SI22166A - Nova sinteza rosuvastatina - Google Patents
Nova sinteza rosuvastatina Download PDFInfo
- Publication number
- SI22166A SI22166A SI200500311A SI200500311A SI22166A SI 22166 A SI22166 A SI 22166A SI 200500311 A SI200500311 A SI 200500311A SI 200500311 A SI200500311 A SI 200500311A SI 22166 A SI22166 A SI 22166A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- pmd
- alkyl
- aryl
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims description 11
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- -1 trifluroacetate anion Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- OCPJZGYXJQLRCO-UHFFFAOYSA-N phosphanyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OP OCPJZGYXJQLRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M fluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SZGJLNUONPHZOK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;phosphane Chemical compound [PH4+].CS([O-])(=O)=O SZGJLNUONPHZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-O tributylphosphanium Chemical compound CCCC[PH+](CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nova sinteza substituiranih heterociklicnih spojin, pri katerih se vsaj ena substituenta pripoji z Wittigovo reakcijo v katero vstopa ustrezen fosfonijev trifluoracetat.
Description
NOVA SINTEZA ROSUVASTATINA
PODROČJE IZUMA
Izum spada v področje farmacevtike, vede o farmacevtskih sistemih, to je pripravah, pripravkih, farmacevtskih formulacijah, natančneje v področje organskih sintez, še natančneje v področje sintez statinov.
STANJE TEHNIKE
Statine, kot so simvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin in fluvastatin se pripravi s fermentacijo ali kemijsko sintezo ali kombinacijo obeh. Verjetno je farmacevtska učinkovitost statinov povezana z njihovo strukturo, kjer je heptanojska ali heptenojska kislina (ali njena sol ali laktonska oblika) vezana na jedro, kije lahko heterociklično, npr. substituiran pirimidin. Sintetski pristop je lahko vezava te stranske verige na jedro, kjer pa je važno, da se da reakcijo dobro kontrolirati, in zaradi kompleksnosti izhodnih spojin, da so izkoristki primerno veliki
OPIS IZUMA
Splošen vidik izuma je postopek sinteze statina označenem s tem, da vključuje reakcijo VVittigovega reagenta, ki nastane iz startne spojine (pri reakciji fosfonijeve soli z bazo) s formulo Het^P+R3 Αρη čemer so R enaki ali različni in je R izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkiyl arilov, A pa predstavlja anion močnih organskih kislin, ter je Het tvori skelet statina, ki je prednostni izbran izmed
Prednostno gre pri izumu za sintezo rosuvastaina, ki vključuje reakcijo ustrezne startne spojine s heterocikličnim jedom kjer je A trifluroacetatni anion z s spojino s formulo:
OHC'
-TBDMS \ z-COOMe
Vidik izuma so tudi nove spojina s formulo: F
P+R3 Αρη čemer je vsak R neodvisno izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkil arilov, in je A' izbran izmed anionov organskih sulfonskih kislin in anionov halogeniranih alifatskih ali aromatskih kislin.
DETAJLEN OPIS IZUMA
V predložnem izumu gre za sintezo statina, preferenčno rosuvastatina pri čemer se stranska veriga, vsebujoča aldehidno skupino pripoji na fosfonijeve soli anionov močnih organskih kislin, prednostno organskih sulfonskih kislin ter halogeniranih alifatskih in aromatskih kislin, prednostno fosfonijev mesilat, fluoroacetat in najbolj prednostno trifluoroacetat. Močne organske kisline imajo prednostno pKa pod 4, še bolj prednostno pod okoli 1.
Prednostno so fosfonijeve soli izbran izmed (opcionalno substituiranih) C1 - C10 alkil, aril in alkil aril fosfonijevih soli, še posebej prednostno butila, etila, propila, metila, ali fenila.
Pri izumu gre tako v posebnem primeru za Wittigovo reakcijo pripajanja reagenta, vsebujočega aldehidno skupino, prednostno alkil ali alkil aril estra 3 -tert-butildimetilsilil-oksi-4-okso-butanojske-1 kisline, še posebej prednostno C1 - C6 alkil estra, najbolj prednostno metil estra na trifenilfosfonijev ali tributilfosfonijev opcionalno substituiran acetat, prednostno substituiran pirimidinijev tributilfosfonijev trifluoroacetat, in se dobljen intermediat nadalje pretvori v tert butilni ester statina in nadalje/ali v statin oz. njegovo sol, prednostno v rosuvastatin oziroma njegovo kalcijevo sol.
Izum ponazarjata naslednji shemi, v kateri Pmd pomeni 4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(N-metil-Nmetansulfonilamino)pyrimidin-5-ilmetil, Si t-butildimetilsilil, malat je metil ester jabolčne kisline in TBR t-butil ester rosuvastatina:
Shemal
Pmd-TFA (Pmd-trifluoroacetat)
Pmd-PBu3-TFA (Pmd-tributilfosfonijev· trifluoroacetat)
Shema 2
Pirimidinijevo jedro rosuvastatina, lahko v smislu izuma zamenjamo z ustreznim drugačnim jedrom drugih statinov. TBDMS pa poleg tert-butildimetilsilila lahko predstavlja tudi drugo ustrezno zaščitno skupino.
Znano je, da estri karboksilnih kislin običajno ne reagirajo s fosfini, kljub temu smo poskusili tvorbo Pmd-fosfonijevih karboksilatov iz Pmd-karboksilnih estrov in trialkil fosfinov oziroma trifenilfosfinov. Vendar seje izkazalo, da Pmd-trifluoroacetat (Pmd-TFA) - ki nastane v 98 -100% izkoristku iz PmdOH in trifluoroacetanhidridom -zregira s tributilfosfinom pri cca 120°C v Pmd-tributilfosfonijev acetat v 90% izkoristku.
Pmd-PBu3-TFA sol smo testirali tudi v naslednji stopnji VVittigove reakcije, ki je predstavljena na Shemi 2 in ugotovili, da ima omenjena spojina odlične lastnosti: saj je za razliko Pmd-PR3 bromidov in Pmd-PBu3 mezilata dobro topna v THF, za razliko od Pmd-PBu3 mezilata je bolj stabilna pri sušenju (se ne »medi«), pri Wittigovi reakciji smo v primerjavi s Pmd-PBu3 mezilatom po krajših optimizacijah dosegli 90% area za Pmd-Si-malat.
Pripravili smo tudi Pmd-trifenilfosfonijev trifluoroacetat (88% area, HPLC), ki počasi kristalizira iz ibutil acetata in i-propil acetata.Po analogiji smo pripravili tudi Pmd-acetat in Pmd-benzoat, saj pri njuni sintezi lahko uporabimo ceneni acetanhidrid in benzanhidrid (benzoil klorid). Pmd-acetat pa ni zreagiral s tributilfosfinom niti po 3h pri 170°C, medtem ko je Pmd-benzoat tvori le 7% fosfonijevega produkta.
Uporaba Pmd-PBu3-TFA v primerjavi z Pmd-PR3 halogenidi (bromidi) je pri VVittigovi reakciji superiorna, saj daje boljše izkoristke in manj stranskih produktov.
Naslednji poskusi ponazarjajo izum vendar ga v ničemer ne omejujejo.
1/ Sinteza Pmd-trifluoroacetata iz Pmd-OH in trifluoroacetanhidrida:
21,0 g Pmd-OH
10.2 ml TFA anhidrida
13.2 ml N-etil-diizopropilamina (DIPEA)
120 ml diklorometana (DKM)
Pmd-OH, DKM in DIPEA mešamo na ledeni kopeli. Med mešanjem dodamo v roku 5 minut TFA anhidrid. Nato mešamo 1 uro pri s.t. HPLC pokaže 98%+ area za produkt in cca 0,5% izhodne substance.
Reakcijsko zmes prelijemo v lij ločnik in speremo z 2 x 120 ml demi vode.
Organsko fazo uparimo na rotavaporju pod znižanim tlakom pri 50°C.
Dobimo 27,5 g produkta (100%).
Predhodno sta bili izvedeni izvedeni 3,5 g in10,5 g sarža z 98% in 100% izkoristkom in 98%+ HPLC area.
2/ Sinteza Pmd-tributilfosfonijevega trifluoroacetata:
24,0 g Pmd-trifluoroacetata
16,0 ml tributilfosfina (90% vsebnost, Aldrich)
110 ml klorobenzena
Reaktante in topilo mešamo 1 uro pri 120 - 125°C. Ohladimo na 40°C in med mešanjem dodamo 160 ml etra. Mešamo še 1 uro na ledu, izpadlo oborino odnučamo in speremo s 3 x 30 ml etra.
Sušimo v vakuumu oljne črpalke pri 90°C preko noči.
Dobili smo 30,51 g produkta (88%).
Pri 12,0 g sarži je bil izkoristek 90% (98% area HPLC). Po obarjanju z etrom je bila suspenzija hlajena čez noč v hladilniku. Izkoristek se zveča s hlajenjem pri nižjih temperaturah.
3/ Sinteza Pmd-trifenilfosfonijevega trifluoroacetata
2,0 g Pmd-trifluoroacetata 1,24 g trifenilfosfina 8,0 ml klorobenzena
Reaktante in topilo mešamo 4 ure pri 120 - 125°C na oljni kopeli. HPLC pokaže 89% area produkta in pod 1% izhodne substance.
Topilo odparimo na rotavaporju pri 60°C. Dobimo 3,3 g surovega produkta v obliki bistre svetlorjave smole.
Ob dodatku i-propil acetata ali i-butil acetata produkt počasi izkristalizira kot kristalinična snov
4/ Sinteza Pmd-mezilata:
3,5 g Pmd-OH
2,0 g metansulfonil anhidrida
2,2 ml DIPEA 20 ml DKM7
Pmd-OH, DKM in DIPEA mešamo na ledeni kopeli in med mešanjem dodamo v treh porcijah metansulfonil anhidrid v roku 2 minut. Nato mešamo še 2 uri pri s.t.
Reakcijsko zmes speremo z 20 ml 1% H3PO4 in 20 ml demi vode.
Topilo odparimo na rotavaporju v vakuumu pri 50°C.
Dobimo 4,30 g produkta (100%). Produkt kristalizira iz i-PrOAc/n-heksan.
5/ Sinteza Pmd-tributilfosfonijevega mezilata:
0,86 g Pmd-mezilata 0,60 ml tributilfosfina 5,0 ml i-PrOAc
Reagenta in topilo mešamo 30 minut pri 80°C. Ohladimo na 60°C in med mešanjem dodamo 5,0 ml n-heksana. Ohladimo na s.t. , mešamo 1 uro, oborino odnučamo in speremo z 2 x 5 ml etra.
Dobimo 1,12 g produkta (89%), ki se začne pri sušenju v vakuumskem sušilniku pri 100°C mediti. Produkt je slabo topen v THF-u, kar je pomembno pri VVittigovi reakciji.
Claims (11)
- ZAHTEVKI1. Postopek sinteze statina označenem s tem, da vključuje reakcijo VVittigovega reagenta, ki nastane iz startne spojine s formuloHet/^P+R3 Αρη čemer so R enaki ali različni in je R izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkiyl arilov, A pa predstavlja anion močnih organskih kislin, ter Het tvori skelet statina.
- 2. Postopek v skladu s prejšnjim zahtevkom pri čemer je Het izbran izmed
- 3. Postopek sinteze rosuvastatina označen s tem, da vključuje reakcijo VVitigovega reagenta, ki nastane iz startne spojine s formulo pri čemer so R enaki ali različni in je R izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkil arilov, A pa predstavlja anion močne organske kisline.
- 4. Postopek v skladu s katerimkoli od prejšnjih zahtevkov označen s tem, da je A izbran izmed anionov organskih sulfonskih kislin in anionov halogeniranih alifatskih ali aromatskih kislin.Ί
- 5. Postopek sinteze rosuvastatina v skladu s katerimkoli od prejšnjih zahtevkov označen s tem, da je A trifluroacetatni anion.
- 6. Postopek v skladu s katerimkoli od prejšnjih zahtevkov, kjer imenovan VVittigov reagent reagira s spojino s formulo:O-TBDMSOHC^'''/CO°Me pri čemer je vsak R neodvisno izbran izmen C1 - C10 alkilov, arilov in alkil arilov, in je A' izbran izmed anionov organskih sulfonskih kislin in anionov halogeniranih alifatskih ali aromatskih kislin.
- 8. Spojina po prejšnjem zahtevku kjer so vsi trije R neodvisno izbrani izmed butila, etila, propila, metila, ali fenila, ter A- predstavlja CF3COO‘.
- 9. Spojina po prejšnjem zahtevku kjer so vsi trije R butil.
- 10. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 7 do 9 za sintezo rosuvastatina.
- 11. Farmacevtska formulacija vsebujoča statin pripravljen po katerem koli od zahtevkov 1 do 6.
- 12. Farmacevtska formulacija vsebujoča rosuvastatin, pripravljen po kateremkoli od zahtevkov 3 do 6.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500311A SI22166A (sl) | 2005-11-10 | 2005-11-10 | Nova sinteza rosuvastatina |
| US11/997,070 US8354530B2 (en) | 2005-07-28 | 2006-07-26 | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
| EP06762830.5A EP1912953B1 (en) | 2005-07-28 | 2006-07-26 | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
| PCT/EP2006/007388 WO2007017117A1 (en) | 2005-07-28 | 2006-07-26 | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500311A SI22166A (sl) | 2005-11-10 | 2005-11-10 | Nova sinteza rosuvastatina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22166A true SI22166A (sl) | 2007-06-30 |
Family
ID=38219049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200500311A SI22166A (sl) | 2005-07-28 | 2005-11-10 | Nova sinteza rosuvastatina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI22166A (sl) |
-
2005
- 2005-11-10 SI SI200500311A patent/SI22166A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6511346B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
| MX2007013424A (es) | Metodo para la preparacion de acidos 1,6-dihidro-6-oxo-4- pirimidinacarboxilicos opcionalmente 2-substituidos. | |
| WO2010094211A1 (zh) | 2，3-二非直链烷基-2-氰基丁二酸二酯化合物的制备方法 | |
| AU2003218994A1 (en) | Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitory mevalonic acid derivatives | |
| MX2011006624A (es) | Procedimiento de preparacion de esteres activados. | |
| JP2653600B2 (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| SI22166A (sl) | Nova sinteza rosuvastatina | |
| JP2000169425A (ja) | ２―アルキル―３―ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| SU554815A3 (ru) | Способ получени производных симмтриазоло-(4,3-а)-хинолина или их солей | |
| CN112028874B (zh) | 艾立替尼的合成方法 | |
| JP3182215B2 (ja) | １−アシルオキシビタミンｄ誘導体 | |
| JPH10101627A (ja) | ３−アミノ−４，４，４−トリハロクロトネート化合物の製造方法 | |
| US5516932A (en) | Halogenated cinnamic acids and esters thereof, processes for the preparation thereof and halogenated aryldiazonium salts | |
| US9296718B2 (en) | Preparation of 3,5-dioxo hexanoate ester in two steps | |
| US20120302759A1 (en) | Combretastatin derivative preparation method | |
| JPH08245508A (ja) | 不飽和カルボン酸エステルおよび不飽和カルボン酸エステルの製造方法 | |
| TW201410661A (zh) | 用於製備特定４－羥－２－側氧基－２，５－二氫呋喃－３－羧酸酯類鹼金屬鹽之多階段方法 | |
| JP3526606B2 (ja) | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 | |
| JP3085513B2 (ja) | ５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンの製法 | |
| WO2006048894A1 (en) | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. | |
| JPS5851943B2 (ja) | エチニルシクロプロパンカルボンサンエステルノセイゾウホウホウ | |
| JP3855686B2 (ja) | ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 | |
| JP2815988B2 (ja) | ３―ｎ―シクロヘキシルアミノフェノール誘導体の製造法 | |
| JP2015131783A (ja) | アリール−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法 | |
| CN102127114B (zh) | 具有偕双磷酸酯基团的非天然手性氨基酸衍生物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20130612 |