dajanju. Glibenclamid služi v teh merjenjih kot standard. Testna koncentracija znaša v vseh primerih 2 χ 10'5 M.
(c) Rezultati:
Izmerili smo naslednje vrednosti:
Primer št. APD95-začetek [ms]
APD95-30 min [ms]

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Substituirane benzensulfonilsečnine in -tiosečnine s formulo I
    R (1) \ kjer pomenijo:
    R(l) vodk, alkil z 1, 2, 3,4,5,6 ali 7 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ali 7 C-atomi;
    R(2) vodik, alkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, alkoksi z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, merkaptoalkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, nadalje (C^Cgj-verige, v katerih je n C-atomov nadomeščenih s heteroatomi, npr. O, N, S (z n = 1-4), F, Q;
    R(3) H, alkil z 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8,9,10,11 ali 12 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5,6,7, 8, 9 ali 10 C-atomi, fluoralkil z 1,2,3,4,5 ali 6 C-atomi, fluorcikloalkil s 3,4,5 ali 6 C-atomi, ali (C1-C10)-verige, v katerih je n C-atomov nadomeščenih s heteroatomi, npr. O, N, S, (n = 1,2,3 ali 4);
    R(4) vodik, alkil z 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 ali 12 C-atomi, cikloalkil s 3, 4,5, 6, 7, 8, 9 ali 10 C-atomi, fluoralkil z 1,2,3, 4,5 ali 6 C-atomi, fluorcikloalkil s 3,4,5 ali 6 C-atomi, ali (C1-C10)-verige, v katerih je n C-atomov nadomeščenih s heteroatomi, npr. O, N, S (n = 1,2,3 ali 4);
    ali
    R(3) in R(4) skupaj tvorita (CH2)2_g-obroč, v katerem je lahko ena ali več izmed CH2skupin nadomeščenih s heteroatomi;
    E kisik ali žveplo;
    X kisik ali žveplo;
    Y [CR(5)R(5’)]m;
    R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri Čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni;
    m 1, 2, 3 ali 4;
    kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
  2. 2. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) vodik, alkil z 1,2,3,4,5,6 ali 7 C-atomi, cikloalkil s 3,4, 5,6 ali 7 C-atomi; R(2) vodik, F, Cl, alkil z 1,2,3,4,5 ali 6 C-atomi, alkoksi z 1,2,3,4,5 ali 6 C-atomi, fluoralkoksi z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, merkaptoalkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, (CH2)2 ?-veriga, v kateri je lahko ena ali več izmed CH^skupin nadomeščenih s heteroatomi O, N ali S;
    R(3)inR(4) enaka ali različna vodik, alkil z 1, 2, 3, 4, 5,6, 7,8,9,10,11 ali 12 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10 C-atomi, fluoralkil z 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, fluorcikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, (C^C^j-veriga, v katerih je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S ali NH;
    ali
    R(3)inR(4) skupaj (CH2)2 8, kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomom O, S ali NH;
    E kisik ali žveplo;
    X kisik ali žveplo;
    Y [CR(5)R(5’)]m;
    R(5)inR(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 atomoma; pri Čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni m 1,2,3 ali 4.
  3. 3. Spojina s formulo I po vsaj enem od zahtevkov 1 ali 2, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) vodik, alkil z 1,2,3 ali 4 C-atomi, cikloalkil s 3,4,5,6 ali 7 C-atomi;
    R(2) F, Cl, alkil z 1,2,3 ali 4 C-atomi, alkoksi z 1, 2,3 ali 4 C-atomi ali (CH2)2 7, kjer je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S NH;
    ali
    R(3) inR(4) enaka ali različna vodik, alkil z 1, 2, 3, 4,5, 6, 7,8,9 ali 10 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi, (CH2)110, kjer je lahko ena ali več CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
    ali
    R(3) in R(4) skupaj (CH2)2 7, kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
    E kisik ali žveplo;
    X kisik ali žveplo;
    Y [CR(5)R(5’)]m;
    R(5)inR(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)] enaki ali različni m 1,2,3 ali 4.
  4. 4. Spojina s formulo I po vsaj enem od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) vodik, alkil z 1,2, 3 ali 4 C-atomi, cikloalkil s 3 ali 4 C-atomi;
    R(2) metoksi ali etoksi;
    R(3)inR(4) enaka ali različna vodik, alkil s 4, 5, 6, 7 ali 8 C-atomi, cikloalkil s 3, 4, 5 ali 6 C-atomi ali (C^H? 17)-skupina, kjer je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
    ali
    R(3)inR(4) skupaj (CH2)2 g-skupina, kjer je lahko ena CH2-skupina nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
    E žveplo ali kisik;
    X kisik;
    Y [CR(5)R(5’)]m;
    R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali alkil z 1 ali 2 C-atomoma; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)j enaki ali različni;
    m 1 ali 2.
  5. 5. Spojina s formulo I po vsaj enem od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) vodik, alkil z 1,2 ali 3 C-atomi ali cikloalkil s 3 C-atomi;
    R(2) metoksi ali etoksi;
    R(3)inR(4) enaka ali različna vodik, alkil s 5,6,7 ali 8 C-atomi, cikloalkil s 5 ali 6 C-atomi ali (C5^H111?)-skupina, kjer je lahko ena ali več izmed CH2-skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
    ali
    R(3) in R(4) skupaj (CH2)5 , kjer je lahko ena izmed CH2-skupin nadomeščena s heteroatomi O, S, NH;
    E kisik ali žveplo;
    X kisik;
    Y [CR(5)R(5’)]m;
    R(5) inR(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali metil; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)J enaki ali različni;
    m 1 ali 2.
  6. 6. Spojina s formulo I po vsaj enem od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) vodik, alkil z 1,2 ali 3 C-atomi ali cikloalkil s 3 C-atomi;
    R(2) metoksi ali etoksi;
    R(3) vodik;
    R(4) alkil s 5,6,7 ali 8 C-atomi, cikloalkil s 5 ali 6 C-atomi ali (C5^Hn 17)-skupina, v kateri je lahko ena ali več izmed CH^skupin nadomeščenih s heteroatomi O, S, NH;
    E žveplo ali kisik;
    X kisik;
    Y [CR(5)R(5’)]m;
    R(5) in R(5’) neodvisno drug od drugega vodik ali metil; pri čemer so členi [CR(5)R(5’)] enaki ali različni;
    m 1 ali 2.
  7. 7. Postopek za pripravo spojine s formulo I po zahtevku 1, označen s tem, da (a) sulfonamid s formulo II ali njegovo sol s formulo III
    R(3)
    I
    N,
    kjer imajo R(2), R(3), R(4), X, in Y v zahtevku 1 navedene pomene in M predstavlja alkalijski ali zemljoalkalijski ion, presnovimo z R(l)-substituiranim izocianatom s formulo IV
    R(1)-N = C = O IV, kjer ima R(l) v zahtevku 1 navedeni pomen, v substituirano benzensulfonilsečnino la;
    ali da (b) benzensulfonilsečnino s formulo la
    II 0 •(ΐκΛ)ν/
    N N H H R(2)
    R(3)
    I
    Y ’<♦>
    X pripravimo iz aromatskega benzensulfonamida II ali njegove soli III zR(l)substituiranim trikloracetamidom s formulo V v prisotnosti baze;
    ali da (c) benzensulfoniltiosečnino Ib pripravimo iz benzensulfonamida II ali njegove soli III in R(l)-substituiranega tioizocianata VI
    R(1)-N=C=S VI ali da (d) benzensulfonilsečnino s formulo la pripravimo s reakcijo presnove iz benzensulfoniltiosečnine s formulo Ib;
    ali da (e) benzensulfonilsečnino la pripravimo s presnovo amina s formulo R(1)-NH2 s benzensulfonilizocianatom s formulo VII
    R(5) ali da (f) benzensulfoniltiosečnino Ib pripravimo s presnovo amina s formulo R(1)-NH2 z benzensulfonilizotiocianatom s formulo VIII ali da (g) benzensulfonilsečnino la pripravimo iz benzensulfonilsečnine s formulo IX in R(3)R(4)NH s pomočjo dehidratacijskega sredstva ali aktiviranja s pomočjo halogenidov karboksilne kisline oz. tvorbo mešanih anhidridov; ali da (h) benzensulfoniltiosečnino Ib pripravimo iz benzensulfoniltiosečnine s formulo X in R(3)R(4)NH s pomočjo dehidratacijskega sredstva ali z aktiviranjem s pomočjo halogenidov karboksilne kisline oz. tvorbo mešanih anhidridov.
  8. 8. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje motenj srčnega ritma.
  9. 9. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za preprečevanje nenadne smrti srca.
  10. 10. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje ishemičnih stanj srca.
  11. 11. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo znanstvenega orodja za inhibicijo ATP senzitivnih kalijevih kanalov.
  12. 12. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje oslabljene moči srca.
  13. 13. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za izboljšanje srčne funkcije po transplantaciji srca.
  14. 14. Zdravilo, označeno s tem, da vsebuje učinkovito količino spojine s formulo I po enem ali več zahtevkih 1 do 6.
SI9600050A 1995-02-17 1996-02-16 Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, processes for the preparation thereof and use of pharmaceutical preparations on the basis of these compounds as well as medicines containing them SI9600050B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505398A DE19505398A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920A DE19522920A1 (de) 1995-06-23 1995-06-23 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9600050A true SI9600050A (en) 1996-10-31
SI9600050B SI9600050B (en) 2001-12-31

Family

ID=26012537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600050A SI9600050B (en) 1995-02-17 1996-02-16 Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, processes for the preparation thereof and use of pharmaceutical preparations on the basis of these compounds as well as medicines containing them

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5880155A (sl)
EP (1) EP0727417B1 (sl)
JP (1) JP3905573B2 (sl)
KR (1) KR100432259B1 (sl)
CN (1) CN1060162C (sl)
AR (1) AR002708A1 (sl)
AT (1) ATE199541T1 (sl)
AU (1) AU700254B2 (sl)
BR (1) BR9600779A (sl)
CA (1) CA2169696C (sl)
CZ (1) CZ291793B6 (sl)
DE (1) DE59606531D1 (sl)
DK (1) DK0727417T3 (sl)
ES (1) ES2155546T3 (sl)
FI (1) FI120391B (sl)
GR (1) GR3035710T3 (sl)
HR (1) HRP960076B1 (sl)
HU (1) HU226462B1 (sl)
IL (1) IL117152A (sl)
MY (1) MY115795A (sl)
NO (1) NO305795B1 (sl)
NZ (1) NZ280992A (sl)
PL (1) PL181792B1 (sl)
PT (1) PT727417E (sl)
RU (1) RU2198872C2 (sl)
SI (1) SI9600050B (sl)
SK (1) SK282131B6 (sl)
TR (1) TR199600117A2 (sl)
TW (1) TW357141B (sl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
TR199901816T2 (xx) * 1997-01-29 1999-11-22 Pfizer Inc S�lfonil �re t�revleri, bunlar�n interl�kin-1 aktivitesinin kontrol�nde kullan�mlar�.
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
ES2333979T3 (es) * 2004-11-22 2010-03-03 Eli Lilly And Company Potenciadores de los receptores del glutamato.
CN104649945B (zh) * 2015-02-05 2017-02-22 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
WO2023020412A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DK0612724T3 (da) * 1993-02-23 1997-06-16 Hoechst Ag Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika

Also Published As

Publication number Publication date
DK0727417T3 (da) 2001-07-09
SK282131B6 (sk) 2001-11-06
US5977177A (en) 1999-11-02
NO960628D0 (no) 1996-02-16
EP0727417B1 (de) 2001-03-07
CA2169696A1 (en) 1996-08-18
KR960031432A (ko) 1996-09-17
ATE199541T1 (de) 2001-03-15
PL181792B1 (pl) 2001-09-28
US5880155A (en) 1999-03-09
AR002708A1 (es) 1998-04-29
DE59606531D1 (de) 2001-04-12
EP0727417A1 (de) 1996-08-21
BR9600779A (pt) 1997-12-23
FI960688A (fi) 1996-08-18
IL117152A (en) 2002-07-25
RU2198872C2 (ru) 2003-02-20
CZ291793B6 (cs) 2003-05-14
NZ280992A (en) 1996-10-28
FI120391B (fi) 2009-10-15
HU9503877D0 (en) 1996-02-28
CN1060162C (zh) 2001-01-03
AU700254B2 (en) 1998-12-24
JP3905573B2 (ja) 2007-04-18
NO305795B1 (no) 1999-07-26
JPH08245556A (ja) 1996-09-24
FI960688A0 (fi) 1996-02-15
PL312530A1 (en) 1996-08-19
ES2155546T3 (es) 2001-05-16
HU226462B1 (en) 2008-12-29
CA2169696C (en) 2008-09-02
TR199600117A2 (tr) 1996-10-21
HRP960076B1 (en) 2001-12-31
KR100432259B1 (ko) 2004-09-18
NO960628L (no) 1996-08-19
TW357141B (en) 1999-05-01
CZ43596A3 (en) 1996-09-11
GR3035710T3 (en) 2001-07-31
SI9600050B (en) 2001-12-31
AU4555996A (en) 1996-08-29
MY115795A (en) 2003-09-30
IL117152A0 (en) 1996-06-18
HRP960076A2 (en) 1997-12-31
HUT73982A (en) 1996-10-28
SK21296A3 (en) 1996-10-02
CN1134415A (zh) 1996-10-30
PT727417E (pt) 2001-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6506937B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JP3718246B2 (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬
SI9600049A (en) Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof, use thereof as medicine or as diagnostic as well as medicine containing them
SI9600050A (en) Substituted benzenesulphonyl ureas and thioureas, processes for the preparation thereof and use of pharmaceutical preparations on the basis of these compounds as well as medicines containing them
AU700883B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and pharmaceutical preparations containing them
JP3718248B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その製造方法および該化合物をベースとする医薬製剤の使用
RU2170733C2 (ru) Замещенные хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция
SI9600053A (en) Substituted benzensulphonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof and use thereof for the preparation of pharmaceutical preparations as well as pharmaceutical preparations containing them
SI9600033A (en) Substituted tiophensulfonyl ureas and thioureas, process for the preparation thereof, use thereof as medicine or as diagnostic as well as medicine containing them
DE19522920A1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19505398A1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20121017