MX2011006624A - Procedimiento de preparacion de esteres activados. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de esteres activados.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un éster activo de formula (I). en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, que consiste en hacer reaccionar la sal de diciclohexilamina P1 y el carbonato de disuccinimidilo (DSC) en un solvente en donde la sal diciclohexilamina de N-hidroxisuccinimida P2 precipita. La invención también se refiere a los productos de formula P1: (ver formula (I,P1 y P2)).
Description
PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE ESTERES ACTIVADOS
La presente invención se refiere a la preparación de ésteres activados de fórmula (I):
en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Estos ésteres activados se pueden utilizar en la preparación de conjugados, es decir, de anticuerpos a los que se unen por enlace covalente de los compuestos químicos biológicamente activos tales como los compuestos citotóxicos. Se encontrarán más detalles sobre la química de los conjugados, por ejemplo en Birch y Lennox, onoclonal Antibodies: Principies and Applications, CapChap.4, Wiley-Liss, Nueva York, N.Y. (1995).
[Antecedentes de la Invención!
El documento WO 2004/016801 describe ésteres activados que comprenden un resto nitro-succinimida. Las preparaciones de estos compuestos descritos en figuras 1 a 6 se basan en reacciones diferentes de los contemplados en la presente invención.
J. Meó. Chem. 2006, 49(14), 4392-4408 describe la preparación de ésteres activados, particularmente el N-succinimidil-[4-metil-4-(metilditio)]pentanoato sobre el Esquema de Reacción 6, por reacciones diferentes de los contemplados en la presente invención.
Langmuir 2000, f 6( 1 ) , 81-86 describe sobre el Esquema de Reacción 1 la preparación de succinimidil-3-(2-piridilditio)butirato (SPDB) por acoplamiento del ácido correspondiente con la N-hidroxisuccinimida.
Los documentos de patente US 6407263, US 5872261, US 5892057 y US 5942628 describen ésteres activados y su método de preparación.
Can. J. Chem. 1982, 60, 976 describe la preparación de sal de diciclohexilamina de N-hidroxisuccinimida (P2) por reacción entre la diciclohexilamina y N-hidroxisuccinimida en acetona. Este compuesto tiene No. CAS 82911-72-6.
Can. J. Chem. 1986, 64(11), 2097-2102; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1985, 4, 765-8; Bull. Soc. Chem. Jpn 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 50(12), 2925-2936 describen la preparación de ésteres succinimida a partir de sales de diciclohexilamina pero sin utilizar carbonato de disuccinimidilo.
Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746 describe el DSC y su interés en síntesis (ver el Esquema de Reacción 2).
Biochem. J. 1978, 173, 723-737 describe la preparación de ésteres activados en presencia de N-hidroxisuccinimida y de
diciclo exilcarbodiimida.
JACS 2003, 125(30), 8994-8995 recoge los antecedentes de la técnica.
¡"Breve Descripción de la Invención!
La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un éster activado de fórmula (I):
en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, que consiste en hacer reaccionar la sal de diciclohexilamina Pi:
y carbonato de disuccinimidilo (DSC) en un solvente donde la" sal diciclohexilamina de N-hidroxisuccinimida P2
precipita.
La invención también se refiere a los productos de fórmula
más particularmente a los de fórmula:
rDescripción de la Invención]
Definiciones
grupo alquilo: un grupo hidrocarbonado alifático saturado, lineal o ramificado, obtenido quitando un átomo de hidrógeno de un alcano. Se pueden citar principalmente los grupos siguientes: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo;
grupo alquileno: un grupo divalente obtenido quitando dos átomos de hidrógeno de un alcano. Se pueden citar principalmente los grupos siguientes: metileno (-CH2-), etileno
(-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), butileno
grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que tiene de
3 a 10 átomos de carbono introducidos en la estructura cíclica. Se pueden citar principalmente los grupos siguientes: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo;
grupo arilo: un grupo aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Se pueden citar principalmente los grupos siguientes: fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo;
grupo heteroarilo: un grupo aromático de 5 a 10 miembros que comprende como átomos que forman el ciclo, uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S ó N;
grupo heterocicloalquilo: un grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente que comprende además como átomo(s) que forman el ciclo, uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O ó S.
La preparación se basa en la reacción entre la sal de diciclohexilamina P1 y el carbonato de disuccinimidilo (DSC) en un solvente en donde la sal de diciclohexilamina de N-hidroxisuccinimida P2 precipita (Esquema de Reacción I).
Esquema de Reacción 1
R representa un grupo:
• alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: por ejemplo
grupo metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, opcionalmente ramificado;
• cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono: por ejemplo el grupo ciclopropilo;
• arilo: por ejemplo el grupo fenilo;
• heteroarilo: por ejemplo el grupo 2-piridin ¡lo ( - );
• heterocicloalquilo: por ejemplo el grupo piperidinilo. Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo propileno, butileno o pentileno, opcionalmente ramificado. Se trata más particularmente del grupo (CH2)n, designando n un número entero que va de 1 a 6.
La función de diciclohexilamina es promover la reacción e insolubilizar la N-hidroxil-succinimida que se libera. Esta reacción presenta las siguientes ventajas:
• facilidad de realización : puesta en contacto sencilla, no hay calentamiento, liberación lenta y controlada de C02;
• estando el compuesto P en forma de carboxilato, no es necesario añadir una base adicional para activar la reacción ;
• el compuesto P2 que se libera solo es poco soluble en el solvente utilizado y precipita. La mayor parte de P2 por lo tanto puede fácilmente ser eliminada por una simple separación mecánica, por ejemplo una filtración;
• la reacción permite obtener fácilmente el éster activado con un buen rendimiento y una buena pureza.
P2 se prepara por neutralización del ácido correspondiente con dici¾lohexilamina. El DSC es un producto comercial.
El solvente es ventajosamente una cetona que presenta menos problemas toxicológicos que los solventes habitualmente utilizados para este tipo de reacción (diclorometano o dimetilformamida). La cetona puede ser por ejemplo acetona o metil-isobutil-cetona (MIBK). Se prefiere MIBK porque es poco miscible en agua (1.55% p/p a 20°C), permite un lavado acuoso del producto, facilitando así la eliminación de P2 residual. Permite igualmente eliminar el agua residual por destilación azeotrópica. Por último, la MIBK es un buen solvente del éster activado pero no de los compuestos P2, P, y del DSC, lo que permite una reacción lenta y moderada entre P-i y el DSC: así, los reactivos pueden mezclarse inicialmente en totalidad sin que ello plantee problemas en términos de seguridad (reacción rápida con liberación incontrolada de C02).
La reacción se conduce a temperatura ambiente
(aproximadamente 20°C). P2 puede precipitar espontáneamente en algunos solventes. Con el fin de favorecer la precipitación de
a
P2, se puede, después de haber hecho reaccionar P< y DSC, enfriar la mezcla de reacción (por ejemplo a una temperatura próxima a 0°C).
Esta reacción permite particularmente preparar los ésteres
activados siguientes: N-succinimidil-3-(2-piridilditio)-propionato (SPDP), N-succinimidil-3-(2-piridilditio)-butirato (SPDB) ó N-succinimidil-[4-metil-4-(metilditio)]pentanoato a partir de las sales de ácido correspondiente, a saber respectivamente:
[Ejemplos]
Ejemplo 1: preparación de N-succinimidil-r4-metil-4-(metilditio)lpentanoato
La reacción es la siguiente:
Una suspensión de sal de díciclohexilamina del ácido 4-metil-4-(metilditio)pentanoico (23 g) y de DSC (18.2 g, 1.1 equivalente) en 161 mi de MIBK se agita a aproximadamente 20°C durante 5 h. Entones la suspensión se enfría a aproximadamente 0°C, se agita 1 h a esta temperatura, después se filtra/
El sólido se lava con 2 x 23 mi de MIBK. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 2 x 58 mi de una solución acuosa de HCI 6N, después con 92 mi de agua desmineralizada.
La fase orgánica se concentra después a sequedad en vacío. El sólido resultante se solubiliza en 230 mi de diclorometano (DCM) y la solución resultante se trata con 46 g de sílice, se agita 10 min, después el sílice se filtra y se lava con 2 x 69 mi de DCM. Esta operación se repite una segunda vez. La fase orgánica se concentra entonces a aproximadamente 2 volúmenes, después a aproximadamente 20°C, se añaden 391 mi de n-heptano en aproximadamente 30 min. La suspensión blanca resultante se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 h, se enfría a aproximadamente -10°C en aproximadamente 1 h, después se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 h. El sólido se filtra después, se lava con 2 x 23 mi de n-heptano enfriado a aproximadamente -10°C, después se seca en vacío a 40°C durante 15 h. El 4-N-hidroxisuccinimidil-[4-metil-4-(metilditio)]pentanoato se aisla con un rendimiento de 70.6%. Su pureza determinada por HPLC es de 99.65 % (sin solventes).
Ejemplo 2: preparación de N-succinimidil-3-(2-pirid¡lditio)-butirato (SPDBi
La reacción es la siguiente:
La.»sal de diciclohexilamina (40 g, 1 equivalente) y el DSC (28.7 g, 1.1 equivalente) se ponen en suspensión en 280 mi de
MIBK. La mezcla se agita durante 4 h a 20 ± 3°C. La suspensión se enfría a 0 ± 3°C, se deja 30 min a esta temperatura, se filtra y el sólido obtenido se lava con MIBK helada (120 mi). Las aguas madres se lavan con agua (3 x 176 mi) y se evaporan a sequedad a presión reducida con un rotavapor con un baño a 50°C hasta obtener una cantidad de MIBK = 2.5%. El SPDB bruto se obtiene en forma de aceite amarillo.
El SPDB (32.5 g) se disuelve a continuación en etanol (455 mi) a 35 ± 2°C. La solución obtenida se enfría a 18 ± 2°C: el SPDB puro comienza a cristalizar. Se añaden 90 mi de n-heptano en 10 min, la cristalización se intensifica. La mezcla se enfría a 0 ± 3°C y se añaden 820 mi de n-heptano en 20 min. La mezcla se agita durante 1 h a 0 ± 3°C. El SPDB puro se aisla por filtración, se lava con 2 x 90 mi de n-neptano helado y se seca en estufa (30°C, 50 mbar).
Rendimiento: 84.8%, pureza HPLC: 98.7%.
Claims (11)
1. Procedimiento de preparación de un éster activado de fórmula (I) en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, que consiste en hacer reaccionar la sal de diciclohexilamina y el carbonato de disuccinimidilo (DSC) en un solvente en donde la sal diciclohexilamina de N-hidroxisuccinimida P2 < precipita.
2. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R representa un grupo metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, opcionalmente ramificado o el grupo 2-piridinilo.
3. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde Alk representa un grupo propileno, butileno o pentileno, opcionalmente ramificado.
4. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde Alk representa el grupo (CH2)n, designando n un número entero que va de 1 a 6.
5. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la reacción se lleva a cabo en una cetona.
6. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 5, en donde la cetona es MIBK.
7. Procedimiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde después de haber hecho reaccionar P1 y DSC, se enfría la mezcla de reacción para favorecer la precipitación de P2.
8. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde P2 se elimina mediante una separación mecánica.
9. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 8, en donde la separación mecánica es una filtración.
10. Producto de fórmula en donde R y Alk son tal como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 4.
11. Producto de acuerdo a la reivindicación 10, de fórmula: Cj O O RESUMEN La presente invención se refiere a un procedimiento preparación de un éster activo de fórmula (I), en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Alk representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, que consiste en hacer reaccionar la sal de diciclohexilamina Pi: y el carbonato de disuccinimidilo (DSC) en un solvente en donde la sal diciclohexilamina de N-hidroxisuccinimida P2 precipita. La invención también se refiere a los productos de fórmula
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