SI22166A - Nova sinteza rosuvastatina - Google Patents

Abstract

Nova sinteza substituiranih heterociklicnih spojin, pri katerih se vsaj ena substituenta pripoji z Wittigovo reakcijo v katero vstopa ustrezen fosfonijev trifluoracetat.

Description

NOVA SINTEZA ROSUVASTATINA

PODROČJE IZUMA

Izum spada v področje farmacevtike, vede o farmacevtskih sistemih, to je pripravah, pripravkih, farmacevtskih formulacijah, natančneje v področje organskih sintez, še natančneje v področje sintez statinov.

STANJE TEHNIKE

Statine, kot so simvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin in fluvastatin se pripravi s fermentacijo ali kemijsko sintezo ali kombinacijo obeh. Verjetno je farmacevtska učinkovitost statinov povezana z njihovo strukturo, kjer je heptanojska ali heptenojska kislina (ali njena sol ali laktonska oblika) vezana na jedro, kije lahko heterociklično, npr. substituiran pirimidin. Sintetski pristop je lahko vezava te stranske verige na jedro, kjer pa je važno, da se da reakcijo dobro kontrolirati, in zaradi kompleksnosti izhodnih spojin, da so izkoristki primerno veliki

OPIS IZUMA

Splošen vidik izuma je postopek sinteze statina označenem s tem, da vključuje reakcijo VVittigovega reagenta, ki nastane iz startne spojine (pri reakciji fosfonijeve soli z bazo) s formulo Het^P⁺R₃ Αρη čemer so R enaki ali različni in je R izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkiyl arilov, A pa predstavlja anion močnih organskih kislin, ter je Het tvori skelet statina, ki je prednostni izbran izmed

Prednostno gre pri izumu za sintezo rosuvastaina, ki vključuje reakcijo ustrezne startne spojine s heterocikličnim jedom kjer je A trifluroacetatni anion z s spojino s formulo:

OHC'

-TBDMS \ z-COOMe

Vidik izuma so tudi nove spojina s formulo: F

P⁺R₃ Αρη čemer je vsak R neodvisno izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkil arilov, in je A' izbran izmed anionov organskih sulfonskih kislin in anionov halogeniranih alifatskih ali aromatskih kislin.

DETAJLEN OPIS IZUMA

V predložnem izumu gre za sintezo statina, preferenčno rosuvastatina pri čemer se stranska veriga, vsebujoča aldehidno skupino pripoji na fosfonijeve soli anionov močnih organskih kislin, prednostno organskih sulfonskih kislin ter halogeniranih alifatskih in aromatskih kislin, prednostno fosfonijev mesilat, fluoroacetat in najbolj prednostno trifluoroacetat. Močne organske kisline imajo prednostno pKa pod 4, še bolj prednostno pod okoli 1.

Prednostno so fosfonijeve soli izbran izmed (opcionalno substituiranih) C1 - C10 alkil, aril in alkil aril fosfonijevih soli, še posebej prednostno butila, etila, propila, metila, ali fenila.

Pri izumu gre tako v posebnem primeru za Wittigovo reakcijo pripajanja reagenta, vsebujočega aldehidno skupino, prednostno alkil ali alkil aril estra 3 -tert-butildimetilsilil-oksi-4-okso-butanojske-1 kisline, še posebej prednostno C1 - C6 alkil estra, najbolj prednostno metil estra na trifenilfosfonijev ali tributilfosfonijev opcionalno substituiran acetat, prednostno substituiran pirimidinijev tributilfosfonijev trifluoroacetat, in se dobljen intermediat nadalje pretvori v tert butilni ester statina in nadalje/ali v statin oz. njegovo sol, prednostno v rosuvastatin oziroma njegovo kalcijevo sol.

Izum ponazarjata naslednji shemi, v kateri Pmd pomeni 4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(N-metil-Nmetansulfonilamino)pyrimidin-5-ilmetil, Si t-butildimetilsilil, malat je metil ester jabolčne kisline in TBR t-butil ester rosuvastatina:

Shemal

Pmd-TFA (Pmd-trifluoroacetat)

Pmd-PBu₃-TFA (Pmd-tributilfosfonijev· trifluoroacetat)

Shema 2

Pirimidinijevo jedro rosuvastatina, lahko v smislu izuma zamenjamo z ustreznim drugačnim jedrom drugih statinov. TBDMS pa poleg tert-butildimetilsilila lahko predstavlja tudi drugo ustrezno zaščitno skupino.

Znano je, da estri karboksilnih kislin običajno ne reagirajo s fosfini, kljub temu smo poskusili tvorbo Pmd-fosfonijevih karboksilatov iz Pmd-karboksilnih estrov in trialkil fosfinov oziroma trifenilfosfinov. Vendar seje izkazalo, da Pmd-trifluoroacetat (Pmd-TFA) - ki nastane v 98 -100% izkoristku iz PmdOH in trifluoroacetanhidridom -zregira s tributilfosfinom pri cca 120°C v Pmd-tributilfosfonijev acetat v 90% izkoristku.

Pmd-PBu₃-TFA sol smo testirali tudi v naslednji stopnji VVittigove reakcije, ki je predstavljena na Shemi 2 in ugotovili, da ima omenjena spojina odlične lastnosti: saj je za razliko Pmd-PR3 bromidov in Pmd-PBu₃ mezilata dobro topna v THF, za razliko od Pmd-PBu₃ mezilata je bolj stabilna pri sušenju (se ne »medi«), pri Wittigovi reakciji smo v primerjavi s Pmd-PBu₃ mezilatom po krajših optimizacijah dosegli 90% area za Pmd-Si-malat.

Pripravili smo tudi Pmd-trifenilfosfonijev trifluoroacetat (88% area, HPLC), ki počasi kristalizira iz ibutil acetata in i-propil acetata.Po analogiji smo pripravili tudi Pmd-acetat in Pmd-benzoat, saj pri njuni sintezi lahko uporabimo ceneni acetanhidrid in benzanhidrid (benzoil klorid). Pmd-acetat pa ni zreagiral s tributilfosfinom niti po 3h pri 170°C, medtem ko je Pmd-benzoat tvori le 7% fosfonijevega produkta.

Uporaba Pmd-PBu₃-TFA v primerjavi z Pmd-PR₃ halogenidi (bromidi) je pri VVittigovi reakciji superiorna, saj daje boljše izkoristke in manj stranskih produktov.

Naslednji poskusi ponazarjajo izum vendar ga v ničemer ne omejujejo.

1/ Sinteza Pmd-trifluoroacetata iz Pmd-OH in trifluoroacetanhidrida:

21,0 g Pmd-OH

10.2 ml TFA anhidrida

13.2 ml N-etil-diizopropilamina (DIPEA)

120 ml diklorometana (DKM)

Pmd-OH, DKM in DIPEA mešamo na ledeni kopeli. Med mešanjem dodamo v roku 5 minut TFA anhidrid. Nato mešamo 1 uro pri s.t. HPLC pokaže 98%+ area za produkt in cca 0,5% izhodne substance.

Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik in speremo z 2 x 120 ml demi vode.

Organsko fazo uparimo na rotavaporju pod znižanim tlakom pri 50°C.

Dobimo 27,5 g produkta (100%).

Predhodno sta bili izvedeni izvedeni 3,5 g in10,5 g sarža z 98% in 100% izkoristkom in 98%+ HPLC area.

2/ Sinteza Pmd-tributilfosfonijevega trifluoroacetata:

24,0 g Pmd-trifluoroacetata

16,0 ml tributilfosfina (90% vsebnost, Aldrich)

110 ml klorobenzena

Reaktante in topilo mešamo 1 uro pri 120 - 125°C. Ohladimo na 40°C in med mešanjem dodamo 160 ml etra. Mešamo še 1 uro na ledu, izpadlo oborino odnučamo in speremo s 3 x 30 ml etra.

Sušimo v vakuumu oljne črpalke pri 90°C preko noči.

Dobili smo 30,51 g produkta (88%).

Pri 12,0 g sarži je bil izkoristek 90% (98% area HPLC). Po obarjanju z etrom je bila suspenzija hlajena čez noč v hladilniku. Izkoristek se zveča s hlajenjem pri nižjih temperaturah.

3/ Sinteza Pmd-trifenilfosfonijevega trifluoroacetata

2,0 g Pmd-trifluoroacetata 1,24 g trifenilfosfina 8,0 ml klorobenzena

Reaktante in topilo mešamo 4 ure pri 120 - 125°C na oljni kopeli. HPLC pokaže 89% area produkta in pod 1% izhodne substance.

Topilo odparimo na rotavaporju pri 60°C. Dobimo 3,3 g surovega produkta v obliki bistre svetlorjave smole.

Ob dodatku i-propil acetata ali i-butil acetata produkt počasi izkristalizira kot kristalinična snov

4/ Sinteza Pmd-mezilata:

3,5 g Pmd-OH

2,0 g metansulfonil anhidrida

2,2 ml DIPEA 20 ml DKM7

Pmd-OH, DKM in DIPEA mešamo na ledeni kopeli in med mešanjem dodamo v treh porcijah metansulfonil anhidrid v roku 2 minut. Nato mešamo še 2 uri pri s.t.

Reakcijsko zmes speremo z 20 ml 1% H3PO4 in 20 ml demi vode.

Topilo odparimo na rotavaporju v vakuumu pri 50°C.

Dobimo 4,30 g produkta (100%). Produkt kristalizira iz i-PrOAc/n-heksan.

5/ Sinteza Pmd-tributilfosfonijevega mezilata:

0,86 g Pmd-mezilata 0,60 ml tributilfosfina 5,0 ml i-PrOAc

Reagenta in topilo mešamo 30 minut pri 80°C. Ohladimo na 60°C in med mešanjem dodamo 5,0 ml n-heksana. Ohladimo na s.t. , mešamo 1 uro, oborino odnučamo in speremo z 2 x 5 ml etra.

Dobimo 1,12 g produkta (89%), ki se začne pri sušenju v vakuumskem sušilniku pri 100°C mediti. Produkt je slabo topen v THF-u, kar je pomembno pri VVittigovi reakciji.

Claims (11)

1. ZAHTEVKI

   1. Postopek sinteze statina označenem s tem, da vključuje reakcijo VVittigovega reagenta, ki nastane iz startne spojine s formulo

   Het^/^P⁺R₃ Αρη čemer so R enaki ali različni in je R izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkiyl arilov, A pa predstavlja anion močnih organskih kislin, ter Het tvori skelet statina.
2. 2. Postopek v skladu s prejšnjim zahtevkom pri čemer je Het izbran izmed
3. 3. Postopek sinteze rosuvastatina označen s tem, da vključuje reakcijo VVitigovega reagenta, ki nastane iz startne spojine s formulo pri čemer so R enaki ali različni in je R izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkil arilov, A pa predstavlja anion močne organske kisline.
4. 4. Postopek v skladu s katerimkoli od prejšnjih zahtevkov označen s tem, da je A izbran izmed anionov organskih sulfonskih kislin in anionov halogeniranih alifatskih ali aromatskih kislin.

   Ί
5. 5. Postopek sinteze rosuvastatina v skladu s katerimkoli od prejšnjih zahtevkov označen s tem, da je A trifluroacetatni anion.
6. 6. Postopek v skladu s katerimkoli od prejšnjih zahtevkov, kjer imenovan VVittigov reagent reagira s spojino s formulo:

   O-TBDMS

   OHC^'''^/CO°^Me pri čemer je vsak R neodvisno izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkil arilov, in je A' izbran izmed anionov organskih sulfonskih kislin in anionov halogeniranih alifatskih ali aromatskih kislin.
7. 8. Spojina po prejšnjem zahtevku kjer so vsi trije R neodvisno izbrani izmed butila, etila, propila, metila, ali fenila, ter A- predstavlja CF₃COO‘.
8. 9. Spojina po prejšnjem zahtevku kjer so vsi trije R butil.
9. 10. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 7 do 9 za sintezo rosuvastatina.
10. 11. Farmacevtska formulacija vsebujoča statin pripravljen po katerem koli od zahtevkov 1 do 6.
11. 12. Farmacevtska formulacija vsebujoča rosuvastatin, pripravljen po kateremkoli od zahtevkov 3 do 6.