JP5467111B2 - 活性化エステルを調製する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、式（Ｉ）の活性化エステルの調製に関する。
ＷＯ２００４／０１６８０１には、ニトロスクシンイミドユニットを含む活性化エステルが記載されている。図１から６に記載されるこれらの化合物の調製は、本発明に想定されるものより困難な反応に基づく。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（１４），４３９２−４４０８には、本発明に想定されるものより困難な反応によって、スキーム６での、活性化エステル、特にＮ−スクシンイミジル−［４−メチル−４−（メチルジチオ）］ペンタノアートの調製が記載されている。
Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２０００，１６（１），８１−８６には、スキーム１において、対応する酸とＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのカップリングにより、スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチラート（ＳＰＤＢ）の調製が記載されている。
ＵＳ６４０７２６３、ＵＳ５８７２２６１、ＵＳ５８９２０５７およびＵＳ５９４２６２８には、活性化エステルおよびこれらの調製方法が記載されている。
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，６０，９７６には、アセトン中、ジシクロヘキシルアミンとＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応によって、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのジシクロヘキシルアミン塩（Ｐ２）の調製が記載されている。この化合物はＣＡＳ番号８２９１１−７２−６を有する。
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８６，６４（１１），２０９７−２１０２；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９８５，４，７６５−８；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ １９８６，５９（８），２５０５−８；Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８５，５０（１２），２９２５−２９３６には、ジスクシンイミジルカルボナートは使用しない、ジシクロヘキシルアミン塩からスクシンイミドエステルの調製が記載されている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７９，４９，４７４５−４７４６には、ＤＳＣおよび合成におけるこの価値が記載されている（スキーム２を参照のこと）。
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９７８，１７３，７２３−７３７には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で活性化エステルの調製が記載されている。
ＪＡＣＳ２００３，１２５（３０），８９９４−８９９５は、技術背景の一部である。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（１４），４３９２−４４０８
Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２０００，１６（１），８１−８６
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，６０，９７６
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８６，６４（１１），２０９７−２１０２
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９８５，４，７６５−８
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Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８５，５０（１２），２９２５−２９３６
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７９，４９，４７４５−４７４６
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９７８，１７３，７２３−７３７
ＪＡＣＳ２００３，１２５（３０），８９９４−８９９５
本発明は、式（Ｉ）の活性化エステルの調製方法に関する：
定義
・アルキル基：アルカンから水素原子を取り除くことによって得られる線状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素系基。特に次の基を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチルおよび１−メチルペンチル；
・アルキレン基：アルカンから２個の水素原子を取り除くことによって得られる二価の基。特に次の基を挙げることができる：メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）；
・シクロアルキル基：環状構造に関与する３から１０個の炭素原子を含有する環状アルキル基。特に次の基を挙げることができる：シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル；
・アリール基：６から１０個の炭素原子を含有する芳香族基。特に次の基を挙げることができる：フェニル、ナフチル、インデニルおよびフルオレニル；
・ヘテロアリール基：環を形成する原子として、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から１０員環の芳香族基；
・ヘテロシクロアルキル基：同様に、環を形成する原子として、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、上記で定義されたようなシクロアルキル基。
・アルキル基：アルカンから水素原子を取り除くことによって得られる線状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素系基。特に次の基を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチルおよび１−メチルペンチル；
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・シクロアルキル基：環状構造に関与する３から１０個の炭素原子を含有する環状アルキル基。特に次の基を挙げることができる：シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル；
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・ヘテロアリール基：環を形成する原子として、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から１０員環の芳香族基；
・ヘテロシクロアルキル基：同様に、環を形成する原子として、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、上記で定義されたようなシクロアルキル基。
調製は、溶媒中、ジシクロヘキシルアミン塩Ｐ１およびジスクシンイミジルカルボナート（ＤＳＣ）の反応に基づき、ここでＮ−ヒドロキシスクシンイミドのジシクロヘキシルアミン塩Ｐ２が沈殿する（スキーム１）。
Ｒは：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基：例えば任意に分岐している、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル基；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基：例えばシクロプロピル基；
・アリール基：例えばフェニル基；
・ヘテロアリール基：例えば２−ピリジニル基：
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基：例えば任意に分岐している、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル基；
・（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基：例えばシクロプロピル基；
・アリール基：例えばフェニル基；
・ヘテロアリール基：例えば２−ピリジニル基：
Ａｌｋは、任意に分岐している、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、例えばプロピレン、ブチレンまたはペンチレン基である。より詳細には、Ａｌｋは（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１から６の範囲の整数を示す。
ジシクロヘキシルアミンの機能は、反応を促進すること、および放出されるＮ−ヒドロキシスクシンイミドを不溶性にすることである。この反応は、次の利点を有する：
・実施の容易性：簡便な接触、加熱なし、遅く制御されたＣＯ２の放出；
・化合物Ｐ１がカルボキシラート形態であるので、反応を活性化するために付加塩の添加を必要としない；
・放出される化合物Ｐ２は、使用される溶媒に対してごく僅かな溶解性を有し、沈殿する。そのため、Ｐ２の大部分は、簡便な機械的分離、例えばろ過によって容易に除去できる；
・この反応により、良好な収率および良好な純度を有する活性化エステルを容易に得ることができる。
・実施の容易性：簡便な接触、加熱なし、遅く制御されたＣＯ２の放出；
・化合物Ｐ１がカルボキシラート形態であるので、反応を活性化するために付加塩の添加を必要としない；
・放出される化合物Ｐ２は、使用される溶媒に対してごく僅かな溶解性を有し、沈殿する。そのため、Ｐ２の大部分は、簡便な機械的分離、例えばろ過によって容易に除去できる；
・この反応により、良好な収率および良好な純度を有する活性化エステルを容易に得ることができる。
Ｐ２は、ジシクロヘキシルアミンを用いて対応する酸の中和によって調製される。ＤＳＣは、市販の製品である。
溶媒は、ケトンが有利であり、このタイプの反応に通常必要な溶媒（ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）よりも毒物的な問題が少ない。ケトンは、例えばアセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）であってもよい。ＭＩＢＫは、水混和性であるため（２０℃で１．５５％ｗ／ｗ）、生成物の水性洗浄を可能にするので、残留Ｐ２の除去を促進するという理由から好ましい。ＭＩＢＫは、また、共沸蒸留による残留水の除去を可能にする。最後に、ＭＩＢＫは、化合物Ｐ２およびＰ１ならびにＤＳＣのためではなく、活性化エステルのための良好な溶媒であり、Ｐ１とＤＳＣとの遅く制御された反応を可能にする：故に反応体は、最初にこれら全体を混合させることができ、安全性の観点からの問題を生じない（未制御のＣＯ２放出を伴う迅速な反応がない。）。
反応は、周囲温度（約２０℃）にて行われる。Ｐ２は、特定の溶媒中で自発的に沈殿し得る。Ｐ２の沈殿を促進するために、Ｐ１およびＤＳＣが反応した後で、反応混合物を冷却することができる（例えば、０℃に近い温度まで）。
この反応により、特に、対応する酸の塩から、次の活性化エステル、即ち以下のものを調製できる：Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジニルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチラート（ＳＰＤＢ）またはＮ−スクシンイミジル−［４−メチル−４−（メチルジチオ）］ペンタノアート：
（実施例１）
Ｎ−スクシンイミジル−［４−メチル−４−（メチルジチオ）］ペンタノアートの調製
反応は次の通りである：
Ｎ−スクシンイミジル−［４−メチル−４−（メチルジチオ）］ペンタノアートの調製
反応は次の通りである：
固体を２×２３ｍｌのＭＩＢＫで洗浄する。有機相を合わせ、２×５８ｍｌのＨＣｌ６Ｎ水溶液、次いで９２ｍｌの脱塩水で洗浄する。次いで、有機相を減圧下で濃縮して乾燥させる。得られた固体を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）２３０ｍｌ中に溶解させ、得られた溶液をシリカ４６ｇで処理し、１０分間撹拌し、次いでシリカをろ過し、２×６９ｍｌのＤＣＭで洗浄する。この操作を２回繰り返す。次いで有機相を、約半分の体積まで濃縮し、次いで約２０℃にて、ｎ−ヘプタン３９１ｍｌを約３０分で添加する。得られた白色懸濁液を、この温度で約１時間撹拌し、約１時間かけて約−１０℃まで冷却し、次いでこの温度にて約１時間撹拌する。次いで固体をろ過し、２×２３ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、約−１０℃まで冷却し、次いで減圧下で４０℃にて１５時間乾燥する。４−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル−［４−メチル−４−（メチルジチオ）］ペンタノアートを、収率７０．６％で単離する。ＨＰＬＣによって決定されるこの純度は、９９．６５％である（溶媒を除く）。
（実施例２）
Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチラート（ＳＰＤＢ）の調製
反応は次の通りである：
Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチラート（ＳＰＤＢ）の調製
反応は次の通りである：
次いでＳＰＤＢ（３２．５ｇ）を、エタノール（４５５ｍｌ）中、３５±２℃で溶解させる。得られた溶液を１８±２℃まで冷却する：純粋なＳＰＤＢが結晶化し始める。ｎ−ヘプタン９０ｍｌを１０分かけて添加し、結晶化を高める。混合物を０±３℃まで冷却し、ｎ−ヘプタン８２０ｍｌを２０分かけて添加する。混合物を０±３℃で１時間撹拌する。純粋なＳＰＤＢをろ過により単離し、２×９０ｍｌの氷冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、オーブン（３０℃、５０ｍＢａｒ）中で乾燥する。収率：８４．８％、ＨＰＬＣ純度：９８．７％。
Claims (11)
- 式（Ｉ）の活性化エステルの調製方法であって：
前記方法が、溶媒中、ジシクロヘキシルアミン塩Ｐ１と：
- Ｒが、任意に分岐している、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル基、または２−ピリジニル基である、請求項１に記載の方法。
- Ａｌｋが、任意に分岐している、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン基である、請求項１または２に記載の方法。
- Ａｌｋが、（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１から６の範囲の整数を示す、請求項１または２に記載の方法。
- 反応がケトン中で行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- ケトンがＭＩＢＫである、請求項５に記載の方法。
- Ｐ１およびＤＳＣが反応した後、Ｐ２の沈殿を促進するために反応混合物を冷却する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
- Ｐ２が機械的分離によって除去される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- 機械的分離がろ過である、請求項８に記載の方法。
- 式Ｐ１の生成物：
- 式
の、請求項１０に記載の生成物。
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