SE445740B - E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin, sett for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin - Google Patents

E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin, sett for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin

Info

Publication number
SE445740B
SE445740B SE8006669A SE8006669A SE445740B SE 445740 B SE445740 B SE 445740B SE 8006669 A SE8006669 A SE 8006669A SE 8006669 A SE8006669 A SE 8006669A SE 445740 B SE445740 B SE 445740B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
deoxycytidine
halovinyl
virus
halogenevinyl
deoxicytidine
Prior art date
Application number
SE8006669A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8006669L (sv
Inventor
A S Jones
R T Walker
Clercq E De
G A Verhelst
Original Assignee
Univ Birmingham
Stichting Rega V Z W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Birmingham, Stichting Rega V Z W filed Critical Univ Birmingham
Publication of SE8006669L publication Critical patent/SE8006669L/sv
Publication of SE445740B publication Critical patent/SE445740B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

8006669-9 de flesta av dessa föreningar och i synnerhet hos den ofta an- vända standardföreningen 5-jodo-2'-deoxiuridin inte negligeras.
Därför är det förvånande att föreningarna §-5-(2-bromovinyl)-2'- -deoxicytidin och §-5-(2-jodovinyl)-2'-deoxicytidin har en sådan specifik antiviruell aktivitet mot ett slags virus (herpes simp- lex) och att deras toxicitet i cellkultur kan vara noll; såsom nämnts ovan.
Det skall vidare framhållas att den specifika antiviruella akti- viteten mot herpes simplex virus och den låga toxiciteten i cell- kultur även har rapporterats helt nyligen för §-5-(2-bromovinyl)- -2'-deoxiuridin och §-5-(2-jodovinyl)-2'-deoxiuridin. Jämför E. de Clercq et al. i Proceedings National Academy of Science USA, 76, nr. 6, 2947-2951 (1979).
I jämförelse med dessa deoxiuridin-motsvarigheter förefaller för- eningarna enligt föreliggande uppfinning vara åtminstone lika specifika och dessutom mindre toxiska och de är sålunda lämpliga att användas i farmaceutiska kompositioner och vid behandling av sjukdomar, orsakade av herpes simplex hos människor och djur.
Följaktligen avser föreliggande uppfinning §-5-(2-halogenovinyl)- -2 -deoxicytidiner, t.ex. g-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxicytidin och §-5-(2-jodovinyl)-2'-deoxicytidin. Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av en §-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxi- cytidin.
Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition, som innehål- ler minst en E-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidin, företrädes- vis §i5_(2-bromovinyl)-2'-deoxicytidin eller §-5-(2-jodovinyl)- -2'-deoxicytidin som en aktiv ingrediens i en bärare.
Den kemiska syntesen av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning skall nu beskrivas närmare.
En föredragen kemisk syntesväg visas på ritningen av det diagram, som inkluderar formlerna 2, 3, 4 och 1. Denna väg omfattar intro- duktion av en E-5-(2-halogenovinyl)-grupp i 2'-deoxicytidin med en följd av tre steg. 8006669-9 3 I det första steget i denna föredragna syntesväg omsättes 5-klo- romerkuri-2'-deoxicytidin med formeln 2 med etylakrylat i närva- ro av litiumpalladiumklorid för framställning av §-5-(2-karbetoxi- vinyl)-2'-deoxicytidin med formeln 3. Reaktionen sker lätt vid rumstemperatur eller något över och i ett lämpligt lösningsmedel såsom torr metanol. Andra lösningsmedel, t.ex. acetonitril, kan användas i stället. Reaktionsblandningen kan upparbetas genom be- handling med ett reducerande medel, t.ex. H28 eller NaHB4 för att fälla ut reducerade palladium- och kvicksilversalter. Reak- tionsprodukten erhålles med gott utbyte och har en trans- eller E-konfiguration såsom framgår av formeln 3.
I stället för etylakrylat kan motsvarande metylester eller annat lägre alkylakrylat användas.
Detta första steg är analogt med ett reaktionssteg, som användes för att framställa 2'-deoxiuridinderivat, såsom beskrives av Bergstrom och Ogawa i J.A.C.S., 100, 8106 (1978). Utgângsmateria- let med formeln 2 är känt i sig själv och har beskrivits av Berg- strom och Ruth i J. Carbohydrates-Nucleosides, Nucleotides, 4 (5), 257-269 (1977).
I det andra steget i den föredragna syntesvägen hydrolyseras 2-5- (2-karbetoxivinyl)-derivatet med formeln 3 till motsvarande §-5- -(2-karboxivinyl)-derivat med formeln 4. Denna hydrolys kan utfö- ras under alkaliska eller sura betingelser, men sura betingelser bör helst undvikas här med hänsyn till risken för bireaktioner (t.ex. separation av substituenten i 5-ställningen eller separa- tion av sockerdelen). Hydrolys under alkaliska betingelser kan utföras med olika basiska medel, t.ex. KOH, NaOH, KZCO3, Na2CO3 etc. men användning av KOH föredrages.
I det tredje steget i den föredragna syntesregeln omvandlas §-5- -(2- karboxivinyl)-derivat med formeln 4 till dess motsvarande §-5-(2-halogenovinyl)-derivat med formeln 1. Detta kan utföras genom halogenering under sådana betingelser att karboxylgruppen avlägsnas. Olika halogenerande medel kan användas, t.ex. ele- mentär halogen, vätehalogenider, väteoxihalogenider och orga- niska halogenerande medel (t.ex. N-halogeno-succinimider).
Bland dessa föredrages vätehalogenider och N-halogeno-succin- _ _ ,....._._._....______-»_--w-_-__._ ... 8006669-9 4 imider, ty de har gett de bästa resultaten. Vidare kan ett lämp- ligt lösningsmedel, t.ex. vatten, dimetylformamid, dimetylsulf- oxid etc. användas som ett reaktionsmedium.
Valet av halogenerande medel och reaktionsmedium beror på fle- ra faktorer så som halogeneringsmedletslöslighet och stabilitet och utgångsmaterialets löslighet i lösningsmedlet. Sålunda kan N-bromosuccinimid användas med bra resultat i vattenmedier, men N-jodo-succinimid samt elementärt brom och jod användes före- trädesvis under vattenfria betingelser,t.ex. i torr dimetylform- amid. Vidare har de som utgångsmaterial använda karboxivinyl- derivaten låg löslighet i vatten, men detta problem kan undanrö- jas genom behandling med vattenhaltigt kaliumacetat för framställ- ning av det lättlösliga kaliumsaltet eller genom att man börjar u direkt med en vattenlösning, som framställts under det föregåen- de hydrolyssteget. Utgångsmaterialets löslighet i dimetylform- amid är något bättre än i vatten men icke desto mindre kan en kombination av kaliumacetat och halogeneringsmedel även föredra- gas i detta fall.
Som ett resultat av ovanstående syntesväg i tre steg erhålles den önskade §-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidinen med bra ut- byte. Denna slutprodukt är en beta-anomer på grund av att den önskade beta-ställningen i pyrimidinkärnan i förhållande till sockerdelen redan förelåg i utgångsmaterialet. Den har vidare en E-konfiguration hos halogenatomen och pyrimidinkârnan rela- tivt vinyldubbelbindningen som ett resultat av det utvalda för- farandet. Båda faktorer är fördelaktiga och gör att ovanstående trestegsförfarande föredrages.
Den kemiska syntesvägen samt de fysikaliska konstanterna för slut- _ produkterna illustreras vidare i följande ekempel, som emeller; tid inte begränsar uppfinningen.
Exemgel 1 a) E-5-(2-karbetoxivinyl)-2'-deoxicytidin (formel 3) 5-kloromerkuri-2'-deoxicytidin (4,62 g, 10 mmol), (formel 2), etylakrylat (6 g, 60 mmol) och 0,1M Li2PdCl4 i torr metanol (100 ml) förenas i en 250 ml rundbottnad kolv och omröres un- der kvävgas 24 timmar för framställning av en svart suspension. 8006669-9 5 Denna filtreras, och den svarta fällningen uppsamlas. Den vär- mes i metanol (100 ml) och filtreras. De förenade filtraten behandlas med NaBH4, tills utfällníngen av svart material är avslutad, och lösningen färglös. Efter ytterligare filtrering koncentreras lösningen under sänkt tryck (till 50 ml), vari- från titelföreningen kristalliserar (1,4 g, 452%). UV-spektrum: (etanol) 'Amin 257 mn (E 8,250) /lmax 21:e mn (¿17,L150) Amin 297 mn (6 8,250) Äïßax 527 nm (¿15,920) vid pH 2; Ämax221 mn (E 21,670) Amin 245 m (fageo) Anm 275 mn (¿15,750) Ämin 297 mn (8 13,050) Åmax 526 nm (¿14,2e0) vid pH 7.
NNE-spektrum: 6 (116 Dnso), 8,50 (s, 111, 11-6), 7,57 (d, 111, vinyiväte 11, J = 16 Hz) 7,42 (s, 2H, NH2) 6,21 (d, 1H, vinylväte, J = 16 Hz) 6,10 (t, 111, H-W) 5,16 (d, 1H, 0H-5') 5,14 (t, 111, 011-5') 11,20 (m, 111, 11-5) 4,15 (g, 211, 0112-0115) 5,79 (m, 111, n-zv) 5,62 (m, 211, 11-5') 2,15 (m, 211, H-2') 1,211 (t, 511, 0112-0115).
Utgångsmaterialet, 5-kloromerkuri~2'-deoxicytidin har fram- ställts med det förfarande som beskrivas av Bergström och Ruth, J. Carbohydrates-Nucleosides, Nucleotides, 4 (5), 257 - 269 (1 977) - b) E75-(2~karboxiviny1)-2'-deoxicytidin (formel 4) Karbetoxivinyldeoxicytidin (525 mg, 1 mmol) suspenderas i O,5M NaOH-lösning (40 ml) och omröres vid rumstemperatur under 2 tim- mar.-Den klara lösningen neutraliseras genom tillsats av Dowex- -5OH+-form till pH 7 och filtreras. Denna lösning användes ome- delbart för framställningen av Q-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxi- cytidin. c) §}5-(2-bromovinyl)-2'-deoxicytidin (formel 1, Hal=Br) En hydrolyslösning av karbetoxivinyldeoxicytidin (525 mg, 1 mmol), som beskrivits ovan, behandlas med N-bromosuccinimid (178 mg, 1 mmol) och omröres vid rumstemperatur under 15 tim~ mar. Efter avlägsning av lösningsmedlet renas återstoderna på S102 (50 g) med CHCl5-Me0H (80 : 20) såsom elueringsmedel, var- vid titelföreningen erhålles (150 mg, 48 %, Rf = 0,52). UV- 8006669-9 -spektrum: (vatten) Xmax 2114 mn (¿18,090) Ämin 280 mn (653200) ka), 502 mn (87,610) vid pH 2; Amax 250 nnn (¿15,850) Amin 288 mn (S 8,590) lmax 292 nnn ($6,590) vid pH 7; lmax 249 nnn. (á17,580) Amin 285 mn (g 7,500) Ämax 292 mn (gzeso) vid pH 11.
NHR-spektrum: 5' (de nmso), 8,10 (s, 1H, H-ß) 7,21 (br, 2H, N82) 7,05 (d, 1H, vinylväte, J = 15 Hz) 6,70 (d, 1H, vinylväte, J = 15 Hz) 6,10 (t, 1H,'=H-1') 5,05 (br, 2211, 0H-5' och 0H-5') 4,10 (m, 1H, H-§') 5,75 (m, 1H, H-4') §,6O (m, 2H, H-5,) 2,¶O (m, 2H, H-2').
Exemgel 2 a) §¿5-(2-karbetoxivinyl)-2'-deoxicytidin framställes på sam- ma sätt som beskrivas i exempel 1 (a). b) §f5-(2-karboxivinyl)-2'-deoxícytidin framställes genom hydrolys enligt exempel 1 (b) med undantag av att efter neutra- lísering och filtrering avlägsnas lösningsmedlet i vakuum från lösningen, och återstoden torkas över P2O5. c) §f5-(2-jodovinyl)-2'-deoxicytidin (formel 1, Hal=I) Den rest, som erhålles från steg 2 (b) suspenderas i torr DNF (20 ml) och N-jodosuccinimíd (225 mg, 1 mmol) tillsättes. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur under 4 timmar och upparbetas som vanligt_och ger títelföreníngen (105 mg, 28 %).
UV-spektrum: (etanol) Ä 258 mn (¿17,282) Ånh 290 m” <5 7504) vid PH 7? Åman; 25Eašnn (¿15,1e0) 7( in 295 mn (â 4,700) Anm 515 mn 68,210) vid pH 2. ' - 111 NHR-spektrum: _ CS (dö DMSO);.8,06 (s, 1H, HÄ6) 7,26 (d, 1H, vinylväte, J å 14 Hz) 7,20 (br, EH, NH2) 6,64 (d, 1H, vinylväte, J = 14 Hz) 6,08 (t, 111, 11-11.) 5,11 (a, 1H, 0H-5') 5,05 (t, 1H, 0H-5') 4,20 (nn, 1Ha H“5l) 5176 (m, “H9 HJV) 5:58 (m1 EH: 155,) 2,08 (m: 2Hs H-2'). ' 80-066-69-9 Biologiska undersökningar En serie biologiska undersökningar har utförts för att visa den specifika antiviruella aktiviteten, låga toxiciteten och det höga antiviruella indexet hos föreningarna enligt uppfin- ningen.
I dessa undersökningar mättes effekten av §-5-(2-halogeno- vinyl)-2'-deoxicytosin och därmed besläktade föreningar på till- växten och utbytet av virusar i cellkulturer.
De undersökta föreningarna var: E-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxi- cytidin och šfß-(P-jodovinyl)-2'-deoxicytídin (framställd en- ligt de tidigare exemplen), §-5-(P-bromovinyl)-2'-deoxiuridin och E-5-(2-jodovinyl)-2'-deoxiuridin och 5-jodo-2'-deoxiuridin (framställd av Ludeco, Bryssel). Alla föreningar var B-anomerer.
Föreningarna undersöktes med avseende på vaccinia-virus och tre stammar av herpes simplex-1 virus (stam KOS, stam Mclntyre och stam F). Dessa virusar odlades på primär kaninnjure (PKN) och human skinnfibroblast (HSF) cellkulturer.
Förfarandet för mätning av virustillväxt i cellkulturer har be- skrivits av De Clercq et al., Biochem. Pharmacol. 24, 525 - 527, (1975)- Test 1 I detta test mättes den inhíberande aktiviteten av §-5-(2- -halogenovinyl)-2'-deoxicytidiner och därmed besläktade före- ningar på vaccinia och herpes simplex-1 virusar i PKN och HSF cellkulturer. Cellerna fick växa tills de vuxit ihop på mikro- plattor av plast (RKN, HSF). När cellerna vuxit ihop odlades de med 100 CKIDEO av antingen vaccinia eller herpes simplex-1 virus. Ett CKID5O eller "cellkulturinfekterande dos-50" är den virusdos, som erfordras för att infektera 50 % av cellkulturer- na. En timme efter virusinokulationen tillsattes föreningarna i varierande koncentrationer (fràn 0,001 /ug/ml till 100/ug/ml).
För varje viruscellsystem bestämdes ID5O-värdet. IDSO eller "inhíberande dos-50" är den koncentration av förening, som er- fordras för att undertrycka den cytopatiska effekten på viruset till 50 %. Denna cytopatiska effekt (CPE) avlästes så snart den 8006669-9 8 uppnått fulländning hos de obehandlade virusínfekterade cell- kulturerna ( i allmänhet tre dagar efter det att cellerna inqkulerats med viruset). Resultaten framgår av tabell 1, där siffrorna representerar medelvärden för tre separata experi- ment. 8006669-9 w.o mv.o m.o v.o w.ø wo“o q«@fln:flxo@@|\w|0@ofi|m «o.o vo.o wo.o vo.o v ov uflwflnøflxowul 1\w|^H»=fl>o@°n|mv|mLw N.o ß@.o ßo.o v.o ß cv qfi@«p»0Hxo@@| |.w|^H%nfi>owofi|mV|m|m «o.o vo.o vo.o ßoo.o ß.o ß ufl@fl~:fixow@| |~N|mHhnfl>oEohQ|NvlmLW v.o ßo.o ßo.o ßo.o N ov . uH@fi»»0HxQ@v| um|^flhGfl>oBoHß|Nv|mLW Awgmwpw Azamv ^@wmv Aagmv v|xWHmafiw wHfipaHoz ampw mc» ampw mom amßw Amumv Azmmv wnfiqwnmm wmßmmm vlwwfimëww wmmnmm v|%mHmëww wwmnwm v|XmamEfim mwmhmm mflQfioow> mflnfioom> Hmmflfinwhmw mflmpxmflwmß zoo HwflfiøflphoflRomu|.N v a H m ß m E .hwnflpfläxflfimo hmm Aco 23% H |H»nfl>0s@w°Hmn|Nv|mLw man »@»fi>Hpxm HH@s~«>fi»q< 8006669-9 10 Av tabell 1 framgår det att §y5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxiÄ cytidiner, även om de är något mindre aktiva än sina deoxi- uridin-motsvarigheter, var lika aktiva eller något mer aktiva mot herpes simplex-1 än standardföreningen 5-jodo-2'-deoxiuridin.
Det framgår vidare att i motsats till standardföreningen har Ef -5-(2~halogenovinyl)-2'-deoxicytidiner en antiviruell aktivi- tet, som är mycket specifik mot herpes simplex-1 virus. Denna specificitet är ungefär densamma som den för deras deoxiuridin- -motsvarigheter.
Test 2 Vidare mättes den inhiberande effekten av §f5-(2-halogenovinyl)- ~2'-deoxicytidiner och en besläktad förening på herpes simplex-1 (stam KOS) virusförökning i PKN cellkulturer.
Monoskikt av ihopvuxna PKN-celler i Pctriskålar av plast (dia- meter 55 mm) inokulerades med herpes simplexæfl (4,5 logqo EEE/ 0,5 ml/Petri-skål) under 1 timme vid 57°C och exponerades ome- delbart där efter för 0,1 ug/ml av varje förening, som skulle undersökas. Cellkulturerna inkuberades under olika tider (1, 2 eller 5 dagar) vid 5700. Vid slutet av inkuberingsperioden frystes cellerna vid -7006, och cellhomogenaten analyserades med avseende på virushalten med plague-bildning i Vero-cell- kulturer (Vero = en kontinuerlig cell-linje av gröna apceller).
Resultaten framgår av tabell 2 som skillnaderna i virusutbyte mellan de behandlade virusinfekterade cellkulturerna och de icke behandlade virusínfekterade cellkulturerna. PBE betyder_ plaque-bildningsenheter. 8006669-9 11 T a b e l l 2 Inhiberande effekt av §¿5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidiner på herpes simplex-1 (stam KOS) virusförökning i PKN cellkul- turer.
Reduktíon av virusutbyte (logqo Förening Dos PBE/ml), jämfört med kontroll (/ul/ml) (obehandlade virusinfekterade) cellkulturerf Dagar efter infektion 1 2 3 §-5-(2-bromovinyl)~2'- -deoxicytidin 10 5,8 2,9 2,2 §f5-(2-¿odoviny1)-2'- -deoxicytidin 10 4,5 2,8 2,0 5-jodo-2'-deoxiuridin 10 4,0 2,6 1,9 Det framgår av tabell 2 att reduktionen av virusutbytet, orsakad av §f5-(2~halogenovinyl)-2'-deoxicytidinerna är jämförbar med reduktionen orsakad av standardföreningen 5-jodo»2'-deoxiuridin.
Test 5 Den antímetaboliska aktiviteten hos §f5-(2-halogenovinyl)-2'- -deoxicytidiner och därmed besläktade föreningar i EKN cellkul- turer bestämdes.
Härför undersöktes inkorporcríngen av vissa radiomärkta DNA- -föregångare i DNA cellerna, och effekten därpå av 5-(2-halo- genovinyl)-2'-deoxicytidiner och besläktade föreningar. Förfa- randet har beskrivits av De Clercq et al i Biochemical Pharma- cology, 26, 794 - 797 (1977) och av De Clercq et al i Molecular Pharmacology, 14, 422 - 450, (19?8).
Den använda DNA-föregångaren var (metyl-5H) (2'-deoxitymidin) (man) Gen (2-““c) <2'-deoxiuridin) (nan).
Cellerna exponerades till 0,12/uCi:0,01 nmol (metyl-EH) TdR (per 105 celler) eller 14/uCi/250 nmol (2-140) UdR (per 105 celler) under 16 timmar i närvaro av olika koncentrationer av föreningarna (fràn 1 till 200/ug/ml). Inkorporeringen av den radiomärkta föregångaren uppmättes därefter såsom beskrivits, och ID5O bestämdes. ID5O motsvarar den inhiberande dosen-50, 8006669-9 12 dvs. koncentrationen av förening, som erfordras för att inhi- 7 bera inkorporeringen av antingen (metyl-JH) TdR eller (2-140) UdR till 50 %. Resultaten framgår av tabell 5.
T a b e 1 1 5 Antimetabolisk aktivitet av §f5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxi- oytidiner och besläktade föreningar i PKN-cellkulturer ID5O (/ng/ml) (metyl-Änmdn (a-'Wcmdn in- Föreningar inkorporering korporering i i Cell DNÅ Cell DNA §75~(2-bromovinyl)-2'-deoxi- eytidin >> zoo >> zoo šfß-(2-bromovinyl)-2'-deoxi- uridin 100 (70) 100 (70) E75-(2-jodovinyl)~2'~deoxi- eytiain >> 2oo >> 2oo §75-(2-jodovinyl)-2'-deoxi- uriain so (70) 450 (70) 5-jodo-2'-deoxiuridin _ (2,5 (1,2) Anmärkning: Siffrorna inom parenteserna har erhållits i sepa- rata experiment så som rapporterats av De Clercq et al i Proceedings of the National Academy of sciences (Use), 76, 2947 - 2951' (1979).
Det framgår av tabell 5 att ingen av E75-(2-halogenovinyl)-2'- -deoxicytidinerna orsakade någon inhibering av inkorporeríngen av (metyi-šfi) man e11er (23%) Han i cell-DNA ene vid zoo/ug/ ml, den högsta använda koncentrationen. 2215 _ ' Slutligen bestämdes det antiviruella indexet av §f5-(2-halo- genovinyl)-2'-deoxicytidiner och därmed besläktade föreningar i PKN cellkulturer som ett resultat av de mätningar, som gjor- des i de föregàende testerna. ' i Det antiviruella indexet bestämdes som förhållandet av IDEO i e för (2-140) UaR-imerperering i een-DNA till :D50 för herpes 8006669-9 13 simplex-1 (stam EOS) virussvar (jämför tabell 1 och 5).
Resultaten framgår av tabell 4.
T a b e l l 4 Antiviruellt index för E-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidiner och därmed besläktade föreningar i PKN-cellkulturer Förening Antiviruellt index §f5~(2-bromovinyl)-2'-deoxicytidin ¿> 5000 §f5-(2~bromovinyl)-2'-deoxiuridin 14500 (10000) §f5-(2-jodovinyl)~2'-deoxicytidin >) 2000 Effi-(2-jodovinyl)-2'-deoxiuridin 15000 (7000) 5-jodo-2'~deoxiuridin (12) Anmärkning: Jämför anmärkningen till tabell 5 beträffande numren inom parenteserna.
Det framgår av tabell 4 att det nntiviruella índexet för de uppfunna §f5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxícytidinerna uppgår till (mycket) mer än 2 000 ~ 5 000. Eftersom dessa föreningar inte visade toxicitet vid den högsta undersökta koncentrationen (200/ug/ml) kunde deras exakta antiviruella index inte bestäm- mas noggrant.
Det framgår av ovanstående att E75-(2-bromovinyl)-2'-deoxicyti- din och E75-(2-jodovinyl)-2'-deoxicytidin har en utmärkt och mycket specifik antiviruell aktivitet mot herpes simplex-virus och att deras toxicitet i cellkultur uppenbarligen är noll.
Jämfört med de motsvarande §f5-(2-halogenovinyl)~2'-deoxi- uridinerna kan de ha en högre specificitet mot herpes simplex- -virus och en lägre toxioitet för levande celler i cellkulturer. Även om det absoluta värdet för deras antiviruella aktivitet kan vara något lägre än det för 2'-deoxiuridin-analogerna så antyder deras påtagliga brist på toxicitet i cellkultur att föreningarna slutligen kan få terapeutiska index, som är lika höga eller till och med högre än de, som uppnås av 2'~deoxi- uridin-analogerna. De kan sålunda användas med fördel för fram- ställning av farmaceutiska kompositioner och för behandling av sjukdomar, orsakade av herpes simp1ex~virus hos människor och 8006669-9 14 djur.
Farmaceutiska kompositioner innehållande §-5-(2-bromovinyl)- -2'-deoxicytidin eller E-5-(2-jodovinyl)-2'-deoxicytidin så- som en aktiv ingrediens kan ha formen av pulver, suspensioner, losningar, emulsioner och salvor och pastor och kan användas för parenterala (intradermala, intramuskulära, intratekala) injektioner, orala, rektala, intravaginala och intranasala admínistreringar eller topisk applicering (t.ex. på skador pà skhnn slemhinna och öga). Dessa kompositioner kan framställas genom förening av den aktiva ingrediensen (de aktiva ingredi- enserna) med farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, som normalt användes för detta ändamål. Dessa utdrygningsmedel kan innehålla eventuellt vattenhaltiga lösningsmedel, stabilisato- rer, suspenderande medel, dispergermedel, vätmedel och liknan- de och är välkända för fackmannen inom den farmaceutiska tek- niken. Kompositionerna kan vidare innehålla vilka lämpliga till- satsmedel som helst såsom polyetylenglykoler och, om så önskas, färgämnen, parfymer och liknande.
De farmaceutiska kompositionerna innehåller normalt minst 0,1 vikt/volymprocent av den aktiva ingrediensen. Den aktuella kon- centrationen beror på sjukdomen och det valda administrerings- sättet. I allmänhet ligger denna koncentration mellan 0,1 och 'I OO %. 8006669-9- 15 NHZ H m; ¶ 2 ooc H Cl ___ ///C 2 5 g ___ k Etylakry lat ' N N* ”__-à Ä O O Li 2PdCl4 H O H 0 OH _2_ on _3_ Hydrolysis NHZ > 3 N32 IK /Häl *KC /coou (*;=C _ -__-:C\ N \H Halogeneríng ÄN O N.
HO H o , on- l - H .lv

Claims (5)

8006669-9 Patentkrav
1. §-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidin-föreningar med for- meln [hå H OH vari Hal betecknar jod eller brom.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av §-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxicytidin.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av §-5-(2-jodovinyl)-2'-deoxicytidin.
4. Sätt att framställa en E-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidin med formeln 1 enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att 5- -kloromerkuri-2'-deoxicytidin omsättes med ett alkylakrylat och en litiumpalladiumkloridkatalysator, den erhållna §-5-(2-karb- alkoxivinyl)-2'-deoxicytidinen hydrolyseras och den erhålla §-5- ' -(2-karboxivinyl)-2'-deoxicytidinen halogeneras för framställning av §-5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxicytidin.
5. Farmaceutisk komposition för behandling av herpes simplex- -infektioner, k ä n n-e t e c k n a_d av att den innehåller en _ïöreningIenligt'krav,í'med formeln 8006669-9 [hå H OH vari Hal betecknar jod eller brom, såsom aktiv beståndsdel i en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8006669A 1979-10-03 1980-09-24 E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin, sett for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin SE445740B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7934248A GB2060604B (en) 1979-10-03 1979-10-03 E15-(2-halogenovinyl)-2'-deoxycytidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8006669L SE8006669L (sv) 1981-04-04
SE445740B true SE445740B (sv) 1986-07-14

Family

ID=10508255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8006669A SE445740B (sv) 1979-10-03 1980-09-24 E-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin, sett for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2'-deoxicytidin

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4382925A (sv)
JP (1) JPS5695198A (sv)
BE (1) BE885415A (sv)
CA (1) CA1173438A (sv)
CH (1) CH647245A5 (sv)
DE (1) DE3036131A1 (sv)
FR (1) FR2466472A1 (sv)
GB (1) GB2060604B (sv)
IT (1) IT1209758B (sv)
NL (1) NL8005336A (sv)
SE (1) SE445740B (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199764A (en) * 1981-03-20 1984-08-24 Beecham Group Plc 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions
HU183567B (en) * 1981-09-07 1984-05-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof
JPS5843993A (ja) * 1981-09-09 1983-03-14 Yamasa Shoyu Co Ltd １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル−５′−りん酸およびその製造法
EP0080305A1 (en) * 1981-11-19 1983-06-01 Beecham Group Plc Antiviral 2'-deoxyuridines, their preparation and use
EP0082668A1 (en) * 1981-12-18 1983-06-29 Beecham Group Plc 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections
US4782142A (en) * 1982-01-05 1988-11-01 The Research Foundation Of State University Of New York Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use
FI832884A (fi) * 1982-08-17 1984-02-18 Sandoz Ag Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel
EP0104066B1 (en) * 1982-09-17 1988-08-10 Glaxo Group Limited 5-halovinyl-2'-deoxyuridine derivatives
HU198393B (en) * 1984-03-06 1989-10-30 Sloan Kettering Inst Cancer Process for production of medical composition suitable for treatment of hepatitis containing as active substance derivatives of piramidin-nucleoside
US4666892A (en) * 1984-03-06 1987-05-19 Sloan-Kettering Memorial Cancer Center Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds
US4762823A (en) * 1985-10-16 1988-08-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
SE8605503D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
US5215971A (en) * 1986-12-19 1993-06-01 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides
EP0428623A4 (en) * 1988-08-10 1993-12-08 Stephen Leslie Sacks Production of radioiodinated 1--g(b)-d-arabinofuranosyl)-5(e)-(2-iodovinyl)uracil, and uses thereof, and related analogues incorporating alternative halogen radionuclides, the general radiohalogenation precursors, 1-(2,3,5-tri-o-acetyl--g(b)-d-arabinofuranosyl)-5(z and e)-(2-trimethylsilylvinyl)urac
CA2405502A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Georgetown University Method of treating hepatitis delta viral infection
EP1569658A4 (en) * 2001-12-20 2007-05-30 Pharmassett Ltd TREATMENT OF EPSTEIN-BARR VIRUS, INFECTION WITH KAPOSI-ASSOCIATED SARCOMA HERPESVIRUS AND ABNORMAL CELL PROLIFERATION
JP2008174524A (ja) * 2007-01-22 2008-07-31 Nippon Shinyaku Co Ltd リボ核酸化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354160A (en) * 1965-07-22 1967-11-21 Hoffmann La Roche Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines
US4000260A (en) * 1974-08-29 1976-12-28 Research Corporation Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis
US4024143A (en) * 1976-03-11 1977-05-17 Pcr, Inc. Silylation of 5-fluoro-6-hydroxy or alkoxy pyrimidine
US4267171A (en) * 1979-07-02 1981-05-12 The Regents Of The University Of California C-5 Substituted cytosine nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
SE8006669L (sv) 1981-04-04
CH647245A5 (de) 1985-01-15
JPS5695198A (en) 1981-08-01
IT8009551A0 (it) 1980-10-02
DE3036131A1 (de) 1981-04-16
GB2060604A (en) 1981-05-07
BE885415A (nl) 1981-03-26
GB2060604B (en) 1983-11-23
NL8005336A (nl) 1981-04-07
IT1209758B (it) 1989-08-30
CA1173438A (en) 1984-08-28
JPS637199B2 (sv) 1988-02-15
DE3036131C2 (sv) 1989-07-06
FR2466472A1 (fr) 1981-04-10
US4382925A (en) 1983-05-10
FR2466472B1 (sv) 1983-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE445740B (sv) E-5-(2-halogenvinyl)-2&#39;-deoxicytidin, sett for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande e-5-(2-halogenvinyl)-2&#39;-deoxicytidin
Martin et al. Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1)
DE602005005240T2 (de) 4&#39;-C-substituierte 2-Haloadenosinderivate
USRE47589E1 (en) Phosphoramidate compounds and methods of use
US4424211A (en) 2&#39;Deoxy-5-(2-halogenovinyl)-uridines, pharmaceutical compositions and method of use
DE60005501T2 (de) 4&#39;-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside
EP0521923B1 (en) Process for producing nucleosides, and analogs therof
MARUYAMA et al. Synthesis and antiviral activities of carbocyclic oxetanocin analogues
EP0310673A1 (en) 2&#39;-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use
JPS5896097A (ja) エリスロマイシンｂ誘導体
JPH06228186A (ja) ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
CA2212877A1 (en) Specific lipid conjugates of nucleoside diphosphates and their use as drugs
GB2100721A (en) Neplanocin a derivatives with antitumor activity
US4868187A (en) Anti-viral N-substituted pyrimidines
NZ221293A (en) Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0044085B1 (en) Novel nucleoside derivatives
US3948885A (en) 5-Hydroxyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide nucleoside
Shimizu et al. The synthesis and biological properties of some aryl bis (nucleosid-5′-yl) phosphates using nucleosides with proven anti-HIV activity
AU640860B2 (en) Substituted 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-5-trifluoromethyluridines, processes for their preparation and their use in medicaments
US7439351B2 (en) 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents
JP4211901B2 (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
ITMI951715A1 (it) Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina
Kumar et al. E-5-(2-Chlorovinyl)-2′-deoxycytidine: synthesis and antiherpetic activity
US4501744A (en) Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof
US5187163A (en) Anti-viral compounds, dosage forms and methods

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8006669-9

Effective date: 19900703

Format of ref document f/p: F