SI8310863A8 - Postopek za pripravo 1-<disubst.fenil)-2-amino-etanolnih derivatov - Google Patents

Description

Pronalazak spada u oblast proizvodnje farmaeeutskl korisnih organskih jedinjenja, a posebno se odnosi na postupak za dobivanje novih etanolaminskih derivata koja ispoljavaju bronhospazmolitički efekat i efikasna su u tretiranju reversnih obstruktivnih bolesti luča i raznih geneza, posebno astme, te se kao takva koriste u medicini. Jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku ispoljavaju produženo vreme trajanja terapeutskog efekta i smanjeni stepen nuz-efekata, naročito stimuliranja srca, a takodje ispoljavaju i unutrašnji bronhodilatatorni efekat.

Prema Medjunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak je svrstan u klase C-07C<f?p6; A 61K 31/©^

Tehnički_problem

Pronalaskom se rešava problem proizvodnje novih oralno aktivnih bronhospazmilitičkih etanolaminskih derivata.

_____

Jedinjenje koje je poznato pod generičkim imenom terbutalin strukturne formule

HO

HO je jedno od trenutno poželjnoh dugotrajnih bronhodilatatornih lekova na tržištu i opisano je, izmedju ostalog, u US patentu 4 011 258, da ima vreme trajanja terapeutske aktivnosti oko 6 do 8 časova. Ovo vreme trajanja potvrdjeno je sa mnogo godina kliničkog iskustva i može se kvatifikovati nalaženjem da je potrebna koncentracija-terbutalina u serumu najmanje oko 2 ng/ml za postizanje žaljene terapeutske aktivnosti (Hornblad et al., Europ.J.clin.Pharmacol.10 9-18 (1976).

- 2 «

Drugo dugotrajno bronhospažmolitiSko efikasno jedinjenje pristupačnp na tržištu, salbutamol strukturne formule

ima vreme trajanja bronhospazmolitiSke aktivnosti koje je otprilike jednako vremenu trajanja terbutalina.

Pokušaj! da se dobiju bronhospazmolitiSki aktivna jedinjenja dugotrajne aktivnosti navedeni su u literaturi. Tako, Zolss, Sci. Pharm. 32 (1964) 2 76-92 opisuje i.a. iszevsne estre atanolaminskih derivata koji su bili poznati u to vreme. Minatoya, The Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics Vol. 206 No. 3, 515-527, opisuje farmakološke osobine jedinjenja poznatog kao bitolterol formule

Pokazalo se je da jedinjenje bitolterol, koje je takodje opisano u Belgijskem patentu 748 178, ima vreme trajanja aktivnosti koje se može uporediti sa salbutamolom.

2Bls_rešenja_tehničkog__>groblema_sa_2rimerima_izyod jen ja

Pronalazak sada obezbedjuje postupak za dobivanje novih jedinjenja koja imaju bronhospazmolitičku aktivnost pri oralnom davanju i ispoljavaju vreme trajanja aktivnosti od 12 h ili više. Jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku, koja su mono- ili dieetri terbutalina, takodje ispoljavaju niži stepen neželjenih kardiovaskularnih nuz

I efekata. Tako, ispoljavaju manji hronotropni i inotropni efekat od terbutalina. Jedinjenja takodje ispoljavaju unutrašnji bronhodilatatorni efekat.

Jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku mogu se koristiti za spravljanje farmaceutskih preparata koji ih sadrže kao aktivne sastojke, tako da se koriste u lečenju, naročito bronhodilatacije kod sisara, uključujuči ljude. Dalje jedinjenja dobivena postupkom prema pronalasku, odnosno preparati sa ovim jedinjenjima, mogu se koristiti za proizvodnju relaksacije uterusa.

Rrema torne, pronlazak obezbedjuje postupak za dobivanje jedinjenja formule :

i na njihove terapeutski prihvatljive soli, pri čemu u . 1 2 gornjo;) formuli R, R i R imaju sledeča značenja :

R se bira iz grupe koja sadrži -C(CH₃)₃,

gde ee R³ bira is grupe koja sadrži (a) H (b) alkil grupe koje sadrže 1-3 ugljenikova atoma (O) η⁵“θ~

(a) OH (b) alkoksi grupe koje sadrže 1-3 ugljenikova atama i gde se 4

R bira iz grupe koja sadrži (a) H (b) alkil grupe kojo sadrže 1-3 ugljenikova atoma

4 pod uslovom da su R i R spojeni kako sledi»

Kada je tada je R^

Π II alkil grupa na 1-3 II ili alkil grupa ηα l-*¹ ugljenikova atoma ugljenikova atoma

Formula I tako obuhvata jedinjenja, koja imaju jedan hidroksi supetituent u položaju 3 ili 5 na fenil radikalu koji je supstitulsan 1 i drugi hidroksi supstltuent koji je nesupstituisan, i jedinjenja koja imaju obe hidroksi grupe u osnovnoj strukturi supstituisane.

Ilustrativni primeri radikala R su:

CH_qCH₉ 0 ³ \2 _B ^XN-C-

CH-CH-CH- -0 3 2\2 || ^XN-C-

HO

II

N-C-

i

ch₃· ch₃ch ch₃ch₂

CH.CH, ³Λ

CHN-Cch₃ch₂ch

CH₃CH₂CH₂ ch_q I 3

- 7 Ilustrativni' primeri jedinjenja iz pronalaska su:

CH_

I 3

-NH-C—CH~ i 3

1= i’.

OH £h-ch₂

CH*

Ί ³

-NH-C— CH

H,

OH

Ah-ch₂

HO

CH

I ch₃ch₂o

OH £h-ch₂

-NH-C—CH

I ch₃

HO

HO

OH iH-CH₂

CHL I ³ •NH-C -

/^CH2\

CH.

CH

X

CH

CH.

2\

/^CH2\

CH_O ² ch₃0 ch₃0

OH £η.CH

2\ ch-nh-ch CH₉ ² \ / ² CH₂ ch_qch» p ‘³ CH₃CH₂

CH-CH³

N-C-0

OH l*HCH^NH-CH^

CH.

ch;

CHch₃ch₂ O

CH

2\

CHCH-

?

CH-CH-,-NH-CH CH_O \ z'

CH₂

čh-ch₂-nh -ch

CH²\h₂

CH^

CH

.CH-X

CH

/^CH2\

CH.

CH.

ch₂

ch₂

OH

I

CH-CH-NH

CH.

CH

lfl

O

OH /:h-ch₂

CH.

CH

CH.

CH.

CH.

CH ch₃o

H^Z o

O.

ch₂~nh-c

2\

CH.

CH.

OH

I ch-ch₂

-NH -

c ir.:

.CH.

CH.

CH.

Pošeljna grupa jedinjenja formule I su:

1. Jedinjenja gde je R -C(CH₃)₃

2. Jedinjenja formule

u kojoj su R³ i R⁴ H ili alkil grupe koje imaju 1-3 ugljenikova atoma

Jedinjenja formule u kojoj

III su R*

H ili alkil grupe koje imaju 1-3 ugljenikova atoma.

I

4

4. Jedinjenja formula II i III u kojima eu R IR CH^ ili ch₃ch₂.

Poželjno jedinjenje iz pronalaska je jedinjenje formule

4

Pošto jedinjenja iz pronalaska formule I poseduju najmanje jedan asimetrlčan ugljenikov atom, pronalazak uključuje sve moguče optički aktivne oblike i racemake smeše jedinjenja. Racomsla smeša može no razločiti konvencionalnim sredstvima, na primor, obrazovanjem noli sa optički aktivnoni kiselinom, i posle toga frakcionom kriatalizacijom.

Pronalazak takodje uključuje oolvate jedinjenja formule I kno što su solvati sa vodom - 1/2, 1 ili 2 mola vode na mol jedinjenja X i sa alifatičnim alkoholima, 1 mol alkohola na mol jedinjenja I.

t·

U kliničkoj praksi jedinjenja de se normalno davati oralno, inekcijom ili inhalacijom u obliku fnrmacoutskog preparata koji obulivata aktivni sastojak u obliku originalnog jedinjenja ili onciono u obliku njegove farmaceutskl prihvatljive soli, zajedno sa farmacoutski prlhvatljivim nosačem koji moče biti čvrst, poluČvrot ili tečan razblačivač, ili je to svarljiva kapsula 1 to je dalji aspekt pronalaska. Jedinjenja se mogu takodje koristiti bez nosečeg materi jala. Kao primeri farmaceutskih preparata mogu se spomenuti tablete, kapi, aerosol za inhalaoiju, itd. Obično de aktivne supstance činiti izmedju 0.05 i 99, ili izmedju 0.1 i 99% tež. od proparata, na primor, izmedju 0.5 i 20% za preparate koji su namenjeni za lnektiranje i izmed 0.1 i 50% za preparate koji su namenjeni za oralno davanje.

Nova jedinjenja prema pronalasku mogu se davati u obliku soli oa fiziološki prlhvatljivim kiselinama. Todesne kiseline koje ae mogu koristiti su, na primer, hlorovodonična, bromovodonična, sumpor n «n, ftunnrna, limuncka^ vinska, maleinska i dilibarna kiselina.

Pronalazak dalje obezbedjuje farmaceutske preparate koji obuhvat.nju kao aktivni sastojak najmanje jodno od jedinjenja prema pronalasku zajedno sa formaoeutskim nosačem. Takvi preparati mogu biti namenjeni za oralno, bronhijalno, rektalno i parenteralno davanje.

Za proizvodnju farmacevtskih rreparata u obliku doznih jedinica za oralnu primanu koje sadrže jedinjenje iz pronalanka u obliku olobodne baze ili njegovo fannaceutoki priliva tl jive soli, aktivni sastoji so može mešati sa nekim čvrstim, isitnjenim nosačem, na primor, laktozom, saharozom, oorbitolom, mnnitolom, takvim škrobom kao što je škrob iz krompira, škrob iz kukuruza ili amilopoktin, sa derivatom celuloze ili žolatinom, i takodje moŽe uključivati maziva kao Sto su magnezijum ili kalcijum-stoarat ili Carbowax ili drugi poliotilengliko ni voskovi, pa se komprimujo tako da se obrazuju tablote ili centri za dražee. Ako su potrebno dražee, centri se mogu prevudi, na primer, sa konaentrovanim rastvorima čodera koji ‘mogu sadržati gumiarabiku, talk i/ili titan-dioksid, ili alternativno sa nekim lakom koji so rastvara u lako isparljivim organskim rastvoročima ili smenama organskih rastvarača. ti ovo prevlako mogu so dodati bojo· Za pravljenj mekih želatinskih kaspula (zatvoreno kapsule oblika perli) koja sadrže želatin i, na primor, glicerol, ili sličnih zatvorenih kapeuln, aktiI vna supstanca so može mešati sa Carbowax-om. Tvrdo želatinsko kapsule mogu sadržati granulate aktivne nupstanoo sa čvrstim, isitnjenim nosačima kao Sto su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, okrobovi (na primer, škrob iz krompira, škrob iz kukuruza ili amilopektln), derivati celuloze ili želatin, i mogu takodje uključivati mngnez ij ίππο toarat ili etearinsku kiselinu. Dozne jediniao za rektalnu primenu mogu biti u obliku supozitorija koje obuhvataju aktivnu supstnncu u smeši sa Carbownx-om ili drugim polletilenglikolnim vonkovima.

Svaka dozna jedinica poželjno sadrži 1 do 50 mg aktivnog sastojkn.

Tečni preparati za ornlnu primenu mogu biti u obliku sirupa, ouspenzija ili emulzija, na primor, kojo sadrže od oko 0.1% do 20% tež. aktivne oupntanoo 1 takodje, prema potrebi, takve dodatke kao žt

- ²⁵ - .

« sredstva za stabilizaciju, sredstva za suspendovanje, sredstva zn dispergovanje, sredstva za davanje miriea 1/111 sredstva zn msIndjIvanje.

Tečni preparati za roktalno davanje mogu biti u obliku vodonlh rastvora koji sadrže od oko 0.1% do 2% taŽ. aktivne supstance 1 takodje, prema potrebi, sredstva za stabilizaciju i/ili puferske eupatanco.

Za paronteralnu primenu lnokcijaroa nosač može biti sterilna, parenteralno prihvatljiva točnost, n.pr., voda bez pirogena ili vodeni ra3tvor polivinilpirolldona, ili neko parenteralno prihvatljivo ulje n.pr., orahovo ulje i opciono sredstva za stabilizaciju i/ili puferske supntanae. Dozne.jodinloo rastvora mogu biti podesno uklopljen u ampule, pri čemu svaka doza poželjno sadrži od 0.1 do 10 mg aktivnog sastojka.

20. davanja u bronhije, preparati su podesno u obliku rastvora za prskanje ili suspenzije za prskanje. Rastvor ili suspenzija podesno sadrži od 0.1 do'10% tež. aktivnog sastojka.

* · • Doza u kojoj se aktivni sas*tojai daju možev varirati unutar* širokog intervala i zavisiče od raznih faktora kao štosu, na primeri pojedinačni zahtevi svakog paoijonta. Podesna oralna doza može vari rat od 5 do 200 lug na dan,

Prilikcm tretiranja sa dozom aerosoli, podesna dozna jedinica može sadržati od 0.1 do 10 mg aktivnog sastojka. dedna ili dve talve jedinice mogu se davnti prilikam svakog tretiranja. ·

Farmaceutski preparati koji sadrže aktivne snstojke mogu ne podesno formullsati tako da se obezbode doza unutar ovih intervala ili kao pojedinačne dozne jedinice ili kao viSastruke dozne jedinica.

Pokazano je u rezultatima tosteva u Tablici Ϊ niže da je koi jedinjenja iz sadaSnjecj pronalaska nostupanjs bronhodilatntornog efekta sporije nego nastupanje bronhodilatatornog efekta kod referentne supstance terbutalina..Frofll aktivnosti udinide jedinjenja iz pronalaska podesnlm za koriSdenje, ne samo sam ostaInου kontinualnoj terapiji održavanja, ved takodje u nkutnoj terapiji «

u kombinaciji sa bronhodllatatornim lekovima koji imaju brže na3tupanje efekata. Kao primeri poznatih bronhospazmolitifikih sredatava koja su podesna za korišdonjo u kombinaciji sa jedinjenjima iz sadašnjeg pronalaska mogu se spomenuti terbutalin, ibeterol, orciprenalin, salbutamol, epinefrin, izoprenalln 1 efedrin· <·

Ova jedinjenja imaju sledede strukturna formule:

HO

HO ¹¹⁰

HO

epinefrin izoprenalln

orciprenalin

Ibuterol

terbutalin·

salbutatnol

ch-ch-nk-ch₃ efedrin

OH CH₃

Sledeča bronhospazmolitički aktivna jedinjenja mogu se takodje Rjilstiti u kombinaciji ea jedinjenjima iz pronalaska:

HO

Farmaceutski kombinovani preparati koji sadrže jedinjenje iz pronalaska zajedno sa daljom bronhospazmolitički aktivnem supstancom sa bržim nastupanjem efekta čine dalji aspekt sadašnjeg pronalaski

U farmacevtskim preparatima koji sadrže kombinaciju jedinjenja formule I sa konvencionalno koriščenim bronhospazmolitiČkim sredstvom kao Što je spomenuto gore, težinski odnos poznatog jedinjenja prema jedinjenju I iz pronalaska je podesno od 1:2 do 1:5 i, poželjno od 1:3 do 1:4.

- 29 Postupak prema pronalasku obuhvata reakcij u jedinjenja formule

OH

I ch-ch₂x sa jedinjenjem formule

HN do obrazovanja jedinjenja formule

OH

I

CH-CH₂

R posle čega se, ako je potrebno, zaštitne grupe zamenjuju sa vodonikon * 12 6 u kojim formulama R, R i R su kao što je gore definisano , R je N-zaštitna grupa, a X je halogen ili funkcionalno ekvivalentna grupa sposobna da reaguje sa aminom HNR°R, ili X zajedno sa etanolnom hidroksilnom grupom gradi epoksidni most.

Kao primeri radikala X mogu se navesti odlazeče grupe kao što 8 8 su F, Cl, Br, J ili OSOjR , gde je R alkil, aralkil ili aril.

Kao primeri grupa koje se mogu upotrebiti za zaštitu hidroksi 1 2 suptituenta u radikalima R i R mogu se spomenuti zaštitne grupe za hidroksilnu grupu koje se obično koriste, koje se lako zamenjuju sa vodonikom, kao što su, na primer, alkil ili acil radikali sa ne više od 5 ugljenikovih atoma ili mono- ili biciklične aralkil grupe sa ne više od 11 ugljenikovih atoma kao što su benzil ili naftilmetil.

Kao primeri grupa koje se mogu koristiti za zaštitu atoma azota amino grupe mogu se spomenuti zaštitne grupe koje se obično koriste, kao što su mono- ili biciklične aralkil grupe koje sadrže ne više pd 11 C-atoma, kao što su benzil i naftilmetil.

Za dobivanje takvih jedinjenja formule (I) u kojima je R¹⁼H, podrazumevače se da če polazni materijal biti 3,5-disupstituisano jedinjenje, gde je radikal -OR¹, ili odgovarajuči supstituent, _v 7 7 zastitna grupa za hidroksilnu grupu -OR gde je R zaštitna grupa za hidroksilnu grupu koja se obično koristi, za koju su gore dati primeri, koja se zamenjuje sa vodonikom u stupnju u kome se, po * potrebi, preostale /aštitne grupe zamenjuju sa vodonikom. Benzil je pošeljna zaštitna grupa za hidroksilnu grupu« Benzil je takodje poŠeljna zaštitna grupa za aminski azot.

Jedinjenja formule (I) koja se tako dobivaju, se, ako je potrebne razlašu na svoje optičke izomere. Jedinjenja (I) se takodje, ako se želi, pretvaraju u farmaceutski prihvatljive soli.

Intermedijeri koji se koriste u gornjem postupku su u nekim sluČajevima nova jedinjenja. Niše če biti ilustrovano kako se ovi intermedijeri mogu dobiti. Sve ilustrovane reakcije su poznate.

Radi uproščavanja, specifičnim primerima če biti prikazani razni načini dobivanja intermedijera. Biče jasno i kako se ovi specifični primeri mogu primeniti za dobivanje drugih intermedijera koji se mogu pokazati potrebnim za dobivanje drugih jedinjenja.

t

4)

Takvi intermedijeri koji su krajnji proizvodi formule (I), koji imaju hidroksi zaštitne grupe ili azotne zaštitne grupe, su takodje novi i čine dalji aspekt ovog pronalaska.

Sledeči primeri ilustruju pronalazak.

Primer 1 : Dobivanje l-/bis-3',5^z-N,N-dlmetilkarbamoiloksl)fenil/2-N-terc.butilaminoetanol hlorhidrata

Rastvoru od 1.7 g (0.006 mola) bis-3,5-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)stirol oksida u 100 ml etanola dodato je 0.73 g (0.01 mol) t-butil amina.

Rastvor je refluktovan tokom 18 h a potom je rastvarač uparen. Ostatak je rastvoren u izopropanolu, i dodat je etanolni hlorovodonik. Posle uparavanja, ostatak je kristalisan iz izopropanol/dietil etra, dajudi naslovno jedinjenje.

Prinos : 1.4 g

Polazni materijal je dobiven na sledeči način.

Bis-3,5-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)stiroi oksid

Rastvoru od 3,5 g (0.01 mola) bis-35(N,N-dimetilkarbamoiloksi)2-bromo'-acetofenona u 50 ml dioksana dodat je rastvor od 0.8 g (0.02 mola) NaBH^ u 10 ml vode. Smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, zatim je rastvarač uparen. Ostatak je ekstrahovan sa dietil etarvodom. Etarska faza je zatim osušena preko MgSO^, procedjena dajuči ulje.

Prinos s 2.7 g benzbojnog ulja.

NMR: (CDC1₃) ppm: 2.75 (IH,m); 3.15 (IH,m)? 3.85 (IH,m); ----- ~

7.00 (3H,m).

Strukturna formula dobivenog jedinjenja :

Na sličan način je izvedeno :

Dobivanje l-/bis-(3',5'-N,N-dimetilkarbamoiloksi)fenil/

2-N-terc.butllamlnoetanol hlorhldrata

NMR / ppmt 1.3 9H(b); 3.0 12H (d)i3.2 2H (ffl)l 4*6 (DOH)j 5.0 IH (qb 7.0 3H (m) (0₂0)

GCMSt 99.Θ % ^C1 izrač.®*⁰ * ^C1 nadj.¹’ ®‘® *

HPLC» ΪΟΟ.Ο %

OH

CH-CHsN-C-CH. Zli □

IsN-l

H L

KWD 21Θ3

Dobivanje 1-/3-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)-5-hidroksi)fenll-2-t-butllamino-etanol hlorhldr a t a

GCMSt (di-TMS-derivat ) 99 %

NMR £ t

HPLCj 99 % ppm: 1.40 9H(s); 3.05 6H(d)t 3.12 2H(m)j

DOH 4.70) 4.95 lH(.qb 6.70 3H(m) (D₂0)

HO

Dobivanje 1-/3',5'-bis-(N-etlikarbamoiloksi)-fenil-2-tbutilaminoetanol hlorhldrata'

NMR / ppm« 1.2 6H(tb 1.5 9H (sb 3.3 6H(mb 5.3 lH(m) 6.1 2H(t), 6.9 3H(m) (CDClg, TMS)

HPLC« 90.4 % • 0

CH-CH--N-C-0 • ^HII

Dobivanje 1-/Bis-(3^r,5'-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)fenil/-2 ciklobutilaminoetanol sulfata . .

NMR (0₂0)/ppm: 2.05 6H (m)« 3.00 14H (m)» 3.65 IH (mb

4.60 (QQHb 4.95 IH (mb 6»95 3H (m).

Dobivanje l-/bis-(3',5'-(N,N-dimetilkarbamoilokai)fenil/2-(l-metll)“Clklobutllamlnoetanol hlorhidrata ,

HPLCi 98.9% čistoča ^C1izrač.‘ ⁸-^5%C1“nadj.‘ ⁸‘^4%

NMRi (0₂0) / ppmi 1.50 3H (a)j 2.10 6H (m)j 3,08 14H (m)»

4.70 (00H), 5.08 IH (m)» 7.08 3H (m).

Primeri dobivanja farmaceutskih preparata, kao i testiranja izvedena sa jedinjenjima dobivenim postupkom prema pronalasku, izneti su u jugoslovenskoj patentnoj prijavi P-1704/81.

V

Dos.74050 (izd.iz P-1704/81) LD 626-1 YU Div I ' 12.02.1988. .. P-&63/83 ; ¹ · NAVOD PRIJAVIOCA O NAJBOLJEM NJEMU POZNATOM NAČINU ZA PRIVREDNU UPOTREBU PRIJAVLJENOG PRONALASKA

Dobivanje l-/bis-3',5^x-N,N-dimetilkarbamoiloksi)fsnil/^-N-terc.butilaminoetanol hlorhidrata

Rastvoru od 1.7 g (0.006 mola) bis-3,5-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)$tirol oksida u 100 ml etanola dodato je 0.73 g (0.01 mol) t-butil amina.

Rastvor je refluktovan tokom 18 h a potom je rastvarač uparen. Ostatak je rastvoren u izopropanolu, i dodat je etanolni hlorovodonik. Posle uparavanja, ostatak je kristalisan iz izopropanol/dietil etra, dajuči naslovno jedinjenje.

AKTIEBOLAGET DRACO zastupa :

^Zfffijggg

Dos.74050 (isd.iz P-17G4,c'1) LD 626-1 YU Div J. .12.02..88^ P-863/83

-3?- L/:.:-

Claims (1)

1. Postupak za dobivanje^etanolaminak-ih derivata formule i njihovih terapeutski prihvatljivi soli, pri čemu u formuli R predstavlja sV^h3 ca.

   -C(CH₃)₃, -CH

   CH'CH/ ² i -C “ ch₂,

   CH-Z

   1 2 2

   R predstavlja H ili R , R predstavlja radikal formule

   H 2

   N - C R⁴/ u kojoj je R vodonik, alkil grupa sa 1-3 C-atoma, i R je vodonik, načen time, što jedinjenje

   1 2 u kojoj R i R imaju gore data značenja, a X je zajedno sa etanolnom hidroksilnom grupom gradi epoksidni prsten, reaguje u -organskom rastvaraču, kao što je etanol, na temperaturi refluksa, sa aminom formule u kojoj R ima gore dato značenje a R⁶ vodonik ili N--zaštitna grupa, posle čega se, po potrebi, dobiveno jedinjenje prevodi u svoje terapeutski prihvatljive soli. - . ..