SI7611131A8 - Postopek za pripravo novih spojin tiazolina - Google Patents

Description

57) Abstrakt: Postopek za pripravo novih spojin tiazolina s formulo // sf

N va katerih pomenijo

Ri in Rj neodvisno drug od drugega klor, metil ali etil, pri čemer se lahko R; nahaja v legi 4 ali 6. z izjemo, da tedaj, ko Ri io R; pi,menita klo;·, R: ne sme stati v legi 4, ter

07Ri v danem primc-ru z metoksilom substituiCM rano ravno ali razvejeno alkilno skupino ς— z 1 do 4 atomi ogljika, ravno ali razvejeCO no, v danem primeru s klorom substitui-- rano alkenilno skupino s 3 do 5 atomi ogIjika.

(51) Int CH

C 07D 277/42 A 01N 9/22 vključno njihovih kislinskih adicijskih soli, zlasti hidrokloridov, pri katerem spojino s formulo

v kateri imajo ostanki

Ri do Rj pod formulo I navedeni pomen, v polarnem topilu pri temperaturi refluksa presnovimo s kloracetaldehidom in, če se kloracetaldehid nahaja v obliki dietilacetala, v razredčeni mineralni kislini pri temperaturi refluksa, — 39 243 —

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo novih spojin tiazolina s splošno formulo (I)

v kateri pomenijo

R2 in R2 neodvisno drug od drugega klor, metil ali etil, pri čemer se lahko R2 nahaja v legi ali 6, z izjemo, da tedaj, ko R, in R, pomenita .klor, R2 ne sme stati v legi 4, ter

Rs v danem primeru z alkosilom z 1 do 2 atomoma ogljika substituirano ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, ravno ali razvejeno, v danem primeru s halogenom substituirano alkenilno skupino z 3 do atomi ogljika.

ki vključujejo kislinske adicijski soli, zlasti hidrokloride.

Pod alkalnimi skupinami v smislu formule 1 je treba razumeti metilno, etilno, n-propilno. izopropilno, n-butilno, sek. butilno ali terc. butilno skupino in pod v danem primeru z atomi halogena substituiranimi alkenilnimi skupinami v smislu formule I je treba razumeti alilno, krotonilno. metalilno, 2,2-dimetilvinilno, 2-kloral:lno, 3-kloralilno ali 2,3-dikloralilno skupino.

Kot soli spojin s formulo I pridejo razen hidrokloridov v poštev še sulfati, fosfati, perklorati, acetati, laktati, sukcinati, citrati. ali naftilindisulfonati.

Obstoja stalna potreba po postopkih za pripravo novih spojin z akaricidnim učinkom, ki po svojih lastnosti prekašajo spojine iz znanega stanja tehnike, pri tem pa ne kažejo hib znanih spojin.

Biološko aktivne spojine tizolina so že znane. Tako spojine s formulo I pripadajo k skupini tiazolinov. ki so v švicarskem patentnem spisu št. 439 858 opisani kot sredstva za zatiranje škodljivcev. Spojine s formulo I v smislu izuma pa niso v navedanem patentnem spisu niti opisane glede njihovega načina učinka niti so sploh eksplicitne naSedaj smo presenetljivo ugotovili, da imajo svojih lastnosti pruekašajo spojine iz znanega stakovitost proti akaridom, zlasti pri odlaganju jajčec pri klopih, in pri tem daleč prekašajo doslej znane spojine enake smeri učinka.

2-(2-metil-4-klor-fenilimino)-3-metil-tiazolin in 2-(2,4-dimetil-fenilimino)-3-metil-tiazolin.

Za pripravo tiazolinov tiosečnine v prisotnosti polarnih topil pri višji temperaturi presnovimo z a-halogenkarbonil'nimi spojinami.

Tako lahko spojine s formulo I pripravimo na tak način, da spojino s formulo

v kateri imajo ostanki 1

Ri do Rj po formulo I navedeni pomen, v polarnem topilu pri višji temperaturi presnovimo s kloracetaldehidom in, če se kloracetaldehid nahaja v obliki dietilacetala, kot reakcijski medij uporabimo razredčeno mineralno kislino.

Kot polarno topilo uporabimo npr. vodo ali alkohol.

Kot izhodne spojine uporabljene tiosečnine s formulo II so znane in jih lahko pripravimo po že znanih metodah. Dobimo jih lahko npr. bodisi s presnovo fenilizotiocianatov z amini ali fenilaminov z izotiocianati po nasalednjih formulskih shemah:

; 'v s

S. < L·.' ·S

Primer 1

2-(2,4-ksililimino)-3-metil-tiazolin

19,4 g (0,1 mol) N-2,4-ksilil-N’-metil-tiosečnine in 15,2 g (0,1 mol) kloracetaldehid-dietilacetala v 150 ml 2 n vodne solne kisline pod refluksom 1 uro segrevamo do vrenja. Kato bistro, svetlorumeno raztopino ohladimo na sobno temperaturo, s 30%-nim vodnim natrijevim lugom uravnamo lahke alkalno in ekstrahiramo z etrom. Etrni ekstrakt izperemo z vodo, posušimo z natrijevim sulfatom, odfiltriramo in eter oddestiliramo. Oljnati ostanek destiliramo.

Pri tem se s posebno velikima aktivnostima odlikujeta zlasti spojini

Dobimo 20,2 g oz. 92% teoretskega naslovne spojine z vrel. 132 do 134°C/0,4 mbar.

—. 39 243 —

Primer 2

2-(2,6-diklor-fenil)-3-metil-tiazolin g (0,12 molov) N-(2,4-diklor-fenil)-N’-metiltiosečnine in 32 g (0,12 molov) 30%-ne vodne raztopine kloracetaldehida ob mehanskem mešanju pod refluksom v 100 ml vode 3 ure segrevamo do vrenja. Bistro raztopino ohladimo na sobno temperaturo in uravnamo lahno alkalno s 30%-nim vodnim natrijevim lugom. Nato ekstrahiramo z etrom, etrno fazo izperemo z vodo, posušimo z natrijevim sulfatom in eter oddestiliramo. Oljnati ostanek destiliramo v krogelni cevi.

Dobimo 21,7 g oz. 70% teoretskega· belih kristalov naslovne spojine s tal. 88 do 90’C in vrel. 140°C/0,0066 mbar. . % 'Na analogen način dobimo naslednje tiazo)i^ ne s formulo I

Spojina št.	Rt	R?	Rj	Fizikalni podatki 1 ·,
1	Cl	' 6-C1	CH}	88'do 90°, 14070,0066 mbar
2	Cl	6-CH}	CH}	86 do 88’ 9-
3	CH}	6-CH} '	CIN	83 'do 85’
4	C2H5	6-C2H5	CH}	58 do 59’
5	ch3	4-C1	CH}	66°
6	CHj	4-CH}	CH}	132 do .13470,4 mbar 156 do 1570,53 rpbar
7	CH}	4-CH}	CiH9	γΛ = 1,5919
8	CH}	4-CH}	(CH})2CH	49 do 51°
9	CH}	4-CH}	(CH})}-C	53’ '
10	CH}	4-CH}	CHj=CH-CH2	nMD = 1,6149
11	C Ih	4-CH}	C}H7	nV= 1,6023
12	CIN	4-CHi	CH}-CH = CH-CHj
13	CH3	4-CHt	(CHO2CH.-CH2	n-.:· - 1,5913 9
14	CH}	4-CH}	C2H5	65° ; .
15	Cl	l-Clh	CH}	92 do 94’
10	C H}	G--C2H5	CH}	16070,4 mbar
17	C Hi	4-C1 ·.	CHj CH} 1	85 do 88’ {.-
18	CH}	4-CII}	CH2 = C-CH}	120 do 12770,0013 mbar
19	C H}	4-CH}	CH2=CC1-CH’
20	• CH}	4-CH} '	C1CH = CH-CH’
21	ČHj	4-CHi	CiCH = CCl-CH’
97	Ci	6-C1	C2II5 Cii,	149 do 15270,0013 mbar
			-COCMTC	138 do 14070,04 mbar
2-1	Ci	••-i γ	C3H7	15070,'0013 mbar·-' i ·
25	Ci	6-CI	C4H5	14070,0013 mbar - - i
26	Cl	0-Cl	(CH}):CH	130 do 13570,0013 mbar
27	Cl	6-Ci . ..	(CH})iC
28	Cl	, 6-Ci	CH2-CH-CK2	150 do 15570,0013 mbar

— 39 243 —

29	Cl	6-C1	(CHj)2CH-CH2	147 do 15270,0013 mbar
30	Cl-	6-C1	CH2=CC1-CH2
31	Cl	6-C1	C1CH=CH-CH2
32	Cl	6-C1	C1CH = CC1-CH2
33	Cl	6-C1	CHj-CH = CH-CH2
34	Cl	6-C1	CH2=C-CH2 1
			1 CHj
35	CHj	6-CjHs	C2Hs	13070,04 mbar
36	CHj	6-C2H5	CjHj	11970,0013 mbar
37	CHj	6-C2HJ	C<H9	129 do 13570,0013 mbar
38	CHj	6-C2H5	(CHj)2CH	13070,0013 mbar
39	CHj	6-C2H3	(CHj)jC	13470,0066 mbar
40	CHj	6-CjHs	CH2=CH-CH2	14070,013 mbar
41	CHj	6-C2H5	(CHj)2-CH-CH2	12870,0060 mbar
42	CHj	6-C2H5	CH2=CC1-CH2
43	CHj	e-CzHs	C1CH=CH-CH2
44	CHj	6-C2H5	C1CH = CC1-CH2
45	CHj	6-C2H5	CHj-CH = CH-CH2
46	CHj	6-C2H5	CH2=C-CH2	120 do 12770,0013 mbar

I

CHj

47	C)	4-CHj	C2H5	145 do 15070,0033 mbar
48	Cl	4-CHj	CjHj	15070,0066 mbar
49	Cl	4-CHj	CjH»	15570,0066 mbar
50	Cl	4-CHj	(CHj)2CH	13570,0066 mbar
51	Cl	4-CHj	(CHj)jC	155 do 16070,00013 mbar
52	Cl	4-CHj	CHi=CH-CH2	16570,00013 mbar
53	Cl	4-CHj	(CHj)2-CH-CH2
54	Cl	4-CHj	CH2 = CC1-CH2
55	Cl	4-CHj	CICH-CH-CH:
56	Cl	4-CHj	CHj-CH = CH-CH2
57	Cl	4-CHj	CH; = C-CH2

CHj

58	CHj	4-C1	C2H5	14870,013 mbar
39	CHj	4-C1	CjHj	122 do 13070,0107 mbar
60	CHj	4-C1		14570,0066 mbar
61	CHj	4-C1	(CHjJzCH	139 do 14570,013 mbar
62	CHj	4-C1	(CHj)jC	135 do 14070,0093 mbar
63	CHj	4-C1	CH2=CH-CHj	135 do 14070,013 mbar
64	CHj	4-C1	(CHj)2-CH-CH2	14770,013 mbar
65	CHj	4-C1	CH2 = CC1-CH2
66	CHj	4-C1	C1CH = CH-CH2
67	ru,	4-C1	C1CH = CC1-CH2
68	CHj	4-C1	CHj-CH = CH-CHz
69	CHj	4-C1	CH2=C-CH2 ! CHj	135 do 13970,0013 mbar
70	Cl	6-CHj	CjHs	15370,013 mbar
71	Cl	6-CHj	C3H7	14170,013 mbar

— 39 243

72	Cl	6-CHj	CjHj	14070,0013 mbar
73	Cl	6-CHj	(CHj)zCH	15570,013 mbar
74	Cl	6-CHj	(CHj)jC
75	Cl	6-CHj	CH2=CH-CH2	14670,013 mbar
76	Cl	6-CHj	(CHj)2CH-CH2	14070,0066 mbar
77	Cl	6-CHj	CH2=CC1-CH2
78	Cl	6-CHj	C1CH-CH-CH2
79	Cl	6-CHj	C1CH-CC1-CH2
80	Cl	6-CHj	CHj-CH=CH-CH2
81	Cl	6-CHj	CH2=C-CH2 1	130 do 13570,0013 mbar
			1 CHj
82	CjHj	6-C2H5	C2H5	119 do 12370,0013 mbar
83	C2H5	6-C2H5	CjHj
84	C2H5	6-C2H5	C4H5
85	C2H5	6-C2H5	(CHj)2CH
86	C2H5	6-C2H5	(CHj)jC
87	C2H5	6-C2H5	CH2=CH-CH2	112 do 11870,0013 mbar
88	CjHs	6-C2H5	(CHj)2CH-CHi	129 do 13270,0013 mbar
89	C2H5	6-C2H5	CH2=CC1-CH2
90	C2H5	6-C2H5	C1CH=CH-CHj
91	CjHj	6-C2H5	C1CH-CC1-CH2
92	CjHj.	6-C2H5	CH)-CH = CH-CH2
93	CjHs	6-C2H5	CH2=C-CH2 I
			1 CHj
94	CHj	6-CHj	CzHj	135 do 14070,0013 mbar
95	CHj	6-CHj	CjH7	14070,0013 mbar
96	CHj	6-CHj	(CHj)2CH	14570,0013 mbar
97	CHj	6-CHj	C4H»	14870,0013 mbar
98	CHj	6-CHj	(CHj)2CH-CHj	12870,0013 mbar
99	CHj	6-CHj	(CHj)j-C	13570,0013 mbar
100	CHj	6-CHj	CH2 = CH-CH2	14670,0013 mbar
101	CHj	6-CHj	CH2=C-CHj i	122 do 12770,0013 mbar
			1 CHj

Tiazolini s formulo 1 imajo odlične lastnosti zatiranja akaridov, zlasti klopov (Ixodidae), kot npr, Amblyomma, Rhipicephalus in Boophilus. To velja zlasti za zatiranje odlaganja fertilnih jajčec. Poleg tega kažejo te spojine intenzivni detaširni učinek, kar je posebnega pomena za obdelavo že okuženih živali gostiteljic (npr. goveda ali kuncev). Detašimi učinek se prične neposredno po aplikaciji učinkovite snovi, s čemer se klopi ovirajo pri tem, da nadaljujejo privzem hrane iz gostiteljice, t.j. krvi. V teku obdelave se odločijo od živali gostiteljice, pri čemer je ta v končnem učinku popolnoma prosta škodljivcev.

Primer 3

Test učinka pri klopih: zaviranje odlaganja jajčec

Kot testne živali uporabimo polno napite samice govejega klopa Boophilus microplus. Za vsako koncentracijo obdelamo po 10 klopov odpornega in normalno občutljivega soja. Klope za kratek čas potopimo v vodne emulzije oz. vodne raztopine soli spojin, ki jih preiskujemo. Fiksiramo jih na ploščah, prevlečenih z dvojnim lepilnim trakom, in ob konstantnih pogojih hranimo v klimatiziranem prostoru. Vrednotimo po teh tednih. Ugotovimo totalno zaviranje odlaganja fertilnih jajčec.

Zaviralni učinek snovi izrazimo kot koncentracijo snovi v ppm pri 100%-nem učinku proti normalno občutljivim in odpornim odraslim klopovim samicam.

— 39 243 —

Rezultati so naslednji:

Minimalna koncentracija v ppm pri 100%-nem zavir. učinku

Spojina	občutljive	otporne
1) 2-(2,6-diklorfenilimino)-3-metil-tiazolin	10	10
2) 2-(2-klor-6-metilfenilimino)-3-metil-tiazolin	<50	<50
3) 2-(2,6-dietilfenilimino)-3-metil-tiazolin	<50	<50
4) 2-(2-metil-4-klorfenilimino)-3-metil-tiazolin	10	5
5) 2-(2,4-dimetilfenilimino)-3-metil-tiazolin	10	10
6) 2-(2-metil-6-etilfenilimino)-3-metil-tiazolin	<50	<50

Preizkus toksičnosti: DL» pri podgani p.o. spojina št. 4 2500 mg/kg)

Primerjalni rezultati znanih spojin

Minimalna koncentracija v ppm pri 100%-nem zaviralnem učinku

Spojina	občutljive	odporne
2-(3,4-diklorfenilimino)-N-n-butil-pirolidin (Bimarit)	1000	1000
2-(3,4-diklorfenilimino)-3-metil-tiazolin .(švicarski patentni spis Št. 439 858)	>1000	>1000
2-(3,4-diklorfenilimino)-3-metil-tiazolin.HCl (švicarski patentni spis št. 439 858)	> 1000	>1000
2-(4-klorfenilimino)-3-metil-tiazolin.HCl (švicarski patentni spis št. .439 858)	> 1000	>1000

Primer 4

Test učinka pri klopih: detaširni učinek

Odrasle klope in nimfe namestimo na kunčja ušesa, pri čemer ušesa s tekstilno tkanino v obliki vrečke obdamo tako, da škodljivci ne morejo pobegniti. Pred obdelavo ovoj odstranimo in .uoeiežimo okužbo. Okužena ušesa za okoli 2 minuti potopimo v 0,05%-no raztopino preizkušane snovi. Pri testni raztopini gre za vodno razredčino emulzijskega koncentrata zadevne snovi. Nato ovoj ponovno namestimo. Vrednotimo po 24 urah. Učinkovitost preizkušane snovi izrazimo v % odločenih klopov v odnosu na število klopov, ki so bili pred obdelavo pritrjeni na kunčjem ušesu.

Rezultati so naslednji:

Spojina	Detaširni učinek v % odločenih klopov
	Amblyomma hebraeum	Rhipice- phalus bursa
	odrasle samice in samci	nimfe
2-(2-metil-4-klorfenil-
imino)-3-metil-tiazolin	100	100	100
2-(2,4-dimetilfenilimino)-
-3-metil-tiazolin	100	100	100

Primerjalni poizkus z znano spojino (

Govedo okužimo s samicami Amblyomma in, ko se klopi v teku 1 do 2 dni trdno nasesajo, napršimo z raztopino emulzijskega koncentrata, razredčeno z vodo, pri čemer znaša koncentracija učinkovite snovi 0,05%.

Rezultati so naslednji:

Detaširni učinek, šte-

	vilo fiksirnih	klopov
Spojina	pred obdelavo	Po obdelavi
2-(2-metil-4-klorfenil-imino) -3-metil-tiazolin	60	0
2-(2,4-dimetilfenilimino)- -3-metil-tiazolin	60	0
BIMARIT	75	73

Spojine s formulo I lahko uporabimo same ali skupaj s primernimi nosilci in/ali dodatnimi snovmi. Primerni nosilci in dodatne snovi so lahko trdni ali tekoči ter ustrezajo v formulirni tehniki običajnim snovem, kot npr. naravnim ali regeneriranim snovem, topilom, dispergirnim sredstvom, omočilnim, oprijemnim sredstvom, zagostilom in/ali vezivom.

Za aplikacijo lahko spojine s formulo I predelamo v oprašilna sredstva, emulzijske koncentrate, granulate, disperzije, spreje, v raztopine ali naplavine z običajno sestavo, ki v aplikacijski tehniki spadajo v splošno znanje. Nadalje naj omenim- kopeli za živali in napršilne prehode kakor tudi metodo »pour-on«, pri katerih uporabimo vodne pripravke ali koncentrate.

Sredstva v smislu izuma pripravimo na sam po sebi znan način z dobrim mešanjem in/ali mletjem uičnkovitih snovi s formulo I s primernimi nosilci, v danem primeru ob dodatku proti učinkovitim snovem inertnih ^?dispe'rgirnih sredstev ali

243 —

7· top:!. Učinkovite snovi se lahko nahajajo in jih uporabimo v predelanih oblikah, opisanih v nadaljevanju.

Trdne predelane oblike so oprašilna sredstva, posipalna sredstva, granulati, ovojnični granulati, inpregnirani granulati in homogeni granulati.

Tekoče predelane oblike so

a) v vodi dispergirni koncentrati učinkovitih snovi, t.j. razpršilni praški (wettable powders), paste, emulzije,

b) raztopine.

Vsebnost učinkovite snovi v zgoraj opisanih sredstvih znaša 1 do 80%.

Primer 4

Emulzijski koncentrat utež. delov zgoraj navedene učinkovite snovi raztopimo v utež delih ksilola in dodamo utež. delov emulgirnega sredstva, ki obstaja iz mešanice arilfenilpoliglikoletra in kalcijeve soli dodecilbenzolsulfonske kisline. Emulzijskemu koncentratu lahko dodamo vodo v poljubnem razmerju in pri tem tvori mlečnato emulzijo.

Primer 5

Emulzijski koncentrat do največ 30 utež. delov učinkovite snovi ob nvšanju pri sobni temperaturi raztopimo v

211 utež. delih dibutilftalata,

IG utež. delih Solvent 200 (visokoaromatskega naftnega destilata z majhno viskoznostjo) in do 35 utež. delih Dutrcx 238 FC (viskoznega visokoaromatskega naftnega destilata) ter dodamo utež. delov cmulgatorskc mešanice, ki obstaja iz poliglikoletra ricinusovega olja in kalcijeve >oli dodecilbenzolsulfonske kisline. Tako dobljeni emulzijski koncentrat daje v vodi mlečnate emulzije.

Pia mer 0

Razpršilni prašek uo 30 utež. delov učinkovite snovi v mešalni aparaturi dobro pomešamo s utež. deli nosilčne snovi, ki sesa (kremenica K 320 ali Wessalon S).

do 80 utež. deli nosilčne snovi (Bolus alba al! Paola; B 24) ter mešanice dispergirnega Kredeva, ki obstaja iz utež. delov natrijevega lavrilusfonata in 5 utež. delov, alkilarilpoliglikoletra. To mešanico zmeljemo v miinu s čepi ali mlinu z zračnim curkom. Tako dobljeni razpršilni prašek daje v vodi dobro suspenzijo.

Primer 7 ..

Oprašilno sredstvo utež. delov drobno zmlete učinkovite snovi dobro pomešamo z .

utež. deloma oborjene kremenice in .

utež. deli smukca.

19,4 g (0,1 mol) N-2,4-ksilil-N’-metil-tiosečnine in 15,2 g (0,1 mol) kloracetaldehid-dietilacetala v 150 ml 2 n vodne solne kisline pod refluksom 1 uro segrevamo do vrenja. Nato bistro, svetlorumeno raztopino ohladimo na sobno temperaturo, s 30%-nim vodnim natrijevim lugom uravnamo lahno alkalno in ekstrahiramo z etrom. Etrni ekstrakt izperemo z vodo, posušimo z natrijevim sulfatom, odfiltriramo in eter oddestiliramo. Oljnati ostanek destiliramo.

Dobimo 20,2 g oz. 92% teoretskega naslovne spojine z vrel. 132 do 134°C/0,4 mbar.

Najpomembnejši tehnološki parametri, do katerih je prišel prijavitelj v teku razvijanja prijavljenega postopka, so naslednji:

Pri uporabi dietilacetala kloracetaldehida kot reaktanta je treba delati v prisotnosti razredčene mineralne kisline.

Najboljše dobitke dosežemo, če teče presnova pri temperaturi refluksa uporabljenega topila.

Kot reakcijski medij so uporabna polarna topila.

Claims (3)

1. Postopek za pripravo novih spojin tiazolina s formulo ^R1

3-;

J v kateri pomenijo

Ri in R? neodvisno drug od drugega klor, metil ali etil, pri čemer se lahko R: nahaja v legi 4 ali 6, z izjemo, da tedaj, ko Ri in R; pomenita klor, R? ne sme 'stati v legi 4, ter — 39 243 — v kateri imajo ostanki

Ri do R₃ pod formulo I navedeni pomen, v polarnem topilu pri temperaturi refluksa presnovimo s kloraeetaldehidom in, če se kloracetaldehid nahaja v obliki dietilacetala, v razredčeni mineralni kislini pri temperaturi refluksa.

2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo kot polarno topilo vodo.

3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo kot razredčeno kislino razredčeno vodno solno kislino.

Rj v danem primeru z metoksilom substituirano ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, ravno ali razvejeno, v danem primeru s klorom substituirano alkenilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika, vključno njihovih kislinskih adicijskih soli, zlasti hidrokloridov, označen s tem, da spojino s formulo