ITMI951715A1 - Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina - Google Patents
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Abstract
Viene descritto un nuovo procedimento di sintesi del derivato nucleosidico 1-?-D-arabinofuranosilcitosina (citarabina, Ara-C), secondo il quale l'1-?-D-arabinofuranosilcitosina (Ara-U) viene trattato, a pressione ridotta e a caldo, con esametildisilazano ed una C1-C3 acilammide.La miscela di reazione dopo evaporazione del solvente e trattamento con alcool metilico ed ammoniaca acquosa viene sottoposta a purificazione su resina acida ottenendo così il prodotto in questione con rese elevate.
Description
Descrizione di un’invenzione industriale avente titolo :
METODO PER LA PREPARAZIONE DELLA 1—β—D—ARABINOFURA-NOSILCITOSINA
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo procedimento di sintesi per la preparazione del derivato nucleosidico: Ι-β-D-arabinofuranosilcitosina o citarabina o Ara-C (I).
(I)
L'Ara-C è un composto noto utile come farmaco antivirale estremamente specifico per la cura di alcune forme tumorali quali la leucemia.
L’Ara-C viene preparata mediante una reazione di glicosilazione tra la citosina sililata (II) (o l'N-acetilcitosina sililata) con un derivato dell'arabinosio (III) e successiva idrolisi del prodotto di condensazione (US. 3.721.664 e US 3.868.373) come illustrato nello schema di reazione seguente:
E' stato rilevato che la sintesi è estremamente laboriosa poiché richiede la preparazione di un derivato dell'arabinosio e porta ad una miscela dei due isomeri protetti dell'Ara-C (α β) che dopo separazione vengono idrolizzati.
In alternativa l'Ara-C viene preparata mediante costruzione dell'anello pirimidinico sulla molecola dell'arabinosio (DE 2.027.305 e DE 2.601.399) secondo il seguente schema di reazione:
Anche questa sintesi si è rivelata laboriosa poiché richiede diversi passaggi e utilizza reattivi pericolosi non risultando pertanto applicabile su scala industriale.
Ancora un'altra sintesi dell'Ara-C ne prevede la preparazione per idrolisi ammoniacale di derivati della ciclocitidina (VII) ottenuti dalla citidina (VI) secondo il seguente schema di reazione:
Pur essendo stati descritti numerosi metodi per la preparazione della ciclocitidina (anche recentemente: PCT Int. Appl. WO 9113900, in cui la citidina (VI) viene trattata dapprima con dibutilstagno ossido e quindi con trietilammina e p.toluensolfocloruro), in cui questo intermedio viene ottenuto con rese accettabili, un ostacolo a questa sintesi, dal punto di vista della realizzazione industriale, deriva dal fatto che viene utilizzata la citidina, prodotto che permette molteplici utilizzazioni commerciali (tra l'altro serve per sintetizzare la citidina-colina difosfato, vale a dire la citicolina), di prezzo relativamente elevato e di disponibilità limitata. Altre sintesi dell'Ara-C prevedono l'introduzione, in posizione 4 dell'anello pirimidinico di un derivato protetto dall'Ara-U (VIIII, di particolari gruppi chimici che possono dare una facile reazione di amminolisi:
Tra queste sintesi vengono contemplate l'introduzione di un gruppo tio (X=SH) mediante reazione a caldo del composto (VIII) (R=acetile) con pentasolfuro di fosforo in piridina e successiva amminolisi in autoclave a caldo con metanolo e ammoniaca gassosa (US 3.116.282); l'introduzione di un atomo di cloro (X=C1) mediante reazione a caldo del composto (VIII) (R=benzoile) con fosforo ossicloruro e trietilammina cloridrato in acetato di etile e successivo trattamento con ammoniaca gassosa e idrolisi finale (DE 2.146.733); l'introduzione di un gruppo imidazolico
mediante reazione a caldo del composto (VIII) (R=acetile) con
trietilammina e imidazolo e successiva amminolisi con ammoniaca acquosa (JP Kokai JP-01-143892); l'introduzione di un gruppo sulfonil
mediante reazione a caldo del composto (VIII) (R=acetile) con p-toluensolfocloruro e carbonato di potassio in dicloroetano e successiva amminolisi con ammoniaca gassosa e idrolisi finale (EP-A-0204264) .
Tutti questi metodi di sintesi sono laboriosi, richiedono diversi passaggi e portano a rese relativamente basse. Inoltre i composti intermedi (IX) devono sovente essere trattati con particolare attenzione per la loro non elevata stabilità.
La presente invenzione descrive un procedimento per la preparazione della 1-β-D-arabinofuranosilcitosina (Ara-C) (I), secondo lo schema seguente :
che comprende la reazione dell'Ι-β-D-arabinofuranosiluracile [Ara-U (X)], ad una pressione compresa fra 8 e 18 bar e una temperatura compresa tra 130 e 140°C, con esaraetildisilazano ed una acilammide, la successiva evaporazione a secchezza della miscela risultante ed il trattamento successivo del residuo oleoso così ottenuto con alcool metilico e ammoniaca acquosa l'ulteriore evaporazione a secchezza e la purificazione di detto residuo mediante percolamento su resina acida lavando con acqua e successivamente eluendo con ammoniaca, isolando infine l'Ara-C mediante procedure usuali nel settore.
Il procedimento della presente invenzione permette di ottenere l'Ara-C direttamente dall'Arau non protetta (X) in un singolo e agevole passaggio. La materia prima di partenza, l'Ara-U, viene preparata molto facilmente dall’uridina (XI), un materiale commerciale largamente disponibile e a basso prezzo, secondo le reazioni seguenti, ben note dalla letteratura:
Secondo il procedimento dell 'invenzione, l'Ara-U viene trattata in autoclave, a pressione e temperatura controllate, con esametildisilazano ed una acilammide, preferibilmente acetammide, ottenendo dapprima Ara-U trimetilsililata e quindi amminazione in posizione 4.
Dopo raffreddamento, evaporazione del solvente e trattamento a temperatura ambiente del residuo ottenuto con metanolo ed ammoniaca acquosa, per eliminare i gruppi di protezione, la miscela viene nuovamente evaporata sottovuoto. Il nuovo residuo viene disciolto in acqua e percolato su resina acida. La resina viene dapprima lavata con acqua fino a totale eliminazione dell'Ara-U non reagita, quindi eluita con ammoniaca 2,5%. La soluzione ammoniacale viene evaporata sottovuoto, il residuo oleoso strippato con metanolo e il solido ottenuto stemperato in metanolo e filtrato.
Nella presente invenzione, l'espressione "resina acida" indica una resina a scambio ionico con diverse matrici, in particolare polistireniche, e con un gruppo attivo costituito, preferibilmente da un radicale solfonico. A questo gruppo di resine appartengono le Amberliti, come la IR 120, le Dowex, le Reliti ecc.
Preferibilmente la fase di riscaldamento in autoclave viene protratta per 1-3 giorni ad una pressione da 10 a 16 bar e ad una temperatura pari a circa 135°C. E' preferito utilizzare 1,5-3 moli di acetamide per mole di Ara-U, in particolare 2,5 moli di acetamide, mentre nel caso dell'esametildisilazano è preferito utilizzare un quantitativo pari a 7-10 moli per mole di Ara-U, in particolare 9 moli di esametildisilazano.
Il procedimento della presente invenzione presenta numerosi vantaggi poiché permette una semplice attuazione del procedimento di sintesi, utilizzando direttamente l 'Ara-U e rendendo pertanto superflua la preparazione dei suoi derivati triacetilato o tribenzoilato; il procedimento dell'invenzione permette inoltre la riduzione dei costi poiché i reattivi presentano bassi costi, porta a rese elevate pari a 75-85% rispetto al valore teorico del prodotto, permette di ottenere un prodotto di elevata purezza e un facile ricupero dell'Ara-U non reagita.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza limitarla.
ESEMPIO
In un'autoclave, da 500 mi vengono caricati: 24,42 g (0,1 moli) di Ara-U, 187,5 ml (0,9 moli) di esametildisilazano e 14,76 g (0,250 moli) di acetammide.
Si riscalda la miscela a 135°C sotto agitazione per 45 ore, ad una pressione di circa 15 bar. Dopo raffreddamento, l'autoclave viene aperta lentamente e dopo aver aggiunto 60 ml di metanolo la soluzione viene evaporata sottovuoto. Il residuo oleoso ottenuto viene quindi trattato a temperatura ambiente per 90 minuti con 300 mi di metanolo e 70 mi di ammoniaca acquosa al 25%. La soluzione (un'analisi HPLC rivela l'83,22% di Ara-C e il 14,6% di Ara-U) viene poi evaporata, il residuo strippato con metanolo per eliminare completamente l'ammoniaca, quindi disciolto in 800 ml di acqua e percolato su 300 g di resina CFS(H<+>) (Cationica, Forte, Solfonica, in fase acida). La resina viene lavata con acqua fino a 40 mg/1 di Ara-U quindi eluita con ammoniaca acquosa al 2,5%. Dopo evaporazione delle acque ammoniacali il prodotto oleoso ottenuto viene reso cristallino con alcuni strippaggi con metanolo quindi stemperato in 50 mi di metanolo. Dopo il raffreddamento il precipitato è stato filtrato e seccato.
Resa = 18,75 g (77,16% rispetto al valore teorico) p.f. = > 210°C
perdita in peso = 0,71%
TLC = solvente - 50/50 - macchia unita ria
Tit. UV = 97,93%
HPLC = 99,86%
[a]<20 >= 156 °C (1% in H20)
ESEMPIO 2
Procedendo in modo analogo all'Esempio 1, l'autoclave è stata riscaldata per 72 h.
L'analisi HPLC della soluzione dopo trattamento con alcool metilico e ammoniaca acquosa ha rivelato il 92,84% di Ara-C e il 6,39% di Ara-U.
Dopo purificazione su resina sono stati ottenuti 20,15 g (82,9% rispetto al valore teorico).
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione dell 'Ιβ-D-arabinofuranosilcitosina avente la seguente formula (I): che comprende la reazione dell'lβ-D-arabinofuranosiluracile (X), ad una pressione compresa fra 8 e 18 bar e ad una temperatura compresa tra 130 e 140°C, con esametildisilazano ed una acilammide, la successiva evaporazione a secchezza della miscela risultante ed il trattamento successivo del residuo oleoso cosi ottenuto con alcool metilico e ammoniaca acquosa, l'ulteriore evaporazione a secchezza e la purificazione di detto residuo mediante percolamento su resina acida, lavando con acqua e successivamente eluendo con ammoniaca, isolando infine l'Ara-C (I) mediante procedure usuali nel settore.
- 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la pressione è compresa tra 10 e 16 bar e la temperatura è mantenuta a 135°C per 1-3 giorni.
- 3. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la acilammide è l'acetammide.
- 4. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto molare tra l'esametildisilazano e l’Ara-U è compreso tra 7 e 10.
- 5. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto molare tra l'esametildisilazano e l'Ara-U è 9.
- 6. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto molare tra la acilammide e l'Ara-U è compreso tra 1,5 e 3.
- 7. Un procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto molare tra la acilammide e l'Ara-U è 2,5.
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