CN117164646A - 一种阿糖胞苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿糖胞苷的合成方法，通过以鸟苷为起始物料，以碳酸二苯酯，三甲胺，六甲基二硅胺烷等为试剂，通过三步化学反应获得粗品阿糖胞苷，经过乙醇精制获得盐酸阿糖胞苷。本发明合成方法收率更高，获得产品不仅符合EP/USP药典标准要求，生产更为安全，也更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种阿糖胞苷的合成方法。
背景技术
阿糖胞苷是一种核酸类似物，可用作嘧啶类抗代谢的药物，其大致结构相当于用阿拉伯糖取代正常胞嘧啶核苷酸结构中的脱氧核糖。1957年，科学家在一种加勒比海的荔枝海绵中发现了用阿拉伯糖取代脱氧核糖的胸腺嘧啶核苷酸和尿嘧啶核苷酸。后续的化学生物学研究表明，胞嘧啶的核苷酸用阿拉伯糖取代脱氧核糖后可以掺入DNA并阻止DNA聚合酶和修复酶活性，进而扰乱DNA复制和细胞分裂。阿糖胞苷是第一种被发现具有抗肿瘤作用的核酸类似物，并于1969年由美国FDA正式批准上市。阿糖胞苷主要用于治疗急性/慢性骨髓性白血病（AML/CML）、急性淋巴细胞性白血病（ALL）等血液系统恶性肿瘤。
目前常见的阿糖胞苷的合成制备方法有四种：
1.通过阿拉伯糖为原料合成；其中需要制备得到的中间产物丙炔腈制备步骤长，且原料具有一定的加工危险性，且易引入基因毒性杂质，较难进行质量控制；
2.以胞苷为原料合成阿糖胞苷，但现有的制备流程收率低至40%，且纯度达不到药典要求；
3.以阿糖尿苷为原料合成阿糖胞苷，但制备条件苛刻，设备投资大，且产生的副产物难以分离纯化，不适合工业生产；
4.将阿糖尿苷直接通过氨解合成阿糖胞苷，但设备要求高且原料环境污染大。
有鉴于此，确有必要提供一种解决上述技术问题的技术方案。
发明内容
本发明提供一种阿糖胞苷的合成方法，通过对常规工艺和制备方案的改进，在满足药典要求的同时，大大提高了产品收率。
本发明解决其技术问题采用以下技术方案：
一种阿糖胞苷的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
；
S1：以尿苷为原料，通过碳酸二苯酯和碳酸氢钠混合，在二甲基甲酰胺中发生环化反应得到中间体环尿苷；
S2：将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到中间体阿糖尿苷；
S3：将上述阿糖尿苷在乙酰胺中进行氨化，加入六甲基二硅胺烷和甲醇，调节温度，二次浓缩，冷却后加入氨溶液搅拌浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH，冷却后分离粗品盐酸阿糖胞苷；
S4：将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷。
作为一种优选方案，步骤S1中中间体环尿苷在甲醇中分离；步骤S2中，中间体阿糖尿苷在乙醇中分离。
作为一种优选方案，步骤S3中，所述调节温度包括反应起始加热时间为68-78h，温度为145-155℃；待冷却温度为100-110℃时，降低压力，打开真空温度为80-90℃。
作为一种优选方案，步骤S3中，所述冷却温度为20-24℃，加入25-35%氨溶液，搅拌15h。
作为一种优选方案，步骤S3中，所述调节pH值为0.9-1.1，冷却温度为2-6℃。
作为一种优选方案，步骤S4中，所述阳离子交换树脂柱交联度为4-11%，粒径为80-1200目。
作为一种优选方案，步骤S4中，阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至0-5℃并保持温度12-84h，然后过滤以收集产物然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化。
所述活性炭处理流程包括：在专用罐中约20L纯化水中悬浮2kg的脱色活性炭。向装有盐酸阿糖胞苷溶液的反应釜中加入此悬浮液，搅拌约1~2小时。过滤溶液并收集澄清溶液至专用罐中，用纯化水洗涤管道。
所述洗脱柱子后，将含有紫外吸收物料的部分转移至合适的反应釜中，并在25℃~35℃下真空浓缩。一旦用氨溶液洗脱完成后，开始用纯化水洗脱柱子。将所有从柱子洗脱的部分进行浓缩至得到残留物。一旦洗脱完成后，用纯化水洗涤所有传输线，再生柱子用于下一批次。
通过对渗透液取样检查热原含量，以检查超滤系统的效率。如果IPC的结果不符合质量标准，按照标准操作规程清洁超滤系统，然后重复IPC。
本发明的有益效果：本发明提供的一种阿糖胞苷的合成方法，通过对以胞苷为原料合成阿糖胞苷的合成步骤优化，在通过EP/USP药典标准的同时，大大提高了收率，适合大规模工业生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在反应釜中加入45g尿苷，通过与150mL碳酸二苯酯和250mL碳酸氢钠混合，在50mL二甲基甲酰胺中升温至90℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷在30mL乙酰胺中进行氨化，加入100mL六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热70h，温度为150℃；待冷却温度为105℃时，降低压力，打开真空温度为85℃，二次浓缩，冷却温度为23℃，加入30%氨溶液，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为1.0，冷却温度为4℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入交联度为8%，粒径为800目的阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至3℃并保持温度80h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷36g（收率94.7%）。
实施例2
在反应釜中加入45g尿苷，通过与200mL碳酸二苯酯和300mL碳酸氢钠混合，在55mL二甲基甲酰胺中升温至100℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷在35mL乙酰胺中进行氨化，加110mL入六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热69h，温度为155℃；待冷却温度为100℃时，降低压力，打开真空温度为90℃，二次浓缩，冷却温度为24℃，加入35%氨溶液，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为0.9，冷却温度为2℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入交联度为4%，粒径为1200目的阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至0℃并保持温度50h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷34.1g（收率87.7%）。
实施例3
在反应釜中加入45g尿苷，通过与125mL碳酸二苯酯和280mL碳酸氢钠混合，在70mL二甲基甲酰胺中升温至95℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷在40mL乙酰胺中进行氨化，加入130mL六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热75h，温度为155℃；待冷却温度为110℃时，降低压力，打开真空温度为90℃，二次浓缩，冷却温度为24℃，加入35%氨溶液，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为1.1，冷却温度为6℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入交联度为11%，粒径为1200目的阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至5℃并保持温度84h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷32.8g（收率81.3%）。
实施例4
在反应釜中加入45g尿苷，通过与175mL碳酸二苯酯和325mL碳酸氢钠混合，在42mL二甲基甲酰胺中升温至95℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷在25mL乙酰胺中进行氨化，加入150mL六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热70h，温度为150℃；待冷却温度为105℃时，降低压力，打开真空温度为85℃，二次浓缩，冷却温度为23℃，加入33%氨溶液，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为1.1，冷却温度为4℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入交联度为11%，粒径为1200目的阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至2℃并保持温度84h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷33.7g（收率85.4%）。
对比例1
对比例1与实施例1不同之处在于，实施例1中的阳离子交换树脂柱的步骤去除，其他步骤均相同。
在反应釜中加入45g尿苷，通过与150mL碳酸二苯酯和250mL碳酸氢钠混合，在50mL二甲基甲酰胺中升温至90℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷在30mL乙酰胺中进行氨化，加入150mL六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热70h，温度为150℃；待冷却温度为105℃时，降低压力，打开真空温度为85℃，二次浓缩，冷却温度为23℃，加入30%氨溶液，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为1.0，冷却温度为4℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至3℃并保持温度80h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到的阿糖胞苷不符合美国药典要求。
对比例2
对比例2与实施例1不用之处在于，对比例2中将乙酰胺替换成同体积的六甲基二硅胺烷，其他步骤均相同。
在反应釜中加入45g尿苷，通过与150mL碳酸二苯酯和250mL碳酸氢钠混合，在50mL二甲基甲酰胺中升温至90℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷在30mL乙酰胺中进行氨化，加入100mL六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热70h，温度为150℃；待冷却温度为105℃时，降低压力，打开真空温度为85℃，二次浓缩，冷却温度为23℃，加入30%氨溶液，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为1.0，冷却温度为4℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入交联度为8%，粒径为800目的阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至3℃并保持温度80h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷26.7g（收率66.1%）。
对比例3
对比例3与实施例1不用之处在于，对比例3中将氨溶液替换为甲醇溶液，其他步骤均相同。
在反应釜中加入45g尿苷，通过与150mL碳酸二苯酯和250mL碳酸氢钠混合，在50mL二甲基甲酰胺中升温至90℃，环化反应在甲醇中分离得到中间体环尿苷；将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到在乙醇中分离得到中间体阿糖尿苷；将上述阿糖尿苷加入180mL六甲基二硅胺烷和甲醇，使用加热70h，温度为150℃；待冷却温度为105℃时，降低压力，打开真空温度为85℃，二次浓缩，冷却温度为23℃，加入甲醇，搅拌15h浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH值为1.0，冷却温度为4℃后分离粗品盐酸阿糖胞苷；将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理。然后将其加入交联度为8%，粒径为800目的阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至3℃并保持温度80h，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷22.7g（收率53.7%）。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，该领域工作人员完全可以在不偏离本发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (7)
1.一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
S1：以尿苷为原料，通过碳酸二苯酯和碳酸氢钠混合，在二甲基甲酰胺中发生环化反应得到中间体环尿苷；
S2：将上述中间体环尿苷与三甲胺发生开环反应，得到中间体阿糖尿苷；
S3：将上述阿糖尿苷在乙酰胺中进行氨化，加入六甲基二硅胺烷和甲醇，调节温度，二次浓缩，冷却后加入氨溶液搅拌浓缩两次得到半固体物料；将上述半固体物料加入甲醇溶解，调节pH，冷却后分离粗品盐酸阿糖胞苷；
S4：将粗品盐酸阿糖胞苷溶解，并用脱色活性炭处理；然后将其加入阳离子交换树脂柱中，将洗脱产物并在真空下分馏浓缩；阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化；将得到的产物干燥并再次溶解，重复两次上述操作，得到纯化阿糖胞苷。
2.如权利要求1所述的一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S1中中间体环尿苷在甲醇中分离；步骤S2中，中间体阿糖尿苷在乙醇中分离。
3.如权利要求1所述的一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述调节温度包括反应起始加热时间为68-78h，温度为145-155℃；待冷却温度为100-110℃时，降低压力，打开真空温度为80-90℃。
4.如权利要求1所述的一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述冷却温度为20-24℃，加入25-35%氨溶液，搅拌15h。
5.如权利要求1所述的一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述调节pH值为0.9-1.1，冷却温度为2-6℃。
6.如权利要求1所述的一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述阳离子交换树脂柱交联度为4-11%，粒径为80-1200目。
7.如权利要求1所述的一种阿糖胞苷的合成方法，其特征在于，步骤S4中，阿糖胞苷溶液二次脱色活性炭处理，以10℃/h的速度冷却至35℃并保持30min；再冷却至0-5℃并保持温度12-84h，然后过滤以收集产物然后超滤、浓缩并在甲醇中结晶纯化。
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-
2023
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