RU2506258C2 - Способ получения активированных сложных эфиров - Google Patents
Способ получения активированных сложных эфиров Download PDFInfo
- Publication number
- RU2506258C2 RU2506258C2 RU2011129652/04A RU2011129652A RU2506258C2 RU 2506258 C2 RU2506258 C2 RU 2506258C2 RU 2011129652/04 A RU2011129652/04 A RU 2011129652/04A RU 2011129652 A RU2011129652 A RU 2011129652A RU 2506258 C2 RU2506258 C2 RU 2506258C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- branched
- dsc
- dicyclohexylamine
- reaction
- group
- Prior art date
Links
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O C(CC1)CCC1[NH2+]C1CCCCC1 Chemical compound C(CC1)CCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- DJBRKGZFUXKLKO-UHFFFAOYSA-M [O-]C(CCSSc1ncccc1)=O Chemical compound [O-]C(CCSSc1ncccc1)=O DJBRKGZFUXKLKO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 0 *N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 Chemical compound *N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1 Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKHKEDVAHYEBY-UHFFFAOYSA-N INC1CCCCC1 Chemical compound INC1CCCCC1 SVKHKEDVAHYEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I):
где R означает C1-C6 алкил, линейный или разветвленный, 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома; Alk означает C1-C6 алкил, линейный или разветвленный, заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P1
и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2
выпадает в осадок. Способ обеспечивает получение целевого продукта с хорошим выходом и хорошей степенью чистоты. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к получению активированных сложных эфиров формулы (I):
в которой R обозначает (С1-С6) алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С1-С6)алкиленовую группу. Эти активированные сложные эфиры могут быть использованы при получении конъюгатов, то есть антител, к которым посредством ковалентной связи присоединены биологически активные химические соединения, такие, как цитотоксичные соединения. Более детально о химии конъюгатов можно найти, например, в Birch and Lennox, Monoclonal Antibodies: principles and Applications, Chap. 4, Wiley-Liss, New York, N.Y. (1995).
Известный уровень техники
В WO 2004/016801 описаны активированные сложные эфиры, содержащие нитросукцинимидное звено. Синтезы этих соединений, изображенных на фиг. 1-6, основаны на реакциях, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.
В J. Med. Chem. 2006, 49(14), 4392-4408 описан синтез активированных сложных эфиров, в частности, N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноата по схеме 6 при помощи реакций, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.
В Langmuir, 2000, 16(1), 81-86 описано получение по схеме 1 сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB) сочетанием соответствующей кислоты с N-гидроксисукцинимидом.
В американских патентах US 6407263, US 5872261, US 5892057 и US 5942628 описаны активированные сложные эфиры и способ их получения.
В Can. J. Chem. 1982, 60, 976 описан синтез соли дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида (Р2) реакцией между дициклогексиламином и N-гидроксисукцинимидом в ацетоне. Это соединение имеет № CAS 82911-72-6.
В Can. J. Chem. 1986, 64(11), 2097-2102; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 4, 765-8; Bull. Soc. Chem. Jpn., 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm., 1985, 50(12), 2925-2936 описан синтез сложных эфиров сукцинимида, исходя из солей дициклогексиламина, но без применения дисукцинимидилкарбоната.
В Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746 описаны ДСК и его участие в синтезе (см. схему 2).
В Biochem. J., 1978, 173, 723-737 описан синтез активированных сложных эфиров в присутствии N-гидроксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида.
В JACS 2003, 125(30), 8994-8995 вскрыты недоработки технологического плана.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I):
в которой R обозначает (С1-С6) алкил, линейный или разветвленный, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С1-С6)алкиленовую группу, линейную или разветвленную, заключающуюся во введении в реакцию соли дициклогексиламина Р1
и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2
выпадает в осадок.
Изобретение относится также к продуктам формулы Р1:
в частности, к продуктам формул:
Описание изобретения
Определения
• алкильная группа: насыщенная алифатическая углеводородная группа, линейная или разветвленная, получаемая отщеплением атома водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, 2-метилбутильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная;
• алкиленовая группа: двухвалентная группа, получаемая отщеплением двух атомов водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метиленовая (-СН2-), этиленовая (-СН2СН2-), н-пропиленовая (-СН2СН2СН2-), бутиленовая (-СН2СН2СН2СН2-);
• циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 10 атомов углерода, вовлеченных в циклическую структуру; можно назвать, в частности, следующие группы: циклопропильная, циклопентильная, циклогексильная;
• арильная группа: ароматическая группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода; можно назвать, в частности, следующие группы: фенильная, нафтильная, инденильная, флуоренильная;
• гетероарильная группа: ароматическая группа, содержащая от 5 до 10 звеньев, имеющая в своем составе в качестве атомов, образующих цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N;
• гетероциклоалкильная группа: циклоалкильная группа, такая, как определенная перед этим, содержащая, кроме того, в качестве атома(ов), образующего(их) цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N.
Синтез основан на реакции между солью дициклогексиламина Р1 и дисукцинимидилкарбонатом (ДСК) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2 выпадает в осадок (Схема I).
Схема 1
где R обозначает группу:
• (С1-С6)алкильную: например, метильную, этильную, пропильную, бутильную или пентильную, возможно, разветвленную;
• (С3-С7)циклоалкильную: например, циклопропильную;
• арильную: например, фенильную;
• гетероарильную: например, 2-пиридинильную группу (
);
• гетероциклоалкильную: например, пиперидинильную группу.
Alk обозначает (С1-С6)алкиленовую группу, например, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую, возможно, разветвленную; в частности, представляющую собой группу (СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в диапазоне от 1 до 6.
Роль дициклогексиламина заключается в том, чтобы осуществить реакцию и сделать нерастворимым полученный N-гидроксилсукцинимид. Использование данной реакции дает следующие преимущества:
• легкость осуществления: взаимодействие происходит без нагревания медленно и контролируемо выделяется СО2;
• так как соединение Р1 находится в форме карбоксилата, нет необходимости добавлять дополнительное основание для того, чтобы активировать реакцию;
• соединение Р2, которое выделяют из реакционной смеси, очень слабо растворимо в используемом растворителе и оно выпадает в осадок; следовательно, большая часть Р2 может быть легко выделена простым механическим разделением, например, фильтрованием;
• реакция позволяет легко получить активированный сложный эфир с хорошим выходом и хорошей степени чистоты.
Р2 получают нейтрализацией соответствующей кислоты дициклогексиламином. ДСК является коммерческим продуктом.
Предпочтительно, растворитель представляет собой кетон, который представляет меньше токсикологических проблем, чем растворители, обычно используемые для реакций этого типа (дихлорметан или диметилформамид). Кетон может представлять собой, например, ацетон или метилизобутилкетон (МИБК) (MIBK). МИБК является предпочтительным, так как, являясь плохо смешиваемым с водой (1,55% масс./масс. при 20°С), он дает возможность промывать водный продукт, облегчая таким образом выделение остаточного Р2. Равным образом, он позволяет удалять остаточную воду азеотропной отгонкой. Наконец, МИБК является хорошим растворителем активированного сложного эфира, но не соединений Р2, Р1 и ДСК, что дает возможность осуществления медленной и контролируемой реакции между Р1 и ДСК: таким образом, реагенты могут быть первоначально полностью безопасно смешаны (без быстрого протекания реакции с неконтролируемым выделением СО2).
Реакцию проводят при комнатной температуре (около 20°С). В некоторых растворителях Р2 может самопроизвольно выпадать в осадок. Чтобы способствовать осаждению Р2, можно после введения в реакцию Р1 и ДСК охладить реакционную смесь (например, до температуры, близкой к 0°С).
Эта реакция позволяет, в частности, синтезировать следующие активированные сложные эфиры: N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (СПДП) (SPDP), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутират (СПДБ) (SPDB) или N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентанонат, исходя из солей соответствующих кислот, а именно, соответственно:
ПРИМЕРЫ
Пример 1: синтез N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентаноната
Реакция следующая:
Суспензию дициклогексиламиновой соли 4-метил-4-(метилилдитио)пентановой кислоты (23 г) и ДСК (18,2 г, 1,1 экв.) в 161 мл МИБК перемешивали при приблизительно 20°С в течение 5 ч. Затем суспензию охлаждали приблизительно до 0°С, перемешивали 1 ч при этой температуре, потом фильтровали.
Твердое вещество промывали 2×23 мл МИБК. Органические фазы объединяли, промывали 2×58 мл водного раствора 6н HCl, затем 92 мл деминерализованной воды. Тогда органическую фазу концентрировали досуха в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в 230 мл дихлорметана (ДХМ) (DCM) и полученный раствор обрабатывали 46 г диоксида кремния, перемешивали 10 мин, затем диоксид кремния отфильтровывали и промывали 2×69 мл ДХМ. Эту операцию повторяли второй раз. Тогда органическую фазу концентрировали приблизительно до ½ объема, затем, приблизительно при 20°С, добавляли 391 мл н-гептана приблизительно за 30 мин. Полученную белую суспензию перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч, охлаждали, приблизительно, до -10°С в течение, приблизительно, 1 ч, затем перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч. Тогда твердое вещество фильтровали, промывали 2×23 мл н-гептана. Охлажденного до -10°С, затем сушили в вакууме при 40°С в течение 15 ч. 4-N-Гидроксисукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноат выделяли с выходом 70,6%. Его степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ (HPLC), составляла 99,65% (исключая растворители).
Пример 2: синтез N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB)
Реакция следующая:
Соль дициклогексиламина (40 г, 1 экв.) и ДСК (28,7 г, 1,1 экв.) суспендировали в 280 мл МИБК. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 20±3°С. Суспензию охлаждали до 0±3°С, выдерживали 30 мин при этой температуре, фильтровали и полученное твердое вещество промывали ледяным МИБК (120 мл). Маточные растворы промывали водой (3х176 мл) и выпаривали досуха при пониженном давлении в роторном испарителе при температуре бани 50°С до получения количества МИБК ≤2,5%. Неочищенный СПДБ получали в форме желтого масла.
Затем СПДБ (32,5 г) растворяли в этаноле (455 л) при 35±2°С. Полученный раствор охлаждали до 18±2°С: чистый СПДБ начинал кристаллизоваться. В течение 10 мин добавляли 90 мл н-гептана, кристаллизация интенсифицировалась. Смесь охлаждали до 0±3°С и в течение 20 мин добавляли 820 мл н-гептана. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°С. Чистый СПДБ выделяли фильтрованием, промывали 2×90 мл ледяным н-гептаном и сушили в сушильном шкафу (30°С, 50 мбар). Выход: 84,8%, степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ: 98,7%.
Claims (10)
1. Способ получения активированного сложного эфира формулы (I):
в которой R обозначает (C1-C6) алкил, линейный или разветвленный, или 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома,Alk обозначает (C1-C6)алкиленовую группу, линейную или разветвленную,
заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P1
и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2
выпадает в осадок.
в которой R обозначает (C1-C6) алкил, линейный или разветвленный, или 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома,Alk обозначает (C1-C6)алкиленовую группу, линейную или разветвленную,
заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P1
и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2
выпадает в осадок.
2. Способ по п.1, в котором R обозначает метил, этил, пропил, бутил или пентил, возможно, разветвленный, или 2-пиридинил.
3. Способ по п.1 или 2, в котором Alk обозначает пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую группу, возможно, разветвленную.
4. Способ по п.1 или 2, в котором Alk обозначает группу
(СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в интервале от 1 до 6.
(СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в интервале от 1 до 6.
5. Способ по п.1, в котором кетон представляет собой МИБК (MIBK)
6. Способ по п.1 или 2, в котором после введения в реакцию P1 и ДСК реакционную смесь охлаждают для того, чтобы способствовать осаждению Р2.
7. Способ по п.1 или 2, в котором P2 выделяют механическим разделением.
8. Способ по п.7, в котором механическое разделение представляет собой фильтрование.
9. Продукт формулы P1
в которой R и Alk являются такими, как определенные в одном из пп.1-4.
в которой R и Alk являются такими, как определенные в одном из пп.1-4.
10. Продукт по п.9 формулы:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0807090A FR2939795B1 (fr) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Procede de preparation d'esters actives |
| FR08/07090 | 2008-12-17 | ||
| PCT/FR2009/052528 WO2010076474A1 (fr) | 2008-12-17 | 2009-12-15 | Procede de preparation d'esters actives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011129652A RU2011129652A (ru) | 2013-01-27 |
| RU2506258C2 true RU2506258C2 (ru) | 2014-02-10 |
Family
ID=40614691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011129652/04A RU2506258C2 (ru) | 2008-12-17 | 2009-12-15 | Способ получения активированных сложных эфиров |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8314244B2 (ru) |
| EP (1) | EP2379501B1 (ru) |
| JP (1) | JP5467111B2 (ru) |
| KR (1) | KR101645051B1 (ru) |
| CN (1) | CN102292318B (ru) |
| AU (1) | AU2009334689B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0922972B1 (ru) |
| CA (1) | CA2747105C (ru) |
| CY (1) | CY1115035T1 (ru) |
| DK (1) | DK2379501T3 (ru) |
| ES (1) | ES2459918T3 (ru) |
| FR (1) | FR2939795B1 (ru) |
| HK (1) | HK1163664A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20140368T1 (ru) |
| IL (1) | IL213525A (ru) |
| ME (1) | ME01827B (ru) |
| MX (1) | MX2011006624A (ru) |
| MY (1) | MY156761A (ru) |
| PL (1) | PL2379501T4 (ru) |
| PT (1) | PT2379501E (ru) |
| RS (1) | RS53267B (ru) |
| RU (1) | RU2506258C2 (ru) |
| SG (1) | SG172179A1 (ru) |
| SI (1) | SI2379501T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201400061B (ru) |
| WO (1) | WO2010076474A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
| US11352325B2 (en) | 2011-09-28 | 2022-06-07 | Waters Technologies Corporation | Rapid fluorescence tagging of glycans and other biomolecules with enhanced MS signals |
| US10436790B2 (en) | 2011-09-28 | 2019-10-08 | Waters Technologies Corporation | Rapid fluorescence tagging of glycans and other biomolecules with enhanced MS signals |
| CN115753702A (zh) | 2014-10-30 | 2023-03-07 | 沃特世科技公司 | 快速制备标记的葡糖基胺和分析生产所述标记的葡糖基胺的糖基化生物分子的方法 |
| EP3218352B1 (en) | 2014-11-13 | 2020-08-05 | Waters Technologies Corporation | Method for liquid chromatography calibration for labeled n-glycans, method for preparing a dextran ladder calibrant and calibrant |
| CN109641846A (zh) | 2016-06-21 | 2019-04-16 | 沃特世科技公司 | 通过用于增强的ms信号的还原胺化的聚糖和其他生物分子的荧光标记 |
| EP4234062A3 (en) | 2016-06-21 | 2023-10-25 | Waters Technologies Corporation | Methods of electrospray ionization of glycans modified with amphipathic, strongly basic moieties |
| CN114839302A (zh) | 2016-07-01 | 2022-08-02 | 沃特世科技公司 | 使用分子量截留过滤和过滤器上去糖基化从复杂基质快速制备标记的葡基胺的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004016801A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
| RU2396256C2 (ru) * | 2004-11-09 | 2010-08-10 | Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. | N-замещенные имиды как инициаторы полимеризации |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5710101B2 (ru) * | 1972-10-24 | 1982-02-24 | ||
| US5872261A (en) | 1997-09-18 | 1999-02-16 | Pierce Chemical Company | Preparation of sulfo-N- hydroxy succinimide salts with intermediate formation of diester |
| US5892057A (en) | 1997-09-18 | 1999-04-06 | Pierce Chemical Company | Preparation of sulfo-N-hydroxysuccinimide salts |
| JP2002316987A (ja) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ２−アルコキシベンゼン誘導体を含有する医薬 |
| JP4929461B2 (ja) * | 2004-10-29 | 2012-05-09 | 国立大学法人富山大学 | 高蛍光量子収率型疎水性蛍光プローブ、それを用いる生体高分子検出法ならびに生体高分子間相互作用検出法 |
| WO2007008848A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
-
2008
- 2008-12-17 FR FR0807090A patent/FR2939795B1/fr active Active
-
2009
- 2009-12-15 AU AU2009334689A patent/AU2009334689B2/en active Active
- 2009-12-15 SG SG2011043817A patent/SG172179A1/en unknown
- 2009-12-15 KR KR1020117013765A patent/KR101645051B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-15 BR BRPI0922972-8A patent/BRPI0922972B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-15 SI SI200930916T patent/SI2379501T1/sl unknown
- 2009-12-15 EP EP09802171.0A patent/EP2379501B1/fr active Active
- 2009-12-15 DK DK09802171.0T patent/DK2379501T3/da active
- 2009-12-15 PL PL09802171T patent/PL2379501T4/pl unknown
- 2009-12-15 ME MEP-2014-44A patent/ME01827B/me unknown
- 2009-12-15 RS RS20140198A patent/RS53267B/en unknown
- 2009-12-15 ES ES09802171.0T patent/ES2459918T3/es active Active
- 2009-12-15 RU RU2011129652/04A patent/RU2506258C2/ru active
- 2009-12-15 CN CN200980154947.5A patent/CN102292318B/zh active Active
- 2009-12-15 US US13/140,254 patent/US8314244B2/en active Active
- 2009-12-15 CA CA2747105A patent/CA2747105C/fr active Active
- 2009-12-15 MY MYPI2011002758A patent/MY156761A/en unknown
- 2009-12-15 WO PCT/FR2009/052528 patent/WO2010076474A1/fr active Application Filing
- 2009-12-15 JP JP2011541550A patent/JP5467111B2/ja active Active
- 2009-12-15 PT PT98021710T patent/PT2379501E/pt unknown
- 2009-12-15 MX MX2011006624A patent/MX2011006624A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-06-13 IL IL213525A patent/IL213525A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-04-20 HK HK12103939.4A patent/HK1163664A1/xx unknown
-
2014
- 2014-04-22 HR HRP20140368AT patent/HRP20140368T1/hr unknown
- 2014-04-22 CY CY20141100299T patent/CY1115035T1/el unknown
- 2014-05-26 SM SM201400061T patent/SMT201400061B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004016801A2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
| RU2396256C2 (ru) * | 2004-11-09 | 2010-08-10 | Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. | N-замещенные имиды как инициаторы полимеризации |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Biochemical Journal, The Biochemical Society, v.173, no.3, 1978, p.723-737. * |
| Biochemical Journal, The Biochemical Society, v.173, no.3, 1978, p.723-737. J. of the American Chemical Society, v.125, no.30, 2003, p.8994-8995. Tetrahedron Letters, v.49, 1979, p.4745-4746. * |
| J. of the American Chemical Society, v.125, no.30, 2003, p.8994-8995. * |
| Tetrahedron Letters, v.49, 1979, p.4745-4746. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2506258C2 (ru) | Способ получения активированных сложных эфиров | |
| ES2610145T3 (es) | Procedimientos de síntesis de inhibidores del factor Xa | |
| WO2012103279A2 (en) | Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents | |
| RU2550202C2 (ru) | Способ синтеза эрготионеина и его аналогов | |
| EP1322597A1 (en) | Process and intermediates | |
| JP5872563B2 (ja) | ２−ヒドロキシブチロラクトンを製造する方法 | |
| EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| JP5729512B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造中間体 | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| CN104447784B (zh) | 一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用 | |
| RU2631320C2 (ru) | Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты | |
| CN1362948A (zh) | 3s－3－氨基－3－芳基丙酸及其衍生物的制备方法 | |
| DK141621B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af succinyloravsyrediestere. | |
| JP2755368B2 (ja) | ピリミジン誘導体及びチアミンの製造方法 | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| SU290703A1 (ru) | Способ получени диэтиленимидов производных пиридил-пиразиниламидофосфорных кислот | |
| JPH02501923A (ja) | ビシクロ〔３．３．０〕オクタン‐３，７‐ジオン‐２‐カルボン酸エステルの製法 | |
| CZ2014792A3 (cs) | Způsob přípravy, izolace a čištění farmaceuticky využitelných forem AHU-377 | |
| CZ370291A3 (en) | Process for preparing epsilon-aminocaproic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20171115 |