SE438149B

SE438149B - Nya cinnamoylpiperaziner och -homopiperaziner, sett att framstella desamma och deras terapeutiska anvendning

Info

Publication number: SE438149B
Application number: SE7900020A
Authority: SE
Inventors: G Bourgery; A Lacour; G Moinet; B Pourrias; A-M Ruch
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1979-01-02
Publication date: 1985-04-01
Also published as: SE431752B; FR2456738B2; SE7907312L; FR2438044B2; SE7900020L; FR2438044A2; LU80680A1; FR2456738A2

Description

7900020-4 i vilket fall gruppen parametrar (n, Bl, X, m) betecknar: antingen (1, OH, syre, O), varvid Ar betecknar en mo- no- eller polysubstituerad fenylring H4 där H2, R5, R4, R5 och H6 samtidigt har följande betydelser: R5=R4=R5=R6=H, varvid R2 betecknar en acetamidogrupp, R2=R4=R5=R6=H, varvid R; betecknar en acetamido- eller acetylgrupp, R2=R5=R5=R6=H, varvid R4 betecknar en bensoylgrupp, rak eller grenad alkylgrupp med 5 - 5 kolatomer, cyklohexylgrupp, alkanoyl- grupp, där alkylresten har 2 eller 3 kolatomer eller en cyanometyl- eller karboxamidometylkedja, I R5=R5=R6;H, varvid R2 betecknar en fluoratom och R4 betecknar en acetylgrupp, 125;1z5=1¶6=1¶, varvid 122 betecknar en lçioratom 6011 H4 betecknar en nitro- eller acetylgrupp eller en N-metylkarbamoylaminokedja, R5=R5=R6=H¿ varvid R2 betecknar en metylgrupp och - . R4 betecknar en kloratom eller en ace- _ tyl- eller acetamidogrupp eller en N- metylkarbamoylaminokedja, R5=R5=R6=H, varvid R2 betecknar en metoxigrupp och R4 betecknar en propionyl-, formyl-, cyano-, acetamido- eller N-metylkarbox- amidogrupp, 7900020-4 R2=R5=R6=H, varvid R5 betecknar en metylgrupb och R4 R2=n6=n, R5=R6=H, betecknar en nitro- eller acetamidogrupp eller en N-metylkarbamoylaminokedja, varvid R5 och R5 och H4 betecknar en kloratom, betecknar en metylgrupp varvid R2 och H5 betecknar en metoxigrupp och R4 betecknar en u-mety1karbamoylamino- ETUPP» 5 5 varvid R2 och R6 betecknar en kloratom och R4 betecknar en acetylgrupp eller en N-metylkarbamoylaminogrupp, varvid H2 och H6 betecknar en metoxigrupp och Rﬂ betecknar en acetyl-, etylkarboxy- lat- eller N-metylkarbamoylaminogrupp, varvid R4, H5 och Ré betecknar en metoxi- grupp och R2 betecknar en acetylgrupp, en heterocykel med formeln R? R8 H9 O 0- / (man, där p, R7, RB och R9 samtidigt har följande betydelser: p=2, R? =R =H och R9 betecknar en hydroxi-, acetoxi-, i s metoxi-, cyano- eller alkoxikarbonylgrupp, där alkylresten är rak eller grenad och har 5 - 5 kolatomer, en cyklohexyloxikar- bonyl-, karboxamido-, N-cyk1ohexylkarbox- amído-, N-fenylkarboxamido- eller alkano- ylaminogrupp, där alkylresten är rak el- ler grenad och har 2 - 5 kolatomer, en cyklohexylkarbonylamino-, bensoylamino- eller N-alkylkarbamoylaminogrupp, där al- kylgruppen är rak eller grenad och har 2 - 5 kolatomer, en N-(parametoxífenyl)- 79000 20- 4 karbamoylamino-, NfN-dimetylkarbamoylamino-, morfolinokarbonylamino-, N,N'-dimetylkarb- amoylamino- eller etoxikarbonylaminogrupp eller en etylacetat-, karboxamidometyl- eller N-metylkarboxamidometylgrupp, p=2, R7=R9=H och R8 betecknar en acetylgrupp, P=2. R p=1 eller 3, R7=R8=H och R9 betecknar en väteatom 8=R9=H och R7 betecknar en acetamidogrupp, eller en acetyl-, acetamido- eller N-metyl- karbamoylaminogrupp, I en naftalenring med formeln \ _.. i' 1 I V <\ /> e där R10 betecknar en acetyl-, acetamido- eller N-metylkarbamoyl- aminogrupp, en aromatisk grupp med formeln Ö (cH2)q där q är 1 eller 2 och R10 betecknar detsamma sOm Ovan, men R10 kan likväl icke beteckna en acetylgrupp, då q = 1, en 1eoxo-1j2,3,4-tetrahydro-6-naftylgrupp med formeln _\=_ \ eller (2, OH, syre, O), varvid Ar betecknar: en aromatisk grupp med formeln 7900020-4 Q B11 där Rll betecknar en väteatom eller en metoxigrupp, eller en heterocykel med formeln __*š:::?F__ E10 o o där Rlo betecknar detsamma som ovan, eller (1, H, syre, O), varvid Ar betecknar en hetero- cykel med formeln -_-:šššššï-_ Rle I där B12 betecknar en acetyl-, acetamido-, N-mety1karboxamido- eller N-metylkarbamoylaminogrupp, eller (1, OH, S, O), varvid Ar betecknar: en aromatísk grupp med formeln 4 C ao H5 E11 där R betecknar en väteatom eller en metoxígrupp, ll eller en heterocykel med formeln 7900020-4 lå C där Rlš betecknar en väteatom eller en acetylgrupp, eller (1, OH, -A-, O), varvid Ar betecknar en fenyl~ grupp, CH5 ieller (l, OH, syre, l), varvid Ar betecknar en fenyl- STuPP,_ R « betecknar: antingen en 4-fluorfenyl-, 5,5-dimetoxifenyl- eller eller 5,4-metylendioxifenylgrupp, eller en aromatisk grupp med formeln CH O 5 CHBO där RI4 betecknar en väteatom eller en rak eller grenaå alkyl- grupp med 2 - 3 kolatomer, i vilket fall gruppen parametrar (n, Rl, X, m) beteck- nar (l, OH, syre, O) och Ar betecknar eller 7900020-4 ocn OCH5 i vilket fall gruppen parametrar (n, 121, X, m) betecknar (l, _ OH, syre, O) och Ar betecknore oQ~ C LH5 C350 Sättet för framställning av före- ningarna meâ formeln I, meš undantag av följanåe sju förening- ar med formeln I, nämligen: föreningen med formeln I, i vilken R . betecknar CH O 5 HO CH5O föreningen med formeln I, i vilken I betecknar en me- tylaminogrupp -N_ “Ha föreningen med formeln I, i vilken Ar betecknar OH 1900920-4 och ¶ de fyra föreningarna med formeln I, i vilka Rl beteck- nar en väteatom, kännetecknas av att man kondenserar en piperazin eller en homopiperazin med formeln II N--H ' II /ff N / \-<<>H2>n i vilken n är 1 eller 2 och Ef betecknar detsamma som i formeln I med undantag av betydelsen CHEO HO CH5O med en epoxid med formeln III war-_ Ar' III o - I i vilken Ar' betecknar detsamma som Ar i formeln I med undan- tag av betydelsen .,..__..___, *___ , , _.í,_...-, ,7-.V ,_.. , _-. _._.w.._..u_.__.. 7900020- 4 OH o 9 och X' betecknar en syre- eller svavelatom, eller med 2,5- epoxi-1-bensyloxipropan för att framställa en förening med formeln I, där m = 1.

Denna kondensation utföres företrädesvis med återflöde . i etanol.

Medelst samma förfaringssätt som ovan, men utgående från lämpliga reaktionskomponenter, framställer man likaledes föreningen med formeln Ia CHEO- cnö coo / N N/\(\o cocnö Ia é \"'/ OH CH o o \__/ 5 De nya föreningarna med formeln ll, i synnerhet de fö- reningar som motsvarar formlerna IIb och IIa: CH50 O CH50 --N N - H IIb \/\/ CHÜO 9 O RI! f \ w N N.__Ií IIa \__./ där RH 7-900-1120-4 10 betecknar följande aromatiska grupper: ( o\ ocH g onöo FO o GH; coo 0115 cﬂšo ' C GH5O H C2H5O eller >__O GHEO . CHEO framställes genom att man kondenserar föreningarna med form- lerna IV och IVa CH O IV Cl IVa O där R" betecknar detsamma som i IIa med homopiperazin resp. piperazin. Denna konåensatíon utföres företrädesvis i en lösning i ättiksyra.

,De nya föreningarna IVa, i synnerhet de föreningar, RH - - g betecknar grupperna där 7900020-4 ll - c cnšo H50 c2H5o och >- o CH5O CHEO framställes genom att man bringar tionylklorid löst i toluen att reagera med motsvarande kanelsyror med formeln V OCH5 R'14° / coon v ocnš i vilken R'l4 betecknar en etyl- eller isopropylgrupp.

Föreningarna med formeln V framställes genom att man förtvålar etylestrar av motsvarande kanelsyror med formeln VI CH O 5 I R 0 14 1 «.

COUCEHE VI ü CHEO i vilken R'l4 betecknar detsamma som i formeln V.

Föreningarna med formeln VI användes som ràprodukter och framställes genom att man bringar etyljodid eller isopro- pyljodid att reagera med etylestern av sinapinsyra löst i ace- tonitril och i_närvaro av kaliumkarbonat.

Föreningarna med formeln III X'_-_Ar' , III O är delvis nya och i synnerhet de föreningar, i vilka X' be- tecknar en syreatom och Ar' betecknar: a) en mono- eller polysubstituerad fenylring 7-90 611120 - 4 12 i vilken R'2, R'5, R'4, R'5 och R'6 samtidigt har följande betydelser: R:¿=R:5=R:6=H; rífr; Rífcocnš _ R 5=R'5=R 6=H, R 2=0CH5, W R 4=C0CH5, CQEÜ '5=R'5=R,6=H; R 2=Cl; R 4=C0CH5, N02 R'2=R,5=R 6=H; Rtfcrlš; _ Rffmfoz, NH-corwﬂ-oﬁš R'5=R,6=H; R 2=R,5=OCh5; R 4=NhC0NH-CH; R' =R 5411; R 2=R 6431; Rzfcocﬁš, NHCONIICH R 5=R 5=H; R 2=R 6=OCH5; R 4=COCH5, COOEt eller ' NHCONHCH I .I 1 I _; 3 RTHÉ , , R ”Råå focﬂa* R 2=°°CH§ R 2=R 5=R 5=R 6=H; R 4=0H2-CN b) en heterooykel med formeln R 7 R 8 R 9 man i vilken p, R'7, R'8 och R'9 samtidigt har följande betydel- Ser: p=2, R'7=R'8=H och R'9 betecknar en metoxi-, acetoxi-, cyano eller alkoxikarbonylgrupp, i vilken alkylresten är rak eller grenad och har 3 e 6 kolatomer, en cyklohexyloxikarbonyl-, karboxamido-,,N-cyklohexylkarboXamido-, N-fenylkarboxamido- eller alkanoylaminogrupp, i vilken alkylresten är rak eller grenad och har 2 - 4 kolatomer, en cyklohexylkarbonylamino-, bensoylamino- eller N-alkylkarbamoylaminogrupp, i vilken al- kylresten är rak eller grenad och har 2 - 5 kolatomer, en N-e (parametoxifenyl)karbamoyl2?l%ïﬁ-dimetylkarbamoylamino-, mor- 7900020-4 13 Iolínokurbonylemíno-, N,H'4dinetylkarbnmoylamino- eller etoxi- kurbohylaminogrupp eller en etylacetat~, karboxamidomctyl- cl- ler N-metylkerboxamidometylgrupp, p=2, R'7-R'9-H och R'8 betecknar en ucetylgrupp, p=2, R'8=R'9-H och R' betecknar en ecotamidogrupp, eller p=l eller 5, R'7=R'8=H och R'9 betecknar en acetyl-, ecetami- do- eller E-ectylkarbamoylaminogrupp, c) en nuftulenring med formeln -- R / \ 10 i vilken Rlo betecknar en ncetyl-, acetamíäo~ eller N-mety1- karbanoylaminogrnpp, d) en aromatisk grupp med formeln “'10 C (_ï§)q i vilken q och R'l0 har följanäe betyâelser: q=l, i vilket fall R'10 betecknar en ecetumióo- eller N-metylkarbamoylaminoßrupp, _ g=2, i vilket fall R'1O betecknar en acetyl-, acetami- do- eller N-metylkarbemoylnmínogrupp, eller e) gruppen och i vilka X' betecknar en evavelatøm och Ar' betecknar: I) en aromatisk grupp med formeln 79190630- 4 14 COCH B11 i vilken Rll betecknar en väteatom eller en metoxigrupp; g) en heterocykel med formeln i vilken Rlš betecknar en väteatom eller en acetylgrupp.

Föreningarna med formeln III erhålles genom att man kondenserar en fenol med formeln VII H - X' - Ar' _ ' vII i vilken X' och Ar' betecknar detsamma som i formeln III, med epiklorhydrin eller epibromhydrid. Denna kondensation utfö- res företrädesvis.med återflöde i aceton eller acetonitril i närvaro av kaliumkarbonat. I De ovan nämnda föreningarna med formeln VII är delvis nya och framställes genom olika förfaringssätt alltefter be- tydelsen av X' och Ar'.

Alldeles särskilt framställes: 1) föreningar med formeln VII motsvarande formlerna ' vila, vIIb och vIIc= NHFCO-NH-CH5 VIIa i vilken R"2, R"5, R"5 och R"6 samtidigt har följande bety- delser: respektive 15 RÜ5=RH5=R||6=H; RII2=CH5 R"-=R" =li' R" =Ru =OCH I|>_ 116_ ï ||2__-u5__« 5 R 5-3 5_H, R 2_R 6-01 R"5=R“5=u, R"2=R"6=ocH¿ HO Q NH- CON H- 01-15 HO NH~CONH-CH5 <øH2>q med formlerna 7900020-4 VIIb VIIc i vilka q är 1 eller 2, framställes genom att man bringar me- tylisocyanat löst i kloroform att reagera med aminofenoler VIIIa i vilken R"2, R"5, R"5 och R"6 betecknar detsamma som i for- 'meln VIIa, VIIIb VIIIC 7960020- 4 i16 där q är l eller 2. 2) Föreningarna VII motsvarande formeln VIId Ho NH-cocﬁš 1 vIIa q i vilken q är l eller 2, framställes genom att man kondensa- rar ättiksyraanhydrid med en förening VIIIC i vattenlösning. 5) Föreningarna VII motsvarande formlerna Vlle och vIIf ' i Hs cocﬁš _ vIIe ﬂi _ ocﬁš w _ Hs Rl5 ¶ vIIf , _ Q 0 i vilka Rlš betecknar en väteatom eller en acetylgrupp, fram- ställes genom att man med en lösning at natriumhydroxid i me- tanol omsätter föreningar med formlerna IX och IXa CH5\N“ i e coca snö/e 5 IX . _ 0 Ä _ ocﬂš _. _ /N I e s I' 0113 Y H15 ~ Ixa 7900020~4 17 i vilka Rlš betecknar en väteatom eller en acetylgrupp.

Föreningarna IX och IXa framställes genom termisk om- lagring av föreningarna X och Xa cH5_\_ _ N o CHÉ,/' \\“/' coon; s ocnš där Rlš betecknar detsamma som i formeln IXa.

Xa Förenimarnä X och Xa framställes själva genom att man kondenserar N,N-dimetyltiokarbamoylklorid med fenoler med formlerna H0 COCH5 OCH5 HO_Q_ H _ , HO COCH; 0 O 0 °\__/ vïïg VIIh VIIi 7900020-4 18 ¶ 4) Föreningarna med formeln VII motsvarande formeln VIIk VIIk i vilken p, R"7, R"8 och R"9 betecknar! p=2, R"7=RW8=H och R"9 betecknar en acetoxí-, cyano- eller alkoxikarbonyl, där alkylresten är rak eller grenad och har 5 - 5 kolafomer, en cyklohexyloxikarbonyl-, karboxamido-, N- cyklohexylkarboxamido-, N-fenylkarboxamido- eller alkanoyl- aminogrupp, där alkylresten är rak eller grenad och har 2 - 5 kolatomer, en cyklohexylkanbonylamino-, bensoylamino- eller N-alkylkarbamoylaminogrupp, där alkylresten är rak eller gre- nad och har 2 - 5 kolatomer, en N-parametoxifenylkarbamoyl- amino-, N,N-dimetylkarbamoylamin0-, morfolinokarbonylamino-, N,N'-dimetylkarbamoylamino- eller etoxikarbonylaminogrupp el- ler etylacetat-, karboxamidometyl- eller N-metylkarboxamido- metylkedja, p=l eller 3,lR"7=R"8=H och R"9 betecknar då en acetyl-, acet- amido- eller N-metylkarbamoylaminogrupp, framställes genom hydrogenolys i närvaro av palladium på kol av föreningar med formeln XI n n G~ 19 šcHQP i vilken p, R"7,'RV8_och R"9 betecknar detsamma som i formeln vIIk. - ' _ Ovanstående föreningar med formeln XI, som är nödvändi- ga för framställning av föreningarna med formeln VIIk, är del- 7900020-4 19 vis nya och franxställes genom olika förfaranden alltefter be- .tydelsen av p, R"7, R"8 och R"9.

På samma sätt är föreningen med formeln Xla ny C\>/\o » orm; XIa O LJ i vilken man kan använda för framställning av en känd förening med formeln VIIk' HO OCH; VIIk' Alldeles särskilt: l) Föreningen med formeln XIa O OCHš XIa franlställes genom att man bringar metylsulfat att reagera med o oH xIxI o \__./ Föreningen XIII framställes genom att man bringar ka- liumkarbonat att reagera med nedanstående förening XIb 9 en förening med formeln XIII 9 79ooo2o-4¶ 20 o O 0000115 XIb O O \__/ som själv framställes genom en Baeyer-Williger~reaktion med en förening med formeln o coon; XIV o *of .\__/ Föreningen XIV framställes genom att man bringar ben- sylkloríd löst i acetonitril eller aceton att i närvaro av kaliumkarbonat reagera med en förening med formeln VIIi Ho coon ' VII. 5 1 O \_/ 2) Föreningarna XI motsvarande formeln Xlc I i Vilken-B15 betecknar en isopropyl-, tert-butyl-,fn-pentyl~ eller cyklohexylgrupp, framställes genom ett förfarande i två steg, söm består i att man omsätter en förening med formeln ®/\o O 'oooH._ xv “LJ Xlc ....._u--.-_-.í..__.,__.._ ,. i _.- 79000 20-4 21 med tionylklorid och därefter bringar den sålunda erhållna råprodukten att reagera med en alkohol med formeln Rls - OH XVI i vilken Rls betecknar detsamma som i formeln Xlo.

Föreningen med formeln XV framställes genom oxidation medelst jod~pyridin-komplex i närvaro av natriumhydroxid av en förening med formeln ©/\0 G oocﬂš XIV O I iš) Föreningarna XI motsvarande formeln XId 0 coNri-Rlö xIa (\_/° i vilken B16 betecknar en väteatom eller en cyklohexyl- eller fenylgrupp, framställes genom ett förfarande i två steg, som består av att man omsätter en förening med formeln XV med tio- nylklorid och därefter bringar den sålunda erhållna råproduk- ten att reagera med en amin med formeln R - NH2 XVII 46 i vilken Rlö betecknar en väteatom eller en cyklohexyl- eller fenylgrupp, 4) föreningarna XI motsvarande formeln Xïe 0 NH-co-Rl? xIe i vilken Rl7 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 2 ~ vpenuzn-4 22 5 kolatomer, eller en cyklohexyl- eller fenylgrupp, framstäl- les genom att man bringar en syraklorid med formeln Rl?COCl « _ XVIII i vilken Rl7 betecknar detsamma som i formeln Xïe, att i tet- rahydrofuran reagera med en förening med formeln 0 o 5) -Föreningarna med formeln XI motsvarande formeln XIf o. NH-coNH-Rl8 XI: Q p / q one XIX i vilken p och E18 samtidigt har följande betydelser: p=2 och R18 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 2 - 5 kolatomer eller en parametoxifenylgrupp, p=l eller 5 och E18 betecknar en metylgrupp, framställes genom att man bringar ett isocyanat med formeln ' Rl8_NCO XX att reagera med en förening med den ovanstående formeln XIX 'eller med en förening med formeln XIXa . ©/\o NH2 XIXa i vilken p' är l eller 51 6) _Föreningen XI motsvarande formeln_XIg in... -..r f., , . .. ,_l ,.___._.:.___...____.:_._..-..n,._. 7900020-4 25 ©/\ o NH-cooo2H5 xig \__/ framställes genom att man bringar etylklorformiat att reage- ra med en förening med ovanstående formel XIX.

Föreningarna med formeln XIXa, som användes i de här ovan angivna förfarandena under punkterna 4), 5) och 6), är nya och framställes genom hydrolys med etanolisk kalilut av föreningar med formeln XIh o maeocﬁš XIh 0 0 \ I p i vilken p är l eller 5.

Föreningarna med formeln Xlh framställes a sin sida genom en Beckmann-omlagring i surt medium av föreningar med _ oH 5 Wo xx: _' \ N-oH I formeln ,\/c> i vilken p' är 1 eller 5.

Föreningarna med ovanstående formel XXI framställes genom att man bringar hydroxylamin att reagera med förening- ar med formeln xIi o ©/\o oocnš ¶ xIi \ I (oH2)p, 79 00~Ûl2'0-- 4 24 i vilken p' är l eller 5.

Föreningarna med formeln XIi framställes själva genom att man bringar ett dijod- eller dibromderivat med formlerna XXII I-(CH )v» - I eller Br-(CH ) 1 - Br XXII gi; _ i vilka p' är l eller 5, att reagera.med en förening med for- @<\ 0 cocﬂš XXIII oH oH ' löst i djmetylsalfoxid eller i N,N-dimetylformamid i närvaro av kaliumhydroxid. meln 7) Föreningen XI motsvarande formeln Xïj cH 5 ©/\o N/ XI; . \coNH- CH 5 O framställes genom att man bringar metylisocyanat att reagera med en förening med formeln ©/\o NH-cﬂš xxlv _ _ ' O _ v .

'Föreningen XXIV framställes medelst ett förfarande i tvâ steg som utgöres av att man omsätter föreningen med for- meln XIX med en blandning av formaldehyd och 5,5-dimetylhy- dantoin i etanollösning och därefter bringar den råa reak- tionsprodukten att reagera med natriumborhydrid löst i dime- tylsulfoxid vid en temperatur av 1000 C. 19ooo2o-4 25 8) Föreningen XI motsvarande formeln Xlk , /'| o NH-co-N o XIk \..J O O _framställes genom att man bringar morfolin med äterflöde att reagera med föreningen med formeln Xlg Xlg 9) Föreningen XI motsvarande formeln XI l I i /cHñ O NH-CON XI 1 <:::>>//~\\ \*\uH f 5 -framställes genom att man bringar N,N-dimetylkarbamoylklorid att reagera med föreningen med formeln XIX. 10) Föreningen XI motsvarande formeln XIm o 0 CH2.__ CONH2 XIm » O \__/ framställes genom att man omsätter föreningen Xln med kalium- hydroxid löst i tert-butanol ©/\o cH2 _...- cN ' XIn \__/ 79000 20- 4 _ 26 vilken förening självt framställts genom inverkan av natrium- cyanid på föreningen I CH2-Cl Föreningen XXV framställes genom att man bringar tio~ nylklorid att inverka på föreningen med formeln O L? ll) Föreningen XI motsvarande formeln XIo' I ©/\0 oH2 coNH-cﬂš XIo i o o i \__/ framställes genom att man bringar metylamin att enligt förfa- randet med blandade anhydrider reagera med en förening med .formeln ' D ' o_§ ?_c1¶2-cooH XXVI L i . ' o' o V í - Föreningen XXVÉ framställes genom att man med en vat- tenlösning av natriumhydroxid förtvålar föreningen XIn. 12) 'Föreningen XI motsvarande formeln XIp 7900020- 4 27 ' ©/\o c1v XIp . o o \__./ framställes genom att man bringar fosforpentaklorid att rea- gera med en förening XId, i vilken Rlö betecknar en väteatom. lšj Föreningen XI motsvarande formeln XIq 0 H2-coo 02x15 - xiq i o o framställes genom att man bringar etanol att i närvaro av klorvätesyra reagera med föreningen med formeln 'a @\o H2-cooæ1 XXVI O 9 Sättet enligt uppfinningen för framställning av före- ningar med formeln I, i vilken: R OCH5 betecknar gruppen 0H OCH3 eller i vilken Ar betecknar gruppen OH kännetecknas av att man hydrolyserar acetoxigruppen i före- ningar med formlerna Ia och Ib 25 ocuš e en coo ' iv o' coca _ \_J OCH5 0 x OH 0 - 0 Ia \__J cßšo cnšo U N f”/\\~o ococn // (/¶L__/ 5 cH-o 0 on ' - s» 0 0 lb _ _ \__/ medelst en alkoholïösning av natriumvätekerbonat.

Föreningarna med formlerne Ia och Ib framställes genom ett förfaranáe identiskt med det som användes för framställ- ning av de tidigare beskrivna föreningarna med formeln l.

Sättet för framställning av en förening med formeln I, i vilken X betecknar metylaminogruppen _ _ “f Cﬂš kännetecknas av ett man konäenserar en epoxiâ med formeln IIIB 0 IIIh med N-metylanilin i alkoholism medium. ' Föreningen med formeln IIIh framställes genom ett man kondenserar epibromhydrín med 5,4,5-trimetoxicinnamoylpiperaw zin med formeln IIc 7900020-4 29 CHEO IIC CH50 .löst i acetonitríl och i närvaro av kaliumkarbonat.

Sättet för framställning av föreningar med formeln I, i vilken R1 betecknar en väteatom, kännetecknas av att man kondenserar piperazin med ovanstående formel IIc med ett klor- derivat med formeln /\/\¶0 l 1212 I xxvn Cl ø o \__/ i vilken Ria betecknar en acetyl-, acetamido-, N-mety1karbox- amido- eller N-metylkarbamoylaminogrupp, löst l ecetonitril och i närvaro av kaliumkarbonat.

De nya föreningarna meå formeln XXVII framställes ge- nom att man konàenserar 1-brom-5~klorpropan meä en fenol med førmeln VII H - x' - Ar' vn i vilken X' betecknar en syreatom och Ar' betecknar gruppen . där R12 betecknar detsamma som 1 formeln XXVII. - ..._..-,-..-.._......_............._.._-_.._._..-...

Följande framställningsförfaranden angiven såsom exem- pel för att belysa uppfinningen. ' vsooazo-4 30 §§§mQ§l_l: 1-Ä?-(2-metyl-4-acetyl)-fenyl-2-hydroXipropyl7- 4-(5,4,5-trimetoxicinnamoyl)-piperazinhydroklo- rid (I). Kodnr 770995.

Man upphettar med återflöde 4 timmar en blandning av 9,2 g 5,4,5-trimetoxicinnamoylpiperazin och 6,2 g l-(2-metyl- 4-acetylfenyl)-2,5-epoxipropan i 65 ml etanol. Därefter av- dunstar man lösningsmedlet och kromatograferar återstoden på en kiseldioxidkolonn, eluerar med en blandning av kloroform *och metanol (98 m : 2 %) varvid man erhåller 12 av en olja 1 _ ß _ som man löser i aceton. Man låter därefter en ström av torr klorvätegas passera genom lösningen till ett surt pH-värde, varefter man avfiltrerar den bildade fällningen. Utbyte: -, , _O . , 11 _ 45 ß. Smp.. 140 C. Bruttoformel. C28H57ClN207. Molekyl vikt: 549,05. - ' Elementaranalys: c H N Beräknat, 95; 61,25 6, '79 ' 5,10 Funnet, ma; 61,12 6,62 5,04 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, de föreningar med for- meln I som angives i nedanstående tabell I, med undantag av föreningarna med formeln I, i vilka Rl = H, som framställes medelst sättet enligt exempel 5, föreningarna med kodnris 770274, 780120 (som framställes enligt exempel 2) och 770495 (som framställes enligt exempel 4). _,.,._...._.-.,..._-_.._.-_...-. .___i.._ , 790002U-4 I . _ _ . _ . _ _.. âzm .åxå ___ _. _ _ _ _ _ . _ ï ._ q wwcmømﬂﬁïwm.. 36mm”. om: m) + _ _ __ U U _ _ h _ _ _ . , _ H _ m _ _ __ _ . _ ~ ._ _. _ _ g _ :___ RQ .__ otä. ___? _ _ _ __ 0 ._ _ ._ __ ___. __ ___.@|.__ _ _33: _ ._ _ 4 u . _ _ . __ . _ _ .aäämw . _. _ M __ m _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ å _ . _ _ ._ _ . . _ . __ @__.m_mw.mm_ ___ . __ _ _. _ _ __ _ M _ _ nunnan.. _ __ __ om: Nä + _ __ _ , _ _ _ _ _ _ _ _ _ .___ _._. GI _ _.2~_~m$____ _ m rg: ___ ._ _ WTÉA. ._ wfï: Nw-m ._ Om. mm P.u%ﬂ MQ rNwm _ 0 w. 2 L _ »dAdXO _ _ *E00 _:¶ ._ U : ..._ OIV ._ __m_.0._i_« f _.______,a_.__ _ _ __ _ _ _ _ I _ _ _ _ J. _ _ n _ _ _ . U _ ._ _ . _ . _ . _ _ _ _. . _ _ - . _ _ . .än 3.3 Nñëm .___ _ _ _ _ U m _ _ _ _ __ _ _ M Vmnndﬂ _ _ _ _ w w __. nu U n ._ _ mmoo _ . _ . .. ._ . ._ . _ ._ _ u ﬁ m _ . __ _9191.. 3.93 _. N E - ___ _ _ _ _ _ \ _ _ _ _ _ _ « .mm . . _ m || _ _ . _ _ 1 m .

SÅ 2..w.mw.G_ a _ _ _ _ 028 __ f ä; . _68 ëmmnæm Iof.. mile :u _ mmmsft . _ _ än _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ m8 _ ._ . wëmnwmm ___ __ _ _ M H _ _ _ _ _ _ . __ _ __ _ _ ___ _ _ _ __ _ u _ _ _ f.. _ U _ _ _ _ _ W _ ._ _ wmww _ w _ _ _ ____ _ _O. n, a I _ _ _ . _ _ _ .K .d . H. _ fmsnow _ h _ u Ä u _ __ _ H R mm... M M.. _ ...ovvøhm m »om _ .<_ .. x W man. |@/m mnnvom __ w mhafmcmnmvcmsmﬂm fw _H m _ __ ._ U _ _ _ ___ w _ _ _ __ _ _ __ _ _ v 3 _.. _ _ m _ _ _ M . . . .Jm . ._ u . _ O _ _ _ _ E_..__u _ _ _ _ H ._< - ___? _ \ 7/ \ \ _ ﬂ Hﬂmpå. _ 3|x . _.. __. ___ . m _ _ _ J _ . _ . 32 Évøouøzn-4 _ _ _ _ _ ...Qd .__o,o@ ___ ._ _ N _ n . __ U wmﬁmsmw W W _ .°__m\~ + _ _ _ _ _ . _ . _ U _ n.. I. _ _ m _ oi. __ .o ._ __ .om nå.. _ moškp woﬂáﬂummmwwun .~u__.._ i L __. ﬁ __ _ r __ ._ _ M _ . _ _ .w Mw« w Pdﬂ _ _ _ _ ._ . _ _ _. _ . mmm _ _. _ . _ _ _ _ _ _ _ ___.. m. . . . _ _ _ _ i o m a 2\ _. m _ _. _ w m _ _ ~__ ._ _? R a -_ _ _ _ N? _ . _ _ _ _ ._ .Wmﬂﬂﬂfi m . o ._ m\m + _ _ _ . H H _ _. \ _ H _ m _ _ _ __ _ _ . a tmš: íJmP åøﬂšot___.mu_ Gm. ._ ._ . ._ __. _ _.. _@@ W @_ __ »mg Ü _, _ _ _ __. . _ _ _ _ šmnwm _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ ._ _ _. . _ _36 3.8 a _. _ H _ _ ._ _ _ _ _ _ _ wmšcsm. _ __ _ n _ m:uo _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ . _ _ _. _ _ . ÉRSL Ráwf wow.,___mmwwu_ nå. _ . __ __.. __ _ __ __ .Q _ wmmot.. .u fm W _ PMC m 0 . T w _ _ _ .MIOO _ . _ .ﬂåﬁwmw _ _ _ _ . _ _ _ _ _ ._ _ _. _ _ . ï _. ß _ _ wx u _ ._ _ _ _ _ . _m_ w .~w fm _@»mß@_ _ _ _ _ _ M _ m=uo W _ . _ . _ _ _ _ _. m; .O _ _ I. N N _ ___ w m; R w? måmzoåmmmo __ _. _; __ ._ ._ 19.: 0% ._38 Of n ß _ .PMU r _ _ _ _ _. _ . ...samma _. _ . . _ _ _ _ _ _ .. _ ___ _. _ . _ _ . _ _ U _ _ :___ _ _ ._ _ _ _ _ _. _ _ __ U m _ w . _ _ _ _ _ ._ _ _ . »W .l a _ Hwenow _ _ _ _ _ _ ..._w v... | > - . __ __ ._ | anna_.. å w. i »Ur Ouiﬁhm» .Fnoß _ ...H< I :I N fin" lm . _. mæﬁmnmnmucwsmﬂm _,_., _ U _ _ _ .__ _ _ ._ . _ _ _ n. _ _ . _ _ _ _ _ _ AJO.. 1. Ü ._ _ _. _ 1 . _ _ _ _ ._ _ _ _ . _ __ W ^.mpQ°~_ _ ﬂﬂwﬂma vøooozn-4 33 _. _. _ _ _ . _ _ _ _ U _ _ u _ _ _ _ _ _ . _. _ 3.2. a _ _ _ m . __ _ wwwmwwm wwønsfﬂ __ _ _ omﬂffw Ü _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ m . |~. _ _ _ _ _ __ a _39: äoám? momšommmmmu. .Bm _ 58 ä ål ___. __ __ ._ _33? _ _ . _ . . - H \ _ _ _ _ _ _ . _ _ rxmnmm_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _. .

Fä .JE .âš _ .___ _ _ omm > _ + _ D _ __ _ vmﬂﬂsß _ _ __ m o o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ a __.__.__o@_. _8342 moæﬁuoäomu. Gm mäïmzoowmo lan __ __ __ _ __ ._ .äät _ _ _ rxmnmﬂ __ _ _ . _ _ . _ _ _ _ _ .. __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ N) ___; _86 Éëm »Émøï _ _ _ oww mä + o o _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ __ a JRR. wïsïww Qfomzﬁošmimﬂ .Bm mmmuøonïwä Ia! o nwmšâ ä __ __~:8_._. _ un; ïñw 3,95 »må _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ -äämn _ _ _ _ ._ _ . _ _ _ _ _ _ _. _ ._ __ _ _ _ _ _ H _ . _ _ . . _ _ _ _ _ . _ .Q _ :ä 3 .å »_ _ __ _ \ f _ _ __ m __ w w _ vmunsfﬁn _ :Nm + _ 0 Q mäo _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ m w q m _ _ _ _ _ _ _ _ w Saw, mmámmﬁ moåzﬂu_u___omu_ .sm __ U ëoëz o __ ___ .go ä _58? _ _ _ šwämr _ _ _ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ \L_. _ _ _ _w 4 _ ___ _ _ w_@ W _ _ _ _ __ _ o. _ 4 a .nuanow _ __ ._ _ R W. _ JM... nouvdnm _ euom _ .Ä _... .i x Fm |@/m Tuøøox _ _ _: _ ._ f _ _ _ whafmcønøucmamﬂm u» _ M _ _ __ .__ _ w _ _ .of ._ _ _ _ _ _ __ ___- ^.m»n°wv ﬂ ﬂﬂwpmm _ a -.-..---._~....... 34 79000120- 4 _m_.» _m~.@ H~m_@m _ __ _ _ _ _ _ .f _ ___ _ _ _ _ _ _ wﬁfmﬂﬂdhw _ _ _ m __ _ _ _ _ _ _ o __ m2.. _. . _ _ _ _ _ _ . _ _ J. _ _ _ _ . _ ä; äüw ___ . ._ ___ öm “___ _ _ o . _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _._O__2._m_ Ãwmâ. _ __ _ _ _ _ _ ﬂx@n@m_ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ u _. _ _ _ n _ _ _ _ wwﬂdqfmﬂ _ _ _ N _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ m: _. m __ _ _ _ _ J. _ _ _ _ _ mäﬁ ENG 5.3 ,w mwmmow.. _ _G.N_G_ Qomzmm om . ._ _ m muo _ _ _ _ + a _ _ _ _ __ u. »åäö ä _ __ _ _ _ .TuﬁmßHmm Û _ _. _ _ GOIF/H . _ U _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ : ._ . ___; É :Å ___ _ _ _ _ ___ __ __ ________.__. _ _ _ _ _ _ _ . _ _. _ _ rmaß. hmm. R mmåomm _ _ m Og .__ w _ _ w _~._m pm__ _ _ ___» _0~_ _o_z__=mmU pﬂﬂmá _» M _ __ _ _ .fånwm_ _ __ __ _ .o __ ušzønïmz _ _ . _ _ M _ _ _ _ _ _ ._ : _ _. _ _ _ _ _ _ = _ﬂm_@~ _ Hm m .Raw Sá? a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ .fwøﬂﬂﬁ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ i _ _ _ _ _ _ _ . . _ Û _ u _ _ _ _ _ _ àmdm _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ .än ä. ___ _ _ :S mmm _ _ _ _ _ _ _ _ _ w Såm pmm _ _ _ _ »owzﬂummmßwo _ S: _ _ _ _ _ _ :uwmﬁmm _ _ . _ u ._ m _ _ _ _ ___ . _ mm _ __ _ __ _ __ _ _ _ _ s _ _ _ å __ _ __ __ Tšßf . u _ WMA.. nﬂ _ . n _ _. _ __K _1.u _ 0 i lwEu.. 1 _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ ___ w .m _ w.. _ a, S _ _ _ __ _ _ _ _ ___ _ w _ _ - _ _ _ __ _ .I _ Ûüm _ _. _ _ _ M ﬂ.__ èﬂ :HCÜOM . _ _ . _ i Û àommïHøw-z I. 111» _ _ _ \ r rrmwßﬂwfﬂ ._ _.

'N-ﬂ-nﬁ-í-í 79001620-4 n.wvhomv ﬁ _. _ _. _ _ W _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _96 _ 36 _ wa R: m -_ _ ___ omm Q? _ Ö __ __ _ _ _ __ __ »mål _ __ _ _ _ m m _ _ _ _ _ _ _ _ Nm _ _ __ oåuåz ä.. _ _ _ _ A _ _ _ __ a _0°_ïwf_9æ.~$_ Qomzšm 0 _ __ _ _ _ _ ._ __ 2-05. _ mñm._.íw_ww¿m_ på __. _ _, _ _ _ _ __ _ _ wvrhmm» _ _ _ _ _ _ __. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ n) _ _ _ _ Sum Kim _92? wmšwøm. owm 1:a Å _ O. o _ H _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ __ _ a _ä__mmﬁ_ä.m.m__ Qomzïfwmu __ O: S f =z..r@|_ _ __ 22:. “man _36 Ttám _ på _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ 1xmnwm w _ . _. M __ _ __ _ _ __ _ _ _. ._ _ . . _ 1 _ _ _ _ _ _ __ _ \|/ _ __ _ wa m No: m mo mm wwcwmøhm _ _ omm mä + _ . o o . _ _ . _ _ __ _ _ _ a _~9f.__&m:_m_. üomzšmwﬂo __ QS .ë _ __ _83? _ aäm åk êáï på _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ wzmn@m_ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ M _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ \e _. . N _. _ ._ _ ßmá _.o m Mo mm amnæøm . o m NE + __ o\|\o __ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ m m _ _ _ _ W _ _ _ _ a å m2 8.02. Åámzšmwmu »dﬁäß __ Uo81_:__ __ _. Üﬂøï _ _86 _ _66 3:3 _ ...En . _ _ _ _ _ _ wx=n@m . ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ß; .u _ ___ _ _ _ _ __ __ _ _ m m. _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ am Ho; _ ._ _.. . + _ :lll m. .m .w .óßhsnm _ Eäm _ å.. _ _ @é ïëuom _ _ R _ a m. m.. _ _ _ ._ _ _ _, mnﬁwnønmnﬂmswﬂm wo, m. _ _... _ _ _ _ _ _ .___ __ _ o._ u.. _ . _. _ _ _ .f _ ._ 1 _ _ ...O _ _ _ _ _ ._ _ _ . _ ...á “fw .åëm _. a H _ m. N) _ (v _ .Pwﬁânﬂﬁ _. _ O L + _ _ O c _ _. _ . . _ _ _ m :m w . n _ _ _ _ _ _ . . ._ U _ närt. .wmímwçy mšmzmz: ä? ._ _ . ïnïøuè? M1 _ ._ __ _ ___ .__ .__ _.0Q_.,_..__. m@.m__m.@ _w@.@m a N _ _ _ H _ _ _ _ _ _ _ W _ _ . _. u va: _. m _ _ ._ . _ _ _ d ._ _ _ _ |xmnmm_ _ _ U ...w ._ Ü _ _. _ . . _ _ m _ _ _ _ _ _ _ _ _ ._ _ .mífmmñm 36.3 a _ _ _ _ .N _ _ _ \|/ _ _. _ "__ ._ m Wmcäaå n ._ _ cmmšm+ﬂ ”_ o. o ß U m H _ _ . k . . _ _ _ . ._ . n _ . I.. . _ . _ _ .ß _ _ . . _ _ _ ._ :mf m m. _ . .U . n U _ ._ n . _ ß _ _ u _ n . "_ Q mm.. "Nr" H íïvmp _ o zæ rrmo, .Pddnaç m Ün _ . _.. m _. ._ __.. _. Hoamoﬁ... _ __ ___... 133 m? _ _ _ _ _ _30 _ _ _ . . . _ _ H wxwnwmq U . _ _ _ .__ _ M _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . N _ ._ _ _ ._ _ _ _ ._ ows.. 36 mmmáw. a. _ _ _ _ _ _ N _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ .____.__...___.___ _ _ ._ _ . w _ .Û _ _ m _ M _ U _ _ _.@wm mmm. w M mm ww _ _ . _ _ _. _ _ _ u . _ . _ å _ _ O Z. m O_ mmm ZO u _ : _ _. _ ._ _. .mwmohﬁ “S ïmrm En 3D »wc _ _ n m _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ wxmnmm _ _ W . M ._ _ _ _ _ _ M _ _ _ _ ._ . _ m _ m _ . _ ww.@H_~.m ___.mm_ ¿ _ _ _ H N _ W \|/ _ _ _ _ _ ._ _ . vmﬁﬂfﬁdß w O .m m\f + m o \o . .U _ mmuo . . _ . ._ _ _ __ _ _ . u . _. . u _ _ N«~ _ _ ._ m m _ ._ _ _ 1. W Q m~»@~__m@w.m~w_ _.0m2mm=a~UH.»wHmx°H ryøu «N@@v| _ “~=ww>x°_m°H _|^mv|o mo _@m0~h D . \ _ _ . _ . _ _ . ï\ @ ß NO . \ __ _ ._ _ _ _ _ _ ._ _ m _ _ _ H Mån _ H . _ _ . . . m _ n _ moo _ z H . WH.. mm U _ _ . _. n n. _ . _.. _ u . _ ._ .___ __ __ _ _ _. . _. m _ U 1 _ _ _ _ _s._ _ _. . .__ _ _. _ ...Å.____.__._ mgwfmm _ _: M ”nu ._.|||.._i...|..l|l|||_. .ü .mfm m. m .ﬂwæﬂwﬂu _ _ _ __ .__ .__ _ f __ _ I _ .7 wæﬂwømnøvøwsmﬂm... %_ . ._ _ _ _ _ m __ w. 0. 41 . U . v .. . _ . nJ_ _. . ._ . U . ._ _ ^.m_h0«v d Hﬂwnwn 37 1 I _ i" _ _ _ _ _.._..__ ïﬂw .Qšxï u _ _ _ I \ / _ H m __ _ _ vunnnm __ _ ._ _ o c __ _ _ _ _ _ _ _ __ l_ __ . __--. 1 __ ___ f; .I _ _ _ .ä 9: _.__:.:_Q_. Soﬁnzammmu .+@«...u~o_ VI: _: 8 .ëg _ .__ __ _ ___ _ _. _ _83? . _ 3\ _ _ . . _ _ _ _@N-@ JN. _ ä» . . _ _. _ ._ _ w _ _ u _ . _ _ __ 9.9» _ _ __ _ _. __ _ _ _ _ _ _ __ _ wxwnmmﬂ. _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ m h . u U m. _ _ _ _ _. _ . _ _ . _ . _ _ _ _ _ _ _. ~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _53 ïñw _33 pwnwmsm omm E, + o Q í _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 _ _ N _ m _ _ _ ._ _ _. _ __ a LI 3% Råå. .møwzﬂumåomu ä: _. 58 ä.. :__ ._ _. m _. B32; _ mm; mia m__m._mm_ »å _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ fmnom. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ m 1/ _ _ _ m__.m.m Mmmfu Äwi-m voﬂdwmdmí _ U _ O o _ ._ . _ _ _ _ _ _ _ IF. _ _ _ _ _ ___ Qoëmæwaïo: Qomzæwmæﬁ __ _ .._ ouèzàn ___ ._ _ _. ._ _50: H ïmﬁ _36 moåm va: _ _ _. __ _ _ -åhmm __ _ . _ _ _ % _ _ à _ u _ _ _ _ _ _ __ . . ._ _ _ bx _. _ . à . _ \ l- n _ _ _ _ _ _ _ _ s. m _ q m _ _ _ .« 30:08.. rom.äw_ Qomzwwmmow. .HÜÅL _ m »Qïš _ Qëmmëo ä. gl. ä _°69_.._. _ _36 _56 ïëm »wc _ w _ _ . _ _. män _ _ _ .xmnmmﬂ _ _ _ _ n _ _ _ __ .. . __ _.. __ _ _ .__ _ _ _ _ __ _ m o n m" m. _ _ _ m” U W _ .ﬁwanow U . _ _ .anuox n _ . __ M. _ .m _ novvﬂnm __ eaøm .u< .. ___ x _ fm |@1æ _ _ R . 9 _ T. _ _ _ _ mhﬂønmnmpcmsmﬁm. _40; _ _ M. _ . . _ _ _ _ 0 u _ ._ . ___ _ _ _ _ W _ . O . ii. _ -. - _. _ _ _ ._ _ .

A6 ._33 A Hﬂwnma _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ N _ _ _ _ ._ _ _ ._ . _ »nå .mwïm . .mm “_ _ _ h _ S3 _ _ m _. ._ _. _.. _ _ _ _ . c __: Pwnﬁïfww M _ O _» _. ..._ . IOOULz _ __ _ _ _ _ _ _ _ ._ _ _m___oooï._._... +_ _ _ ..\ _. _ w _ _ _ _ . _ . _ . f _ _.. _ ..> _ _ 0.0 .m fm .R nmmß: W wa mmm" f... _ ._ _.. _ /\ .I ._ _. :_ __ WQMNOML.. _ WO _ __ \._ N Q pd: _ _ _ . _ _ M mm._N _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _ nxmnwmm _ H _ Q Z _. U_ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ R _ _ _ _ _ _ _\.__ m.n .\m _ _ _ _ _ _ _ wo _@ _ wæ C pwnaøm _ _ _ _ _ w M _ _ _ ._ _ . _ \ _ __ _ _ _ _ _ _. . I _ . _02 ___; 5.3 ___. my? meaaj m_o____w______mo_ __ x_l____ou-æ_ f. _ _. __ ._ :Si ._ _ _ x PMC _ _ _ _ _. . _ _ _ .šønwm _ _ _. _ _ _ _ _ h _ _ .. _. ._ _ _ .. _ _ _ m ._ _ w _ _ _. _ ._ . _ _ _ _ _ m _O . _ w _. .. å _ . _ _ _ _.. _ _ fa m _._m w m: mm .vwøwsfﬂ u omm mä... ._ o\ /o . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ w _ _ . _ _ _ u n _. n . _ _ . _ . _ _ _ _ _ a ïähï ”m2 S: m_omzm____m.mo_ __ __ Vlooåz _ _ _. __ __ ___ Jawo? _ 8 Em m __.m w m; wm Pan _ M _ _ _ . _ _ _ _ _ 3 _ _ ¿_.¶.Hå_ ._ _ _ _ . _ ._ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ __ _ _ _ x . _ _ _ _ _ _ _ m. mmQ. “mmﬁ mïmm »___ _ _ _ \ / _ _ __ . _ _ _ pwøsšH ._ _ .omm än + _ 0 o _ mäo _ m _ _ _ _ _ 9 __ 3 å . __ .ämâïmzoolmz _. _ _ _ x m _ _ _ _ _ _ _ _ f. _om_m_.f_m1_m mmw o z. m. o. pøﬂaxom _ WcwmLÛxÉ mo_ . . o mo.. nmmoï.. _ »_ _Nm W _ PMÉ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _. r . _ n _ _ ß . IVMHNÉ. _ m _ _ . ._ _ _ _ _ _ . ._ _ _.. _ _. _ _ _ _ .___ ._ . _ _ _ _ _ ._ __ _ ._ AW _ _. .__ _ _ m... _ 1 _ _ _ ._ _ _ _ _ _ . z _ w no __ _ _ ._ _ :W a.. ﬂ ___ .w _ _ ._ __ _ _. _ . _ nu” _ n»._m _ m. _. |o»»ﬂHm _ =_°_ _ »< - _ _ X __m_c. .naøox _ w ma _u _ T. _ _ _ _ _ _ ._ m__ mmﬂwcmnmucmswﬂm. fw _ _ _ _ _ _ nr. _ _ 0_. H _ _ _ ._ _ _ __ 7. _ b _ ._ _ _ _ _ f _ _ ^.wpHow_ H ﬂﬂmpﬂa 79000 20- 4 39 f. _ . Jíä _ _ _ __ N. _ _ _ _ _ _ _ ___ww_ Üswå__ _ _ O=__R+_ _ _ _ ___. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. N 1 ä mm _ . _ mﬁmuuou |©l _ _ _ __ _ _ __; _ _ ~ mﬁwz: O ZrU m HOT _ :__ __ _ __ : : .zmwcbr En; _93. Éßm v _ _ _ _ _ _ _ _. _ ___.. ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ wJ _ _ _ m: mä 52% _äøwøw_ _ _ of Q.. + o 0 __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ \. _ __ _. _ _ _ __ _ _ _ __ .__ _ »_ wofwï vínâl Qomzšmwmv ääxo Û» *_28 IÛ: ___ __ _. ___ __ Eﬁët .Sum 22% mwå: på.. _ _ _ _ _ _ _ Txmnmm _ . _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ S... _ 5 _ _ _ N _ m _ _ _ __w_ w m m .påmømw _ _ O m _ + _ woouåz _ _ _ _ __ _ _ _ _ __ _ _ _ a ßimof _ 3.52 »Qmzmmwfwo må _ __ __ __ .__ _. Éæoï ;@.»_~o¿._ooJm _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ på _ _ _ _ _ _ _ .Ivﬂwßøﬁümﬂ _ _ u _ foø 03 21% _ __ _ _ _ , _ _ _ mao _ Übﬁšm _ o o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ m _ __ .Jm Pom Émïmww Üomzgmwmo .Éamxﬁl O] mzoo ä! _ Pocmmwñxo moi .lﬁllo mo Lumæoww VÄ _9_¿ ïwåm _ pmm _ _ __ _ _.. _ _ _ _ _ _ mäo. _ _ _ fxmnwmﬂ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ r .r 1 _. _ _ _ _ _ _ Qi _ _ _ _ _______U_ íwyw. _ _ _ __ _ _ _ _ %_ M _ ﬂ_ __ Hwsnow __ __ a _ _ _ _ _ I nnwom __|.l||| nu. _ h. IOPPdHN _ luck < I Tf X æäf g/ﬁ _ _ m. .___ __ _ .___ _ __ _ _ _ _ ___ __ _..w .mdﬂd .NPGUB0.n.B_ MW" S. _ . _ _ 9 4 _. _ _ _ _ _ __ __-.. _. __ o,_ .. - , _ _ _ _ _ _ ﬁ.mvHowV a ﬂﬂwnma 40 7900020-4 _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ __ _ _ _ _ mom¿.m9ïøm_ R _ _ M N _ fö _ _ m _ _ _ _ _vmønø@_ _ _ _ o_~m\m + _ m _ W _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ _ ___0!=_ö0|___ Ü: _ _ _ _ _ _ _ _ S52 ëzmmm _ »ofæmßæwu .ﬁë _ _ _ f \ _ _ __ _ __ .__ __ _ æSFÜP . _ 2 _ _ _ _ _ _ .E ___ E. S pmm _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ .Ivwﬂﬁmvmm _ _ _ i _ _ .. _ _ S§ 9.8 -- a ___. _ N ___ __ _ _ _Pw:ﬂSm U _ _ o m w\f + _ _ _ _ _ _ _ _ . _ . _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ a .šošïoáßm _ wowšošmmmu _ __ _ ä! ____ __ __ __ __ _ mâøï _ R; 8.8 han _ _ _ __ _ _ _ _ ﬁxmnmæ _ _ _ _ _ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ lmimoæa.. - __ __ __ _ _ __ _ _ Lmcnﬂß _ _ Û _ _ _ _ _ _ _ _ _ M a _ _ _ . m _ R Mmm" :OP mo mmm womzﬁommmæwu __ _: _ : __ : _ : _ æmæoï. 12. mawf å: _ _ _ _ _ _ _ _ _ ﬁxwHmH_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ __ _ . _ _ _ . __ _ _ _ _ _ _ _ m . n _ _ w.. _ _ . . .

E m. mm ___ __ mšmäl _ _ _ owwm _. _ _ _ m8 _ få _ _ _ _ _ __ _ _ _ m _ _ _ ._ _ _. \ m _ __ _ _ äšzoo _ _ _ _ _ »_ Ewïmïmoíwë _ womšommmæwo _ S: _ _ _? QMSKOÉO _ (ÛNIO ä Rmwot. _ ä. __\ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ m _ _ _ow _ mm _« pmm _ _ _ . _ _ __ _ _ :oo __ _ _ J. ..m..H0m; _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ ___ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _% H _ _ _ _ _ f _ __ ___ 0 _ mïwf w __ o ___ _ _ _ _ _ _ _ _o.___r__a _ .óEHJ _ _ _ __ _ _ _. _ _|||JL|I||L||l|lL _ nw fw _ mﬂ _ nwppønm _ ﬁšoh _ u< 1 s_ x _~m c |A@®rm Hcuox. _ ___ ___ ___ _ u __ __ _ _ _ _ _ _ mæﬂmnmHmucm&mﬂm_ Jw _? _ mh _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ __ _ _ _1wM 3 W _ _ _ _ _ f . I. _ f.munomV A ﬂﬂunma 7900020- 4 w _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ . __ _ _ _ _ _ _ _ _ ._ . . _. _«0.m _@m.u _@o._m~ .R -_ M _ _ _ _ M _ _ _ _ _ _ _ . . vrmarânr ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ ._ _- ._ _ 4 l _. . _ _ _ __ al n- _ _ _ _Q>__@__@_.~mÜ _@o«zNﬂv_mw>«u _ _ﬂ0= ,m ,\ _=_ = _____._ _ = _ __@_»» .___o.“ 26 mmém. »ma _ _ _ :u _ _ _ _ _ _ |xwn@m_ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ x _ _ H _ _ __ _ _ _ _ _? .m åﬁw fmwwm umøwø . _ _ mmuo mäo _ _ _ . _ _ _ . . . _ _ R .nimﬁw ___w.®wm __ møzzoaﬂmwü .mdﬁ . M_._UI_.P4_OOI..:Z : . : _. _. _ _ :_ . Nmmøﬁﬁ _ v n u _ ~ . . . _ _ . _ _..___.__sm_ _ _ _ _°m.__ w~_w mw.>m_ a _ _ _ _ mmu _ Wmnäm . _ . _ _ _ _ _ _ _mm_~N__m____m- mo~zwﬂu_mmmwu.. _=H _ Hu|^@@_w» = = ___ .__ = wmmofv _~..m mm.m _»w.>m »mn _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -æå _ _ _ _ __ _ -.~ _m@.m w»._mH & _ ._ _ _ _ _ J _ m . m _ _ _ _ _ »wanna _ _ QA_m\m.+. _ mo. _ __ :Oo _ _ _ _ _ . __ _ . _ _ _ _ _” _ _ a mm_mm____.0>m H0: m\w + _ do: _ _ ~°=|N@@v» _o =@Q>xo_=Q__ .^m@w| omzu n@a°>~_ ___.m.~. _ WN.W ﬁP-:n PMNG _ p . . _ _ _ _ MZUC _. _ nxwnwm _ _ _ Q°mzmm=w«u _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _... _ _ _ _ _ __ _ _ __. .L a. HO! . _ _ _ _ _.. _ NE .W w.. _ nwvuønm .Eau _ m< .- ___ x J n. l@m nﬂuox _ _ w. .u T. _ ._ _ . _ _ mhdwcmnmvcmeøﬂm aß H ._ _ _ Q. I _ _ _. . _ _ O . . . u _ _ > . v ^.w»n°w_ ~_~ﬂ@nøa En» 5; ärb a 0"! 2 Nm GÅAW »omzämmwu mmoonšz Sh. HN; mmim. a _ ïoš...

S; äønsm. _ _ _ ONmQmL. _ _ __ _ _. m 3.5 _ m=zou|w=0 _ _ _ R mm Om mmnmmm O Z .m U _ _ . . : .: .: : : mNOÄL.. 03 :xmnmm fwåšm _ _ “_ âämmmoaom bomšowmmcp._ då m __ ___ __ _.__ __ 225 mooolmz Boi. æmé :odw unmﬂ _ . _ H __ =xm~@m_ _ _ _ _ _ . _ _ _ W _ H .. _ ... _. _ m6 _ « a _ _ __ _ _ _9~ m E. m.. .fmﬂﬂsm __ _ owm .wï ..._ _ . _ __ Û _ mzoo _ _ _ . _ _ _ . _ m_ _ _ ._ _ . _ _ _ _ a S38 m3 :b .iøzzoﬁﬁmmo à...f.___y.o _m=.@..==oo..=z lv of âwšo :Q r :QIO ä ïmorr» i. o ...mc m. “Po an pmﬂ Å . _ _ _ w=uo . i _ .æwnå _ _ _ _ _ _ _ . __ “_ ._ _ w _ _ z _ __ _.. ß m n, __ mm _ m W W Hwanou W M w . m “ß ”m” vw »në aoppsum Each .~< 1 x __ Pm i I@/m Humax mhdmøønmnnoaøam. u» _ M _ _ í _ à _ of 0 4 _ _ _ »Jr o _ _ _ _ __ ^.m»noMv ﬂ Hﬂwßma 7900020- 4 43 _ _ _ . _. _ _ _ _ _ _ _ _. . :__ Nmfä a __ _ m _ m.. _ U _ wwﬂâfww _ _. O z. m\m + _ __ _ ._ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __, .__ ._ _ C _ .mm _ _ _ _ _ _ n _ , _ . R .OOC _.OCO 0:2: TU U ßdﬁdNOw MEOIIZOOISZ “l u _ : .L _ .Pmrﬂrr ...ärm må m. mm om Kon __ _ _ _ _ _ _ _ _ .fxmnomm _ _ _ . M W _ _ ._ _ _ .om _mo W a _ _ _. _ N _ __ _ _ _. _ _ n.. ~ _ n . __ _ _ o.. H _ _ _ ﬁm _m@ m _. vmnﬁqrﬁ __ _ o m m2 + ___ ._ _ _. _ _ __ _ _ _. _ Ä om . _ ' _ _ _ .m Mmm, q R mﬁoofmmmuaö" 0.23 m u __ _ m=o|__zoo|:z Û _ __ __ mmïï. _ 30 _ m wíw.. van __ _ ._ _ _ _ ._ _ m .Wšwnwm _ __ _” _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ v _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ amé :Wim 2:a. a _ _ N \ / _ _ _ _ wonnøm _ o __ w + o o _ _ _ _ _ __ J . _ _ ._ _ _ _ ___ mo_wo_ mo_..m_._.._o_o__=.nom__m~mo Sw. o zöoèz a W __ _o__._._._. ﬁš H3 .ER _ p? __ _ C ._ _ _ _ _ _ _ _ wxmnom _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ n _ _. _ _ _ .__ _.__w_ _ _ _ _ ﬂmm _. WC. - C. Lr voﬂrﬂw _ _ ...nu _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ .u woíï RÅÅ oomzﬂoomwmwo .än . Noa :N25 _ ___o._. ä; Soi än _ _ . _ _ _ _ _ _ _ m z __ o _ f. _ _ . _ _ b. O _ _ n ._% nTm Û. _ (NERO l _ »HGUOVW väll - _ _ . _. _ r ro . . . _ .o å W _ IOPPÜHN Ehofﬁ L< I ._ mmﬂmcmnwvﬂoemﬁm. H . M _ 0 n.. _ . _ ._ _ .du _ _ M n.m»noHv ﬂ Hﬂoßoa ..-.§.._. ___ '44 79- ÛÛÛZO ~ 4 ^.m»w0~V H ﬂﬂwpﬂa _ .__ __ _ _ _ _ _ . _ _ _. ._ __ . _ _ ._ . _. _ _ ._ u. . . mm. _N~.m _>_._ Q _ . _ _ . _ _ _ . . _ w_ __ __w@ømﬂm _ W ._ om_m\m + _ _ _ _ _ _ _ _ M Q @>_m@__w~_.@Nw_ >°mzHu°_=0mo. _ m=uoo|za _ _ .Mlﬂw àzol. Oíßm nfwmﬂ ._ _ _ . ._ _. .i __. : ._ womïk. _ _ Txwmwm _ _ _ _ . _ . . _ _ _ _ . _ _ . _ Fm; Tim ä? mamma _ . owm __ _. .m _ __ _ .Qﬂfmm . _ + _.. m ._ _ q _ . _ ÉOO u _ ._ w .Wïwwïm _6_$m__ _.0m_âu__m___.~ . \ . . __ .wmíb :Én mNÅh Pwmuﬂ u m U ._ 20 IÛ' : __ : _. . fmmﬂk. _ _ _ . _ ._ _ »gwn@m_ _ _ . _. W _ _ _ _ . . _ ._~_@ mm_m »__m. a _ _ ._ ._ _ _ _ __ _ .wonﬂøi omm wšr+ ._ m. Ü _ _ . _ _ ílnlrllf _. _ _ _ m __ _ m _ Eïmzou val _ _ _ _ m_ _. m . ___ o _ :Ä ëæ “EL "ha ___ ms __ _ mmm o šu __ U _ ä: _ mšvz f __ __ __ _. 29:. _ _ _.. ..É_.___ _ ._ _ _. . _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _. u? ß n _ Q H _N_ mm W mm_a p@nmø@_ _ ON: w\m + _ °\|/O m=0@. _ _ . . _ _ . . _ _ _ _ . _ _ . :U V... . \ ; Q .m _ _ _o»_m > m_ 1 N: Nm . _ . =-ø0-== f;@@@w1 m . :mTw zN.w mﬁlïm Pwmyﬂ O 0 z m O .ÉÜÄOÉ ﬂz. ./.\ O EwwäKO to |QO m0 mmmwt.. . .xmnwm _ _ _ _ m=UG . - _ _ . . . _ ___ __ u _ n _ _ 1. __. h. ...mm W Hmsnow . _ a _51 m .vw Åšpsnm _.__.8f._ .å x s x J :gm _ .Éuox maﬂwcønmvcmëmam. % _ . . _ _ _ _ 0 . l. _ _ _ _ nu _. í __. 45 79ooo2o+4 _ W _" _ ._ W _ W m W W w . . m . _. o. .L ß.. M Ü m . N w _ :u W Q» @M.: W nw ~ @»«=m=mm W M ” °~_m\m + . W M _ W . M _ _ . _" _ _ _ N w h fm .ïæ- “Éﬂmmw _. fomzmmmcﬂo : í :Ooblmz ._ = = = _. man-t. * _ ~ - _ _ »i h . .am w mm; w Mmm.>m. »mn W w . W _ W .H M _ Fvænmmm M . w _ . ._ _ , . m _ n _ _ _ _ _ . \ ï n N . _ wN..; ;m.m .Q .m pmnwøm _ ^=00uV~F.. + ._ W _ _ _ F. _ MX OFF FG.mwO NONZmMSNMO VdHdXOÅ .gl OO |®| : _. = : _. . mwmz-P. .% , . _ . _ . R w . . . _ H .E Å S .w mm GM .www _.

W. Wlunmh m _ .T .. ï ._ ü _. . _ m _ Q _ ~ ... .. å ._ ow w mm fmhfbﬂwsm . omm ... Û . . _ G M . . _ Ü . å Om 0«N mGO mom AONONZN m.. O dum i MmOOO g : : _. : : mﬂm-.bﬁ ._ .mw.Å Nm,m ﬂ~.,w »wﬂ W _ _ _ W _ uxwnwm _ * W _ . . .k M. “m.w 0@.mm Q. . M m _ w f vwnmnmm owm 36 +. w _ mä äo ._ m _. . u . . m _ m~@.wW °m.w m;_mm pm: . . . _ _ .W . mmuo W w . ...xwnmm _ S d. . w à _ a . = u M m." W M w M _ . _ . | ïﬁdwox u m _ m.. m. :wmmmmw ......bh å .. __. . x .m c Ûvm m Ü _ \ a U T. _ _ m wæﬂwnmnwucmemﬂm. un m... W .oo w .m m . ._ ^.w»n°wV ﬂ ﬂﬂwpwa 46 79üGÛ21Û-4 .wufa .mhﬂw _m¿.. «m __.~_.®C“ﬂﬁﬂ3@__ _ Om: m\+_ + _ _ _ _. __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _:> N _ _m _ ._ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ a _°@_om__m~m.mo@_ Q mﬂv _: U _ =:__ m=uou |_¥¶^| ___ = _.._ _ _. _m~_0wf ﬁm __~_ ~ am _w__ pd: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ T _ _ __.xmnmm__ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ __ _ _ _ _ . _ _ _ _.___.a___________ _ ___ _ _ww w __@ Q _ _ . wwﬂzhsmm _. _ _ omm ~\m +_ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . __ _ _ _ _ _ _ _ .__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a fwm mm_ _m_._mm_ >om=_0~_m_mu = _ _ _m=u|ou|m_._¿íí@| ___ ._ ___ _ = ____oow> ßw w _? _.. Ãmám _ »mn __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _______ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _. ._ __ _ _ _ _ _ __ __ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ __ _ m__.__ _33 TQX __2_mﬂm__ _ _ omm m3 + _ __ o\ /o _ _ _ . _ _ _ _ _. _ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ n _ _ _ _ _ _ _ _ __. _@m_@»___w_.mmm_ mowzduwmmwmu _ = _ =0o ._@@_w| ____ = _ = _ _ __ _mooQm~ _ S; ana _33. på _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ wxwn~m_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___.____.__m¿__mm§ a ___. _ _ N _ \../ _ _ _ __ __ _ _ _ ___. _ »ääﬁ _ _ _0m3__+_ _ io 0___ __ _P8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ M _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _. _ - _ _ _ _ _. _ _ m _ _ _ . _ _ _ _ a __@~_mo~____.o¿mm_ _0@_,_8ä@.__$0 _ S___ _ ._5000 ®w. _o_. šïxo_ _5_ ﬁg| Q .ö Eooom» .mm J .mw C nvdﬁ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ . _ I i... _. __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Ixf _ _ _ _ _ _ _ _ _ = _ 0 _m__m _ W _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ u. _.+ _ a .ﬁøsnow _ _ _ _ _ _ _ _ _ -«_ _ ﬁw :M _ nu _ |°p»øHm _ E_°_ _ _< -_ _E_ X ___m_ _ |.mv _ m. _a _ M. _ _ _ _ _ _ _ __ _ waﬂøcmnøvcwemaw V0, _a. _... _ _ _ _ _ __ _ _ _. .Üﬁcøox _ _ o_ H _ _ _ _ _ _ __ _ _ ._ Lo .__ _ _. _ _ _ ^.m»now_ H ﬂﬂßnma 47 7900020-4 ~ . _ __ _ _ H _ _ _ _ .

H _ _ _ __ _ W., __ _ _ _ är.. aïw Gméf .a _ _ ON: wá + _ _ o ___ _ _ _ _ _ wucøsß. __ __ _ 1 « .m / \ _. _ __ H _ _ _ 1.3 .m9 äïmﬂh ofo__z.ﬁu..____bmu_ S: _ _öo|®..__z..ou...__=|©\ _ ._ ___ _ __ .mwwøﬁ _35.. v26 _8._.m _ a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ på _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ wv._%$m_ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ . _ w ß _ ~ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ m _ _ _ _ _ _ _? am.. _ äáwï WÉOSKB + _ ___ _ mu-____o0..___,_ iQ.. __ __ __. __ _ _ __ _0952 Mmwá Nää. Naim _ pwø _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _. _ _ _ _ . _ _ _ _ .ošnwmw _ _ _ o__z8mm:$u_ _ . _ _ _ U _ _ . _ _ _ _ __ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ $:_ _93. _91: a _ _ _ __ _ _ >_> _ _ _ _ _ _ _ «mﬂQdm_ _ _ f _ _ W o %_ __ _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ __ _ _ __ _ _ _ _ _ .__ :Fwfï Nwáfﬁ Sowzwmmomo _. »wdwxí g __ ._ _. __ _ __ _2169. n. ß . ß _ _. _ . _ u _ __ _ __ _ _ _ .ß __ _? w __._~ R. _ »Ef _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ šäm_ _ _ _ _ _ _ _. __ _ .__ _ _ _ _ m _ ._ _ __ __ få ana. .Nää . ___ _ _ _ _ _ __ _ _ m __ __ _ _ P0GG5~H_ _ _. __ _ _ EMO _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ ._ __ ___.. Ena? a$6mm_ womšommæwu. ä: _ _ sšhxoäo ,.. omwfxmmﬂß... mw.m .ow.m _m_.æn _ um _ H _ __ _ _ _ : mzoo. _ _ __ šmnwm __ _ __ _ _ _ .__ .. _ _ _ J _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _S _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ U _ _ E; w _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ W. .ﬂwanow _ m __ _ _ ._ _ .M »w __ :oppsnm . Ena _ .ä | _ x ._ Ei Iﬁwé .Évovf _ . _ .L _ _ . _ _ _ _ _ . _ mæﬂmcmnwmuameoﬂm 7%, _ _ _ _ _ _. _ ._ _ . O _ 1.. . H _ _ . .. mi. _ . _ . _ _ _ _ ^.mPHowv A aamnmm « 48 7900020-4 __ _ _. __ _ _ _ _ _ _ __ . _ . _. Éuñ... R __ ._ N @ _ _ _ _ _ _ pmcazñ _. __ _ o __ .im + _. . _ _50 __ _ ._ _ _ .__ _. _ _ _ _ _ _ _ . __. _ _ _ _ _ m _ _ _ _ _ _ _ .__ ä... wo: âámm. æowzﬂuqmwmu. S: _ :QS IQ.. _ _ _ _ _ _m_..__ mæ-C Püﬂ _ _ _ __ : _. H __ __ mwNoæw _ _ Mmnmm.. __ _ _ _ _ __ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ .. _ _ _ _ _ Q _ Eñm ip. møfï _ _ _ _ _ _ _ H _ _ _ _ _. _ _ _ ._ _ _ n u n _ _ _ . __. . . __ . _ _ _ _ .___ å.. 9:08 ä: womzæmmäo _ .sm __ __m0.@1 _ _ _Nw m_ æwf. _3._.w_ PMC ___ _ _ _ _ _. . __ __ __ _ __ Nwmoww _ . _ _ rxmnmmn _ _ _ __ _ _. .r _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ . _.. _ _. _. _ _ _ _ . _ _ _ ~ än. _23 o... ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ ___ _ c Rvwunum. _ _ _ owm + _ o>>o _. _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ . _ _ m __ _ _. _ ___ 5:3. :Qáww _ momš mm om _ _ mooo _ _ ._ _æ_._.____ Gin zmﬁh nnmß _ ___ f _ O m O_ HOS :_ __ __ __ Fnmowﬁ _ _ .èmnmm _ _ _ _ _ _ f _ __ _ . _ .Så 36 ä. ﬂ .__ _ _ _. _ _ _ w., _ _ _ _ n-L. \ ü _ _ _ _ . _ _ \_ wwansi _ __ ON: + _ _ o o _ _ . _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ IDO ._ _ _ ._ _ . _ J . _ _ __ _ _ _ _ _ __... _O_____§1;__m _. fd _ __ .__ _ _ __ _ _ _ ë:__ mﬁí Skäm än _. _ . __ w _ »_ T SK o .__ äﬁê m _o_.._.q..w.ïo __o_ _ omä mmwâ; _ _ _¿_..äm_ mofïfaamo. _ . =8°_-____ _ _. _ mao __ ___ _ _ . -_ _ _ _ _ _ _ .__ _ - _ _ __ _ __ _ ._ _ n m. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. 1. T. _L __ _ _. _ ._ .__ __ . .llíf _ - m m. w ¶___..s__ _ .__ _ _ _ _ _ _. _ . _ Jx ä _ ..._A|_.L IOmrDHfPm _ . EkOh. ._.< .I _._E._ X _- _. _ . _ l ..._ A _ _ w: _ m mmﬂmcmnøpcmemﬁm av, n... ti. _ _ _ _ _ _ .Hcøox _... _... _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ H _ 1900020-4 49 _ . _ . _ _ . _ llrí J _ __ _ _ _ _ _ _ m ...im .äro bñzf a _ _ H _ _ _ _ _ _ _ _ _vmcGnm_ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ J . _ "CIM _ W _ . _ ﬁ. __ a. _ a\ .mf mmf f» .mwm _. ...OOZHUQMIGNU _ .nuﬁ _ i UOO _ : = _. : NnMOIr . __.. ._ o o _._o:.o z _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ »dä _ , _ . . _ _ f _ _|emHø _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ rf. æ _ _ _ Å m _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ __ _ _ ...Én _ _ .mmxom a _ __ _ __ _ _ xl/ _ _ _ _ _ _? o fmnﬂsm _ _ _ _ o o _ _ _ _ _ __ _ _ . _ _ _ _ _ _ _. _ _ E. m __ _ _ oá m _ _ _. m _ a “mo 3.. ___2..o.._._ _:o~_._o.___9.o ...ﬂovöm __ ooooﬁc _ ._ _ __ .___ ._ _ Sno? .o ___o_o._o _ näf _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . 4. _ _ ._ . _ . _ _ _ ﬂ _ _ _-._._._.am_ _ _ _ _ _ _ _ _ .oño s: .små _ m _ _ _ _ _ _ 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ nooøsm _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ . _: __ N m om m. | l _ _ _ _ _ _ _ _ a om __ooo mméo? o z So m o _ .__ mošoo mzﬁ _ _. _. _ _ _. _ Nomooo. .mio .omß 3.2. _ »wa _ _ __ _ .o _ _ _ _ _ _ rxmnmm _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _. _ _ . _ _ _ _ ä: ä. .Sá o. _ _ _ \|/ _ _ __ _ _ _ o ._ w _ vmamsm Ü _ _ owm w\m + _ o o _ _ _ _mmuo _ _ m _ _ _ _ m. _.. _.. Nm _ m” I ___ _\ m _ _ _ _ _ R om_om_.mnw.oowW .ooz _: u. ~acA=xo_ guoumz /\ _ =ooaxo_=o_m_w^@@m. o mo. mwmofw æo.m_mm w _:o mo vas _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ lxmnmm _ _ _ _ _ __ _ M _ Iöc _ _ _ _ _ __ _ _ - _ _ _ __ _ _ _ _ _ m. _ 1 _ _ _ _ _ _ m Z _ _ n_ ﬂ" _ W... m m _ à _ _ _ _ n.. _... _ _ r.. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Q. %_ a _ Hmﬂhow _ _ _ _ _ _ .__ a\ . TW. _ n~AvLw _ IOPPÜHMP.. _. E._C...._. h< ..._ X *wifi Aﬂlß HÉUOX . _ _. E _ uw _ _ _ _ __ _ _ .. ...gﬂwnwnmvﬂwswﬂm du; m.. _ _ _ _ _ _ ._ _ _ 0@ T. _ _ _ . ~_ . AJ x . . _. v _ . . w «.n»oou_ 4 ananas 50 79ÛÛÛZÛ-4 _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ _ u _ __ 1 _ _ _ L~:__ _ _ m om: mä + _ _ _58 _ _ _ _ _ _ _ m \ _ _ ___ _ _ _ Jmmmfmmámo _o___/_Q__=_mu_ __ _ mäoløl _ _. __ __ __ ammo? _ __? _ _ _ _ mä _ _ __ _ _ _ __ _ _ _ __. U _ .. _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ m _ _ _34., _ _ _ _ _ _60 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ _ _ _ S m9 åmzmš _ m_o__z¶_=.mu _ __ _ m=o.._=__oo¿å Û i. __ __ __ _ mmmom... _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Nwmá _ _ _ mšo _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ M2; __ _ _ _ _ _ _ _.+ _ _ _ omm Qm +_ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _- _ _ _ _. _ _ _ mm RE _ mmšö M Lowšmmmmwu Tämüﬂo _ _ ._ __ .__ __ _ mmmom» _ _ __m:_ f _ _ _ _ __ _ __ _ __ _ __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ._ ._ _ .___ _ __ N _ _ _ ___ __ _ _ __mF »lm w mm u wïmncﬁm o x min + _ _ nano _. _ _ _ _ _ _ __ ___ _ _ _ 1 m. _ _ _ _ _ __ R _ mmm? __mm_m._._ow momzmommxæwo U mo: __ _o__ :wmaxo mo” I / \ o :o .Émomm Ämnïoﬂw ämm _ än _ _ _ _ _ _ _ _ _ .m _ _ _ _ _ .l . _ . _ . . __ __ _ En.. _ _ _ _ __m~wm_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ 0 n __ _ o _ _ _ _ _ _ ._ _ H. w. _ .ﬂwsnou _ _ _ __ _ m __ ._ _ K _d_ ._ U, _ __ .H _ F _ _ _ _ _ ___. w _m _ _ åﬁäím _ säg _ < 1 ___ x m ___ |@/m _ _ mmﬂmnwuwucmswﬂm MÅ _ _ _ _ í _ .Hüwox _ _ »___ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _. __ _ _ _ _ _ ...___ _____._._ _..__...__.......___._.___ 7900020-4 51 _ _ __ _ __ _ _ _ _ _ _ _ mm.. .woímn i . _ _ _ _ _. _ _ . _ L I m _ _ _. _ ._ _ pmnﬂøm _ W _ _ \.8 __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ “l w .N Im BN _ n mmuoo m _ __ _ H :Ûfq mm _mbf w _ O Z .ﬂU_ T. UU _. _ _ _; ._ _. __ __ _ _ PMC _ _ . __ HO _ _ __ _ šmäm _ _ ._ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ 1. _ M _ ~ x w _ ._ J. _ _ _ .W u _ %mm.w__= æm_vwﬂwßm_ _ ._ omm w\_.+ _ _ o\|/o _ N _ _ _ _ _ __ __ _ __ . _ __ _ _ _ __ _ _ _ _: N 3 wm _ O: .M1 _ _ . _O_T_- ß ßå» _ O Z 0% å Z I Z __ :__ __ _ _ _ Ixmnwmw W _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _36 Såå m _ _ m _ _ _ .Scäm _ _ _ _ _ äo. __ _ _ _ _ _. _ __ H _ _ _ . _ . _ . w N :m Nm _ owo IQ _ _ . _ wwﬁ. N0.mm Puﬁwﬂ Fwwmm.. _ mm :fm O z m O* .mmm .. _. ._ ii _. mmmoæﬁw »ånwm _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ Nm. Rém »_ _ m. _ _ _ __ »_ __ _ _ w wwëšm m __ Qwm mmå ._. _ m\/ _ _ _ __ Jöø _ __ _ _. _ _ _ o _ _ _ . _ _ _ __ _ _ _ _ \ _ _ a 2.2.. wmofå? moßﬁummwmw _ dm _ m _0_ .âwë _ rg omm? _ __ wmïm. __w:.hm PWQ U _ __ _. _ muOU Owmøïw \ _ momowßl _ _ rzmnwm U _ _ _ _ _ . __ _ _ H vmuo _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ ._ __ _ __ _ _ _ _ . _ _ _ _ m. v.. _ _ _ _ _ _ . _ _ ________ 2 _ __ _ _ a .ln S 0.1 _ _ _ _ _ _ . _ _ _ K _d _ H f ß _ w _ . Q ___ __ _ _ nnuox mæﬂwmønmvnwawﬂm _dw«wﬂ_ W _ _ W _ _ _ W _ . _ _ _ _ __ __ __ _ _ _ _ _ . AJ u _ _ _ . ' _ _ F n \ I f.mv$onV c ﬂﬂwnæ: _. E 52 19ooo2o-4 _ _ _ _ . _ _ _ u _ ._ _. _ n _ _ _ ._ .__ 2.? .äßï 2:2 »__ ._ _ _ N . ._ _ __ _ _ _ _ ._ pønaøï ._ _ W o : må + W ._ ._ _ _ _ U N _ _ _ . _ w_ j v _ m W _ _ _ m _ _ _ _ c _ 1 __... onﬂm . . . o o _ _ _ _ _ _ _ _ _3. _ ._ _ a . . ._ o 2.5 __ ,__ få _ . __ ___ _ J. . 2. ?mf»=@_Smm ___mw3~:@:ï: _ __ 1 __ =.__ = .__&S; _ _ _ pø,~ _ _ H _ _ __ _ _ «=0|=mou|mz|. .._ _ _ _ _ _ _ _ ...vänmm _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . . _ _. m _ _ _ _ ._ . _ma.m_ ,Q_m_ mm.@m a _ _ _ _ N . _ ___ _ _ _ W _ _ _ _ pmønsm _ _ _. 0__@.Q.f _ ___ _ _ H u . m _ . ._ _ _ . u _ m _ __ _ _ _ _ »w M iowzgämnﬁ .Édfaä . _ o\ f _ . _ . _. __ Hjwm mm ~_N.® wo“wm. PMC. 09. OmL wmwßvow. _. _ :m ._ : : : __ .mwnomt _ _ __wsæ _ _ _ _ _ v||¿s _ _ _ _ . _ . _ _ _ . ~ w _ åf _ . _ . ß ~ _ _ ._ . _ _ _ _ _ _ .w m cm _ _ _ _. w. _ . __ _ @_ a wmvmønsm U. _ Qß_+ _ _ _ __ _ f/_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ \ M _ _ _ _ _ E N ._ o _ _ _ . _ _ n. _ _ _ o zﬁvmšwmu 3:. _ H . _ _ H “B ___ ﬂñw. waiä »wa å. ma; mmíâh _ _ i 08 _ __ .__ __ ..._ _. Smomw _ _ r då U sm . l ._ . _ _ __ m _ ___., m _ _ _ _ _ _ _ _ __>.m m,.w m=.mm_ R W _ _ . _ M _ _ _ _ _ _. wmšnå _ __ omm + _ .äo . _ _ m. _ wa _ _ ._ _ _ _ _ _ :oo _. N H __. _ Q o__@o«_ @w,w@w :.o~zN_mNmQ »§ﬂ«xQ_. pmooo 1. _o_.=@m>«o =0_. _ .n _ _ _ . _ _ ï. _ _ . _ _ _ _ .w _ . ._ . .w _~o __ hm w_ @_.mm »wa _ _ W W m=0o _ N .___ 020. _wmow> _. _ ßxmßmm _ _ _ _ _ _ __ mwa _ . _ _ _ _ _ _ _ _ ..< _ _ . __ 11.. _ _ _ _ _ __ _ ._ _ _ ___.. ._ x .fu .HLJWÄ W _ _ m _ _ __ _ _ _ 1. m T... _ ..|. _ ... _ _ _ H _ first. I M. _ w.. W ...manow . _ . __ _ _ U _ _. “m ._ m» _ m W nu.. _ loundnm .Each JJ. n _ x Jinx I@m ._ mnﬂmumnævcwewﬂm av, _ _. u. _ .___ _ .Hnuox _ _ i. m _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Q _ _. _ . h _ _ . ^.m+nowv H ﬂﬂwnma . _ 7900020-4 __ _ _ _ __ _ ._ _ _ _ __ _ __ _ _ »Qi Qi tvâ a __ _. _ _ _ _ _ _ _ u __ vwncﬂm __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ W du _ _ _ _ _. _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ . ._ om. s _. wm.m Om. mm _ m» _ NE mmf. .ﬂnﬁmmp ._._.OmZ.nOmm_LmN.r__._vdH.-.J^O :__ ._ _ _.. : _. wCaoær _ _ S ua _ _ _ _ Û _ _ _ . _ _ +P. _ _ . _ _ _ _60 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ fxmnwf _ __ _ _ __ _ _ ___ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3.2 8.1 wqmﬁ a _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _@ﬂﬂﬂm_ _ _ _ °~= m\~ + _ _ _ _ _ _ . __ _ _ _ _ u _ . _ . _ _ _a___ omm äﬁáwq aoﬂäuošomg _ _ _ ._ _ 3.3 2.3 3.: ___ _ _ _ _ _ _ _ __.\/>__ __ âmšo. __ _. __ QS? _ _ _ Jrﬂﬂ _. Q _ _ _ M . _ _ . _ _ F.. _ . _ _ _ _ . _ _ Éænmm _ _ _ _ . _ .Eonïmz _ _ _. 30:: RÅ âä a _ _ _ . __ . _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ v _ _ _ u _ ._ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ o» .Lu åoéwa m_.o~_,äummm_.m0 _ 0 _ _ _ _ _ auf.. _ NN.W m» .Hm Pum U _ m . _. _. _ : : _ GmMOQR __ _ -v._m._8m_ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ ._ __~m.____ oñm míwm .a w _ _ ~mcG:m_ _ o m n\m + _ _ __ _ _ W _ _ \ ../ _ _ _ _ _ w __ _ _ _ ___ ___ _ 9 N? .äëæ mæo~=S._.m__mNU_ Sw . 3953 _š _ __ 1 m ._ .Nw ___ H w 963 pwí __ _ _ n _ .__ ääw .ﬂåfm __ ﬁånwﬁ __ _ ._58 g _ _. _ _ _ __ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ s _ _ _ _ _ _ .

H______U_ íw _ _ _ __ .__ Û _. m à 01 TL TL _ I» . I _ n _. 1 _ ﬁ _ m _T||lkl||lF||||_ m. M. W _ rmF%%4 _ _ : _ _ _ _ _ _ _ _ . IO 3 _ x.. _. n _ _ _ v . w _ à m.. w _ .f m Euoa < | _E_ . x. _ Ir __ IQ _ _ _ u.. _ A _ _ _ _ _ _ m nnuov? __ maﬂmnmnmwcmﬁmam dm »_ _t. _ _ _ 4 _ _ __ _ _ W _ _ o_ H _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _9_ . _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ Aæmvhowv I.. r arﬂmnmﬁ 54 79000 20-4 _ _ _ __ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ äšmwá __ _ _ _. _. _ _ _ _ _ _ _ m _ _ . . ä _ _ _60 _ _ ...É m? mämm? m_omzo____âo__ _ä_..§o__ _ .__ _. ._ 2.69.. _ _ . _ _ mxmwxou ..._ _ ._ _. . . _ _ _ . . . _ _ _.. _ . _ ._ _ . _ _ . . _ .Nmæmwm mošzf _.o__._,äu_.m__æwv_ S: __ ._ mšoâ. _ _ _ _ . mäo . _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ ._ _. . .. _.. QOJ. Qumw ___.. _ _ . . _» __ ﬁëwøm _ _ _ . . ._ ._ _. _ .__ Q_____9.___S¿$_ 9o~z______mmU_ Éss__ . __ _. šo.c__._ _9_.:__mo._. åäö »mn _ . _ . _ _ _ xwnwm _. _. _ _ _. _ . . __ . _ _. _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ ~ _ _ . . _ .aæšzp ëš _.. _ _ N _ . - __ _. ___; _ - > _ _. a _ ä G9 _50. Km _ 012.3 :mmm _ S: o 0 o åﬂšﬁo oêowï _ _ _ _ _ . _ _ . . . _ _ 50.9 fñw NwÃum PANG _ _ _ _ m . _ . _ _ . . __? ___co-___ I _ __ šmnmm _ _ _ _ . _ . . ._ _ _ . . _ _ _ __. _ __ Q n :___ _ w. _ __ . _ _ _ _ .N __ m. Hoamom _ _ . . . .Hnøox .. __||.- . i - _ b. :opvdnm _ _50: _ å< .. ___ x ___ _ __ ___ .- få... _.. . ... __ m Hmcmnmucmemaﬁ um I+ _ td. _ _ _ _ o _ r. __ _. ._ _ __ _ .O _ . ... _ L 7903020- 4 55 _ a _ _ í _ _ _ à ._ _ _ u m ._ w ._ .

\ . . W _ L å . u w N. n W H _ _ _ n Owßßlnvßnhïﬂﬁﬂu Å _ O L .f h ï m .k í n à ._ _. w _ _ J M.OM~.. . _. _.. ﬁ . _ n ._ 01...

I _ . ä ww.. ...ml Qﬁwšww uíoøzw ._ L” #222” Go m _. _ ___... u å... Nån äáß »mn d M . H m mäöu W W m .. . m w wäﬁwm w W M M m . m H _ N _ M _ m ._ . _ _ . _ _ _ . _ n . . _ ...i 3.9. _52.. ß m W _ N _ _ _ u _ u. m .umcqøm w w m o Fm ._. m . 3 . W _ . u ..

M n u m@Ü.ïW§:.mG» moﬁšuﬁâmomu. Gm m _ . W u ﬁnšxo ._ _... _. .. mïnæf. -. . . m M a .__ . W q . m u m H N21 nﬁwﬂumzmw" än m . .mäïšouèzlül .m _ .h m m . q M . . . _ . W . W _ _ m \ U n m ä; W Rß W âáwwøwﬂm w . of + . w ._ .w _ L ww. WOFONZÉMWGNO = w m 2 ._ _ _. u _ ._ m m. w w . _ _ _ . , om; T m m mmﬁf »ha . mhuo _ _. . m . M _ .lxmnom . _. _. ._ m . _ _ _ _ n _ _ _ _ . _ . _ . . _ T . . _ .. . _ . . \ q _ _ . . ,.

.F°.mwm~..w_oñmw_ v 1 m ._ . w u wmcrsß _. . . . _ M a . på" m? 56% mama? än ﬁåäq . .råëö ä wïåbß ß * R _ . _ _. _ “main m :m6 _ mmåm .vmc u . u. . m _ .r _ . _ .H _ m 1 _. W m .m m ..._ = o __ .æfm W imanen w _. .w unvox n dllqtlnl. .LIIIIL .W uwvudnm ...rëß ...<.| .e x m _.. I@/m _ m n~ 3 .Un TL . @ . .

W mmﬂønunmpcmevﬁm u» w. .. _ _ g ü Oo 1. . H _ m _ _ . ^.m»Houv.ﬂ Hﬂwnwa .TA _ . _ _ _ _ _ _--......._. _ . 56 Éveonozo-4 _ _ ___. _ .wxw må _ äå. _ _ N _ _ . _ _ _ _ _ ___ _ _ _ ._ __ __: + . _ _ _ _ _ _ _ mEHPm __ _ U H \|/ _ _ _ _ _ n* 092.. mšdmw. mo___äummr_mwu__ ä: _ e _... _ _ _ o å . . _ _ _ _ U ._ _ :_ _. . . z.. Q..- æ _ 2. w Rim a _ _ _ _. _ m_B|__.._oU..=/. _ _. _ Eë _ _ _ _ _ _ __ _ _ uußnwm. . _ . . _ __ ___”. æe .âš __ _ _ .__ _ l _ _ _ ß _ _ _ _ _ _ .wšäfﬂ _ _ _ _ ~_omf_mm=_.m0__ _ ﬁl/ _ _ __ _ _ _8_mm_._m._w å. . .. _ __ _ ._ ._ _ 2:? .Ä m: åš ___ _ _ _ _ 1 _ __ _ . Pm: _ _ _ _ nmuouamw I. . ...xwhwm _ _ _ _ .

:Qwïæø Så m __ m __ - . __ _ _ 0 m N: + . . __ »wcåš __ _ _. 9 m mm .w _ _ J män _ _ . _ _ . âïäšmw .Rw oz .__ u »d.w.§o_ . o _ _ _ _ m 3 32 m 5% _ R _ _ _. .__ oﬂäf w _ _ än _ __ . _ _ _ möë/öu _ _ _ _ .šﬁwm . _ _ _ _ . .. _ mšo _ _ . _. . - _ .. _ _ _ _ _ _ oo.m_._._..m_ 024m a _ _ _ _ ÛQWEH. _ . _ . _ _ 1 _ . w m _ J _ _ _ Q _m«æp :vi mmåšm mo zm :mmo ...zum _ . o _ _ __ n .m _ :kw mízw Pﬁﬂ _ _ . _. m .__ __. a.. . _ šmnwm _ _ ._ . _ . moon _ _ _ .__ _ _ _ _ _ _ __ _ u m. .u __ _ _ _ __ ___. __ _ _ . m m _ w. _ . __ . _ _ _ ._ _ . pm. m.. _ a _ .nmEHoH _ _ _ _ _ _ _ _ .f _ v. _ | _ ._ .. _ _ _ . . _ __ .R Mo.. Ü _ _ . Opvdhm _ :Som .< I _E_ K __.m_ß._ /Iu m ...HCMOX _ wmdwcmnmpømewﬂm un _w.._. _ u. _ _. _ _ __ __ _ _ _ _ _. Fl _ _ . _ _ __ ...___ :___ _.fa_____:§. _ vaonezo-4 57 _ _ __, _. . . . m.. _ . W _ H _ _92. 3.9 oïmßwwøšm. _ _ ._ ON: m? + . . m , Mån W _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ .Sf äof..- __. ._ _ _. . .

JG... 2.? än? R .awømí 9 9.9. ofowzä, _: 9 f? _ f/...ä _ P _. .ö I å. 03. __ _ _ ._ Pwﬁﬂ . w _. v . _ M \ m .w _ _ . _ _ _ ...šnwmm H __ _ _ äo o ä _ _ TIL. .l..l.wl,rl._..iW ._ _ si -mi _ _. w _ _ \ _ . w _ . .

Wooßw wmﬁw mmﬂßwmnâm M . _ .Éuøanw "Ko :mm . _ _ _ _ m a MM Nwïfï.. äáwﬂ oåmzﬂubmmïwu Sw _ m / \ 3 Laö ä _ M _03 8.» .ššﬁ ...må 2.3 på _ _ _ _ .. _ M _ _ _.-«||f.r.|__wä_m :L ___ _ _ . _ _ _ _ __ _ _ _ . . _. . ___ _ m . _. _ _ _33 33 owánwwnwä _ _ _ _ _ l ma. Û _ .__ a Jmwqmíﬁmnáfww .romzmwmmwv / \ o. z mo? m? at.. _39 .få äaß än h _ ._ . _ _. _ _ w _ .brmnmm _ .__ _ w _ ._ \ w N- j . _53 Én æﬁmpﬂnæam H _ . o __ i» _. _ . O o s» _ . U _ _ 4 mwöïm 9.39 . mvomzmmmomo ~.»..ñﬂxo_ mäoog . o Leö ä .f im EE Ämsl SK mä? pm: . _ _ u. _ _ W ._ ._ .___.__.._m W _ _ _ _ _.. _ _ . & W __ _ h ._ h _ _ . _ . _ _ .w _ 0 . ._ a . .. _ ß . . _ Wmæ m wo w 2. Ü voﬂﬂsm.. M _ omm m? + _ m _ _ . _ _ _. m . . .. . U . . w ._ . .Löw _ ääom »owzâmfmuw mä _ . _ .ao __ _ _. Tö 101.8: ímﬁ 56 3:3 »mm , _ _ _ _ _ mmuoulül. . W _ ._ lxwnmm. W m _ _ . _ W _ _ _ _ _ _ _ ._ ._ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ S _. . . m . _ .__ _ __ _ 0 Mn m: w.. _ n.. . u _ _ . _ _. n» T. _L mayo.. . _ _ _ ._ _ _ _ |l.|.|l|F||||..|r|.||.|||.r å.. nnnuu.. M m W EHOß. U 1. I . E un * HﬂÜOvw n» .11 . V1 _.. _ __ M mhﬂmcmnmvßmem ...u d» 1 w. _ ._ _ .

OO 1. _ _ _. í iL. w fl _ . \ ._ Öwuhowv er ﬂafwßme _ . 7900920-46 58 §§§mQ§l_§: l-15-(4-acetyl-2,5-etylendíoxifenoxi)-2-hydroxi- 6 propylf-4-(5,5-dimetoxi-4-hydroxicinnam0yl)-pipe- razinoxalat (I). Kbdnr 770274.

Man upphettar med återflöde 5 timmar en blandning av W 9,6 g (0,0l55 mol) l-15-(4-acetyl-2,5-etylendi0xifenoxi)-2- hydroxipropylf-4-(5,5-dimetoxi-4-acetoxicinnamoyl)-píperazin (Ib) (som råprodukt) och 5,9 g (0,0465 mol) natriumvätekarbo- nat i 60 cm; etanol. Därefter avdunstar man lösningsmedlet, 5 tager upp återstoden i aceton och tillsätter en lösning av l,4 g (0,0l55 mol) oxalsyra i aceton. 'Han filtrerar blandning- en, varvid man erhåller 6,5 g förening. Utbyte: 65 %. Smp.: 170° 0. Bru@ﬁ0forme1= 05OH56N20l5 + 5/4 H20. Mo1eky1vikﬁ= 646,12. 5 Elementaranalys: C H _ N _ Beräknat, %: 55,76 - 5,85 4,54 ~Funnet, %: 55,81 65,74 4,07 'Man-framställer medelst samma förfarande,-men utgående från en förening med formeln Ib N N',\\T”/\*0» 0c0cH5 0H _ 0 . , med kodnr 780004, l-[5-(4-hydroxi-2,5-etylendi0xifen0xi)-2- hydroxipropylf-4-(5,4,5-trimetoxicinnamoyl)-piperazinhydrokl0- pianyaraﬁ. Koanr 780120. Utbyte; 22 %. smp.= 17u° 0.

Bruttof0rme1= c27H5701N20lO. M01eky1vikt= 585,04- 'C,)CH5 Ib Elementaranalys: - ^ ' i c _, i H N e Beräknat, %: '55,45 6,57 4,79 runner; 55,25 6,22 5,00 E§§@B§l_§: l-15-(4-ecetyl-2,5-etylendioxifenoxi)-propyl7-4- (3,4,5-trimetoxiéinnamoyl)-piperazin-(I). Kodnr 760959- ' 7909020-4 59 1:a steg: 5-(4-acetyl-2,5-etylendioxifenoxi)-l-klor- propan (XXVII) Man framställer denna förening medelst samma förfaran- de som man enligt nedanstående framställer 5-(4-acetamido-2,5- etylendioxifenoxi)-1-klorpropan med kodnr 771171.

Man upphettar 3 timmar med återflöde en blandning av 25 g 5-acetamido-8-hydroxibensodioxan, 50 g kaliumkarbonat och 55,5 ml l-brom-l-klorpropan i 500 ml aoetonitril. Därefter filtrerar man blandningen, indunstar filtratet och omkristal- liserar återstoden från etanol, varvid man erhåller 50 g före- ning. -Utbyte; es %. smp.= 165° G.

NHR-spektrum (DNSO) 5 ppm: 5 6,51, d; 7,22, d; 4,20, s : bensodioxanprotoner 9,51, s och 2,00, s : NH-COCH5 ' 4,oo, t (J = eﬁz) -o-oH2»*\\,,c1 '5,74, v (J = enz) -o«'\\,,cﬁ2-Cl f2,o7, t_(J = ena) -of"\\QH2/f\\c1 lR-spektrum: NHCOCH5-band vid 1660 - 1555 och 5580 cufl Man_framställer medelst samma förfarande, men utgåen- de från motsvarande reaktionskomponenter, de i följande ta- bell 2 angivna föreningarna med formeln XXVII. 5 rseoazo-4 60 Tabell 2 01,/”*\,/'^*\ o B12 XXVII O f O \.__/ Kodnr -B12 Smp. Utbyte NNE-spektrum eller oc % elementaranalys 771162 -Conn-on; 105 loo NMR (nmso) 6 ppm: - 7,4 d (J = lOHz); 6,5 d (J = 1oHz) och 4,5 s (6 bensodioxanprotoner) äöšﬁgm) och 2,88 d (J = 5Hz) '1 2 ' 4,1, 55 (J = eHz); 5,7 , t (J = 6Hz) och 2,1, q (J = 6Hz) o/\/\01 780039 -EHCONHCH3 216 70 C H N 5 Beräknat %: 51,92 5,70 9,52 Funnet %: 5l,68 5,57 9,58 2:a steg: l-Z?-(4-acetyl-2,5~etylendioxifenoxi)-pro- pylf-4-(5,4,5-trimetoxicinnamoyl)-piperazin (I) Man upphettar med àterflöde 12 timmar en blandning av 15,3 g (0,05 mol) 5,4,5-trimetoxioinnamoylpiperazin, 15,6 g 3-(4-acetyl-2,5-etylendioxifenoxi)-1-klorpropan (som användes osom råprodukt) och 20,? g kaliumkarbonat i 100 ml acetonitril.

Därefter filtrerar man blandningen, avdunstar lösningsmedlet, filtrerar återstoden genom en kiseldioxidkolonn, eluerar med kloroform och omkristalliserar den bildade produkten från eter, varvid man erhåller_5 g föfening._ Utbyte: 21 %. Smp.:e , 1540 G. Brﬁttoformçlg c29H56m2o8. molekyiyikt; 540,59.

Elementaranalys: . C Beräknat, %: 64,45 Funnet, %: 64,10 H _ - 'N 6,71 5,1s,' 6,77 5,00 _ 790160 5.50- 4 61 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående - från motsvarande reaktionskomponenter, de i tabell l angivna föreningarna med formeln I med kodn:ris 771165, 771172 och 780040. ' ' I §§§mB§l_§: 1-[(5-N-metylanilino-2-hydroxi)-propylf-4-(5,4,5¿ trimetoxicinnamoyl)-piperazinoxalathydrat (I).

Kodnr 770495. lza steg: l-(2,5-epoxipropyl)-4-(5,4,5-trimetoxicinna- moyl)-piperazin. Kodnr 770519.

Man upphettar_med äterflöde 8 timmar en lösning av 61,2 g 5,4,5-trimetoxicinnamoylpiperazin, 157 g epibromhydrin och 158 g kaliumkarbonat i 500 ml aoetonitril. Därefter av- 'dunstar man lösningsmedlet och kromatograíerar återstoden på en kiseldioxidkolonn. Man erhåller genom eluering med kloro- form föreningen som man kristalliserar från etyleter. Utbyte: 26,14 g (to %). Asmpﬂ 1.26? '. ßruttofmlel; 019115611205.

Molekylviktz 562,41.

Elementaranalys: n 1 C _ H N Beräknat, %: 62,96 7,25 7,75 Funnet, %:' 62,48 7,53 7,47 2:a steg: 1-[X5-N-metylanilino-2-hydroxi)-propyl7-4- (5,4,5-trimetoxicinnamoyl)-piperazinoxalat- hydrat. 7 . Man npphettar med återflöde 95 timmar en lösning av 5,62 g (0,0l mol) l-(2,5-epoxipropyl)-4-(5,4,5-trimetoxicin- namoyl)-piperazín (IIIh) och 1,07 g (OQO1 mol) N-metylanilin i 20 ml etanol. Man avdunstar därefter lösningsmedlet, tager 'upp återstoden i kloroform, extraherar med en vattenlösning av metansulfonsyra, alkaliserar vattenfasen medelst natrium- vätekarbonat, extraherar med kloroform, avdunstar lösningsmed- let, tager upp återetoden i 40 ml aoeton och tillsätter O,75_g 7 oxalsyra löst i 10 ml aceton. Man filtrerar därefter lösning- en, varvid man erhåller 1,9 g förening. 'Utbyte: å4 %. Smp.: 154% Bruteoformel; cæﬂšsmöoll. xvmekylvikt; 65,427. 79ﬁno2n«4 62 _ Elementaranalys: C H N Beräknat, %:W 56,54 6,42 6,85 Funnet, %: 56,80 6,28 66,82 §gemQ§l_§: Parafluorcinnamoylpiperazin (IIa)._ Kodnr 770125.

Till en toluenlösning av 20 g parafluorkanelsyra sät- ter man 20 cm; tionylklorid och upphettar blandningen 1 tim- me vid 70 - 800 C. Därefter avdunstar man lösningsmedlen och sätter långsamt till återstoden (14 g)en lösning av 15,2 g pi- perazin i 150 ml ättiksyra. Man låter blandningen stå 5 dagar vid rumstemperatur, varefter man avdunstar lösningsmedlet, ta- ger upp återstoden i en blandning av kloroform och utspädd klorvätesyra, dekanterar och alkaliserar.vattenfasen medelst en koncentrerar natriumhydroxidlösning, extraherar med kloro- ,form, tvättar med vatten, avdunstar lösningsmedlet och filtre- rar återstoden genom kiseldioxid, varvid man erhåller 14,5 g förening. Utbyte: 81 %. Smp.: 900 C.

NNE-spektrum: _ 6 ppm = 6,82, a och 7,66, a (J = 16Hz) -cH=øH- = 7,52, m och 7,08, m, aromatiska protoner 5,62, m, 2,91, m och 1,92, s, piperazinprotoner II Man framställer på samma sätt, men genom att utgå från motsvarande reaktionskomponenter, 5,4,5-trimetokicinnamoylho- mopiperazinhydroklorid (IIb). Kodnr 760560. Utbyte: 75 %. smp.= 164° c. Bruttoform61= cl7H2501N2o4 + H20. Molekyl- vikt: 574,859. ' Elementaranalys: 7 ' , C ~ H ' _ N 5 ïnèräknat, %= 54,ç7 7,26 , 17,47 runner, %= 54,52- 7,26 7,54 I följande tabell 5 angives föreningarna med formeln IIa och 4-aoetoxi-5,5-dimetoxioinnamoylpiperazin IIa, som an- vändes som råprodukt för framställning av föreningen Ia som U användes i exempel 2. vøoaezo-4 63 "_ _ _ _ __ _ ._ _ ._ __ _ __-.- _ _ _ _ _ _._.om.æ m.. _. _ .wïzu pmncsm _ _ _ om: m2 + m m _ _ _ ._ U _. _ C :U _ ._ _.| _ _ _ _ ~ N N _ _ _ omá ëwç. _ Siw pm: _ ä w 3 _ 33.2 _ _o zw :m5 må _ mwwoï .__ _ _ _. _ _ __ : _ Iuﬁmnnßmm _ m _ O :O _56 få WN .m _ _ _ _. _ _. __ w vwuﬁsm mmuo W , _ _ __ å. _ ...S _ ä.) _. _ m Tfuw Km; _ QuS »än __ _ ___ c? __ .awzﬁåto än f? _ âät _ _ _ -åäﬂ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ mmuo ïszﬂpwsmn_ä ___ .m6 | _19 _ _ . _.. .. .QaowmoL _ Anm .aa n _ _ __ ._ 1 mm .__ w ß så w .wd _ . _ ma _.. _ u- H .um _ åﬁaﬁ Nm, __. _ _ x _ _ eñ.w_w__mzw^mwmoïwm.mwñm__ _ w m N _ mowzâmmnw _ _ å f _ _ 58:. _ .STF/C m .mmå N amma, .omš _ _ _ _ _ __ å. 2 wﬁw Éäâ pwnasm ___ __ _ _ _ _ m N _ _ . w _ _. - ä _ ä, __æ~¿å _ 0 zvæfu _ än .. ä. __ _ 3.9 ÄN. _ . “En _ _ _ _ _ o PL. .

M _ .w 16 ö -ånwm _ _ __ _ o .v f _ _ _ _ _ _ m _. .r _ __ _ _. ._ _ an: .Få äñä pwﬁøßm. __ _ _ _ _ f _ _ _ _ _ _ _ _ _ å 3 _ ä. Ü owmä 90 _ u än.. _ (_ _ _ wmßw _ ...iïw mm.wm Iu~,nm._...%~0»mm| _ _ ._ f. r . _ E _ .om _ H i mfLoÉ. _ . .. _ _ __ _ _ _ __ , ___ _ _ _ W _ _ _ _ _ _ _ ___ å ä? _ z m u _ »_ fwvmnbb Køtﬂmwww Hmsnowoppønﬁ Mšom læm .Høøom i _ . _ _ . | ë _ _ _ _.( c _ f ,L _ _ mæﬁmømhmvﬂmsmﬂm _ aHH muñ” ._ _ m FL _ :m M 4||| . u . _ m .m .m m Q m m. fanns en - 4 64 §§em2§l_§: 4-etoxi-5,5-dimetoxikanelsyra (V). Kodnr 770451.

Man upphettar med återflöde 6 timmar en lösning av 100 g sinapinsyraetylester, 208 g etyljodid och l84 g kalium- karbonat i 1500 ml acetonitríl. ningen, indunstar filtratet och omkristalliserar återstoden, Man filtrerar därefter bland- som man löser i en lösning av 56 g natriumhydroxid i 560 ml vatten. Man upphettar lösningen-2 timmar med återflöde, tvät- tar den därefter med kloroform, surgör med konc. klorvätesyra och extraherar med kloroform. och kristalliserar den bildade oljan från isopropyleter, var- vid man erhåller 18,5 g förening. 7Utbyte: 20 %. Smp.: 12o° c. ' Man avdunstar lösningsmedlet NMR-spektrum: 6.ppm : 6,71, d och 7,62, d (J = l6Hz) : -CHOCH 7,08, s, aromatiska_protoner -5,82, s : 2 CH3O- -Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter,4-isopropoxi-5,5-dimet- oxikanelsyra (V), som användes som råprodukt för framställ- ning av föreningen med formeln IIa med kodnr 770625 och som angives i tabell 5. l-(4-cyano-2,š-etylendioxifenoxi)-2,3-epoxipro- pan (III). Kodnr 770584. ' êë§e2§l_2= Man upphettar med återflöde 12 timmar en blandning av 51 g 5-Cyano-8-hyaroxi-1,4-bensoaioxan (VII) (koanr 770585), _š8,55 g epibromhydrin och 155 g kaliumkarbonat i 300 ml ace- tonitril. .Man filtrerar blandningen, varefter föreningen äristalliserar från filtratet. Man avfiltrerar denna och om- kristalliserar den från aoetonitril, varvid man erhåller 51,6 g. ,Utbyte= 79 %. -smp.= _1e7° c. Brufﬁ0f0rme1= Cl2HllNO4. Molekvlvikt: 2§5,ll6. ' Elementaranalys: o ', _ _ 7 - c f H _- N Beräknat, %: '6l,82 4,76 6,Ql Funnèt, ß: 61,92. 4,76 5,95 »..-...._.._...._._...- .i 7900-020-4 65 Nan framställer medelst samma förfarande, men utgåen- de från motsvarande reaktionskomponenter, de i nedanstående tabell 4 angivna föreningarna med formeln III samt följande föreningar med formeln III: _ _ I l-(2-acetyl-4,5,6-trimetoxifenoxi)~2,§-epoxipropan, l-(4-cyanometylfenoxi)-2,5-epoxipropan,- I l-(5-acetyl-2,5-etylendioxifenoxi)~2,5-epoxipropan och 2,5-epoxi-7-propoxi-4-acetamidoindan, I isom användes som ràprodukter för framställning av motsvaran- de föreningar med formeln I, som angives.i tabell l enligt det förfaringssätt som beskrivas i exempel 1. 79Û002D-4 66 ^~¥mVp@E°L~V"^~I°_"qV U.w :UC E.w.@ âv IÉNÉQ :UG Efïm :OO E.w.N ^L< - mmgv w.@.~ Éâq 3:a š ma J, oh Ow.mON :Q z ﬂﬂm oﬂu «=u wmæ oww ^m¥m?@~E°&~v§.m.~ =°°^~=oP"wVv.mm.@«^«=Uo,m.m@.~ mmwv/«»ov"E.~.@ =Q° E.@.w C00 E.@.~ w ^,°Q- =U-m=Ov"^~=w"@v \.~m^-~=U.mﬂ@V U^~=@"=v p.~._ "^@vEQQ AMFQQQV M2: Hw om.N mm.ONN mo wﬂm mao »JJ om» ¶~o.@ @«,m @m.@« H* ,@w===m @_.@ _m.m ~c.~@ "N .pmçxmgwm 2 I Q mø, H.o\O>H “QS mm.mmN :oz Ho mm mo 0wO_ﬂ~> ^3mE2šåVuäw§ ñQ^2öëv@¿@¿ ^mv/<\\@v “E.~J« S00 E.@“m .E.m.N ^@Um=Qv m.m.~ "^@vEQQ ﬂmpuguv mzz OOH. mﬁ mw.mwN moﬁu Hﬂm HHU OO; Omw ^@¥mwp@E°L@v "§.mm.~ =U° ^N=OPv U.~ _mvy<\Qv"E.N.« ßE.@.~ .E.m.~ AMIUQV w.@.~ m^oU-m=UV m.@.~ "A Q EQQ ^m_U@UV “Ez om m~.~mN.

:Q :H= man wmm ON» ^m¥wwp~EQ&@v"^~=w"@v v.~üÅ SUG ^~Iw"ÜV p.~ ^@@Vf\bv “E.N.w .E.v.m .E.m.N ^OQ-~IUv m.m.N "^@vEQQ ^m~Q=uv mzz @H.oHw mom HH: HHQ_ f wgæw mmm oæw m>-=«;@»=wsw~w Lw-w s=Lp¥mQm|m:z w wp>@ -»= nxw>P>xm~oz ~msLowoup=Lm Leung __. ._.

HH _h< - f _ ~ ..- lrf Q Fﬁmnww 7900020-4 ^~¥mwp~soLmv"w.m.~ ^,mwv/<\ov"E.~.« :oo E.mm.m guo E.~.~ ^mIQov"m.m.mum=U-~muV”^~=~“°V U.«.« ~š-mU"2:%vp¿.:æ:äQ^m58v«š OOH mm @~.~@~ »MODO ^~¥mw»~E°>~v"m»~.ß ,^m=Q@V m.mm.m Almwv/s\ov~e.~.w :wo E.w.m SUG E.~.N ^oUm=QV w.m.~"^@vE1Q ^m_Q@uv mzz ooa cv mm.Nmm mo wﬂm »Hu mmm oww ^m¥w««@EoL@v"w.mw.~ A Mwwv/\\Qv "E.~.< :UC E,«.w =u° E.w.~ ^-oQM=Uv m,m.~ Amy EQ; ^m_°@Qv “Zz 00A mm Od. .GN m0 mﬁuoﬁmﬁﬂu mwuou www o«mu mmuouiß . mao ¶ Hu kﬂu mmm uw» m _ ^mz-L “m.«.~^m=U-mzv«,_.@ ^Muv«\Öv"Eo.« S00 E.~.« zuo E.@.~^=z-«m@v v.m.N"^@vEQQ AMFQQQV 1:2 HN. maa :H.Hm~. momzmﬂomﬂmﬁﬂu _ HU mmomzoumz , . o Amm Om» ^L<.mzv"w.~.~w^@¥wv»~E°Lmv"^~=@"qvv.ß.~ S00 v.~.@ ^m=Q-mzv“^~=m"@vU.@.m .^m=Q°-~Vw.°@.m 500 ~w.m ^..mwv/1\b."E._.« :UU E,«.~ 100 E.m@.~ ^-zm=Uv"^N=m"@v u.@.N nßwveaa ^m_QQ0v mzz mw :JH @w.~w~ mo ma man mao mmuo mmoo mmumzoumﬁ :mm o>~ ^m¥wwp~EoL«v"E.«.~ :eo e.~.m ^m=Q.m=v"^~=<"~v «._.@ ~^==-L ^/mvy1\\Qv“E.« S00 E,m_.m ßuo E.@.~^=-m=uv om ¶w~.mmN mo mzmﬁm wao möšíosmz lät mmp @.@.~.^L<-m=uv w._.~"^@vE@Q ^m_U@Qv 1:2 m>~m=@»mp=wEw~w Lw-w Enguxmnwnmzz @p>Q -w= ~xW> -_>¥w~°= ~weLowo»»=Lm Lcuox 68 79001020-4 @@.@ _ ~«.N@ H* .»w===m «m.@ ~m.~@ _ H* .»~=¥wLwm I U . » C _=m km pm . wmw.n°m wo ﬁﬂm wﬂu _ = www Om» .w Pß MLMP Ewwm /l Ö u n n fßvr/\b E m N :oc mm M.

Uv||.ooQ ^~I@ﬂ@vU.mm._wE.m .

N _ _ _ _ Agwmopogncmxowuøwcwﬂ wv mmm.« =u mw :mw.:mw _ mo æﬂm mﬂu _ ;. N~m_cæ> ^~IQ_"1v@.m.@m^~=Q."@vv.mm_~ Egg @^m_Q nov “Ez _ . _ vfoou _ _ O mm.m @~.v Nm._@ Hw .»@===L _ @\|/ M Ü z I _ _ U nä -MNCXW-»Üm .Z _ _ .

. W ._ _ _ ZU _ _ _ "m>~w=mL@p=@EwPm_ m«.m o@.wm “§ .»@===@ I U “m>~@=@Lm»=msw~w _ . @m.m «@.wm "§ _pm=¥mLmm Hm. Qwﬂ Nzmﬂwmmw wo Åﬂm »Hu mmvouo/@wmÄ _ _ = _ now om» \|./. /www/1\o E.m.~.~ :Oo mm.« u _.« _ _ mïuo m w.m mm OHH NmN.@mm mo :Hm NHU M ^Lm=opQ>Q=mxo@wom=wn mv mm.« ;uo^~IoPuwv U,mm.@ m^~IO_"qVU.m.@ "Eng @^m_U Q OV 122 ._ wOO .Oæw 1 ^Lm_ mmn om. m^mIQov mm.m@.m WA/mwv1«\oV"E.§ zuo E.«.ﬁ :Oo _ _ O mo E.N.~ m^ IQ-mzv.v.~.~"^@vEQQ ^m_@ Q Qvmzz _ _ N Oo _ m>_m=~;m»=wEm_w ;m-@ e=L»¥wnm-mzz _ wpæß pxczn »¥w> ~ms;o«°p»=Lm _n< | .x ﬂcuoz _ sv: nørmëm xpäxmwoz ää mi... 82... ä . 322.... W å.. \|/ .o n n .

A... Nmzß :fm wNoE .R »Sååå å SN ändå mo Nz 8: Su x. _. mmm å» m Û n w» 3:25 xzoomz / _ pßcøL _.m "Y à 0 _ 0 kyl. ___ 2 60 ma m OJ j o -T šooš å... ﬁo ﬁñm äámw 0/ x. M 7 Éwcopošucmxowwoëmn mvmmma mm 9% wmmåmm mo ma www mån Llmzoonmzløn _. od. ot. i än šoïïﬂéﬁwšoïqzzm;"Eâ an: ca mä . _ ß lov/Ä. .__ må .to m6 nä; _ Aäaﬂnæzonæzv Ešﬂo å.. så; _ K / _ "Eímmemånmešömmåo oß Tåopogozwxowvoåwn 3 om wnå wwmdwm mo mz www mao cm n ._ mmm 2.* äé =U°ï=o¶3w.m.mm^~=oïwvv.mﬁeßn ïøæš: šz .w umzoumz Yo 9 .__ ñN 50 TO, n: CIIZQQIZV í=¶w:.;.. _ _ j e msmñﬂﬂmwámmm§ fëznøgßâxowﬂoméwn månne 3 m3 wmmáom. mo m2 omm S» __ âw ot :8 ^~=Qï3_,.2.@wšoïqzxašﬂân wåwzâ É _ Yäouwz \ kV_/\Q ___ wa S8 im "NJ _ AšïmäzonšzvÉæiovxﬂø âo ...JJ 0 _ m N 8 2 ß _ ka m. m :ñmá ms.ß.mmm.mm.ß_ ^Lw=opo..o=mxo.åow=u@ Sﬂmä mm mm wo o z m o »mmomzoomoﬁ _. mm; oE. än šøïßﬁnmqanïzoïwïxëåaæ. 2323 ”_22 . _ /oV/Lo Eáä ä.. ma “NJ M n . D_ w AmINvTIZQHYIZVšæﬂßﬂmo.. så šæåz. 3 m 3 mm... 833m m0 Na än i". _ _ 2% än OS r=áåmmáš Éwzovogocmxowuowcwﬂ 3 ﬁmtw .Üo »mnmzoomﬁl _ . _ ^~=.:"3v.måÉa¶3...m§nå.. 2.323 52 _ w o _ wšﬁ=ﬁæuçwamïw :_50 ._s..pv_w.m-~=._z, 33 »fwâ 2.; Efåßezm .ä - ä .E31 _ _ -å -ﬁwem -šxﬁgß _ 79øoø2n-4 /mv/<\w E.~.m SUG m~.m m~.« Iz S .ö máåﬁsåš m mp Ü. mlv ^Lw=opo.::šxo.:.om=wp 3 QNJ .Uo ïzoïwv om com, wmwﬁwm o z = o mzzoummo ._ mmm ot. u.m.@ ,^~=O~"qvU.~.@“^@vEQQ ^Qm 2 Qvmzz _~.m m~._@ nﬁ .»m===m ~_.@ _~.~@ "& .pﬂ=¥m»mm w mv mp Ä wq I Q. mw N» :mN.:mw 0 m 0 N ._ .Pm o~> "mšwšïmpzwswﬁm »moon moÅ ¶.¶ ,wwv1\\°¶ E.m~.~ :UG mm.m,m_.« . .

.NCO =zV^~I@"qv».m~.P zoo ^~=@“1v@.N.«mm.w_@ N. _ ^L@=°pOLQ=m»°WU°m=wQ mv w.m~.« :UC ^~=O_"ﬁv mm. Om. :@N.mmN wo Z = J U pmoou=z ¶.. :Nm ok» U.m.@n^NI@_"qvﬁ.m.~"^@v Enl ^m_U Q UV mzz o hv/1\»o E.w.N :UC m.mmm.«^ :Q Izmmwvzv . . 7 ^~=m“wvv.~.N S00 w.F.~ ,w.mm.ß ^Lw=°~°LQ ¶ _ _«||y èmxowuomçwﬁ 3 ﬂmá :oo .^~:o¶wvw.m._@ ma. Fwro oomšmw. mo mz mfﬂío mmumzoo _. »mw CL. ,^~=o~"qVv.m~.@ "^@vE@Q ^m.U Q UV 1:2 mwu. = mm.æ O~.@ w@.@m “& .p@===m .. _. . . mm,w m@.m m_.ßm "N .-=¥wLwm _ Q\|J« 2 I Q mm :w_ wmm.mmm wo NZ ¶~= m.U __ må. _- öšmcfïmpcwsmëm _ Ûzouzz. .l «N.m m~.@ Nw.@m "§.. .»w===m ¶ íí m.|« ~m.@ -,@ mF.~m U* .pmcxwxmm om ow_ o0m,:@m mo ma m_= :_u .¶ .wgäm mm~_,- 2 ¶ I U ¶ m=0 äš~=m<:$=wsw_m man» »Monza ä Oo. ~¥v> ~@EL°»°p»=Lm. .~< L. .x L=U°¥. wæïwcFšpcwamšw Lwïw .šåxwgmlmzz 813 pvEå -Zíïoz _ ¶ _ -MD -»,mEm 7900620-4 71 /ßwv/\\oU¿.æ.N :oo man .w.v^m:u zu :zvm.m~.N wm.m.~^»w=opo;Q=~xowwomwn wv w.mm.m :oo ^~=°_vv.m.@^~=°Pvv.m.N"^@vEQQ ^m_Q=UV 1:2 mm wmN.~mm m_ NF man oww _w.« ow.O@ "N .-===L N_.m Po.F@ nﬂ ,-=xw&wm I Q "m>_ßEmLß«=wEm~w mm om m~N.wmm m NF mf hom,cm> ïovfåv "E.@.~ :oo m.~ ,N.« .m=U ou Izv m.~.N Üm.m.w^Lm=opoLQ=wxowuom=w@ mv m.mN.« :ua ^~=o~v@.mm.@^~=o_vU.~.N"^@vEaQ AWFQQUV “Ez mw wm~.mwN .o z m_ mp . Qx/U . mmuonëzoül . Q\1@ Ü» O mmuoomz wL>w ämm oww ^«¥w«»~EoLßVUs.<.~ Å/mwvv\\mV"E.N.m =u° e.@.~ ^m=Q@v m.@.m m^QU-m=Qvm.m.N"^@VE@Q ^m_Q@Uv 122 mm om .\/ Qm.wm~. mmua mäou ng.. mwz oæw. ^~¥mw»~E°;ßv“^~=w"=V v.w.N S00 U.mm.N ^,mvv/«\mv"v.N.m S00 E.~.N ^QU-mIuv w.m.~"^@vEQQ AMFUQUV 122 mf »~.@QN “maa .ANY Jm; om» »fmwv/«\oV "E.w.~ =u° «.m m.« =Q.==oUN=QV ^~=m"@vU.mm.N.w.m.m ma.m.~^Lm=o»oL@=«xowuom=wn wv m.~.« suo ^~=°P~ﬁvmq@^~=°_"qvv.m@.@»^@.EQQ^ow=Qv ßzz ~m mw ;@~,@wN oíz =_= 4.0 Q~.y m=u==ou@=u|®w@w| w+>w .WN °- m>-=~Lm»=wsw_w >w-w e=»p»mQm|mz= wp>@ -~= pxW> -_>¥wF°= ~weLowou»=+m .n< I .M . LCUOV. 79ÜÛß2Û~4 m~.mm "& .wm===m No.°~ nﬁ .p@=¥W&@m = z u Hmzpmcngmpzmswpm æw wæv @~m.~wN mmuøuma âcwt w@.«~ nä .~w===L w~.@~ ux .p~=¥w;@m I U Um>~m=ß>@p=mEw~m Jm mor mwN.N:m mooo w _;.m www T@ﬁV{\\Ov "E.mß.~ :UC m.m ...«^m=u IZQQ ==v@.@.~ ﬂE.@.@ Ûm.æ.~^Lw=o»øLQ=mxc~vow=wn mv E._.N zoo s.wo.w ^~=@_"@VU.wm.@,^~=@Fﬂwv@.m@.~"^@vEQQ Aomzmy xzz mm mb? omm.:mN mo Nz m_m 3.0 o\(>o mëaåoumz »må o@~ Aßwv/\\Ov E mN.N :Oo mm.m ~.« ^m=U oo Izvm.æ_.~ mm-mßﬂßÖLNCOwOLQCGXOWUOWCQQ wvšnmmnN C00 EqmN-.v 2 7 Pm. smﬁ wæm.mwNh m vv O m :_u _ . . Q>>ø _ mmuoumz :ul Nam omv ^~=QP"@Vv.@.m_^~=@,uqvU.mw.N“^@VE@@^m_Q@Uv 1:2 _ ^¶É “E.w.~ :oo «.m N.« ^mIU oUvm.mm»~ Agwcopogncmxoæuowcwn wvs.m.N zoo e.m.<^~IoPunv U.m@,@n^NI@_ﬁwvU.@.~nAwveaa AMPUQUV 122 mm mw Smáww M “Pm ;.u moon (ëcïlfz o:m_om> ^,mUv1\\Qv"E.w“~ :UG mm.m .N.« AMIQ ==QQ=zvU“mm.~ :Oo E.~.@,m.m.~ ^Lm=cpoLQ=@xowuom=wn wvm.o.© ;uo^~:o~unv v.m.@^~Io_u~vU.m.N "^@vE@Q AOWEQV 122 mv mm? mJw.mww7 mo mz :ﬂm mwu .Q\/G mmëzovmz IM.. wgzm _æo: om» w>~@=mL~»=wEw_w Lw~Pm e=»pxwQm|mzz o wpäß -P3 p¥==Q -~Pwsw ~¥P> -_>¥«_o2 ~me»o«owp=;m .k< | Leno» 7960020-4 73 A00- m@-~ﬂU-~mUVE.w.N :Oo E._.~ .Q ï . _ »mv/1\\°v"E.P.« :Oo E.«.m S00 E.N.~ mm J AwQ+ :N @_~ mo =.= m_v h@@@w@v| .= ,m; °@~ ^~¥m@»~E°L~v“v.w =u° E.w.@“^@vE@Q -_QnQv mzz _ 0 |- mm.Q_ mm.~ m@.«@ nu .»~===m _ «_.O_ o~.N @_.m@ "R .»@=¥wL@m _ Z I Q om :Nm m~m.w- ma Na owm m_u m _. mm, .- n mšåmgøpzmew E momzoowzh .

.AV/å _ _ _.

E.N.N =u° m~.m ._.« AMIQ ou Izv m.o.~.=uQ_m.m.m . M “_ mp _ .

CwëouæíncwÉﬁmšíwæﬂwguw» oßeßwå .to aåmá å mï omm Sw o z m o m _ __ TE å» ^~=o,"@vv.m@.@,^~=°_"ﬁvw.o.~"^@vEaQ ^om=@v 1:2 =uQ0mz ~@,~ ~o.m~ "R .»@===m _ ___. ~m.~ «_.m~ ux .H~=¥wL@m _. _ M mr “_ z Q 3 å âw må Q m u m ._ är å» umšmcmšwuzwewﬁ.. _ _ . :non ^I@HV|\èv E.N.~ =»° w~.m ._.«^~=u Izou ==v@.w.~ “E.~.w _ ._ M N Q. :_ mwåmüß Twcopﬁräšwvﬁ mv såå :oo Eﬂmoå wæ .www oom mmm o. z _ .m u. mmomzo m, ._ m5 CL. _ _ U rÅ. ﬁw. H ^NI@_"qvU.@.@,^~=o~"@vU.~«.~"^@VEQ@ ^Ow2@v “Ez _ Ö/mwv«\\QVuE,æ.~ zuo @.m .~.« AMIQ :zoo Izv M N »P “_ _ UnNN-N WEQNnW mEqﬁnwåkwﬁOuvbLﬁ-Nwﬂvwøﬂ NwN NOMQMPN O Z u* M u.m.@ =u°_E.mm.~ E.-.w"^@_EQQ ^ow=Qv 1:2 ., , =»==° _ _.| N Q _ __ _ mä :mL cmEw m ...m w E: mam _ Uvän HVÉALQ. ax; pwnšowovﬂzgm ïu< | .N Lcucv. 7900323-4 74 mm.m -.mm nä .«w===L om.m mm.æm ha .pmcxmgmm I Q "w>-=~L~p=@sw_m pm mom. www :B :OO mmm om» oN.m om.wm Ux .pwczzm mm.m Pmnwm nx .pmcxwxwm I Q "m>~@=mL~»=wsw~m mm mäšmw :lå U) www OQP vßwwv/\\ov“Eoßm S00 -.m .No.«u IQ- "^~=m“@V@.N@.~" ^-==-ou-==-VE.mm.@ zuo m.w@,N" ^Lw=o»oLQ=mxQ«vom=w@v m.om.«m^~Io~"qv@._m.@ zoo Om.ß"^@VEQ@ oz mmw ih. omm mo Nz m_m MP0 m mvmzoomz wæo oww A/mvv/«\OVE.Ow@~ :Oo mm.m .F.« ^=~=mU oo IZv».~@.O :UC E.~.,wE.w.N,w.«_~ Agwcouogﬂcmxofuowcmpvm.w~.« :Oo ^~:oPuaV U.m.@^NIOF"qvU.wN,N"^@.EQQ ^m_QQUv mzz mv EQRN m av mf O z m O I 0 0 _ ä mooošugl 1% ßf w>~@=mL@p=waw~m Lw-w ezgpxmnmfmzz 1 .x @p>@ -»= v¥?> |P>¥w_oz ~wspo»o»»=Lm .u< x Lcuog é 790-0020-4 75 §§emp§1_§: 2-metyl-4-N-metylkarbamoylaminofenol (Vlla).

Kodnr 770702.

Till en suspension av 12,5 g 2-mety1~4-hydroxianilin i 340 cmå kloroform sätter man långsamt 5,9 cm? metylisocya- nat. Man låter blandningen stå 5 timmar vid rumstemperatur, 8 varefter man avdunstar lösningsmedlet och kristalliserar åter- stoden från etanol, varvid man erhåller 5,5 g förening.W Ut- byte; 50 %. smp.= 19s° c. Bruttof0rme1= c9H12N2o2. mo- lekylvikt: 180,20.

Elementaranalysz C H N Beräknat, %: 59,98 6,71 15,55 Funnet, %: 59,57 6,70 15,96 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningarna med for- meln VIIa och kodnzris 770920, 780290 och.780555, föreningen med formeln VIIb med kodnr 771029 samt föreningarna med for- meln Vllc med kodnzris 771151 och 771155, som angiven i ne; danstående tabell 5. §§§m2§l_9:' 4-acetamido-7-indan (VIId). Kodnr 771504.

Man rör om under 50 minuter en blandning av 25 g 7- hydroxi-4-aminoindan och 8 ml ättiksyraanhydrid i #00 ml is- vatten. man filtrerar därefter blandningen, tvättar fällning- I en med vatten och med etyleter och omkristalliserar från iso~ 5pro~anol, varvid man erhåller 25 g förening. Utbyte: 78 %. » smp;= 22o° c. Brute0f°rme1= cllﬂlönog. Mo1@ky1vikt= æmm-nnneupap-*ﬂ- __...- 191,22.

Elementaranalysz C H N Beräknat; %= 69,09 e,s5 7,55 Funnet, %: 69,17 7,08 7,08 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningen med formeln VIId med kodnr 780042, som angives i nedanstående tabell 5. _-_-...-..._.._....._.._..,- i. . V ___... _....-.... _ 79ÛG620-4 76 §§emE§l_lQ: 4-metyl-2-metoxitiofenol (VIIe). Koänr 780472. 4-acetyl-Bametoxífenol-O,E,N-dimetyltio- karbamoyl (X). Kodnr-780470. lza steg; Man upphcttar 50 minuter vid 700 C en lösning av 5,5 g acetovanillon, 2,9 g dimetyltíokarbamoylklorid och 8,2 g kali- umkarbonat i 80 cmš acetonitril. Man filtrerar äärefter bland- ningen, aväunstar lösningsmedlet och omkristalliserar återsto- den från etanol, varvid man erhåller 5,5 g förening. Utbyte: se ß. smp;= 15o° c. ' NHR-spektrum: 6 ppm = 7,54, m och 7,11, d (J = 9Hz) aromatiska protoner = 5,82, s : ~UCH5 CH W W,/' 5 = 9,21, s och 5,15, s : -m a \ C115 = r,56, s : COCH5 Man framställer medelst samma förfarande, men utgåenäe från motsvarande reaktionskomponenter, fölﬁande föreningar med formeln Xa: 5-O,N,N-dimetyltiokarbamoyloxi-1,4-bensodioxan. Kod~ nr.7so5a5. Utbyte; 98 %. smp.= 9s° c. Brute°f0rme1= cllnlšnošs. m01@ky1vike= ,259,59; Elementaranalysz C c H N Beräknat, 5; 55,21 5,48 55,85 Funnet, '%: 55,10 5,40 5,62 55?acetyl-8-N,N-dimetyltiokarbamoyloxi-l,4-bensodioxan.

Kodnr 780580. Utbyte: 75 %. Smp.: 1490 C. Bruttoformel: Cl5Hl5NO4S. _Molekylvíkt: 281,52, Elementaranaljs:_' . . - 1 5 c' _ en ' N Beräknat,_%:' 55,50 _5,57 4,98- ; Funnet, %:_ _ 55,54 .5,2l 4,68 7900020~4 77 2:a steg: 4-acetyl-2-metoxitiofenol~S,ﬂ,N-dimetyl- karbamoyl (IX). Rodnr 780471.

Man upphettar under kvävgasström 55 minuter vid 250° C 15 3 4-acetyl-2-metoxifenol-0,N,N-dimetyltiokavbameyl, fram- ställd i föregående steg. Man kromatograferar därefter åter- stoden på en kiseldíoxidkolonn och eluerar med kloroform, var- vid man erhåller 6 g förening. Utbyte: 46 %. Smp.: _1160 C.

' NMR-spektrum: 5 ppm = 7,57, s, aromatiska protuner = 5,91, s : -OMe I CH 5 N'/I \\\CH5 í= 5,05, s : - = 2,52, S = coca; Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, följande föreningar 5 med formeln IXa: ' 5-S,N,N-dimetylkarbamoyltio-1,4-bensodioxan._ Kodnr 780586. Utbyte: 59 %. smp.= 7a° c.

WMR-spektrum: 6 ppm 6,98, m och 4,22, s : bensodioxanprotoner GH N'// 5 CH 5,02, s, - 5 5 CH 1 . »”' 5 -s-po-N\\\ cs; IR-spektrum: band vid 1640 cm' 5-acetylf8-S,N,N-dimetylkarbamoyltio-1,4-bensodioxan.

Kodnr 780581. Utbyte: 59 %. Smp.: 1550 C. Bruttoformelz Cl5H15NO4S{«5Molekylvikt:' 281,52.

Elementaranalys: _ *C H N Beräknat, %§ 55,50 ' 5,57 4,98 -Funnem %= ' 55,75 ' 5,54 5,05 79üÛâ2Û-4 78 5:e steg: 4-acetyl-2-metoxitiofenol (VIIe). Kodnr 780472.

Man upphettar med återflöde 2 timmar en lösning av 5,6 g 4-N,N-dimetyltiokarbamoyl-5-metoxiacetofenon, framställd i föregående steg, 2,6 g natriumhydroxid i 210 ml metanol och 60 ml vatten. han avdunstar därefter lösningsmedlen, tager upp återstoden i vatten, tvättar med etylacetat, surgör vat- teníasen med konc. klorvätesyra, extraherar med kloroform, torkar och avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller 5,5 g förening. Utbyte: 87 %. Smp.: 500 C.

NMN-spektrum: 5 ppm = 7,20, m : aromatiska protoner = 4,16, s = -SH = 5,96, s :_-OCH5. = 2,57, s = -coon; Man framställer medelst samma förfarande, men utgående fràn motsvarande reaktionskomponenter, föreningarna med for- meln VIIf med kodn:ris 780587 och 780382 och som angives i följande tabell 5. g g 1 1 §§empel_ll: 8-N-cyhlohexylkarboxamido-5-hydroxi-l,4-bensodí- oxan (VIIk). Kodnr 770829.

Man hydrogenolyserar i autoklav under tryck och vid rumstemperatur en lösning av 54,5 g 5-bensyloxi-8-N-cyk1o- hexylkarboxamido-l,4-bensodioxan (Xld), kodnr 770828, i när- varo av 6,8 g palladium (5 %) på kol. 'Då adsorptionen av vä- te är slutförd, filtrerar man blandningen och indunstar filt- ratet. Utbyte; 92 %. smp.= 1s2° c.

HMR-spektrnm: ~V .f V _ _.._.._>..__ _--. - V _ -' -----~ f - 7,24, a; 6,48, a (J = 1onz) och 4,18 a, dioxan- - 6 èpm ' ' protoner 7,62, a (J e 7H)_= -coNH-_ 10,1, m = -oH 5,78, m' och 1,5, m ll vøaoozo-4 79 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter,, föreningarna med for- meln VII motsvarande formeln Vllk, som angives i följande ta- bell 5. §§§mp§l_l§: -5-bensyloxi-8-metoxi-1,4-bensodioxan (Xla). Kod- nr 780006. 1:a steg: 5-acetyl-8-bensyloxi~l,4-bensodioxan (XIV).

Kodnr 760694.

Man npphottar med återflöde 24 timmar en suspension av 97 g (0,5 mol) 5-acetyl-8-hydroxi-1,4-bensodioxan (VIIi), 127 g (1 mol) bensylklorid och 155 g (l,l2 mol) kaliumkarbo- nat i 150 ml abs. alkohol. Därefter filtrerar man blandning- en, avdunstar lösningsmedlet, tager upp återstoden i kloroform, tvättar med en l-normal natriumhydroxidlösning, avdunstar lös- ningsmedlet och kristalliserar återstoden från alkohol, var- 'vid man erhåller 155 g önskad förening; Utbyte: 95 %. Smp.: 155° c. anrubt°r0rmei= cl7Hl6o4, m01eky1vikt= 284,29.

Elementaranalys: ' _ 'c , H Beräknat, %: 71,82 5,67 Funnet, %:_ 71,76 5,76 . 2:a steg: 5-acetoxi-8-bensyloxi~l,4-bensodioxan (Xlb).

Kodnr 780001. ' will en iösning av 58 g 5-acetyi-8-bensyioxi-1,4-ben-I ïsodioxan (XIV), framställd i öfregäende steg, i 500 ml myrsy- ra sätter man vid - 50 C 25 g av en 56 ß-ig lösning av väte- rperoxid i 100 ml myrsyra. Nan låter blandningen stå vid Oo C under 72 timmar, varefter man häller den i en blandning av vatten och is, avfiltrerar den bildade fällningen, tvättar den -med vatten och omkristalliserar den från en blandning av etyl- acetat och isopropyleter. Utbytezb 89 %, Smp.: 1040 0.

Bruuﬁoforme1= ol7Hl6o5. n01eky1vikt= 500,39.

Elementaranalys: Beräknat, %: 67,97 5,57 Fuﬁnet, n; 66,15 5,550 79 GOÜZÛ - 4 80 5:e steg: 5-bensyloxi-8-hydroxi-l,4-bensodicxan (XIII).

Kodnr 780005.

Till en lösning av 58,5 g 5-acetoxi-8-bensyloxi-l,4- bensodioxan, framställd i föregående stog, i 400 ml metanol sätter man 75 g kaliumkarbonat vid rumstemperatur, varpå man I efter 50 minuter filtrerar blandningen, avdunstar lösningsmed- let, tager upp återstoden i vatten och surgör med keno. klorvä- tesyra. Man avfiltrerar den bildade fällningen och omkristal- liserar den från alkohol, varvid man erhåller 47,5 g förening.

Utbyte: 94 %. smp.= 131° c. Bruttøforme1= cl5Hl4o4. 'M°_ 1eky1vikt= 258,25. - Elementaranalys: C H Beräknat, %: 69,75 5,46 Funnet, %: 69,85 5,59 4:e steg: 5-bensyloxi-8-metoxi-1,4-bensodioxan (Xla).

Koanr vßocoe. T I Till en lösning av 45 g 5-bensyloxi-8-hydroxi-l,4~ben- sodioxan, framställd i föregående steg, och 52 g kaliumkarbo- nat i_50O ml aceton sätter man långsamt 55,5 g dimetylsulfat och därefter 20 ml av en 10 %-ig metanollösning av kaliumhydr- oxid. Man upphettar därefter lösningen med âterflöde 2 1/2 tim- fme, filtrerar, avdunstar lösningsmedlen, tager upp återstoden I i etyleter, tvättar med vatten, torkar och avdunstar lösnings- medlet, varvid man erhåller 47 g förening. Utbyte: 98 %.

-Smp.: 700 C, NNE-spektrum; _ 6 ppm = 7,36, a och 6,47, a (J = 2Hz) och 4,25, S, ben- ' *sodioxanprotoner ,=_ 7,55", m Och 59.059 5 3 'CH_9_'ø =3a789 5 É "Ocñš §§em2§l_lå: 8-isopropoxikarbonyl-5-Eensylöxi-l,4-bensodioxan (XIC). :Qanr 780570. ' lša stegÄ 8-(5-bensylöxi-l,Ä-bensodioxan)-karbonsyra (XV). Koänr 760695. ' 7900020-4 81 Till en lösning av 29 g (0,1 mol) 5-acetyl-8-bensyloxi- 1,4-bensodioxan (XIV), framställd i 1:a steget i exempel 12, i 150 ml pyridin sätter man 25,8 g (0,1 mol) jod. Därefter upphettar man blandningen 1 timme vid lO0° C, avlägsnar över- skottet av pyridin, tager upp återstoden i vatten, filtrerar r och löser den bildade fällningen i 450 ml av en blandning av alkohol och vatten (50 : 50). Man tillsätter långsamt en lös- . ning av 70 g natriumhydroxid i 200 ml vatten, tvättar därefter med kloroform, avfiltrerar den bildade fällningen och löser den i natronlut. Man surgör lösningen till ett pH-värde avi _ ﬁ'l medelst klorvätesyra, koncentrerar och filtrerar, varvid man erhåller 25 g förening. Utbyte; 95 %. smp.= 2 2oo° c.

Bruttoformel: Cl6Hl405. Molekylvikt: 286,27.

Elementaranalys: r of H Beräknat, ß: 67,12 4,95 runner, m; e6,91" 5,oo 2:a steg: 8-isoproponikarbonyl-54bensy1oxi-1,4-benso- dioxan.

Till en toluenlösning av 51 g 8-(5-bensyloxi-1,4-ben- .sodioxan)ëkarbonsyra, framställd i föregående steg, sätter man 50 ml tionylklorid och upphettar blandningen 2 timmar vid 70 - 80° C. 'Därefter avdunstar man lösningsmedlen, löser återsto- , _ 7 den i 200 ml tetrahydrofuran och tillsätter 15 cm) isopropyl- iaalkohol och 70 cmå trietylamin. Man upphettar blandningen 5 timmar vid 600 C, avfiltrerar därefter den bildade fëllningen, indunstar filtratet och kromatograferar återstoden på en kisel- dioxidkolonn och eluerar med kloroform, varvid man erhåller 20 g förening, som man omkristalliserar från isopropyleter.

Utbyte: 71 m. smp.= 9e° c.

NHR-spektrum: 7,58 (d) och 6,57, d (J = l0Hz) och 4,25, s, - ' bensodioxanprotoner ¶æ,swh5æ,s3m%-ø r_ 5,09, kvintett och 1,14, d (J = 6Hz) - C00 -<: Å ppm 790-ÜÛ20- 4 82 'IR-spektrum: 1 1710 och 1200 em* - bana =2coo-<1 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningarna med for- meln Xlc, som angives i tabell 6 och med kodnzris 780566, 780298 och 780550. 2 §§emQ§1_1&: 5-bensyloxi-8-N-cyklohexylkarboxamido-l,4-benso- 7 2 aioxan (xia). Køanr 770828.

Till en toluenlösning av 50 g 8-(5-bensyloxi-l,4-benso- dioxan)-karbonsyra, framställd i 1:a steget i exempel 15, sät-- ter man 50 cmš tionylklorid och upphettar blandningen 2 timmar vid 70 - 800 C. Därefter avdunstar man lösningsmedlen, löser återstoden i 200 ml tetrahydrofuran och tillsätter 24 ml tri- etylamin och 19 ml cyklohexylamin. Man upphettar därefter blandningen 5 timmarwád 600 C, filtrerar, indunstar filtratet och omkristalliserar återstoden från en blandning av etylace- tat och hexan. "Utbyte: 82,5 %. Smp.: 1170 C. Bruttoformel: C22ñ25N04. Molekylvikt: 567,49.

Elementaranalysz _ ' c H 7 N Beräknat, ßš ' 71,91 6,86 5,81 'Funnet, %: 71,99 6,78 5,69 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningarna med for- _melneXId, som angives i tabell 6 och med kodnzris 770202 och 770849. §g§mQel_1¿: 8-propionamido-5-bensyloxi-1,4-bensodioxan (XIe). aroanr 770542. _ 0 _ Till en lösning ar 50 g 5-amino-8-bensyloxi-1,4-benso- dioxan (XIX); kodnr-760727, i 250 ml Kloroform och 21,3 ml trietylamin, som kylts till Oo C sätter man långsamt 12,1 cmš propionylklorid. Därefter rör man om blandningen 17 timmar, tvättar den med utspadd klorvätesyra, med vatten och med en vattenlösning av natriumvätekarbonat och därefter med vatten,. 7900020-4 83 indunstar den organiska fasen och omkristallíserar återstoden från etylacetat. Utbyte: 75 %. Smp.:“ 1590 C.

NMR-spektrum: 6 ppm = 7,42, d och 6,51, d (J = lOHz) och 4,20, s : _ 7 bensodloxanprotoner = 7,78, d (J = 9Hz) : -NH-CO- 7,55, s och 5,055 = CHQ-ø' 2,17, q och l,ll, t (J = 7Hz) : CO-CH2-CH5 1 ;r1¿-.-,-p61 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningarna med for- meln XIe, som angives i tabell 6 och med kodnzris 770598, _ 770609, 770611, 770550, 770526 och 770607. §§§mQ§l_l§; 4-bensyloxi-2,5~metylendioxíani1in (XIXa). Kod- nr 780405.

Man omsätter en lösning av 34 g 4-bensyloxi-2,3-mety- lendiokiacetanilid (XIh), kodnr 780545, i.l2O ml metanol med 54-g kaliumhydroxid under l l/2 timme med àterflöde. Man av- filtrerar därefter den bildade fällningen och omkristalliserar den från isopropylalkohol, varvid man_erhåller l5,4 g förening.

~ Utbyte: 75O.%f Smp.: 590 C.

NMR-spektrum: 6 ppm 6,22, q (J = 9Hz) aromatiska protoner i benso- _ dioxolring en 5,814-, s, -0/ 2\0- 7,56, s och 5,05, s : -CH2-ø Ö9l7s_Ss “NH2 U Man framštäller medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningen med formeln XIXa med kodnr 780464, 6-amino-9-bensyloxi-1,5-bensodíoxepin.

Utbyte: 82 %. Smp.: 920 C. Bruttoformel: Cl6Hl7NO5. Mo- lekylvikt: 217,29. '7 ll 79Ü092Û-4 84 Elementaranalysz 7 5 G H N Beräknat, %: 70,89 6,52 5,16 Funnet, ﬁz 70,72 6,59 5,15 samt föreningen med formeln XIX med kodnr 760727, 6-amino-8- bensyloxibensodioxan. Utbyte: 78 %. Smp.: 1500 C. Brutto- formel: Cl5Hl5EO5. Molekylvikt: 257,28.

Elementaranalys: 6 _ c H 1 N Beräknat, %: 70,02 5,88 5,44 Funnet, m; 69,75 5,94 5,24 §§§mQel_l2: 4-bensyloxi-2,5-metylendioxiacetanilid (Xlh).

Kodnr 780545.

Till en suspension av 100 g.4-bensyloxi-2,5-mety1endi- oxiacetofenonoxim (XXI), kodnr 780542, i 500 ml ättiksyra sät- ter_man långsamt 500 ml ättiksyraanhydrid varefter man låter en ström av klorvätegas passera genom blandningen under 1 tim- me vid 100 C. Man upphettar därefter lösningen 5 timmar vid 40 - 500 C, avdunstar lösningsmedlen, tager upp återstoden i kloroform, tvättar med vatten, avdunstar lösningsmedlat :ch omkristalliserar återstoden från etylacetat. Utbyte: '84 %.

*Smp.; 71480 C.

NMR-spektrum: 6 ppm = 7,18 m och 5,1s's ; -cH2 ø 7,18 m (aromatiska protoner i bensodioxolring- en och i CH2 ø I CH 5,95, s = -0/ »2\<>- -2,09, s, CH5-CO-N- 6,51, d (J = 9Hz) : NH-CO- 1 ll ~il in-spektrum; 52so,,1e5o cm” = ;NH~co-bana Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningen 1 med for- meln XIh med kodnr 780465, som angives i tabell 6. vaeoozo-40 85 §§§mQ§1_1§: 4-bensyloxi-2,5-metylendiokiacetofenonoxim (XXI).

Kodnr 780542.

Man upphettar med återflöde 2 timmar en lösning av 192 g 4-bensyloxi-2,5~mety1endioxiacetofenon (Xli), kodnr 780505, och 64 g hydroxylaminhydroklorid i 500 ml pyridin och 500 ml etanol.

Man avdunstar därefter lösningsmedlen, tager upp återstoden i vatten och avfiltrerar den bildade fällningen. Utbyte: 98 %. smp.= 1ee° c., Bruet0f¿rme1;' cl6Hl5No4. _M01eky1vikt= 285,29.

Elementaranalys: _ C K H N Beräknat, %= 67,56 5,50 4,91 Funnet, %: 67,51 ~ 5,50 4,91 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, o-acetyl-9-bensy1oxi- 1,5-bensodioxepinoxim (XXI) med kodnr 780590. Utbyte: 90 %. smp.= 154° c. f NMR-spektrum: 15,00, m = N-OH _ 6,51, d; 6,88, d (J.= lOHz); 4,10, m och 2,08, m : bensodioxepinprotoner = 5917; S och 79199 S = CH2“ø _= 2,20, S; -GH; 0 5 ßuppm §§§mpg1_l9: 8-N-ety1karbamoylamlnof5-bensyloxi-1,4-bensodi- ' oxan (Xïf). Kodnr 770504.

'Man-upphettar med återflöde 20 timmar en blandning av 25 g 5-amino-8-bensyloxi-1,4-bensodioxan, kodnr 760727, och 8 ml etylisocyanat i 500 ml kloroform. Man avdunstar därefter lösningsmedlen i vakuum och omkristallíserar återstoden från .etano1. Utbyte: ao %. smp.= 1ee° c.

NMR-spektrum: l0Hz) och 4,19, s, benso- 7 » dioxonprotoner 7,58, s och 4,97, s ='-CH2-ø 6,60, m och 7,40, m = nn-co-NH 5,02, q Och 1,00, Ü (J = THZ) : -CH2-CH5- 6 ppm 7,41, ag 6,55, a (Je II ll n-.-,...._...~.--.-._---. ..._- - .m . ., . .. ..._ ......__.-._.......-....-. _» l, ß... _, 1900020-4 86 Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningarna med for- meln Xïf, som angives 1 tabe11 6 och med koanr=1s 770074, 770480, 770627, 770631, 770708, 780220, 780406 och 780485. §§§m§el_§Q: 5-bensyloxi-8-etoxikarbonylamíno-l,4-bensodioxan (xïg). Koanr 77%522.

Till en lösning av 50 g 5~amino-8-bensyloxi-l,4benso- dioxan (XIX), kodnr 760727, i 250 ml kloroform sätter man 21,5 ml trietylamin och därefter långsamt vid OO C l5,2 g etylklor- 'formiat.- Man rör därefter om blandningen 7 timmar, filtrerar, tvättar filtratet med utspädd klorvätesyra, med vatten, med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten, varefter man av- dunstar lösningsmedlet och omkristalliserar återstoden från ety1acetat. 7Utbyte= 74 %. smp.= 1080 C.

NMR~spektrum: 6,52, a; 7,41, d (J = 1052) och 4,22, S = bensodioxanprotoner 7,38, s och 5,08, s : CH2-ø 4,10, q och 1,14, r (J i 7Hz),= CHZ-cﬁš 6,80, S, -NH- 6 ppm Inespektrnm; 5515 och 1692ecm"l = Nncoont §§emEel_§l: 4-bensyloxi-2,5-metylendioxiacetofenon (Xli).

Koanr 780505.

' Man upphettar med återflöde 5 timmar en blandning av 140 g 4-bensyloxi-2,5-dihydroxiacetofenon (XXIII), kodnr 780304, 295 g dijodmetan och 500 g kaliumkarbonat i 1200 ml adimetylformamid. Man filtrerar därefter blandningen, induns- tar filtratet, tager upp återstoden i en blandning av etylace- tat och eter (50 ; 50), tvättar med vatten, indunstar den or- ganiska fasen och kristalliserar återstoden från etanol. Ut- byte: 93 5,* Smp.: lOl° C.'A ' 7 Nmn-spektrum; ' _ _ _ 6 ppm = 6,55, a; 7,55, a (J = 1oHz) = aromatiska pro- * I toner i-bensodioxolringen ' bensylklorid i 4000 ml aceton. 7900020- 4 87 CH 0/ 2\<> 6 ppm = 6,00, s, = 7,58, s och 5,18, s : CH2-ø = 2,44, S I -CH5 IR-spektrum; 1670 cm'1 = -co-GH5 l Man framställer medelst samma förfarande, men utgående från motsvarande reaktionskomponenter, föreningen XIi med kod- nr 780258, sem angives i tabell 6. §§emQel_2§: 4-bensyloxi-2,5-dihydroxiacetofenon (XXIII).

I Kodnr 780504.

Man rör om 2 timmar vid rumstemperatur en blandning av 5#9 g gallacetófenon, 1750 g natriumvätekarbonat øch 260 g Man upphettar därefter bland- ningen med återflöde 56 timmar, filtrerar, avdunstar lösnings- medlet, tager upp återstoden i etylacetat och späder med iso- propylotcr, varvid man erhåller 58 % kristalliserad förening.

Smp.: l28° C. Bruttoformel: Cl5Hl404. Molekylvikt: 258,26.

Elementaranalys: ' 7 'C H Beräknat, %: 69,75 _ 5,46 Funnet, %: ~69,48, 5,60, §gemggl_§§: 5-bensyloxi-8-N,N'-dimetylkarbamoylamino-1,4-ben- sodioxan (XIj).z Kodnr 771255. l:a steg: 5-bensyloxi#8-N~metylamino-l,4-bensodioxan (xxïv) . Koanr 771254. i Man upphettar med återflöde 12 timmar en blandning av 40 g 5~amino-8-bensyloxi-1,4-bensodioxan (XIX), kodnr 760727, 120 ml formaldehyd (58'%-ig vattenlösning) och 29 g 5,5-dime- tylhydantoin i 500 ml etanoll Man avdunstar därefter lösnings- medlet, tager upp àterstoden_i kloróform och tvättar med ut- spädd klorvätesyra. Man indunstar den organiska fasen och löe ser återstoden i 500 ml dimetylsulfoxid. Man tillsätter lång- samt 25 g natriumborhydrid och upphettar blandningen 1/2 tim- me vid 100° C. Man späder därefter med. 1500 ml vatten, extra- herar med kloroform, tvättar med vatten och avdunstar lösnings- .a- 7900020-4 'ss medlet. Man kromatograferar återstoden på en kiseldioxidko- lonn och eluerar med kloroform, varvid man erhåller 54 5 fö- rening. Smp.: 620 C. Bruttoformel: Cl5Hl7N05. Molekyl- vikt: 271,50.

Elementaranalys: C H N Beräknat, Q: 70,85 6,52 5,16 Funnet, 5: 70,70' 6,29 4,90 2:a steg: 5-bensyloxi-8-N,N'-dimetylkarbamoylamino~ 1,4-bensodioxan.

Man upphettar med återflöde 2 timmar en blandning av 22,4 g 8-N-metylamino-5-bensyloxi-l,4-bensodioxan, framställd i föregående steg, och 10 ml metylisocyanat i 100 ml kloroform.

Man avdunstar därefter lösningsmedlet och omkristalliserar återstoden från alkohol. Utbyte: 74 %. Smp.: 1400 C. Brut- toformel: C18H2OH2O4. Holekylvikt: 528,56.

Elementaranalys: C H N Beräknat, ﬁz 65,84 6,14 8,55 Funnet, ﬁz 65,71 6,07 8,62 8-morfolinokarbonylamino-5-bensyloxi-1,4-benso- díoxan (Xlk). Kodnr 771146.

E§§r22l_ê&= I Man upphettar med återflöde 16 timmar i närvaro av en knivsudd ammoniumklorid en blandning av 58 5 8-etoxikarbonyl- amino-5-bensyloxi-1,4-bensoaioxan (xïg), koanr 770522, och 500 ml morfolin. Nan avdunstar därefter överskottet av morfo- lin och omkristalliserar återstoden från 96 %-ig etanol. Ut- . v n o o _ _ byte. .72 Q. Smp.. l84 C. Bruttoformel. C2OH22N2O5. Mo lekylvlktz 570,59.

Elementaranalys: C H N Beräknat, ñz 64,85 I 5,67 7,56 Funnet, ß: 64,85 5,95 7,74 §§§mQel_25: 8-N,N-dimetylkarbamoylamino-5-bensyloxi-1,4-ben- sodioxan (XI 1). Kodnr 771250. 7900020-4 89 Till en lösning av 100 g 8-amino~5-bensyloxi-l,4-ben- sodioxan (XIX), kodnr 760727, och l00 mi trietylamin i 1000 ml kloroform sätter man långsamt 47 ml dimetylkarbamoylklorid vid rumstemperatur, varefter man upphettar blandningen med _återflöde 48 timmar. Man filtrerar blandningen, indunstar filtratet och omkristalliserar återstoden från étanol, varvid « man erhåller eo g förening. Utbyte; av %. smp.= 142° c.

Bruttoformel: Cl8H2ON204. Molekylvikt: 528,56.

Elementaranalys: I C _ H N Beräknat, ñz 65,84 6,14 8,55 Funnet, ß: ' 65,67 6,55 ;8,25 §§emggl_2§: 5-bensyloxí-8-karboxamidometyl-l,4-bensodioxan (Xlm). ,Kodnr 770585.

Till en lösning av 50 g 5-bensyloxi-8-cyanometyl-1,4- bensodioxan i 250 ml tert-butanol sätter man långsamt 59 g pnlvriserad kaliumhydroxid, varefter man upphettar blandning- en 20 minuter med återflöde. Man häller därefter blandningen ii 500 ml av en vattenlösning av natriumklorid, extraherar med kloroform, tvättar med vatten, avdunstar lösningsmedlet och omkristalliserar återstoden íràn etanol. Utbyte: 90 %. Smp.: 1ee° c.

NMR~spektrum: 6 ppm = 6,51, d; 6,72, d; (J = l0Hz) och 4,50, s + 5 bensodioxannrotoner 7,57, s och 5,16, s = CH2~ø 5,76, m = -coNng ' 5,45, s : -CH2-C0- I! §§§mgel_22:- 5-bensyloxi-8-N-metylkarboxamidometyl-1,4-benso- dioxan (XIO). aEodnr 770579. 1:a steg: 2-15-(8-bensyloxi-l,4-bensodioxan)-yl7ättik~ 5 syra (XXVI). Kodnr 770508.

Till en lösning av 57 g natriumhydroxid i 1 liter 50 %-ig etanol, som kylts till OO C, sätter man 200 g 5-bensyl- oxi-8-cyanometyl-1,4-bensodioxan, varefter man avdestillerar .4-«-_.f-'~..1........_..._.__.. -e e _, e ...___-e. -.. , 79GÛÛ20-4 so etanolen, tillsätter klorvätesyra till ett surt pH-värde, tvät- tar med kloroform, surgör till ett pH-värde av 5 och filtrerar.

Utbyte= 78 m. smp.= 15o° c.

NMR-spektrum: ll Ö ppm 8,45, d; 6,65, d och 4,25, s : bensodioxanprotoncr 7,58, s och 5,08, s : -CH2-ø 5,58, s : -CH2-000- = 9,20, m -coon 2:a steg: 5-bensyloxi-8-H-metylkarboxamidometyl-1,4- bensodioxan.

Till en lösning av 80 g 2-15-(8-bensyloxi-l,4-bensodi- oxan)-ylfättiksyra, framställd i föregående steg, i 500 ml di- metylformamid, som kylts till 00 C, sätter man 50 ml trietyl- amin och därpå 51 ml etylklorformiat. Därefter låter man en ström av metylamingas passera genom blandningen och kontrolle- rar reaktionen medelstinnnskiktskromatografi på kiseldioxid.

Man häller därefter blandningen i iskylt vatten, avfiltrerar ' den bildade-fällningen och tager upp den i kloroform. Man _tvättar den organiska fasen med utspädd klorvätesyra, induns- tar den organiska fasen och omkristalliserar återstoden från etylacetat, varvid man erhåller 70 g förening. Utbyte: 85 %. smp.= 1eo° c.

NMR-snektrumzl 5 ppm = 6,02, d, 6,25, d (J = 9Hz) och 5,82, s : benso- ~ dioxanprotoner 6,94, s och 4,65, s : -CH2-ø = 5,02, s : CH2-C0- = 2,50, d (J = 5Hz) :'-CH5 e 5,12, m, -NH- §§emQel_2§š 5-bensyloxi-7-cyano-l,4-bensodioxan_(Xlp). Kod- 'nr 770582- ' ' ~ Till en lösning av 84,5 g 5-bensyloxiÉ8-harboxamido- 1,4-bensodioxan (Xld), kodnr 770202, som framställts medelst sättet enligt exempel 14, i l00O ml bensen-sätter man 80 g fosforpentaklorid. Temperaturen stiger till 400 0 och efter vsnoazn-4 91 45 minuter avdunstar man lösningsmedlet och tager upp återsto- den i tcluen. Man avdunstar lösningsmedlet och tager upp åter- stoden i kloroform, tvättar med vatten och avdunstar lösnings- medlet. Nan omkristalliserar återstoden från etylacetat. Ut- byte; 62 0. smp.= 1u5° 0.

NHR-spektrum: 6 ppm = 6,50, a, 7,01, a (J = 10Hz) och 4,25, S ; ben- sodioxanprotoner = 7,j8, s och 5,05, s : CH2-ø IR-s-ektrum: 2210 cufl = ole-bana §§§m2§l_§2: 5-bensyloxi-8-etoxikarbonylmetyl-l,4-bensodioxan (Xlq). Kodnr 770509.

Till en lösning av 72 g 2-¿É-(8-bensyloxi-l,4-bensodi- oxan)-ylf-ättiksyra, som framställts medelst sättet enligt lza steget i exempel 27, i 200 ml etanol sätter man 100 ml 7,5-normal klorväte-etanollösning, varefter man upphettar blandningen med återflöde 50 minuter. Man avdunstar lösnings- medlet, tager upp återstoden i kloroform, tvättar med en mät- tad lösning av natriumvätekarbonat, med vatten och avdunstar lösningsmedlet, varvid man erhåller 98 % kristalliserad före- ning. Smp.: 860 C.

NMR-spektrum: 6 ppm = 6,40, a; 5,61, a (J = ionz) och m,1s, S = benso- dioxanprotoner 7,56, m och 5,05, s : -CH2-ø 5,57, s : -CH2-C00 4,18, q och 1,10, t (J = 8Hz) : -C00-CH2-CH5 ll I följande tabell 6 har olika föreningar med formeln XI sammanförts. 7900020-4 2 9 ^~=U==8=2vu.ñ~. .to Eaoåﬂñß :æïnßxw . ïw=ßogﬁcszrz ___. o N ﬁo e ß ïﬁaïâ ä Sw. æmwáom womzímíu mmuæﬁouﬂ... Û _. Bit. äNmáx~=oïqäáw§ Amvaâ Små: šz QIUIZQQIZVVJE 50 Eëﬂzw :av ﬂæxæ _ Û _ 1 m . .

ALGCOHOLQCOÉMQLÖC QVEQN N CNN Û ._ GNOFwN ...min ïïoïqvv¿æ§utuva._ßAoša šz . ïgﬁﬁznp.. :o . _ _ ¶ mäo _ ﬁo E: mdd .Bo mäš .to ﬁzïwïïæå m Éxwwpmeâßnﬂñw .Tomšvﬂäm 09 .E 36mm åwzíäzo =~==6u= __ RQ? Tïzhmuïíšuqvväaxzeßa 2.23 š . mao S. trängas... š så Iš N m Û Slim .to máá .Üo m6 cmxwwpøsogmvnmlwš ä m8 56mm Nowzwﬁo wm wo mušowm. ._ omm 02.

Ezuåv;~=¶..:U.@.~“š=añ_ :šä šz U Cwäwnpzn . _ mmuo mmxoo -..S _._o .Üo :zïmxﬂm :oo m6§ wwáá Åﬁmrß . _ z m i. oa m TÛI J n MM O 3033002? _ ONQ rLL.

-NEQäVHANIwHQVUåN .to 36 SMI? wa á m Q www O z m _ :ëamäxëïzvæzïßvsßa :mia šz .í ¶ _ m m5 3.2 Ra Pmæm š .pmšaß N N 3 m m _ 1 _ _ . n ..1 ~ Z U I \ OLÄW NO-r 3.2 Éw wmš ä. pêxwäm om m? 8 03 O 2 I n.

Q. ua . E. .Euox . min. Éšâ 5%; »magouﬂopp m .å .. .x mšﬂcﬁmpnwsïw .B30 .šñšwßmlzzz b: -ïwew -Fäïpoz . 5 .ä - _x - I -. x m :BS 7900020-4 93 m~.~m U* .»w===m ~_,~m "R .~@=¥wL@m I Q nmzrøzmgøpcwempm om mv wzm.oFw mm0o_mo~o Nwmoæw ^=m. w.m~.m ^>w=upoLQ=~xe«u vv m.w~.« Agwcouokß ~¥mP»~e°@~ mv E.m@.@ ^m_Q=Qv mzz mm øn~o o_m.w@_ wwowmmn wwmowﬁ ^m¥m~pmeo»~V"E.w.~ =u° ^»~@»»@»= .IWV "m._.« AMIQOV "w.m.m ^~=UoUv“m.w.~"^@vEQQ AMPUQU 122 ha wmN.Nmﬁ wNoo_=@n mw:oæw ^~=uoU==v m,o.~ "m.w.w ^=ov w.~.m ^Lm=o»o>Q -=«_~»»ﬂ=°Lv>=@L»w~¶oPva.~@.~ zuo e.mm.~ ^~=o_uﬁvU,mm.@,^~=o_"»vv.mJ@ Aowzov xzz om om. m:N.moN Nozmwmmwu m;oom~ m~.mo na .vwc:=m mo.mm ua .pøcxmnwm Q æo.ß mw.w : æo.ß mm.ß z "m>~@:wL~»=uaw~m æw oww mNw._m_ Nøzmfm-Fo ..m muo2~ zomﬁww .m=U=zou==. w.~@.~ gun E.mm»m"m.mN.~ ^=ovm.ww.w^Lw=°»oLQ\=w-»w~= -°L¶>;~L~w~ o_vE.m@._ =U° E.~m,~ ^~=°~"qv v.~m.@ "^~=o,"~vw.m°.N"^@vE1Q Aomzøv 1:2 mm 1w~.°«N :So ~o~zmFm«_pmmum=oum~ ,wv 1 w>~ﬂcmLm«=mEm~m LwF~w s=L»¥mam|mzz & «»>n -»= @x@> -.>xw_°= ~ua»ow°»u=%m _.n< Û ßcuoz 790002Ü-4 94 + ^ocQvm.Nm,_ ^=°v w.mm.@ \|../ . - o 0 Twçopogncmxozuomcmß 8 w mi» å.. ^N:oT3 å m3 mmmåmw mo mﬁm mao W _. Sn 02. @,m.@ "^~=o_"§vv.«.ß"^@v Eng ^mFUQUv 1:2 _ .+.0o0 Uv|.Q@U ^~=@"@vv.mm.F ^~I@"=v w.~.m . Q1|J« AIS md.wïmšüokßzmxovvoämm wïßäë zuo S ¶ mwﬂ mmmámm mo man mao . = än om» ^~=QP"@v@.m.@“^~=Q_"@Vw.«.ß"Awvaﬂn ^m_UQUv¶m=z v..o@Q _m@.m ß_.m -.mm "§ .~w===u \||, 35. 36 Nää ä .påäxmm ¶ m o Q z I Q 2. mä Nmámm oz MÉG". m N _. mmm ot. "mšmzmšßcwswß ¶ m oooo: . _^=OV m.mm.@ ¶ H , Q11;q ^L@=°p°LQ=ﬂx°@U°m=wn wv w.m¶.« Sum ^~=oF“qV m.m@ mmﬂ :m~“~»H moz br mo ¶ = mmm o- v.m.@^~Io_"@v@.w@.~"^@%EQQ Å .UQQV 1:2 . ^mIUQQov m.-.~ .

AIOV m.mm.m Ü ¶ m _° ¶ W Tw=oë._.__ša:ëm=@ß 8 ﬂïá .Bo mšïw 03 w. E ﬁáäíí o S: 30 mäou __ NS omï.

HAWVEQQ ^m~uQuv 1:2 ¶ M ä Q. , mšÉQLREmEwFw .šïw E:ﬁ§2_w..~_zz ﬁš än? »vfš ~ws.>omo..š=.à_ 12 .. .x .Euoz . . -»= .-@FmEm -,>¥@P°z . . -v V... n... , pm OQ^~=~"~vv.m°.~ =u°^~=~"qvU~m.N Iz :ua :Q w.m.w :oo w.m.m ^Lm=ouo»Q=øx°Wwom=mn mvw.«~.« :ua ^~=@_"1Vu.m.@m^~=o~"q.w.w@.~ “Egg Q ^ow=Qv 1:2 om ca* N-.nNN MH ﬂﬁ Qoz = 0 men 0- ^=°v,m.~w.m ^Lm=opo>Q=mxø«u vv mm.w ^Lm=o«oLQ 7900020-4 ﬂäczueøgﬂvvmwd ﬁa EJ; nä.. m. 2.25 mš , ooﬂ møﬂ Nm~.Aßw eoz mﬂm mﬂu omm øßß ^mWY|.==oU >Pmm~E o.~ ~_Tp 0.. 200 u.@.ß ^=oV w=.°_ ^Lw=°»oLQ=@xowuom=wQ @vm.mm.«.=u° ^~=o_nnv u.m«.@“^~=o~"~VQ._m.~ "Ena w ^°m=Qv 122 Nm Nmﬂ O~m.~ß~ mﬂ ma oz m U mmm oßß 95 . NIZOU m.«.~ ^»w:opoLQ=mxo«wom:wn wv m.wm.« zoo ^~I@_"=v@.m.@m^~=@_"~v¶.m«.~ "Enn wñowzmv 1:2 m.ßm CNN ß~.mmH.

Oz 2 0. :zoo møw oßß ^m@Vf.ooU >@mm~E ~.N ~_- ~._ :O m.we.m ^Lw=o»o>n=~xo«uow=wn @vw.m~.w suo ^~=oPmøv U.w«.@,^~=o~"=vv.«.~ ÜEQQQ ^«~Q=Uv 1:2 ooﬁ vﬂﬂ «a~.wß~ mo wﬂm mﬂu Hmm omß ^=~_= mg QQQV >wmm~E °.~ m m~.o ^Lw=øvoLQ=@xo«uo¶=w@ @vm.N~.« guo ^~:o~uoV ﬂ.@«.@,^~=oF"~V@.w~.~ "Enn Q ﬁmponov 1:2 ooﬂ _wm~.mm~ mo mﬂm cﬂu. ﬁﬂﬁ m ¶ =»,0oo0 mgaw mm~ om* m>~ø=mLm~:mEwFw Lw_~m e=Lp»mQm-mzz mpän -»= _ 00 uxcan |u~wEw u¥w>. |~>¥wF°: fme>c«ø»»=&u .u< | L=wo¥ Q.-- n... »__-n ,. _". ...m-...nﬁul- 0.-.. 96 7900020-4 ^@@v||mQ Em.~ mun E.m@.~ _ Iz 100 IQ w.mm.@ :oo m.m.oP mm .mm ~m~.H- goa nﬁz “Hu : ßum oßß m.~@.m,^~IQ_"=v@.m@.m Egg mﬂowzmv m=2_ ^mvv.QQ >Tmm@E .O.N .mmm Q._¶ Iz muo mo m.ß,m 100 m.o.@ ^;w=opoLQ=mx°wvomcmm mv w.-.w muo Azvvoo ma ^~=o_"@vU.mm.mm^~=@_"=vm.N_,ß Egg mvomzov mzz, Amwmopomncmxommomcwm mv m.mN.« Lue ^~=o~nmv A@@Yoo|mz¿%@¶Y «|« 03 .å Hütﬂ må Em 30 . ._ :H o? m. om m.mN., _ _ _ _ Iz S00 IQ m.N.w muø m.~.@ , _ _ afjv ^Lw=opoLQ=@xomuom=wm mv m.NN.« :oo ^~:o~umv om W «m~.Hm~ moz »Hm nﬂo _ _. Nmm oßß m.mm.mmv~Im,uqvm.~m.“nanm @^Qm=@v “Ez H _ -x m Hvvll om ^~=~“wv u.mo._ noe E.mm.~ Iz :oc Io m.ß.æ :oo m.~.m . w ma NH ^Lw=o~oLQ=wxøwuom:wm mv m.N.« zoo ^~=o~nmv ooﬂ mm m«~.~n~ _ oz x u / : Omw Own v..~m.mx~=.:ëvm:¿ :ga m ^omšv šz _ \|8 š _ _ _ :mm «UoQ >Wmm@E W., F_Wp m.omE m~.N m.,d Iz :oo IQ m.Q.m_ _ _ Q _ 1 03 8 .šåâ _62 ZFSO _ m .m __ än ot Agwcopom zmxomuommzwm mv m N v Lue ^~=oP1mv _ _ _ av m oouzz m.mm.m"^~=m_"mvU.m,.ß "Ena 0 Amwzcv xzz =~=¶QoQ^~=m"@vp.~@.@ S00 E «.~mE.m.~ .Iz :Oo IQ m.w.w _ _ _ _Q|; _ Q mﬂ NA _ _ mus w.o.m Amwcopomncmxowmomzmm mv w.~.« mun _ mm mﬁﬂ m«~.~mN _ oz _ m .Q Hvzmm ou z _ _ _ wgzm mom o-_ _ ._ ..= _ ^~=Q,"mvﬂ.m.m“^~=QP"@vU.v.~ "Egg @^Om:@v 122 _ m U _ _ _ _ _ w>~m=mLm»=waw~w Lwrpw E=Lp¥wQm|mzz w»>@ mxcmn p¥P> _weLo+opp=Lm _u< | .x »=mo¥ -mm -m_mEw -_>m@P°= _ _ ,@.w -.m @w.w Q~.m mm.om na m~.ow u n NUCCJm "N .p~=¥mL@m "m>_n=mL~»=mæw_m ßw Nmw «on.øHn mo~zoH=c~% \|J 0 åwgšou: H- Owß 7900020-4 nr Izoorz w.-._ =U° w.m.@mw.«.~ ^Lw:opoL@=«xø«nom=mp mv m.m~.« zoo ^~=Q~"~vv.m.@n^~=Q~"~vv.~«.~ "Enn @^Om==v 1:2 mm mm» omw.om~ «o~zæ~= mﬂu 3 + šoﬂæwg. acw Oßß i =@=«Q==oU=z E.m.Q =°= E.wm._me.mo.m“~m.@ ,m.W«.~ _ Q :o m Agwcopogncøxowuomcwn wvm.mN.« Sue ^N=o~uwv u.æ~.@m^~=oP"@v@.-.~ "Egg m ^Om=@v 1:2 wa mmﬂ °°~.@@~_ vowz ma: mao i \|J O O .mmﬁaﬂzønušzg uno Oßß 97 hvlll =zoQ== ^~=~"q,w._._ :UC Em~.mmE.~«,@mm.«.~ ^moVm.~.w ^Lm:ouoLQ:mxo«wow=mn wVm.~N.« :oo ^~=Q~"=Vw.m.@“^~=Q."~vU.m.~ "Eng @^ow==v 12: NN, mwﬂ «@~.~m~H QQNZ mﬂm ~Hu \|/ 0 0 m|=z-oumz¿@m@1 @~° oﬁß =~=m°=zQQ=z E._.P 200 Emo.m “E.mm.@ “m.m.~ AIQV m.~w.w Agwzowoßncßxowwomcmp mv w.FN.« zuo ^~=o~nwv @.m.@,^~I°_"@vv.m,~ “Enn Q Åowzqv 1:2 mm omﬂ ~ «@~.~m~ eømz oﬂm Nav J j pmﬂomzoumz ﬂww oßß vw xzoozz ^~=N«~.p.mo.. 190 E.~.m.E.mm.@ nm_m<.~ ÅIQV m.~.w ^Lm:Q»oLa=~xo«wom=wn wvw.m~.« :ua ^~:o~nwv ﬂ.Nm.@"^~=o."»vv.m.~ "saa ß Aowzmv 1:2 wa oßﬂ wmN.æn~ conz ca: ﬂﬂo _ \|/_ »uåmoﬁïmzü mL>m .man oßß w>_m=mLø»=wew_m >w_~m e=>»xwnm-m:z ovan -pa uxcsß -»_mEm »¥v>_ -.>¥wF°z Pmsgowøupagm .h< I ~M Lcuog 98 N mm@==oU ^~=m"nvv.@.~ Om IQ w.«.m Iz :oo IQ E mm.~ md HA gun m,m_.w ^Lw=o~o»Q=~xowuom=mß wvw.-.w zuo mm m|o~H ~m~.mmw :oz m u m N _ = _ wm ow» _^~=@_"wvU.mm.@“^~=°_»=v@.@.@“E@Q QÅQWEQV 1:2 =Q==oU =Q Å@@V _ QUNIQ - m.O~.m _ NIZOQ >Wmm~E ~.~ _FF« m@.@ mm omﬁ wm~.mo~ :ozHH=0Hu_ _ _ m|»° :mm o~> ^>w=o»o;m=mxowuom=wn wvm.w~.« ;uø^~=o_uuv N w . « . . . . _ . . mzoo m v M @.^~=Q."@v@ Nm w .Enn w ^°m==v mzz ___ PNNOUNIQ ^~=@"qV _ _ ».~,._ :oo m._m.mm^~=@“qv@.w_.« ro m.~m.~ mm ßﬁ_° ~mN.@mN m0Å«m~H0_ m|1@ Ågmzopogacßxowuowcwn vm.o~.« zuo ^N:o~uwv _ U.O«.@m^~=°_"=V@.m@.@ "Enn @^m_u@Qv 122 : _ . Oﬂm oww pmooommø Nw.._ w~.@ _«.mm "N .~w===L _ QNPPF ~@.m m«.mm “§ .pm=¥wLmm Q» mmm @m~,wm~ _ Jowzzﬂmﬂﬂu _m Qlßo I Q _ mum=Oo,_ w@% _ _. _ mmm ~»~ "m>~@=@Lmp=@ewPm _ m mW ﬁmwws. _ E.m.m :UG E.m~.m _ _ _ Iz :UG IQ m_m.@ :Oo m.m.~ M > *N _ M N wﬂ MH ^;w=o»°;Q=~xowwom=wn mvm.~m“« :ua ^~:o_nwv æ Jlw ﬁ ~ m omm_ _ o z m o U.æ«,@ m^~=O~"@vU.wm.N "Egg @^m_U@Qv mzz A@@vz-0@=_ _. SH ä» _ æ.__ m~.m ~@.mm "§ .@w===m _ _ _ _ _ .N mlo z z u @ß._P ~m.m m@.mm "§ .pm=¥wLwm m» w~H æmN_@mN _Jom=:ﬁmﬁH0 wa w@v wgäw _ Hmw H- "m>~m=@L«p=@ew~m w Ja zoumz 79ÜÛ02Û-4 _ .N _00. _ _ w>~m=mLmp=wsw~m »w-w azgpxmqwlmzz wpzﬂ @x==Q «¥@> ~meLo+@p»=Lm __ _ ~n< | .x Lzvoz -»= -@.WEw -~>¥@_°= _ _ 7900020-4 99 MI =u° :Q a.mm.@ Sue UM~=«uﬁvv.m@.~ ==oQ== m mwšàﬁm æïwäﬁïn N H H , -=wQmX°Tv°m=@@ wvE._.N 500 E.mo.«ﬂ~=Q_"~V mm Nwﬂ H wN~.@m~ 30 == m Hu M ¶ å = ww; om» U.m«.@w^~=QP«~vu.m.~"EQQ w ^Qw=Qv az: =°==°u»_ ﬁ=u°u m.mo.N Iz zoo :Q ﬂ.~.~ =u° n.m_.w ~L@=°»°;Q -=wQmx°vv°w=m@ mvE.mo.~ :oo e.mQ.« ^~=o_“~v ﬁm »pa -~.m~@ Åozmﬁmﬁﬁu m &>\y = Hmm owﬁ U.m«.@,-=Q~"wvv.~m.~ “Ena Q ^ow=Qv 1:2 mooumz |m@@w. mw.m «m.m@ "N .~w===m ¶ _wpm m«Wmw U» .»~=¥w>wm M: HNH w0@.w@~ Åowﬂmﬂﬁu ._ mmw om» “m>_.m=~,âu=w=_w E mmoou @«.~_ m@.« m,.Fm U* .»@===m \>: m~.m_ @N.« m«._m "N .»~=¥mLwm m.~@ www @w~.°H~ âowzoﬂmﬂu . . = No; 0w~ 2 I U M .. äšﬂä... Rëwsw E mumwoumz Û o_.~ ~«.« ~_.mm N* .»@===L _ "N »Pﬂﬁvfmﬂﬂﬁ 3 2 Z I U ¶ M |~@@@f ¶ äšmäﬁâuëwsm E muoumz @@.« °m.om nä .»~===L _ w«.@ °o.o@ "& .»~=¥wL@m ¶ 4. . . .

= U OCH Amﬂ Jm, ﬂmﬂ 1o@=mD M 3 T wL»w wom GQ» muoo äšåmgmnëwawﬁ. . w uo íš wÉo .oﬁtz , .šxš wšmcfßcmsmšw ä; Z.. s=..5v_wﬁ_m«m:z . wuš. "EEE å. M _ . ._ m 13 .. .x _ ¶. -»= -»~mem -_>x@_°= 79ÛÛ02Û-4 100 MIG- "^~=m"@V¶.o@.~" -=2Q@Iz-"^NIm"1vU.m«.m :oo m.O@.ß" _ J Lw=°p°L@=°xoWﬂ°¶=mn "m.N~.@ mm wdm NﬁN.J~N zomzwﬂmoﬂu m _ _. m~0_0- ^~=@."~v@ ,om.@ *om.~" E11 @ _ =Q-mz0Umz _ § UC wšmzïﬂpzmswïw .âïw Ezkšmäwlmzz _ wfâ ﬁzšn 3.; Fmåokøupzgm tå. .. .x .Euox -p= -¥_wEw -~>¥w.°z _ v-q-nf-an-.aøuwpn-íí.- ._- 7900020-4 101 Sv: ﬁﬁæ fäcøpogmcßxotu ï m-wä Tw=uovmåmræ=ﬁzoLa »Éäaogﬂ _: E51; z 9 ä ü. . uaaïﬁmæs m; :B QÉSÉQ.. :måv må .æ ä. QQGM å w U ä Û-mäu. N 3st . RJ nä.. 2.3 .ä 52.2: . ...

EJ Sá. 3.3 ä Jssæäm , _ z _.. u . "mšßšwäoëmšpm ä m5 wmwﬁww :ozﬂmüu d? mmzool N ägt. . ghäàv ﬁmﬁm . . . guo mämš ^Lwçouo.>ncmxo_.womzwn mvﬂmé .to . . . ï=o¶3n.m¶@ šoïzämmšnﬁßvaaß 158V må .mm m9. Nzzêm moâwmwu J» 01000- .N om nä.. ß . 2153000. . Éwwmev m; 5.5 m6 Ûwïnfovﬁmñm M 50 mám.ßïmcoßøgnëøxowwomcmß Sﬁßå .to . m J... .w u :Z m p n C n. šoïízmïïëoïßu.mm§nÉâß 333 zš ä 8 m8 RM o = u Q = 0-8.? N äaä. _. + oooïå; ÛINIÉ; ﬁwñm . :no wrwmš ^Lwcopcßncmxowuomcmn wïwmmé Sue m mm ow u . . _ . m R. SJ m ö. w u .än S? N 68% ﬁšzußﬁzwïïsöïnvïmm;U:zäß 383 šz-. w w z . k v w . un å? EÉowOpÉLm m=ma m 563 ...Ešxwnmnmﬁ .öïw èzz .Sïw mæiëmgmnëwsmﬁ.. män "E55 . _ . .å Ašﬁ -roši _ . .xmšv/ fo. . w :wnß N m=Q-“^NIm"~vv.m@”~" ^@@v- =Q-QHm.øo.m gwø m.Q~ ßn ==°Q-==mE.om ~nm.«@.~" Ågwcouogßcßxowuowcwßv m.o~.« =Q° ^~=Q_"@v@.~m.~.n@_om.~"EﬁQ w wo omm.:_m :ow@w_=~_u HM m=u|m«ou==| ¶;»o°~» ¶ ^=~=mUoQv^N=@ﬂw.».w@.= 200 =_o~.Z=:m~.~ A ø%V|~=u-ovm.wo.m ßuo¶m.mm,~ ^L@:o»o;Q=mxo@uom=w@ mvw.-.« guo ^~=o~nwv U.N«,@^~=o_"=vu.m~.~"^@vE@@ ^m_QQQv m:zL om wmm.»Nm 102 Fwmmvu.

HR =~ muoo|ma| ~°w0~+ ^==vw.0~.¿ . ^Lw=opoLn=@xowvvm.-.w ^~=U-OVm.wQ.m^Lw=°p°LQ @¥w?pmEog~v^~=o~"qv @,~m.@ Sub e.«.N E.@.~"^@vEQQ ^mPQQQv 122 mm wm.fmm m-www :oz 0 Hk wmmo- A -aov 1. ^>?mm@Ev «.N _PW~ N.. ~ ^mv-N=Q-ovm.oP.¶ zoo m.wm.~^>m=opoLQ=~x°?wow=wn mv m.m.« 200 U.om.@^~IO_"@vU.~w.~"^@VEQQ ^m_QQUV mzz 02 o» mn? mJ.»ww qozmwmmmo HM ommowæ ^=2vm.N.ß ^ vrfoov ^~=@"@vÜ.~o._ SUG E.m.~^ ^@@V-~=U-ov m.wO.m 100 m.mm.~ ^Lw=opoLQ=mxowuom=wn @vm.mN.@ zoo ANIQPHQV w.m.@^~=Q_"qvv.w.~"AQVEQQ ^m_U@UV 122 :N mwm.»wm :ozf@:m_U Hx mæwoww ^=m=@QoUv ^>wmm~Ev Q.~ F,Wp w.o_E.mm.~^^@@v-N=Q-ov m.@o.m :UC m.wm.~ ALw=op°Lq=wxo@uom=wn @vm.wN,< :oo ANIQPV U.~<,@^N=O_"qVU.mß.ß“ÅQVEQQ ^ﬁ_U@Qv 122 >m_ Nmm..:m :ozmmmomu l HM .=¶m«ﬂu-@u|mz| mmm°- .

E=>»¥@Qw|mH LmP_w -mzz Lm-w m>+ø=mLm~=wsw~w A 7900Û2Û-4 x. mp>@_ uu: »»=:m -»~msm _¶ ~¥W> -_>¥m~o= ~wELOwOMu:Lm max.

Lcwox 7900020-4 103 ^.+ÖUvm.m._ A A@w-~=u-°V m._.m :Oo w.«.ß ^Lw=o~ø»a=mxo«wom=mn wvw.m.« :oo ^~:o~unv mv mf.. wmm._=m Jozmwmowo Hx ¿|\ou|mz| Fﬂwoﬁ» v.m,@^~=o_"~vv.@.~“AQVEQQ.MFQQUV mzz. m~.m o~.m mm.æ #~.m z I vm.mm @m.mw Q “N .»w===u “R .»~=¥wL@m "mæ~@=m>~p=@am~w a.

On» m:m,®~m Jomzommmwo Hx mmu=zoo=z| .mwaoww AIZV m.~.@@ MIUQU ^o;\\«\°v w.o.N S00 e.mo.« ^~=u-ovo.m ^>w=opo>Q ~¥m~p~soL~v ^~=o_"wvU.@@.@,m.wm.~“AQVEQQ Aøwzov mi: m:_ 0;m.m_m 4oz@.=@FO Hx mzoovmz» mmzoæw mF.o wo.w I mm,- "N @«.- Q .pwccsm "R .vmcxmgwm “m>-=m»~p=mew~u må. av :wm.mm~.

:Q@_mw_U .Hx . muoul æmmoæw ^m=u-v^~=m"@v@.m@.~ AIZOQIZV E.m_.@ :Oo m.w.~ø@@v1N=Q-oVm.o_.m =Q° m.o«.~ ^Lw=°»°>Q,°x°PU°m=@ß «vmJmm.m =u° ^~=°_"~v u.mm.@^~=o~"~v@.m~.~"AWVEQQ Aomzmv “Zz ooﬁ J0m.o0m :oNzm_w@,u HN mmumzoUnz| moaoæw AIZQQIZV m.°.w ,m.w.w ^m=u-°vw.~.~ ^>m=o»oLa=~x°wuvm.m.e u^~=u|ovm.o.m ^Lm=°poLn ~¥w?»~E°L~vE.~.@"E.«.~"ÅWVEQQ ^om:@v.m== mm -.._ mw;.mo: mowzmmmmmu I Hx m=0o|^@@Vr=z0U=z« ommomw s=»»¥wQm|mH Lw-w -usa >w-w w>-=mLøp=wew_m .wu>n |v: »¥w> »ﬁzxwroz -E>°+°»»,Lm m=% I Lzuox vsooozn-4 104 ^.+.==QQ=z. m.m..mm.m@.@mm.N@.~ ^^@@V-~=U-oV m.wO.m mm.m«.>^Lw=o|oLn=øxovwom=mn @vw.mw.< :oo ^~=o."@v@«mm.@^~=O~"wV@.m.~"^@vE@n ^ow=Qv mzz ma ;>_ wQ:.wmm Jowzqwmowo MH* ==oU=z- o»o>~ _ _ _ w _ AIZQUIZVE.~.@ﬂm.~.ß^=@=«Uv . . _ ^>«mmmæVw.P ~F?» æ.oms,~.m^>w=opoLQ=@xoTwv w.mm.«m^~:u|ovw.o.m^>w=opoLm mxwP»ßEoLnv . . N _~ o. ¶ .

. I \ n . N m . .

^~=QP"qvﬂ.@m.@,E.m.~"Åwvega ^om2Qv M2: 4 =m @.uP. wo; mmm :Û z~ z U «Hx @_m;u|=zoU==- _mwo~> ^ hv|.=zQQ=zv^N=~"qvU.F._ mE.w.m,E.m@.@,m,m.~ A Am@V-~=UQvw.mQ.m,m.m«.ß ^;m:opo>Q=mxoPuom=@n @Vw.w~.« :ua ^~:o_nnV J N mm m_ w . , . @.«ﬁ.@^~IQ_"=vU.mm.~"ñwvaaq Aomzov mzz om J.m@_ mmm Nzm 0 Z m U Hx Uv|=z-0Q-==- ~«wQ- ßN.æ mw.m æN.ow Nx .pwccsm æ~.æ æw.w mmamm Hm .vmcxmLwm . _ 4 m Nm m* m G 2 = U "w>~m=~L~»=@sw_m m» om? Nmm.mﬂm o z m U Hx ~mmomzoUmz| om:o»~ x go @¥~> m¶ 1 E=Lp¥w@w-mH >w-w |m=z >w-w w>F~=~>«p=wsw~m wpzp pxczn . . ~maLo«o~«=>m _ . :m Lcwox -~= -pPmEm -_>¥ß.°¿ _ 7900020-4 105 Föreningarna med formeln I har studerats på laborato- riedjur och har visat en antiangorös verkan och en verkan på den perifera och cerebrala cirkulationen.

-A-eäàeesezëaxezëee Den antiangorösa verkan har studerats på anestiserad hund (natriumpentobarbital 50 mg/kg/i.v.).

Förbrukningen av syre i den vänstra kammaren bestämmes medelst kranskärlströmmen genom den artär-ven-kranskärl-syre- skillnaden (volym-ß).

Kranskärlströmmen bestämmes i nivå med kranskärlsinus medelst en modifierad Morawitz-kanyl, införd med röntgenosko- pisk kontroll.

Den arteri ella och venös a krans kärl oxi genati onen b est äm- mes medelst en blodgasanalysator (IL-meter 215).

Hjärtansträngningen uppmätes enligt KATZ-index medelst medelartërtrycket genom hjärtfrekvensen.

Hjärtfrekvensen bestämmas medelst elektrokardiogram registrerad på derivation D2.

I Det systemiska artärtrycketibestämmes på fermoralartä- ren medelst en tryckmätare (Sanborn 267-BC).

De resultat, som erhållits genom injektion av förening- W arna med formeln I och medelst följande referensföreningar: Lidoflazin och Amiodaron, är angivna i följande tabell 7. Det skall bemärkas, att de testade föreningarna har injicerats l intravenöst med långsam perfusion. 7-9000120-4 106 __ Tabell 7 Minskning av Minskning av Tessaae 062161666* - föfbfukﬂiﬂß hjärtan- föreningar (mortalitet), Dos. av syre Stfäflšfïﬂínåﬂm Kodnr mg/kg/Lv. mg/kg/Lv' . a, i tid . i *G31 - l 'o min. l få min. 51-10-9319 1.00 (205) 1,25 27 30 ' 11 23 770199 328 1,02 29 15 5 15 7702711 _ 336 (305) 2,5 111 30 10 15 770276 2118 2 , 5 59 '23 - - 770307 , 367 (10-4) 0,15 1-.3 30 11 30 770312 ' 259 0,11 30 I 30 9 ~ 770332 5 ' 1-.00 (305) 0,625 36 - 15 16 5 15 770356 1-00 (205) 0,625 7 111 30 20 30 ' 7 70153 250 2 , 5 ' 72 23 7 25 15 7701133 31.6.2000 (05) 0,15 711 15 16_ 30 7701137 1.00 (30%) 2,5 117 60 111 - 7701188 225 2,5 78 4 30 17 15 7701195 5 5 '175 ' 2.5 71» 115 113 30 770501 . :'23 2,5 52 15 10 - 770525 325 0,625 66 60 1-.3 60 'rT0520 ' 9.6. 12000 (2251 0,625 56 30 29 30 700533 . 9.0. :2000(10f1) 0,625 30 25 ' 25 25 3770538 ' 198 2,5 511 , 15_ 28 25 7705115 * 1100 (11075) 0,625 61 30 16 15 770585 50-0. :2000 (011) 2.5 75 30 111 ' 30 770550 _ 290 2,5 ' 60 15 33 115 770601 9.6. = 2000 (2279 0,625 69 30 25 30 770610 _ 9.6. :2000 (034) 0,625 56 60 311 115 'fïaá a 2 ;-6. i 2000 ( 11%) 0,625 119 30 115 30 750-522 1100 (1105) 1,25 20 30 17 15 770630 _ 1 1=00(110iš) 0,15 58 _ 60 ' 32 60 j , 790701020-4 107 Minskning av Pïínskninçç av Qestgde Toxici1zet+ Dos förbrukning hjärtan-_ forenlngar (mortal1tet) /kg/i v av syre stränf-rnínffﬂlí) Kodnr mg/kg/ßlnr. m2; - - i a; i int, i % i Ézid _ mln. 111171.

F' 7706311 1100 (30:1)- 0,15 » 69 30 27 30 770692 200 (6077) 0,625 60 15 115 30 770727 130 2,5 57 15 27 30 770730 1100 (10%) 2,5 63 115 118 115 770831 9.0. 1200M03) 1,25 115 30 27 115 7708111 100 (Of-i) 2,5 58 23 35 30 770813 1100 (1071) 0,15 111 30 5 ' -' 7708511 300 (20%) 2,5 111 110 18 110 770655 260 2 ,5 60 I 60 115 60 770850 260 0,15 16 30 15 30 770859 6 150 2,5 30 30 52 60 770898 1100 (034) 2,5 115 115 36 38 770963 190 2,5 58 ' 30 66 30 770966 - 2,5 7 - 116 30 770992 1100 (011) 2,5 77 110 36 30 _ 7702193 _ -_ 2,5 53 23 15 13 ' “ 7710111 1110 2,5 66 30 11 15 771031 - o, 15 20 30 25 30 '771036 _ 2,5 15 - 25 15 771076 1100 (031) 2,5 16 15 22 30 771077 1100 (10%) _ 2,5 61 115 39 30 7711221 270 ' '2,5 311 15 13 23 7711119 - 0,15 12 30 111 _30 771153 - 2,5 31 23 63 110 771157 210 2,5 53 30 116 1 30 771163 - 0,625 61 130 20 110 771172 - 2,5 25 15 29 23 771233 310 0,15 29 15 9 15 771233 1100 (0,1) 1,25 110 30 38 30 771281 - 2,5 23 30 1111 30 771306 - 1 ,25 58 15 38 30 7713011 _ 2,5 63 - 1-5 31 15 771315 - 1,25 11 - 29 15 771310 -' 2,5 63 60 31 15 7713110 ~ 2,5 59 30 112 30 79001920-4 108 , _ _ + ïfíšnskning av í-LinsE-:zlínïç av 'šestzfde Totcâclçet _ Dos forbruknlng hjëš-tanf _ E” . ' ° i 1 ”Fld i 51 i 'Eid ' mlïl. min. 1590013 1100 (103) 1,25 22 W 30 1 111 15 73030; _ 1 ,25 118 35 20 30 730015 1100 (301) 2,5 59 " 15 9 - 7300111, 1100 (103) 2,5 1:9 30 36 15 730120 31.10 2,5 65 30 29 15 750125 - 2,5 57 23 17 23 780133 150 2,5 116 115 19 30 780150 162 2,5 511 115 19 15 730189 - 2,5 63 30 30 115 780223 - 2,5 62 90 35 ' 90 750269 - 2,5 311 30 110' ~ 60 760272 - 2,5 1 110 90 51 90 1 730292 - 2,5 59 ' 90 311 115 _7303o1 _ 0,15 110 30 _ 28 60 700333 ~ 0,15 51 - '30 21 23 730339 - 2,5 71» 115 112 110 . 730369 - 0 ,625 37 __ 15 11 I 5 780373 - 2 , 5 66 30 25 30 (80371 _ 2 , 5 5 39 30 31 15 ' 700301 5 - 0,15 113 -30 25 110 700339 - _ - 2,5 32 15 15 30 770515 1,00 (1105) 0,625 _61 30 16 15 770711 _ p.6-=2000_(0;1, 20 12,5 - -5 32 - 780225 r 7 -~ 2,5 36 30 22 30 780211 ' - 0,15 30 ' 23 _13 ' 23 750267 - 2,5 27 30 8 _ - 780302 - 2,5 116' 30 111 1 30 _780308 1:00 (10%) 2,5 119 115 3? ~ 115 730329 _ ' - 2,5 21 _ 30 13 30 5730316 _ ' - 0,15 113 30 2 ~ 780353- " - _ 2,5 116 I 15 16 15 733357' _ 2,5 _ 1.13 15 21 15. 730359 ' _ 0,625' _ _60 - 115 . 32 30 730361 - - 2,5 ' 58 ' 30 38 1 115 f '760393 11100 (10:74) 0,625 I 211 5 30 115 30 Évøooozo-ÅÜ 109 f, ---_f __ _..__..... .

F' + Minskning av Minskning av Testade Toxícitet Dos förbrukning' hjärtan- föreningar (morta11tet) ms/kg/i v_ av syre strängning(IK) Kodnr mg/kg/1.v. ° _ _ i % i tld i % i Üld min. min. 780ß0l - 2,5 64 50 6 - 780409 #00 (20 %) 2,5 54 90 45 90 780415 505 2. , 5 29 50 10 50 780456 - 0,625 15 15 52 50 780404 - 2,5 69 15 44 50 Liaorlazin 5 25 (so 96). 1,5 us 5 so no 15 Amiodaron § 180 (50 %) 10 ll 15 22 15 + 5DL50 eller pfocent mortalitet, vilken sistnämnda är angiven inom parentes __..._...____._____._______._¶F___,..- (_ -' _._._,_,....__.__.__.--_-_.~---e _ ------ - -_79ooo2o-4 .I 110 I Verkan på den cerebrala oirkulationen Verkan på den cerebrala cirkulationen har undersökts på anesteserad hund (natriumpentobarbital 500 mg/kg/i.v.).

Den vertebrala artärströmmen har bestämts med en perivaskulär elektromagnetisk eller ultrasonisk sond enligt Doppler.

Det intracerebrala vaskulära motståndet har bestämts genom retrogradtrycket hos inre karotisartären.

Det systemiska artärtrycket bestämdes på femoralartä- ren medelst en tryckmätare (Sanborn 267-BC).

Extraktionsökningen av cerebralt syre bestämdes medelst följande ekvationze A-V A i vilkení A betecknar syrevolymen i artärblodet (volym-%) bestämd medelst hemoreflektometri (apparat enligt Kípp och Zonen) och dosering av hemoglobin (metod enligt Drabkin).

V betecknar syrevolymen i det cerebrala venblodet (in- re käkvenen). ~ _De resultat, som erhållits genom injektion av förening- arna med formeln I och följande referensföreningar: papaverin, naftidrofuryl och cinnarizin, är angivna i följande tabell 8.

Man bör bemärka, att de testade föreningarna injicerats_ intravenöst (snabb injektion). 7900020-4 111 om , ON! WN! _ Om OMH+ M ﬂﬁNHHdﬂﬂﬁO om.. N om| m om.. m oo? må ﬂhäñonoﬂpuwz o u a m m? o oo? må nﬂöawowm wwH+ = om oo- om mo: om oo+ m.~ mmaoßo mm+ ma oﬁn md HH| | 1 m.m wmwomß o .maa _ .das _ .nﬂa , _ . . o . .w . R .w o . ﬂ .w |mwmHwﬁww%mH xohnpnwphmawoøa nøhmvnmwﬂuonwx ønnﬂ aænvwnwvnø mon umvmmw _uMmwßuaoPmnm w xohnuøunwonpøm w HawßdH_ Hdﬁßoßﬂwb ivšotszo-4 112 Verkan gå den perifera cirkulationen Verkan på den perifera cirkulationen har studerats på anesteserad hund (natriumpentobarbital 50 mg/kg/i.v.). Femo- ralartärströmmen har bestämts medelst en perivaskulär elektro- magnetisk eller ultrasonisk sond enligt Doppler.

Det systemiska artärtrycket har bestämts på femoralar- tären med en tryckmätare (Sanborn 267-BC).

De resultat, som erhållits genom injektion av förening- arna med formeln I och följande referensföreningar: papaverin, naftidrofuryl och cinnarizin, är angivna i nedanstående tabell' 9 (intravenös injektion med långsam perfusion).

Tabell 9 Testad Dos Femoralartärström Medelartärtryck förening _ _ . . ~ . . kodni- må/kg/LV' i 95 Ilniflfd i yá Éišfà 770 276 0,156 + 10 >50 - 7 - 770 512. 0,159 + 8 15 - 2 -~ 7?O 525 0,512 + 28 15 - 21 45 780 501 0,156 + 55 15 - 12 - 780 555 0,156 + ll 5 - 8 2250 Papaverin 2 + 100 _ 1 - - Naftidrofenyl 2,5 + 100 5 - 50 2 Cinnarizin 5 + 100 50 - 50 _ 15 Det framgår av föregående resultat, att avståndet mel- lan terapeutiska doser och toxiska doser är tillräckligt stort för att tillåta användning av föreningar med formeln I vid be- handling av kardiovaskulära systembesvär, i synnerhet såsom an- tiangorösa medel och såsom medel verksamma På den cerebrala och perifera cirkulationen.

Föreningarna administreras intravenöst i form av inji- cerbara ampuller innehållande 60 - 120 mg verksam substans och ' oralt i form av tabletter, dragéer eller överdragna piller in- nehållande 20 - 200 mg verksam substans (1 - 5 per dag). 7900920-4 11:» Jämförelseförsök V föreningarna enligt uppfinningen jämfördes med de närmast liggande föreningarna enligt SE (B) 379 540 och SE (B) 351 212.

Av försöksresultaten, som återges i tabell 10, framgår den överlägsna och oväntade terapeutiska effekten hos förening- arna enligt uppfinningen. . 7900020-4 114 Tabell 10 'lšstad 'lbxicitçt ** Dos Mirßkrxing av syre- Minskning av ökning av foreninq (Inortalitet) (m/kg/LVJ förbrukning hjärgansträngfling koännax. (mg/kg/Lv.) (IK) flödet * i 5 i tia i % i tia 1%) (min) (min) a) enligt üggfinningen 710199 -328 1,02 29 15 5 15 . - 1102111 336 (3051) 2,5 111 30 10 15 - 110216 21-8 2,5 59 23 - - + 39 110301 361 (105) 0,15 113 30 11 30 + 60 110312 259 0,11.- 30 30 9 - - 110352 ' 1:20 (305) 0,625 36 15 16 15 + 36 '110356 11001205) 0,625 111 30 20 30 _+ 82 1101153 250 2,5 12 23 25 15 + 60 1101183 6312000 (05) 0,15 711 115 16 30 + 7" 1101181 1100 (30%) 2,5 111 60 111 - + 27 1101186 225 i 2,5 78 '30 17 15 + 51 1101195 115 2,5 111 115 113 30 + 36 1105011 11-5' 2,5 52 155 10 - + 1 110525 _ '325 13.625 66 6_0 1=_3 §_0 *så 110529 15.6. :2000 (225) 012135 S6 30 29_ 30 i 109 100533 p.o.:2000(10'š) 0,625 30 25 28 25 + 12 110538 198 2,5 511 15 _ 28 i 25 + 32 1105115 1100 (1105) 0,625 61 30 16 i 15 + 132 110565 11.6. =2000 (05) 2,5 15 30 111 30 + 162 110590 290 i 2,5 60 115 33 55 + 106 110601 5.6. ;2oo0 (225. 0,625 69 30 25 30 + 112 110610 p.°.=2o00'(0.'.) 0,625 56 60» 311 115 + 110 1706111 ;.~.0.=2-3r~.0(1-1f$) 0,625 119- 30” 115 30 + 30 1501522 00011011) 1,25 20 . "so" 11 15 _ + 13 110630 1.00 (20%) 0.15 58 60 32 60 _+ 1,19 7900020-4 115 Tåbell 10 forts. k Ivastad 'Ibxióitet ** Dos Minskning av syre- Minskninqí av Ökning av föreninq (mrtalitet) i (m/RQÄÅL) förbrukning hjärtansträngning koíonar- - . (IK) floaec * (mg/kq/Lv.) '1 i 1 i tid i 1, i tia (i) (nlin) (min) 170530 - 1100 1307,) 0,15 69 . 30 27 30 + 100 719692 200 (60%) 0,525 60 15 115 30 1 125 170127 130 2,5 57 15 27 30 + 30 710130 1100111011) 2.5 63 115 ' ua 115 1136 110331 p.0.=2o00(0:1) 1,25 115 30 27 115 + 178 77081111 1100 (oz) 2,5 58 23. 35 30 + 61 7708118, 1100 (105) 0,15 111 30 5 -' + 96 770851 300 (203) ~_2,5 111 110 10 110 + 132 770855 260 2,5 60 60 115 60 + 32 770855 260 0,15 ~ 16 30 15 _ 30 + se 770059 150 2,5 30 30 52 60 2+ 15 770598 1100 (05) 2,5 115 115 36 38 + 116 770963 ' 190 2,5 58 30 66 30 + 37 770966 - 2,5 7 - 116 30 - 770992 1100 (01) 2,5 77 110 36 30 + 161 ïf-'Uêëë i i - 2,5 53 23 15 13 ' + 100 111011 ' 11.11 _ 2,5 266 30 11 15 + 161 771031 - 0,15 20 30 25 30 '+ '17 771036 ' - 2,5 1 15 i - _25 15 + 105 711076 ~ ' ' 600 (01) 2,5 16 15 22 30 - 711017 110011021) 2,5 61 115 39 30 3 + 18 7711211 - 270 1 2,5 ' 311- 15 I 13 23 - 171169 _ 0,15 12 30 ' 111 30' + 36 771153 - - 2,5 ' 31 ~ 23 _ 63 _ 110 + 70 711157 ' 2-.0 . 1 2,5 '53 30 1.6 30 +179 771163 - 0,625 61 30 20 110 + 110 771172 - _ 2,5 , 25 15 29 23 + 169 771233 i 3 310 10:12; 2_9 1_5 _ g 1_5 :ag 711238 1100 10%) 1,25 i 110 30 ~_ _ 33 -30 + 119 111281 - ' 2,5 23 30 '_ 1111 30 1 82 771306 ' - _ 1,25 50 15 38 ' 30 + 7111 771399 - 79,5 :'13 55 '31 15 + 118 771315 - 1,25 2 11 -' 29 15 + 1oo :71318 - 2,5 03 _60 31 15 + 65 7113110 - _ 2.5 59 30 112 30 + 29 -790-0020-4 Tabell 10 forts. 116 “Iëstad K _ 'Ibxicitet ** . 'Dos av syre- Minskning av ' Ökning av -föreninq (Irnrtalitet) (m/kg/jnvJ Qförbrumlng hjäšxrßträngrﬁng, (mg/kq/Lv.) ' . . ' '- i 3 i 1:10 i 3 i tia (3) _ (min) (min) '130001 - 1100 (10%) ,%5 22 30 11- 15 - 1110202 - 1125 - in 55 20 3'0 I '(32 '1800110 2 1:00 (303) 2,5 59 15 9 - + 111 '18001111 1100 (105) 2,5 19 30 36 15 + 116 780120 3110 2,5 65 30 29' 15 + 211 180126 - 2,5 51 23 11 23 + 50 100135 150 2,5 us 115 19 30 + 66 '130150 162 2,5 511, 115 19 15 + 112 150169 - 2,5 63 30 ' 30 115 + 138 160223 ~ 2,5 62 90 35 90 + 156 '1813269 -1 2,5 3 311 30 110 ~60 + 33 180212 -. 2,5 110 90 51 90 + 15 100292 - 2.5 59 90 311 115 + 1113 180301 - 0,15 ho 30 28 60 _ + 1115 160333 . -- 0,15 51 3 30 21 23 + 711 180339 - ~ 2,5 111 115 112 110 _ + 50 120365 - 0,625 31 15 11 15 + 100 130313 ~ 2,5 66 30 1 25 30 + 100 100311. - 2.5 5 39 30 31 15 + 75 160331 T ' - 0,15 ' 113 30 25 110 + 130 130339 _ 32,5 32 ' '15 15 30 + 138 1105115 . 1400 (205) 0,625 61 30 16 15 _+ 132 110111 - p.5.=2000 (05) _00 12,5 - - 32 - - 12-3225 - 1 2,5 36 30 22 30 * 30 1802111 4 0,15 ' 30 23 13 '23 *f 22 133261 ' 4 2,5 - 21 ' 30 8 - ° 130302 - I 2,5 116 30 11 ' 30 5 + “1 180308 100 (1015) 2,5 119 115 31 115 *f 90 180329 _ -_- . 2,5 5 ' 21 ' 30- 13 30 ' 130316 - ' íßfšs L? 3_° f 2. ' I + 0.1 130353 _ - 2,5 116 15 16 15 - 162351 - . 2,5 1-3 15 21 15 + 116 160359 - 0,625 60 115 32 _ 30 + 10 160361 - 2,5 68 l 30 38 115 + 108 100393 1100 (102) “ 410625 211 30 15 30 -š 0,15 - - - - f 38 117 Tabell 10 7900020-4 Testad Tbxicitet ** Dos Minskning av syre~ Minskning av Ökning av föreninq (nortalitet) /_ förbrukning hjärtansträngning koronar- _ (m/kg LW (IK) flödet * (ng/kg/i.v.) i % i tid i % i tid (%) män) män) ; 739301 - - 2,5 65 30 5 ~ + 113 1392109 ' Moa (205) 2,5 51» 90 143 90 + 77 780m; 305 2,5 29 30 10 30 + 56 Jêahäá ~ 0,625 13 15 32 30 _ . 33 všohah - 2,5 69 15 M» 30 _ b) eniigt §§ (B) 379 s4o= _ 1-(3',4',s'-tri- nebmdchuumnyﬁ -a-(etoxikarbø- 25 - - - - + 85 nykﬂyl)-guæm- azhrnahæm c) enligt sE (-B) š51 212 6.5 - - - - + so 68"' 3 s - - za go + 16 fä i so - _ _ + moi 67350 'O _ _ 11 30 + '9 * Testet genonfört enligt föreskrift i SE (B) 379 540 och 351 212 ** DL 50 eller procentuell mortalitet som anges inom parentes

Claims

7990026-4 g f H8 Patentkrav

1. Nya cinnamoylpiperaziner och -homopiperaziner med den allmänna formeln I H O R1 i vilken R = = \äï::>>- betecknar 3,4,5-trimetoxifenylgruppen OCH3 H3CO OCH3 i vilket fall gruppen parametrar (n, R1, X, m) betecknar antingen (1, OH, syre, 0), varvid Ar betecknar: en mono- eller polysubstituerad fenylring där R2, R3, R4, R och R6 samtidigt har följande betydelser: 5 R3=R4=R5=R6=H och R2 betecknar då en acetamidogrupp, R2=R4=R5=R6=H och R3 betecknar en acetamido- eller acetylgrupp, R2=R3=R5=R6=H och R4 betecknar då en bensoylgrupp, en rak el- ler grenad alkylgrupp med 3 - 5 kolatomer, cyklohexylgrupp, alkanoylgrupp, i vilken alkylresten har 2 - 3 kolatomer, eller en cyanometyl- eller karboxamidometylkedja, betecknar en fluoratom och R4 betecknar en acetylgrupp, I R3=R5=R6=H och R =R =R =H och =H och R =R5=R =H Och 79ooo2n-4 119 betecknar en kloratom och R4 betecknar en nitro- eller acetylgrupp eller en N- metylkarbamoylaminokedja, betecknar en metylgrupp och R4 betecknar en kloratom, en acetyl- eller acetamido- grupp eller en M-metylkarbamoylaminokedja, betecknar en metoxigrupp och R4 betecknar en propionyl-, formyl~, cyano-, acetamido- eller N-metylkarboxamidogrupp, betecknar en metylgrupp och R4 betecknar en nitro- eller acetamidogrupp eller en N-metylkarbamoylaminokedja, R2=R6=H och och Rs betecknar en metylgrupp och R4 be- tecknar en kloratom, R5=R6=H och och R3 betecknar en metoxigrupp och R4 be- tecknar en bbmetylkarbamoylaminogrupp, R3=R5=H och och R6 betecknar en kloratom och R4 be- tecknar en acetylgrupp eller en N-metyl- karbamoylaminokedja, R3=R5=H och och R6 betecknar en metoxigrupp och R4 be- tecknar en acetyl- eller etylkarboxilat- grupp eller en N-metylkarbamoylaminokedja, R3=H och R¿; Rs och R6 betecknar en metoxigrupp och ÄÜRZ betecknar en acetylgrupp, en heterocykel med formeln ”v Rs _..- O\ f (cnﬂp i vilken p, R7, R8 och R9 samtidigt har följande betydelser: p=2, R7=R8=H och R9 betecknar en hydroxi-, acetoxi-, metoxi- cyano- eller alkoxikarbonylgrupp, i vilken alkylresten är rak eller grenad 7900020-4 120 och har 3 - 5 kolatomer, en cyklohexyl- oxikarbonyl-, karboxamido-, N-cyk1ohexy1- karboxamido-, N-fenylkarboxamido- eller alkanoylaminogrupp, i vilken alkylresten är rak eller grenad och har 2 - 5 kol- atomer, en cyklohexylkarbonylamino-, bensoylamino- eller N-alkylkarbamoyl- aminogrupp, i vilken alkylresten är rak eller grenad och har 2 - 5 kolatomer, en N-(parametoxifenyl)-karbamoylamino-, N,N~dimetylkarbamoylamino-, morfolino- karbonylamino-, N,N'~dimetylkarbamoyl- amino-, etoxikarbonylamino- eller en etylacetat-, karboxamidometyl- eller N-metylkarboxamidometylgrupp, p=2, R7=R9=H och R8 beteoknar en acetylgrupp, p=2, R8=R9=H och R7 betecknar en acetamidogrupp, p=1 eller 3, R7=R8=H och R9 betecknar en väteatom eller en acetyl-, acetamido- eller N-metylkarba- moylaminogrupp, en naftalenring med formeln i vilken R10 betechnar en acetyl-, acetamido~ eller N-metylkarbamoylaminogrupp,7 en aromatisk grupp med formeln 7900620-4 121 (cnzgq i vilken q är 1 eller 2 och R1o betecknar detsamma som ovan, men R Q = 11 10 kan likväl icke beteckna en acetylgrupp då en 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftylgrupp med formeln O eller (2, OH, syre, 0), varvid Ar betecknar: antingen en aromatisk grupp med formeln COCH3 E11 äär R11 betecknar en väteatom eller en metoxigrupp, eller en heterocykel med formeln o o \__/ där R betecknar detsamma som ovan, 10 _ eller (1, H, syre, O), varvid Ar betecknar en heterocykel med formeln jeooozo-4 122 12 0 O \_/ där R12 betecknar en acetyl-, acetamido-, N-metylkarboxamido- eller N-metylkarbamoylaminogrupp, ' eller (1, OH, S, 0), varvid Ar betecknar: antingen en aromatisk grupp med formeln //” R11 där R11 betecknar en väteatom eller en metoxigrupp, I eller en heterocykel med formeln O O \.._/ där R13 betecknar en väteatom eller en acetylgrupp, eller (1, OH, -N-, O), mæmﬂíAr2xﬁedcmr en fenylgrupp, CH3 eller (1, OH, syre, 1), varvid Ar betecknar en fenylgrupp, eller R = = betecknar : antingen en 4-fluorfenyl-, 3,5-dimetoxifenyl- eller 3,4-n -metylendioxifenylgrupp, eller en aromatisk grupp med formeln 7900020-4 ~ 123 där R14 betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med 2 - 3 kolatomer, i vilket fall gruppen parametrar (n, R1, X, m) betecknar (1, OH, syre, O) och Ar betecknar gruppen --- C0CH3 O O \__/ “Û- .betecknar gruppen eller OCH3 i vilket fall gruppen parametrar (n, R1, X, m) betecknar (1, OH, syre, 0) och Ar betecknar gruppen COCH CH3O

2. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a,d e av att de utgör läkemedel. 19cno2o-4 124

3. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav 1, med undantag av föreningar med formeln I, i vilka: R \\šÉ::>>'"_ betecknar gruppen CH3O CH30 eller X betecknar en metylaminogrupp eller R1 betecknar en väteatom eller Ar betecknar gruppen __§::?_OH Q 0 \__/ k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar en piperazin eller en homopiperazin med formeln II R' 1 *a N ,N"' H II /// _ \__(CH2) o D. \ i vilken n är 1 eller 2 och R L\