LU80680A1 - Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- LU80680A1 LU80680A1 LU80680A LU80680A LU80680A1 LU 80680 A1 LU80680 A1 LU 80680A1 LU 80680 A LU80680 A LU 80680A LU 80680 A LU80680 A LU 80680A LU 80680 A1 LU80680 A1 LU 80680A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- formula
- group
- acetyl
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 4
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC#N IJJJSNBMFDDFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 60
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical group C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- PCMORTLOPMLEFB-ONEGZZNKSA-N sinapic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1O PCMORTLOPMLEFB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- DLCYXQODDJUHQL-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenyl-1-piperazin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1CNCCN1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DLCYXQODDJUHQL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 3
- 101710167912 Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHMHGDYDDWMTSX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C=CC=C1C(C)=O HHMHGDYDDWMTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 2',3'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- PCMORTLOPMLEFB-UHFFFAOYSA-N sinapinic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1O PCMORTLOPMLEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- DDTOOEYMGKFVIM-UHFFFAOYSA-N (8-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) acetate Chemical compound C1=2OCCOC=2C(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DDTOOEYMGKFVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical group O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREHUWJLRDJJGY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCNC1 OREHUWJLRDJJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIROXSOOOAZHLL-UHFFFAOYSA-N 2',3',4'-Trihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1O XIROXSOOOAZHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIOBNPIESAHMC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-8-yl)acetonitrile Chemical compound C1=2OCCOC=2C(CC#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBIOBNPIESAHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLCYXQODDJUHQL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-piperazin-1-ylprop-2-en-1-one Chemical class C1CNCCN1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DLCYXQODDJUHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150051159 ARTN gene Proteins 0.000 description 1
- 101100515520 Arabidopsis thaliana XI-J gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000030781 Ippa Species 0.000 description 1
- 208000002041 Loiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100467425 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) raaS gene Proteins 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHHXXRRFHXQJZ-UHFFFAOYSA-N NONON Chemical compound NONON MFHHXXRRFHXQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100537553 Rattus norvegicus Tnfrsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-DNQXCXABSA-N [(2r,3r)-3-diphenylphosphanylbutan-2-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H](C)[C@@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- BAQKJENAVQLANS-UHFFFAOYSA-N fenbutrazate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)OCCN(C1C)CCOC1C1=CC=CC=C1 BAQKJENAVQLANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002533 fenbutrazate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000000569 greater omentum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZFTKWAVDJBKFCS-UHFFFAOYSA-N iodine;pyridine Chemical compound [I].C1=CC=NC=C1 ZFTKWAVDJBKFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 101150112420 lnpka gene Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDAJOMHCNIEDG-UHFFFAOYSA-N piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1.C1CNCCN1 OVDAJOMHCNIEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- QKWLAUAUUGXSSE-UHFFFAOYSA-L prohexadione-calcium Chemical compound [Ca+2].CCC(=O)C1=C([O-])CC(C([O-])=O)CC1=O QKWLAUAUUGXSSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 ., / * . ·
La demande de brevet principal n° T9 ^8 ,a pour objet des trimethoxy-3, 5 cinnamoyles piparazines de formule :
Ciï3\ 5 C%0 ^ \-~CH =CH-CO-ï/ ^-CH2 - CH - CHg - Xq - ArQ (I )
(CHp) OH
Cr^O 2 no leur procéda de préparation et leur application en thérapeutique, notamment 10 comme antiangoreux et comme vasodilatateur périphérique.
La présente demande de premier certificat d'addition concerne de ~ nouvelles cinnamoyles pipérazines ayant une structure de base identique à celle des composes de formule (lo) et possédant les mêmes propriétés thérapeutiques que ces derniers.
15 Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à la formule generale : .· -ad R'(I) I Ü ^^Vn
HO
dans laquelle : 25 00% représente 1s groupe 3 , , 5 triméthoxyphényl%COy^>_ OCH, auquel cas 1'ensemble des paramètres (n, X, m) prend ; / + soit la valeur (1? Oïï, Oxygène, 0), le radical Ar représentant alors : Γ "30 · IL· r M 5 - un noyau phenyle mono ou polysubstïtué : —Û % dans lequel : .. . 62 % rU, R,., 3j,, 3C et représentent simultanément les valeurs suivantes : έ o -r j o • ; Rp représente alors le groupe acétamido, ' ^ . Rg^Ri^R· R„ représente le .groupe acétamido ou acétyle ; • δ2=^3="5=^β=^ > \ représente alors le groupé benzoyle, alkyle linéaire ou ramifié possédant de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyle, alcanoyle dont le reste alkyle comporte 2 ou 3 atomes de carbone, ou les enchaînements cyanométhyle ou carboxamidométhyle ; ^ ; R2 représente l'atome de fluor et représente le groupe H ^ 2 * ^ ».
v acétvle ; . R^=Rj-=Rg=H ; Rg représente l'atome de chlore et R^ représente soit les groupes nitro ou acétyle, soit l’enchaînement ïl-msthyl-carbaraoylamino ; 5 . R^R^R^R ; Rg représente le groupe méthyle et R)( représente soit l’atome de chlore, soit les groupes acétyle ou acétamido ; soit l'enchaînement IT-méthyl carbamoylamino ; . Pi2=Rc;=B.£=H ; Rg représente le groupe methoxy et R^ représente le groupe propionyle, formyle, cyano, acétamido ou IT-méthyl carboxamido ; 10 . R2=P^=R^=H ; représente le groupe méthyle et représente le groupe nitro ou acétamido ou l'enchaînement ïï-méthyl-carbamoylamino ; . ?*2=R6=H » R3 e~ ?‘5 repré s entent le groupe méthyle et R^ représente l'atome de chlore ; . E^=Rg=H ; Rg et R^ représentent le groupe methoxy et R^ le groupe 15 R-mêthyl carbamoylamino ; . R^=Rj-=H ; Rg et Rg représentent l'atome de chlore et R^ représente le groupe acétyle ou l'enchaînement îî-méthyl carbamoylamino ; . R^R^H ; Rg et Rg représentent le groupe methoxy et R^ représente le groupe acétyle ou carboxylate d'éthyle ou l’enchaînement 20 17-2! ethyl carbamoylamino ; : . R =fl ; R, , P.,. et R,. représente le groupe methoxy et H représente le f ^ d U- p o c.
groupe acétyle ; V& ' - un. hetérocycle de formule W"‘ 9 dans lequel : p, R^.,Rg et 25 . . Ηλ R^ nrennent simultanément les significations suivantes : . Q ~ y . ρ=2 ; R^=Rg=H ; représente soit le groupe hydroxy, acétoxy, methoxy, cyano, alkoxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte 3 à 5 atomes de carbone, cyclo hexyloxy '30 . ^ carbonyle, carboxamido, ïï-cyclohexyl carboxamido, li-phenyl- carboxamido, alcanoyl amino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexyl carbo- nylamino, benzoylamino, H-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède 2 à 5 atomes de carbone, 'O ^ H-(paraméthoxyphényl)-carbamoylamino, li-R-diméthyl carbamoylamino , morpholinocarbonylamino, K-M’-dimsthyl carbamoylamino ou éthoxy carbonylamino, soit les enchaînements acétate d’éthyle, carboxamido méthyle ou N méthyl carboxamido méthyle ; . p=2 ; E^=Rg=H ; Rg représente le groupe acétyle ; 40 , p=2 ; Rg=R^=H ; R,, représente le groupe acétamido ; * * 3 *. p=1 ou 3 ; R^=Rg=H ; représente soit l’atome d’hydrogène soit le groupe acetyle, acêtamido ou N-méthylcarbamoyl amino ;
-f\- R
- un noyau naphtaline du type 10 dans lequel R^q représente un groupe acetyle, acêtamido ou N-méthyl carbamoyl amino ; - un hêtérocycle du type /\ ^ dans lequel q prënd les valeurs 1 ou 2 et R10 a les mêmes significations que précédemment, R1Q ne pouvant toutefois représenter un groupe acetyle Quand q = 1 ; - 10 - le motif de formule (cxo-1, têtrahydro 1-2-3-b naphtyl-6 de formule — + soit la valeur (2, OH, Oxygène, 0), le radical Ar représentant alors : 15 ~ soit un motif aromatique du type : —^I^C0CH^ans lequel représente
l’atome d’hydrogine ou le groupe méthoxy V
—f\- R
- soit un hétérocycle du type d~a dans lequel R^ a la même signi fication que précédemment ; , 20 + soit la valeur (l, H, Oxygène, 0), le radical Ar représentant alors un "~O“R12 hétérocycle du type : dans lequel R représente le groupe acetyle, acêtamido, N-méthyl carboxamido ou N-méthylcarbamoylamino ; + soit la valeur (1, OH, S, 0), le radical Ar représentant alors : 25 - soit un motif aromatique du type ~^3'C0CH^.anslequel représente R11 l'atome d’hydrogène ou le groupe methoxy, „ -Oh* 30 - soit un hétérocycle du type /Λ 13 dans lequel R représente v_9 1'atome d’hydrogène ou le groupe acétyle.
+ soit la valeur (1, 0H, -N-, 0), le radical Ar représentant alors le groupe 35 phényle, ch3 h ... ........................ k .......... ...............................
V ’· ' .
» + soit la valeur (l, OH, O-tygsus·» l),le radical Ar représentant alors le '"N. groupe phényle, == représente : 5 + soit le groupe U-fluorophényle ; 3,5 dinéthoxyphanyle, ou 3,^~méthylène- dioxyphényle ; Cïï3° + soit un motif aromatique du type dans lequel représente CH3° l'atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifie possédant 2 10 à 3 atomes de carbone^ auxquâs cas l'ensemble de paramètres (n, R-j s xj a) prend la valeur (î, OH, " Oxygéna, 0) et le radical Ar représente le motif COCH^
O O
, . ,0CS3 W
15 — représente le motif auquel cas 1 ’ensemble des paramètres (η, P^, X, m) prend la valeur ( 1, OH, Oxygène, 0) et le radical
Ar représente le motif —^“^-.COCH^ «
CH
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composes de 20 formule I, à l'exception des 7 composés de formule I suivants a savoir : ' [' + le compose de formule I dans laouelle représente le sotif HO—— +· le composé de formule I dans laquelle X représente le groupa mettylamino t -H- . · · 25 CH3 + le composé de formule I dans laquelle Ar représente le motif et, _ + les quatre composés de formule I dans laquelle R,{ représente l'atome 30 d’hydrogène, consiste a condenser une piperazine ou une homopipérazine de formule (il) : R’ Γ^ΐΐ N î!-H (II} 35 · 0 dans laquelle n prend les valeurs 1 et 2 et a les mêmes si unifications que Λ—dans la formule I à l'exception de la valeur U0 CH 0 KO -fV- ..... ......................................................... 5 ' \ % “ - < avec un époxyde de formule (lll) :
Ar‘ (IJI) 5 dans lequel Ar' a les memes significations que Ar dans la formule I à l’exception de la valeur /=\ ng et X’ représente l'atome d’oxygène ou de soufre, ou avec aMv> l'epoxy-2,3 benzyloxy-1 propane pour obtenir le composé de formule I où \_/ m = 1.
Cette condensation, s'effectue de préférence dans l’éthanol au reflux. lO Selon le même procédé que ci-dessus, mais a partir de réactifs adéquats, on préparera également le composé répondant a la formule (la) : 0H3°\ .
15 εΗ3ε0αΟ^γΟ'^Ύν^00^ (Ia)
CH3°/^ 0 oh O
Les composas de formule II nouveaux, notamment ceux correspondant aux formules 20 (m>) et (lia) : \„ .çh p . . -Q. ....
. „ (iib) ch3° ^ 25 0 '· « (lia) " 30 .
R" dans laquelle représente les groupes aromatiques suivants r 35 0CH_ ¢.11 q Λ \? 3 v_ ?-F\- 3_Q iQ— CHjCOCL^^— ~ CH-0^ CH_0'^=^ 3 3 nir r CH-,0
Cd30^ 3 \ tO c2H5°—C5— ou . ") 0—Cj/ Λ GH_0 " Cï30^ :T · ν 6 * * * sont obtenus par condensation des composes de formule(iV)et(IVa) CV\ ' 5 CK3° —(Iv) CH30 x 10 R,;0^YC1 (ITa) 0 15 . .
dans laquelle H” a les memes significations que dans lia respectivement avec 1 ’homopiperazine et la piperazine. Cette condensation s’effectue de préférence en solution dans l’acide acétique.
Les comooses de formule (IVa) nouveaux, notamment ceux pour lesquels . * CK_0 CH 0 20 R" _ „ représente les motifs -'v. » j > C2ÎI^ β4>-?γ^- sont obtenus par action du chlorure de thionyle en solution toluenique sur les acides cinnamoxques correspondants de formule(v): 2" 0CH3 B,ll4.0^^3Sv^NkCOOH (V)
0CiS
dans laquelle R’ ^ représente les groupes éthyle et isopropyle.
30 Les composés V sont obtenus par saponification des esters éthyliques des acides cinnamoïques correspondants de formule(VI) : ch3° ^ R· (VI) CH,0 ’ 35 3 1ms laquelle 3* ,, a les memes significations que dans(V).
Les composas de formule VI ont été utilisés bruts et sont préparés par action de l’iodure d'éthyle, ou de l'iodure d*isopropyle sur l’ester éthylique de l’acide sinapique, en solution dans l’acétonitrile et en présence ’ ..... τ w de carbonate de potassium.
»
Les composés de formule (ill) ^X’-Ar’ (ill) σ 5 sont en partie nouveaux et notamment ceux pour lesquels : - X’ représente un atome d’oxygène et le radical Ar’ représente :
RV
X / 5
’ a) un noyau phényle mono ou polysubstitué : ,_\\__ R
10 R'^NS'j dans lequel R’^, R'^, E'^a et R’g représentent simultanément les valeurs suivantes : . R’3=R’5=R'6=H ; R’2=F ; R'^COC:^ . R'3=S· =R*g=E ; r,2=och3 ; R’^COCH^, COSt 15 . R’3=R’5=R’6=H ; R’2=C1 ; R’^COC^, ÏTO^
. R1 _-R* =RV=H ; R’ =CH ; R’, =110. , KH-COIIH-CS
250 33 42 3 . R» -R*g*H ; R'2=R’3=0Chr3 ; R'u * NHCŒIÏÏ-C^
. R* =RV=H ; R' =RV=C1 ; R’, =C0GHo, îIHCONHCH
3 0 2 o 4 3 3 . R · 3=R ’ 5=ïï ; R ' 2=R ' g=0CH3 ; R j^COCF^, COOEt, ou HHCOHEGH^ 20 · R'3“H ; rt'^RyR R’2=C0CH3 . Λ·Ε,2=Β,3=Χ,5=Κ,6=Η . * .
R’7 R’o ^ / 8 · b).un hêtérocycle de formule —dans lequel 25 H · P» R’ο·» R*o et Ri prennent simultanément les valeurs suivantes : 7 O y = . p=2 : Η’^=Η'β=Η ; R'^ représente les groupes métiioxy·, acétoxy, cyano, alcoxyearbonyle dans lequel ”5 30 le reste alkyle est linéaire ou ramifie et comporte de 3 à .6 atomes de carbone, cyclohexyloxy car’oonyle, carboxamido, . H-cyclohexylcarboxamido, lî-phenyl carboxamido, ^ alcanoyl-amino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 2 à U atomes de carbone, cyclohexylcarbonylamino, benzoylantino, -35 îl-alliylcarbanoylamino dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 2 à 5 atomes de carbone , li-(paraméthoxyphényl) carbanoylamino, Ιΐ,Ν diméthylcarbamoylamino, morp’aolino carbonylanino, lî-K' dimethyl carbamoylamine ou e fchoxyearbonylamino ou bien les enchaînements HO acétate d'éthyle, carboxamidométbyle ou / 3 * “*« ϊί-mé t hy 1 ca rbox ami do - né t hy 1 e.
. p=2 ; R’^=H'^=H ; R’g représente le groupe acétyle.
. p=2 ; R’g=R'^=H ; R'^. représente le groupe acefcartido . p=1 ou 3 5 R’^-R’g=H ; R'^ représente les groupes acétyle, 5 acetanido ou li-raêthylcarbanoylanino- c) un noyau naphtalene de type _^j\_R10 w dans lequel R^ représente les groupes acétyle, acetanido ou Ii-msthylcarbamoylamino j _/Γλ_ρ· 10 d) un hétérocycle du tyoe Æ. dans lequel q et R’,« prennent 10 “ simultanément les valeurs suivantes : q=1 auquel cas R' représente les groupes acetanido et If-méthyl— c art) amoylami η o q=2 auquel cas R' ^ représente les groupes acétyle, acetanido et 15 E-méthylcarbamoylamino Ö e) le motif î et - X' représente un atone de soufre"et le radical Ar’ z-epresente : 2Ô f ) un notif aromatique du type COCH^ ^ · | ... . .. ; Pt11 dans lequel R ^ représente l'atone d'hydrogéné ou le groupe nethoxy .g) lin hétérocycle du type -^-R-jg dans lequel R^ représente l'atome 25 d'hydrogène ou le groupe acétyle. -
Les composes de formule (ill) résultent de la condensation des phénols de formule (Vil) : H - X* - Ar* (VII) ? 30 dans laquelle X' et Ar’ ont la même signification que dans la formule (III), avec l’épichlorhydrine ou 11épibromhydrzne- Cette condensation s'effectue de preference à reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.
Les composes de formule VII ci-dessus sont en partie nouveaux et sont alors préparés par diverses méthodes selon la nature de X* et de Ar’.
Plus précisément : ί) les composés de formule VII corresoondant aux formules (VI Ja}3 (vilt), et (Vile) :
hO
...... ' ..... -4 4^. φ .. .. ^ 9 k * R" R" v/ HO ——ïIH-CO-îïH-CK^ (Vlla) 5 dans laquelle R”2, -R’^, R"^ et R’’g prennent simultanément les valeurs suivantes . R"3=R’’5=R"6=H ; R"2=CH0 10 . R"5=R"6=H ; Rm2=R,,3=0CK3
. R’’ =R” =H ; R” =R” =C1 3 j . d O
. Rn3=R’'5=H ; R”2=R’t6=0CH3 ' ! 15 H0_^—IIH-COîIH-CH3 (Vllb) 2:3 H0H^)—NH-C0NH-CH3 (VTIc) \_(C’ ) r · . : 2¾ dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2; 25 sont obtenus par action de l’isocyanate de méthyle, en solution chloroformique, respectivement sur les amino phénols de formules R’V R’’ 5 HO . _(/ %- HH. (Villa) T 30 >< r/ ^r”3 dans laquelle R”2, R"3, R"^ et R "g ont les mêmes significations que dans (ma-), 35 ÏÏH2 (VlIIb), et H0_(f^_M2 ( VTITc) to 0ch\ ~ 10 —“ Λ dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2.
2) les composés(VIï)correspondant à la formule (ΥΙΙά) : KO —(Vlld)
J
10 dans laquelle q prend les valeurs 1 ou 2/ sont: obtenus par condensation de l’anhydride acétique sur les composés (Ville) en solution aqueuse.
3) les composés (Vil) correspondant aux formules (vile) etCviIf) : 15 hs_AA_coch (Vile) «*c io HS-0-R,3 (ïllf) 0 0 · f N_/ \ * a 25 dans laquelle représente l'atome d’hydrogène ou le groupe acêtyle sont obtenus par traitement par une solution de soude dans le methaiol v des composés de formule (iX)et(iXa), T 30 CV^_s—c0cH3 (IX) CH3 0 OCH^7 3* 135 Cïï_ r-, ^777^0-^ (IXa) CH ο’ <S >>
Ho dans laquelle représente l’atome d'hydrogène ou le groupe acéiyie.
Les composés (IX) et (XXa) sont obtenus par transposition thermique des composés(X)et(Xa) 11 r " CH3\ 5 ch^î!'Y^°'^>.coch3 (X) οοκζ^ (Za>
O O
W
dans laquelle a les mêmes .significations que dans (iXa) .
15 Les composés (X)et (Xa) sont eux mêmes obtenus par* condensation d.u chlorure de iî-N-diraithyl thiocarbamoyle avec les phénols de formules HO coch3 s) OCH^f 29 3 . . - Γ ' . (vu h.) o o J_l 25 H0-^- COCH^ (Vil x)
00 \_I
T 30 k) Les composés de formule (VII) correspondant à la formule ( Vllk): R’J-R’g
.HO R"9 (VII
’ 0^0
(CKJ
35 . 2'p .
dans laquelle p, R"^, R"^ et R"^ prennent simultanément les valeurs suivantes : ^0 . p=2 ; R"^=:R,,g=H ; R"^ représente soit les groupes acétoxy, cyano.
12 aicoxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxy carbonyle, carboxamido, N-cÿclohexyl carboxamido, N-phényl carboxamido, 5 alcanoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclo— ' hexylcarbonyland.no, benzoylamino, fl-alkylcarbamoylm.
amino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, ïï-paraméthoxyphényl 10 carbamoylamino, N-ÏT-diméthyl carbamoylamino, morpholinocarbonylamino, ïï-ïï’ dimethyl carbamoylamino ou éthoxycarbonylamino ; soit les enchaînements acétate d'éthyle, carboxamidométhyle et N-methylcarbo-xamido méthyle.
15 *p=1 ou 3 ; E" =R"g=H ; R"^ représente alors les groupes acétyle, acitamido ou N-méthylcarbampylamino, ^ ’ 2o sont obtenus par hydroginolyse en présence de palladium sur charbon des composés de formule (Xi) B"r h"8 ' ; <Q-o^L,. ! (XX) v: (Cf^P ! ! 3° . ·. . .
dans laquelle p, 3"^, R"g et R"^ ont les mêmes significations que dans (Vllk) Λ 13 *» 4 «
Les composés de formule (XI) ci-dessus nécessaires à la préparation, des composes de formule (VII k) sont en partie nouveaux et sont obtenus par différents procédés selon la nature de p, RMg et R”^-
De même, est nouveau le composé de formule(ZCEaJ : 5 Ο-0Λ°0Η3 Cxia)
O
* que l'on peut utiliser pour la synthèse d'un composé de formule(VII >*) connu 10 - η°-^°οη3 \J> (vil k‘) 15 Plus précisément : 1) Le compose répondant à la formule (Xïa) r e t {V-°<V>ch3 (xïa) 20 est obtenu par action du sulfate de méthyle .sur le composé de formule (XIII) ~25 O^°-Q-0H (XIII)
•T O
Le composé (XIIl) est obtenu par action du carbonate de ootassiura sur le composé (XI b; suivant : * / h „ t- tu 6 0-0-^0000¾ (XI b) \_/° 5 qui est lui-même obtenu par réaction de Baeyer Williger sur le composé de formule : (XIV) 0 0 10
Le compose ΧΓ7 est .obtenu-par action du· chlorure de benzyle’" en solution dans 1’acetonitrile ou l’acétone, en présence de carbonate de potassium sur le composé (YII ·/·) : 15 /-\ K0_/^_£0CH3 (Vil.) 20 2) Les composés (XI ) correspondant à la formule (Xï c) : ^ —'0 —^^“C00B.jcj (XI e) 0 0
W
25 dans laquelle 5^ représente les groupes isopropyle, tertiobutyle, n-pentyle, ou cyclohexyle sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consisté" à traiter le composé de formule : f 30 0^ 0 -£V C00H (xv)
w H
o o N_t ,35 par le chlorure de thionyle puis à faire réagir sur le produit brun ainsi obtenu les alcools de formule b0 R15 ~ 0H (XVI) 1 . * 15 * dans laquelle a la meme signification que dans la formule^le) 5 Le compose de formule XV est obtenu t>ar oxydation.
par le complexe iode-pyridine, en présence de soude, du composé de formule.:’ 0_Q_ COCÏtj (XIV)
10 V
3) Les composés(Xi)correspondant à la formule (XXd) 15 0/VO—^^-C0M-Rl6 (XI d) 0 0 \_y F 20.
dans laquelle représentent soit l'atome d'hydrogène, soit les groupes . cyclohexyle ou phênyle sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à 25 traiter le composé de formule (XV) par le chlorure de thionyle, puis à faire réagir sur le produit brut ainsi obtenu les amines de formule *16 ~ IÎH2 (XVII) - 30 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe cyclohexyle ou phényle.
35 U) Les composés (XI ) correspondant à la formule (XI e} 0—EH-C0-R,T ^ * v_/
Uo dans laquelle représente soit un groupe alkyle linéaire ou ramifie possédant
U
* Ιζ « de 2 à 5 atomes de carbone, soit le groupe cyclohexylef soit le groupe phényle, sont obtenus par action des chlorures d’acide de formule ; R^COCl (XVIII) - 5 dans laquelle R a les memes significations eue dans Xle, sur le composé· de formule : 0^ o _^_m2 (XIX) 0 0 10 \_1 en milieu têtrahyàrofurannique.
15 5) Les composés de formule (X3) correspondant à la formule(Xlf) o —^^—M-C0Z1H-R18 (Xlf) 0 0..
20 ^CH/p f- 1 ' « dans laquelle p et R g prennent simultanément les valeurs suivantes : . p=2 ; R.g représente soit un groupe alîsyle linéaire ou ramifié possé-25 dant de 2 à 5 atomes de carbone .ou paraméthoxyphényle,' . p=1 ou 3 ; RiQ représente le groupe méthyle, ^ sont obtenus par action des isocyanates de formule ’ f 30 R18 îico . (XX) sur les composés de formule (XIX) ci-dessus et (XIXa) : « 35 0^°-^ NH2 (XIXa) 0 0 \ / lo dans laquelle p/prend les valeurs 1 ou 3i Μ **' 17 6) Le compose(Xi) > correspondant à la formule(zi g) ο —/'"A-JIH-COOC^ 0 0 (XI g) 5 w est obtenu par action du chloroforsiate d1 éthyle sur· le compose de formule (XIX)’ ci-dessus.
Les composés de formule ' (XIXa) utilises dans les synthèses données " ' 10 sous les points H) 5) et 6) ci-dessus sont nouveaux et obtenus par hydrolyse par la potasse éthanolique des composés de formule (XIîx) 0 ÏÏHCOCI^ (XI b ) 15 ο o
' H
à dans laquelle p prend les valeurs 1 ou 3 [ , Les composés de formule(XIh)sont quant à eux obtenus - 20 , par un réarrangement de Beckmann, en milieu acide, des composés de formule ' . : /—{. 1Ί—OH 0 0 25 CC^p, dans laquelle p* prend les valeurs 1 ou 3; 30 s t f 35 h 18
Les composes de formule (XXI) ci-dessus sont obtenus par action de l'hydroxylamine sur les composes de formule (Xli) : 0^ 0 (xxi) ΓΛ \ ? (Œ2>p· dans laquelle p' prend les valeurs 1 ou 3*
Les composés de formule (Xli) sont eux, obtenus par action d’un dérivé diode ou dibromë de formules (XXII) : s J: , I-(Cii2)p, - I ou Br-(CH2)pt - Br (XXII) dang lesquelles pT prend les valeurs 1 ou 3 sur le composé de formule : («h,
OH OH
*ί· * F' 19 5 * en solution dans le diméthyl sulfoxyde, ou le U-N-diméthyl formamide en présence de potasse.
Le composé (2Œ1I) est obtenu par action du chlorure de benzyle sur 10 la· gallaeetophénone.
7) Le composé (Xi) correspondant à la formule (XI j) :
CH
° —h/ 3 îvt * > \=/ y-χ XC0ÏÏH-CK_ (XI J ) ir 0 0 3 V_y : est obtenu par action de l'isocyanate de méthyle sur le composé : j 20 —\y— 0 0 (XXIV) .
i ,
Le composé (XXIV) est obtenu par une synthèse en deux étapes qui consiste à traiter le composé de formule (XIX) par un mélange ^5 d'aldéhyde formique et de dimethyl-5,5 hydantoïne en solution êthano- lique, puis à faire réagir sur le composé brut de réaction le borohy-drure de sodium en solution dans le diméthylsuLfoxyde, à une température de 100°C.
8) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI k) 30 O^0 -p-te-CO-lQo (xi k)
O
«s ^ est obtenu par action de la morpholine à reflux sur le composé de formule (XI g) ko . - 20 ...
! r\^°._^0_HECOOEt (jŒg) Ό0 5 9) Le compose (XI) correspondant à la formule (XI l) /-λ ! /V\0 —V \—- î'IH-COîïf' 5 » V=/ )=( (XI 1) 0 0 w 5 10 est obtenu par action du chlorure de II-ff-dimêthylearbamoyle sur le compose de formule (XIX) : 10) Le compose (XI) correspondant à la formule (XI m) (TV^O —CH — COKH, 15 W H (XI m) U . ' est obtenu en traitant le composé (XI n) par la potasse en solution dans le tertiobutanol 20 \ (XLn) * 0 0 Ï vy · i ' > résultant lui-même de l’action du cyanure de sodium sur le composé de formule i V j 2q Le composé (XXV) est obtenu par action du chlorure de thionyle sur le compose de formule : o—^-ch2 oh (xxr) 11) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI o) j o *-f\- ch2 cokh_ch3 : 35 00 (XI o) \—/ λ »et λΉ+.οπιι mi· ηητ-Αηη Λρ la méthvlamine selon le nrocédé des anhydrides 21 : ' CH2~C00H (XXVI) 0 0 i \~J . ! |
Le composé (XXYl)est obtenu par saponification, par une solution 5 aqueuse de soude du composé (XI n).
12) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI p) ^”^^0 — Cîi 0_J> (XI p) 10 est obtenu par action du pentachlorure de phosphore sur le compose (Xld) pour lequel représente l'atome d'hydrogène.
13) Le composé (XI) correspondant à la formule (XI q) ° -O—ch2_co0 c2e5 15 ~ 0 0 (XI q) \_y .
est obtenu par action de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique sur le composé de formule : i 20 ch2-cooh (XXVI) θ' 0 \_/
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule I dans laquelle : >V i - représente le motif —(^V"-0E ou aans laquelle; 0CE3
- le radical Ar représente le motif_j^ y_0H
30 , Ö consiste à hydroiyser le groupe aeetoxy des composes de formules (la) et (Ib) 3a
0CH
25 0 —£V-C0CH3 (la) 0C^ 0 0H 00 ·
W
CH3°\ lo Y I >< 3 i h.
22 par une solution alcoolique de bicarbonate de soude.
Les composés de formules (la) et (Ib) sont obtenus par un procédé identique à celui mis en oeuvre pour la synthèse des composés de formule (I) décrits précédemment.
Le procède^selon l'invention pour la préparation du composé de formule (l)dans laquelle X représente le groupe methylanino : "'ΊΊ'"" . k consiste à condenser un epoxyde de formule (illh) 10 CH30 _ j /xZX (nih) | CH 0*^ . .-1 0 15 avec la N-méthylaniline en milieu alcoolique. - * ·
Le compose de formule ( III.h) est' obtenu en condensant l'épïbromhyctrine sur latriméthoxy—3,^,5 cinnamoyle pipérazine de formule (lie): 20 · ch3o 0 * (Ile)
CH3O
25 * en solution dans 1*acétonitrile, en présence de carbonate de potassium.
Le procédé selon la présente invention pour la préparation des composés f 30 de formule I, dans laquelle représente l'atome d'hydrogène consiste à condenser la ninérazine de formule (il) ci-dessus avec un dérivé chloré de formule c
Cl/\/\0 ——R.,« W 12 (XXVII)· · 35 0 0
W
dans laquelle R^ représente les groupes acétyle, acêtamido, ïï-méthyl carboxantido ou II méthylearhamoyl amino, en solution dans 1'acétonitrile, en présence de 1^0 carbonate de potassium.
23
Les composés de formule (XXVII)nouveaux sont obtenus par condensation du bromo-1 chloro-3 propane avec les phénols de formule (VII) : H - X* - Ar* (VII) 5 dans laquelle X1 représente l'atome d’oxygène et Ar' représente le motif dans lequel R,? a les mêmes significations que dans la formule cQb ' (XXVII).
10
Les préparations suivantes sont données à titre d’exemples pour illustrer l’invention.
A
i- S* 2k
Exemple 1 : ["*(méthyl-2 acêf/l-k) phényl-3 hydroxy -2 propylj -1 (triméthoxy -3, h, 5 cinnamoyle)~h OÎpérazine chlorhydrate (l) ïïurnero de code : 770 993
On porte à'reflux pendant k heures un mélangé de 9,2 g de triméthoxy-3,^,5 cinnamoyle piperazine et de 6,2 g de (méthyl-2 acétyl-- pbéryl}-! époxy-2,3 propane dans 65 ni d’éthanol. Puis on évapore le solvant, et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue par le mélange chloroforne-méfchanol : 93 % / 2 %· on obtient 12 g d’une huile que l’on dissout dans l’acétone-.On fait s alors passer un courant gazeux d’acide chlorhydrique sec jusqu’à ph acide, puis on filtre le précipité obtenu.
Rendement : V? % ' -
Point de fusion : 1^0° C Formule brute : C^gK^ClH^O^ * Poids moléculaire : 5^9,05
Analyse élémentaire :
C H B
Calculé % 61,25 6,79 5»!0 φ = Trouvé $ 6l,12 6,62 5»Oh \ ^ ‘ * Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule I répertories dans le tableau I suî-v-on·^ ^ l’exception des composés de formule I pour lesquels F. = ïï qui sont obtenus selon le orocédé de l'exemple 3» des composés de numéro de code J702Jh, 73-,„n r , , - . _ ί«3120. .Contenus a l’exemple 2) et 770^-95 (obtenu à l’exemple h).
' ^ . ‘ . 25 —J » "* O o * O g y% - Z. “ O O p- g > \rj vrj Ό P> O 0\ ÎX) 'S- vo « h a ^ LO o H · >
-:--;-——----------------------- C
Φ φ"° J^cP ^ _=__^__-*__g —- ; — w - - , w -* j “ 3.. ·· --=. % ' * - g ____._tp__. __ = = _O g £ 'φ »
s o 1 (T
° o. >> 1*^1
O · o C
K K
U3 U) / __:_:____:___:°-\ 1 -X W O S -,
P O g / V
. t p I ζ} 5 5 Ö--’V? î- ro + po ro ö \ co \o CD \ sr K 'LO K . W - \ \ LO LO LO y > vn —^ ro ro —a WO-../ hÿ ^ o ’-J *3 - / K a a IV) H £ 3 -M —£ ro-ro ro o a <*- p _» \ ο o o ro' rot-* \ ro ο . ω \
o —3 J
. Vn CA Vil / § ^ <o Poids x '·- vn o Moléculaire » ca o vn ' ___ ^ — (Oç j ’ ολ_ cd o Point de fusion js \o vn Rendement /? 1 H3 Ô Ü Ô H3 Ö ' J* *i P p 4 p ^ l-> - H - P v, ^ ~ >3. -¾¾ ·&3. V*. ^ ' 1 ”” 1 ~ "' """ — ————— l—! vn en vn vn CA CA P5
ca -o vn vn -» _» W
vo en vn ' ro · o t=j —3 ο vn o ro vn a
_ 1 __H
vn vn vn vn CA CA ’-ra
O V« u V u U
ro vn js- CA · CA -J K KJ
cd ca cd ro ro vo > -----------;_ m pr jr- tr -P* Vil vn (-rj
U U u U O O
26 . ' —Ί —Ο —q —q m “ —5 —-3 —q —q j-, S* * ° s ° ° o p> i ΰ ΓΟ Y\ VÏ P* fl> CD\ ^ ~ ° O g
__ « _ O
2 Ν' m
K
ωο o -o ? o vV ω 8 ntW- o o v^/ o ° vVr K ιλΎ K K IYJ te w W te Ω TtNT 2 y LO sY* LO LO LO (jO ω Ν^ωΚ = = = = ί3
- _ _ 1 ' JS
= = - ~ = X
[_____.____ - -» = =1 = g . .1 i^j ’ " ’ ^ e >
ÖJ
§ D> __________ ç ' . ......-.. . . ~ ! ~ ...'': - . .- I ~ ’ ^ H (Iq Γ "' ' " w '......."* î=i..... --- ω . - ·-· ' · '3 - O O p O ^
H H en = 2 CO
cd g ce
Π> H
ι-β -,--------a o o O o ^
+ PO + LO Γ0 LO
o\ -j. cd ro W K ΌΙ K - tu « \L0 \ir LO fT ^ *=!
U VI -t=- O WO
Ω Ci S S 4 Ö
te i-1 te m ro ro P S
ro t; 10¾ ο o «rtp.
o ro o ro cd cd H*
O ^ O LO CD
ca cv
on CA VI CA
k OT fO CA Pnq f] e VO -a CA O loias co Ία vn vi Moléculaire
ro æ- -o CA
_o__v[_ S ^2 Point^ ie fusion o ^q w o> Rendement % ji ~ ü Ω il ô w Ö ' ’
4. P *-j p t-i p 4 P
• H* H* p. I_i ^ - ’ V5. ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ jSj
—— ---------K
CA CA Ol vji CA CA vn vn 2
O O —0 —0 LO LO —q QD L-J
0-*.-p-_iV1CDCDi·* ° S
P" CA VI CD CA CA —q —q g ÎCA-3CACACACACACA Ξ _ re
—J o -PT* co -f VI _v W W
VI CA PO CA —» —· LO o p vnvnP'jr'vnvnqr-^- U U VI VI Μ V V u - r rt · .
v 2T .· • 'g 'g =¾ 3 SV? g g § § -
Q\ Μ ro · -J O
O
K
u» tô c " ° vl/ « (¾)
S TgT ω* T
____ M Y_____ _-__=__-> ' ·__=__b
O SJ
• - td - -v , _ 1 " X ·
• - _ VJ
» “ - ' . ' C5 . ·— N* (B/ Λ
P
CD
= = O 0 3 θφ οφ çé οφ ' J Λ * - sa * ' O o Sî S Λ S w O > K ro ro O n - ro r i *s;
I O o SJ
O o o T
g S ο O
a K o ro h3 ä j ro s* d>
ro Q w vn S
K vn ‘ ' f—* = ω 03 > ---------- a
t'" . K K K W # M
1 - a ο ο o s μ ;—i |—i i_j ** '—» . 2 en
Q G
M
.J-'-—-----:-----^3 O o o O w + ro +- w +lo +to ^
Ό O ->· O
-- ö -»a ro w W « · « w p- ro p- ^ VH G3 —» O LO—1 o —>· 030
O \ Q O O 2 S
W h-1 G\ i—1 Si H f-* Ç_ 2 ros sj ro s s; cj-5
oui S!u o ro p- ra H
o ro ο ο ο o
Ό O o —‘ U
O
• ca σ\ ολ σ\ u ·*· P" vn Poids vn u Ό vn ^ 3 ^ ^ ^ Moléculaire \o ro -> u _12____o_ -J·__u___ _o_;_o_ σ\ ro Point^ de^ fusion j. u ^ ^ S4 Rendement % »-3 - o ïi ô ï5 ö i5 Ö * H P · H H* te.
’ ’ * ' * g -
^6¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ P
..--------------- K
vn vn vn vn vn vn vn S
vn p* vn cr\ —J . p· vn L-1 U o V» V» v» V» v» Λ %—Λ O CO vo O P" U CO ο Ξ OP-Orovnovoo t 1 ---H' É i\ σ\ σν c\ σν o\ o\ σ\ g rovn vn σν σ\ vn vn o\ ^ 5 —4 ->__P- p- O —3 —5 ro g o\ <j\ ^•''cap'P'Cdco ^ ^ uuv>u ___ 23 ' " ~ ----5-f * "i ~i o c \ o o 7^ o op.g
% ë- ÇL F P> O DV
S O» & ^ ° o
CD —J LO 03 I
W
= ^ __=__=_ = = _b_ 1 ' "1 I 1 I : I ta
J “* — "* —A
= = = = " X
= a =_=_ g Φ -δφ> cè '4 * ' o * 0 te! te! o -S V « O 5> w, X 1 W - w 1 ο ο lo ** o o o tâ, o a K w LO I · l|-3 O s»
U) W
W - · tr* __1 ?____ g L;. . ' | £ ? . -
* · - · ö - . · · - m , . · ►£; - O
2 I_f 1_J O KJ ’* b p H 3 53
çt- cf· - Cî> C
_:__2__2__:_____ s o ci o ta + N* T LO LO «P --- C3 LO ΰ
Lo a ->· K - te! ~i_, LO LO -pr- p te}
NJ1 ON ro'\o -fr- J" WO
te! te! s 4 4 H LO W LO . Jï- 2 Ç3 ro o roo o H c+ o
O O _>. -p DP
o ro lo WQ o -a - Όΐ ON —J _ £ i$ ° g Poids V 4\ Iq » Moléculaire o F _» o ___~_ .ET_;_^_-_______ -- -1 ro H (°c) __^_ ο o tu Point de. fusion .,_on_ on S ίο Rendement % ü : ” "~ϋ fl? ü I g t? n? r - r · h · £· g ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾.¾¾ fî.
’ --------— K
! \J1 \JJ \T, Vil \_Π \J1 ON C7\ 2
CO C3 N-Π ON N_n ON O O
o y N* \» N» J V» A L_4 NJ1 FVO O NO ΓΟ CJ\ ON “ Ξ LO__O__F —J ON JS* -¾ -» g -
I 1 t 1 ST
\/î ON ON ON ON ’ ON ON ON § -» O lu fO rû ΝΠ VJT Ä £3 vn ro 03 CD NO VO lovo pj - I - - , t~j
-~α on o\ —ι -Ί vn vn H
0 u u >. u W t* u . .
- 29 * - ' ~ i " -j— ........— 1 —-,f —J --3 ^ ^ O O O O O pu i * " ÜJ )3 § S· ° ^ ^ ui <o £3 o w é · ~.__=__=__.___=__b - I I T w.......
- ** . ·· ^ s
= = = - -. X
_=__=__=____=_ "g · ' c^> ΟΦ θφ Oé
Ό i σ j -J
a a ' . t V a a s - ' - o t w · « ^ - ? o ' 8 «£ . ? . 8 § o à ____ [ï
_______:.__S
o ^ > M B £·
. p O
t- . - - = H* - S ~ W
i' , P 3 ci" CD *—N.
__;__|__fi>____ cq , . p + ωΩ + ωΠ + uP β
m îo ω JS ω °w --1¾ ' -ES
^ fT ** "i- ^ roif te) O
V)H I f3 n-p ω— W U3 K IaP p § ° Pd Wo -P Wo Mo J3 II» .
ω ω ω ja- ro (7 - ^ . "i -a —3 ‘ μ u» % o - Poids oo ω ïn on Moléculaire -=> —î ro Co __CD__t\3_ GN \Q Ô\ . (°Ç).
__v*_y_ —3 ro Point de fusion § oo <5 σ\ Rendement % £3 · o i-3 o ü o 15 o ~~” ’*** P 4 P te P te Cj K * H - H · h-* V, ,¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ‘"v'·'
-,-- K
,Μ; V3 NJl . VjI ΝΠ VJ1 \/l VJI CO
y co co vo co \ji æt ta .- W —1 -» O 00 O CO ° w
’—’ 0° '-n -S vji ON ÎU v/l C
-------------1 la
θΝΰΑσ\σ\ΝΠΌΐνησ\ B
v ^ .. .. . , , *? ». v* » J j « *£» is* -î a \J1 ir· —3 \Q O a !-3 °“^ΟοοΟΟ—5jr- >
----- _. W
' -*
ON d\ \si v_n vn vji vn n\ t=J
a. Γΐ t·* on vo -a co o a
00 ΓΟ νπ ON ΓΟ Ό fN
30
η ' } ““ î““-* I _---1.". ...... 1 JL
^ ^ :1 -i <? g -7¾ 7¾ ο ρ* 3 & § s § &“? —* O vn w
O
* -X »-T-* lT » 8-Λ/8 0 W PxJ W »
LO Y LO
_ -_ - _=__-*__b_ I : I ~j o sj - - = w . -» , ; Ö
W
_ ^ - - - en x » CD/· Λ
P
-__- _ CD
_- = ~~~ = ‘ O , 3 - C^Î οΟοΦ 0Φ 3 1 § 8 ' T u° g ,> 8 . » 4 ►P ‘ =" [g ___ - 1 ·,_ g !-- - ~ ~ ~ · . H " £ ~”ï ” α r·. - . -=- & · g · - 'P, - §=-” P 0 P g ^
c*f* έ+ CD CO
ra cd C
----------M
O O O o *-3 + u) + Lo ro + ro bd -p· —1 CD Ό ^ .f « ww - W -> « .
\ \ LO LO \L0 *=3
V-Π vn V-Π CO LO vn ON bd O
S s ts! U 4 4 W Lo ΚΓ0 LO WLO f- 3 ' ro o ro o o - ro o . - et- js
Ο -x O —x CD Ο-l CD H
LO LO _> O
—3 0\ VJ1 ON
~ ^ w ro Poids CD - —j vo vo JTUias»
Ix V Cn a\ Moléculaire : lo £- on ro —_^___co on ___ - - (°C) ^ m ^p· "â Point de fusion Ό ....... ÔÔ ' ' VJÎ 1 1 ~ cd <££ ^ Rendement % i-3 - o ~T5 o Ti o ~T5 Ö 4 P 4 P 4 P 4 p • (-* · (-· · H · P je, ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾
-------:------K
LIvnv/IVJION ONLnvn £H
on on on ro ro vn ro O CD CD C\ Γ0 LO -x LO fc4 ON ON ON LO V-Π ro .p- ΓΟ g s
c\ o\ ‘oi o\ on c\ o\ c\ S
·* V V> W» * V* ^ S» V* *-j-* lj vn cd o ro —x Loro 5 ÎO -P' V) —x ON ON —x p- g VJI VJ!. . fr- Jr- =3 -3 ON ON ’ 3 U Μ V» y V O U ^ ^ ·* —i * cd -* ro cd —a o\ o\ ro \/ι ιλ rr\ o vo σ\ _j» ^ - Λ - 31 " I " _ 1—— — · J.
•3 =3 -i ^ ο ! σκ R g g g* » j* co ro z» zz ra x ο_ (V> jr- O °
O
C0W - » O ? O {$)
§ w s T
oo - ' ~ m = -> . b I ' 5" . ta ~ w -» . ö ” _ *<
- ~ - - P3 X
0/
ÎS
____CD __
_=___=__= O g J
c$ “TcT οΦ οΦ ° ^ . s s=î - , s o td ta * K O I f . · g S 8 g ^ 9 ω i.o a 4- - · · « -Γ ! ts - 1 · ^ /S · p * £ · g - ^ ® -· - « & H ω 3 — g - b- & ai _2______ro_,__a
— _ __ _ _ ~ M
ω + ^ ω + ui · Μ *9-, 9— -fr, u) K -a K W -a w -er "V. co ^ ïT *a
·=* Co-, \o en νηω W O
5 O tel s H K
-^L KH CO-KU) 5. g o ro s o roo c+ c:
-j·. ο no _λ o -> cd P
LO j O La) La) (D
LO
* i _ “4 ^ ~^ CT\ 6 £ g g Poids g Xn 1, t*> Moléculaire — -a ro o
_,__£Z_ϋ_!____λΡ*_ -A
-a ex» ro _a ( °c) _ g__^_ S g Point de fusion δ g § g Rendement % *5j—— —- — _ — _ — " 4-Ρ*ίΡ4ρ)4ο> ’ t—1 H - p v,
“ * · · * G
Vl VL -¾¾ ^ VL -0¾ ^
--:----------K
en en en en en en en vn Ö os C3\ σ\ os —j co _j _4 w
Ό ΓΟ -a LO —J O -cr- _a CJ
w^o-p-^-coro-q £4
—™ " " ----------------- — "SA
KA
os.oscsososososcïs S
coro-q—qro-P'-ALA) K Ö
—3-Ό co _a en en -q _a .S
- ^ _ * w * ---. 3 CO —q pr^r-enen CJSOS 611
e* V* va .. va va U
• 32 , ; - - ---- =3 =¾ j j O g "Ο Ο ο ο O P'
ri P' on S* ra 2V
W -1 0 U) 0 g c° -* IV) 4r- 0 8 ωο » Ω OU 8 0
w* (ψί? I
= = = ->- ts - 5 ; w — - — K —» —_j 0 i = - ^ (¾ X -
ror ES
;___J_____O .
= =_ = _O g ' " |τέ> Οφ Οφ οφ U) W W - w w · S 1 ί I I V».
B 8 8 - - ^ i · i §
± A A
-r / x -t*
1 t W N
Ό fc» a ω * - tΓ* -__„______ s» - ------— . ^ i -......· · ·-' ' - - .- . -. . .-·.· · x · .. -g- - c p S . s
d- fi> CQ
_____ o____ c* "r -r O O O O Ln ro ω + u) + w 3 -* —3 -P* ΓΟ (jO -p- '
—3 -rra -O w -E^ LO -P" jr- W
vn ui c\ ui vn σ\ Wo
W W WW W
W O W -p- tuw WJT- £2 Γ0 00 O OO ΓΟΟ ci- p 0 o —3 —> —k O —v O i—*
W W W W <D
ro , i»_________________ cn —3 —3 —a NO -k O ro Prairie.
VO ' CO —k vo JTUXU.C» ‘ 1¾ ^ Moléculaire CA ~ O xr ____O__]0__ VO · —k —k -k —i (°C) _vo__S_ m ^ Point- de fusion ^ 5Φ vo o Rendement $ H3 j · o Ê5 Ö îë Ö ië ô 4 -Ρ4ρ4Ρ4ρ * H H H · · H» fe.
-¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ (5 ------------- k vji vn 01 v_n vn 01 vn v/i 2 ro ro ca ca on ca νλ vji UN» L> L* \J U U — «· —* Γ0 CP CP -nr -pr- —q vo ς ** * Ξ ' —4 CjO ΟΛ _λ CO CO VJl .g " " — ” " ‘ ' " - - - ,._ — ,, . — ·?-
01 G\ CA On ÜN CA ON ON W
ON O VJ1 JT- LO W LO ΝΠ ^ fc3 vo^r'CAvji-p'—acoro p* ------- w
v/iCA-^j-^vjivn-q_j W
UN» V> U » « W w μ.
Co O vn m v_o vn vji rr\ 33 •a 3 I =Π ^ =j ^ s g I § s-“f J=- CO ^ ^ °
O
u>W » = = ? ^ § S { U) S^u> (_^____=__= - __» _ ο I λ , - = w — __ i} ·
& X
» · _ ___CD ________ = = = O__3 _ Φ 0φ s^> οφ 2 o * O o o o i Ο Ο Ο w” § U)w | . ' i f · ^ O g —i f — —- Ö “ Ö 1 § o ' £ g £ 2 * -* S- ro 8- . § 9“ __2__<t) ,__=: L 1 :—t O O O o >3 H- ΓΟ + U) + ΓΌ W - 53 CD G\ —q n\ > ^ vo s -* w -* a w _ \ ω —. -f ω fr · _. 41
-p" —î W·-*· a vn —j KO
Ω S ΓΟ K as 4 h WH Κ ω ο ω ω ζ. 3 W K ΓΟ O o o
Ο ΓΟ O -> —q O H
ο ω ω ο - \jt -ς vn -q % Ö y «g- Poids ^ ^ ^ ^ - Kolecülaire
03 —1 V£) ON
—____J___ O ___.
It -* -» ro i°z) _*r _g__S__3_ ?o-nt·' ce fusion vn g ^ 'ÿ- Rendement % ——j . o Ti O 13 Ω ü o ! 4 · P 4 P 4 P 4 p • 1—* H1 · H H *> • * * * * ^ ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ^ ----------—- --------—- ^ Ό1 \n VI V> ON ON \Π Vil ï3 —a —j co vo o -» no \o
V»W w NI v> V> WW
-* o Norocooorv> iii îO -P* —3 NJ1 -» O OO \ji :--- ë ON—q ΝΠ ΝΛ —q —J ON ON t i; ( u w w u M w v ^ _» f , ~ co -* on —q ro ο ω -p" ”1*2
—* O_ NO ΟΛ Ν_π ΓΟ CX> vo j pN
y1 ^ co -q on νπ j K
-J -J r— W _ « ° _ ° ** Ta* f 3h ·' - " --— ---—j.
—3 —5 . _j _0 ξί —3 —J —4 _i O p O O q 3 O fi g ça oo 5, P» o o\ ο VJ 'S? · S? on
Cx> vo cq VJ1 ^ o “S 7 §4τ§ Φ W U> _=__=_=_ -^ | g .
_ · · _ O ftf « — —t __ _ « - «< = = = 0¾ x ra/· £> ra .......... '"""'" ..... ' ..............." ' *......1 ' ............ 1' I II· »_.............'— — .......Ι·ι—·"> 'ni·· .......T ' = = = ο 5_
A Φ Φ ““'Φ I
-“a i“ A g ; ό ff
° A
s · S
. , Α-*
CO
Ω |!-3 ρ * · Id _ ----ϊ td I ·_- · . . - a ----- -·-_· . ο Ο |Η - a — ° ß 2 ............— ...... Ρΐ Ο Ο ο ο Ü) + ΓΟ + ΓΟ ΓΟ + (Ο Α co cd ca U» M £5 w tuw *Tl ^ u> \ “ ui co td o
\J1 CO ON —^ VQ CD W “r-J
_ 3 ω o ro ο eg 5=1-=-. Ö!-1 H Ο P P g
rooros? 53 S oP
0-5 o ru ru - CO ra
O O O
cr\ cr\ co ^ ^ Î3 S1 Poids · rJ y A Moléculaire - — ο ο ______12_ \Q CT\ ο -Α. 3 ! FS ! _Α / ό ρ \ ω -* ο -3 — · A W _ _ον ο -ρ- co Point ae fusion -t-"~ Ό 0\ —4 j , rf -· -ρ- oo co Rendement ?> .1_U___ · __________;_;_____ 1-5 1-0 ι-3 Ο 1-3 Ο ÜT" Ö η 1 - Ρ η ρ 4 ρ 4 ρ * ! Η* ί—1 1—1 · Η> “ ΙΑ ! VI ·ϊΑ 1¾ -6¾ "SA 1¾ ^ ----:--:- Κ CT\|crva\aNCP\crsvivT 2 ο | ο co eu us ro =- 4=- Η ="1-5 —>· ο ο 03 \ji νπ O td
OlGNCOVOVOVJl CT\CO r* _*_______ ra I g —“J —^ ^ -J —s! Q\ xj-y . L-l V t# tf ti V O s* ν ·ίχ
CO ->· Jr-cncJICO -tr- σ\ ^ HJ
Co -p- —q vn -C-vnvoo >
M
_ -J--- w
vo O vi νπ VI cr\_5 . .t=J
Μ . ΓΛ t\*t f\*> vn η ύ ^ 'c‘ 35 • 4 1 "H ^ J i 5 1 o i —* Ο ο ο O pi 3 0 vo vo CT ^ ~t. on cn ° n -f^ ^ on u> ° ' O ~" ωΞ . «
= ’ = O I. O
S W S i w u> . — : ~ ’ = = - K -J.
= = s ' es W
Qy 3 ________, O___ . = _=__-__θ___5 A "ΒΊΦ A \ .
. « 2 W G _ O U) a » CT r-* . P5 a h-1 O i.
ω =r ra wT ·
O
O
a »T*
T
G [£3 ω · a tr*
El .. —-—— -:-;-—7 i 1 >
t ' a G
’ - a a - - a o
p P = o 4 · · -. M
H S h 3 G ® 01
G
---1---— Ω o O O 9 no no ro + + ro ci -J VD ON C\ a K a lu on a a
LO -t* LO ·\ -\ LO « O
P" O -P" vnviLO i-J i-f g a o a £3 1 * -pt h a a ω o- 0
ru o ID . no ο ο ω P
noS ^ η* o h co ® o o
cr\_ ON
ct CT & Î5 poids S° Ü ? I-rolsculaire ** ON -P- __C\_ tr ON —»
—i x —λ λ ^ L,o V
vo -0 no \n ->· J 3 J
____ro ro 01 Point de fusion —0 -a voi ct o p- no ct Rendement % Ü ~o â o â cô â cô ’ 4 - P >-i P rç p H o H - P * H · P £ * * ’ ’ " § ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ -£»
—,-----—----f . K
CT CT CT CT CT CT CT CT 2 1 CT CT OT VO —J =” ^T- a
O CT VO 9 ON ON Gj G; G H
G\ CT —v —5 CT —3 ON —3 _________________ 9 CNCNONONONONCTCn g w vji ct co no ct vo "ro a H3 VO CT CT CT ON CT CT CA > ___ -__* I _ ___ I—[
-----, H-J
Ό3 \J1 vo \o e 4=- vn --3 —^ · W
. U Sk \» o o u u u • 36 -;-1. -1--—----—' ..
.-3 -3 —j -j 0 Ψ ZÏ ^ -3 -3 O P» Ü O .O o O §* ° §>
_2_ m & ^ O
O
*-T-* *—· y = - 9 8 'X'g ® K U^J-cz l 03 Ύ 03 - ~ _=_ = _-*_ Ö_ - _ " o ta . ..-X.·- ----------------- ------ --------- ------- ------- . - - -- ......... — - .......
O
X
_ =<ί
~ “ - 03 X
O/ ^ C» o = = = 0*3 φ €φ 00 uP 3 Cl a 2 f W K w E- .
Cl i'iCO I T
O J O O ** G 9 ο o ω S g 2 n-T ' w. i Μ .Ω K [î-3 ω !> O) • s ----------—-i > - ra O ·-* 5 G !—1 p 3 —^ ci* ° 03 ____.__t_ c: -,-1—----:----- 1 m O O · Ο . Ω M + w - w + 03 Ci CD —3 «a m w ro w 1¾ ^ a _ ^ ω \ ω U) σν-Ρ"· 00 -3 U3 CA CD ^ O 4 4 W S O t-r· s c 3 03 WW H Γ.-Ρ fr ci- Et * o ro O fes O GH4
-3 O —4 W - O
o —3 on on ca ca ~T ro o -3 Ρλι Λ e on \n o —» ~ Ö-Ö·-4 CA vn o c\ ——i-aiaure
—1 CD Ό CD
—.. _;__on_ \_n \o co ro ro {°C ) 1X0 ° ° } ^°6nt de fusion S \o “ Rendement £ '* 1-3 - O 1 ÜÖ ri Ο ô 4 - P 4 P 4 P 4 p .
* M - H · l-1 - p i p.
^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾} ^
----:----j-4 K
CA CA CA CA CA σ\ on ν_Π ! G
; -» — .Ό -» — ro co c i - L'- *» U V> U V» V. U >—i O CÎN I\3 -3 Ό O —3 O j Ξ ~ w_ on o w -p- -» — j Ej , 3j —J 3 —si C'\ CA CA Ό\ CA ‘ Zf o ro o \o o w \o i o ~ p -» on · CA Ό CD CA I V71 p : . —--. Ä
-3-3-3-3 CO CO K
/3 "P3 —3 00 03—‘O fr I - c‘ 37 ,·! -j j—-:--:--=-f
“i ~-l ~5 O C
—^ ~^ - O P» a _, P> 0 ov Î2 t- w . . ° g —*» · Laj vq -îr* w ' > 1 ' ' ' - " "
O
Ä ω° Λ Ο 1 /O (1¾ s π§ τ .
u> N/ u> = = ’ = ^ 5 - _ _ — j-, , : _ 0 ><i «<ί = = - c5 x
Or
C
‘ ____ß____
- =_ = _o__B
Οφ û£ 0$ ^ S i K 3 3 5¾ 1 > K tC O 5> O 1 | ΓΟ sj
0 O O
s O o ·
K 3 I
1 S ,2.
s o r ) U) tC **. o ' i-=l OJ > cl ' 2 i . y ' ---- · I - g - 'S? · I l!
Cj “ O M 3 P H o g c+ - i* Hj
_2__;_ :__ C
jH
. Ω Ω ' O O Ke + to + lo + ui ro 'ci LO Ο ΓΟ \J1 ro w -3 3 ΓΟΗ! H! "N -f ^ “ -3 u> trio v/i 3 vn_i Ht lo O *< ►»
- 3 Ο Γ0 o o C B
3 3 Ht H OH H etc;
Γ0ΟΓ03 3 3 Φ H
O -» 0 3 3 ' LO O
-S O O O
—0 —» CO
,.__o_ ON GN —3 \J]
ÏO 5 ^ ΝΛ PoidS
ζη 1» Moléculaire
.“O (U CD
_O____ \Q__VJT__ ΓΟ ΓΟ -- -X (°C) O O CD \J"Î ρ-η-λ'
Ο Ο ΓΟ ro JtOXTIl* u.3 -lUSXCÏI
o\ \n g> w Rendement $ "Ti - o (-3 ο ü o i5 o
•t-P 4 P 4 {a SJ P
H H H H ^ ► * · 15 ’ ÏA Vî. V5. NA ÎA "ÎA ta ^ p, ' ' ' r' ' — " “““ T ———.·—··> ' 1 _ ‘ ·· n \n vn VJ1 NJ1 VTI NJ1 \J1 2
•~o CO -J CO or LO Vt -JN
U) ΓΟ \o -» —3 —3 o '·* Ξ Γ0ΌνΐσΝ-»3-·.Γύ jlj - - !--- 5 ON σ\ CfN ON ON LTV VM 01 Ο V· (J U ' U s* O y* - - “ ON CD NO jr- O -^3 C7\.— Ö NOec'GNLOOorO-sir g -- , ---. pj C3CDNONÛ—3—3 —3—3 J u W u w υ W W W ^ /? _V t\"l i y-^ V Π m V n *=0, 38 ·' 3 3 3 =3 svï ω £ PO w 2 C° U) Lo ° n “* CO U) °
O
co^ w §yVs $ s a t
LO LO
_=__=__=____P_ . -. _ o w
~7 ' ' O
X
«<
= - = Pi X
fD/ £3 ______________ <D_______________
_2__V__Z__°_ S
cé -¾ οφ Qè g Q ^ s » 1 /\ T a> 2 ο ο o *i O O K o G S LO { S W s LO | .
J- d\ . g * . tj- ^ 6
H
______L- g
t----.....- ------ ... V. _ O . - C
* * - K p <5 t_i = O H 0 ' 1-1 3. 3
d- O CO
o c:
------:-----1---H
, o , O O o 3 + LO -f- ΓΟ + LO . + CO '_/ O —5 Ο ΓΟ vi W WW -3 W νι K «Tf -
-S" Γ0 LO 's -p· tri O
loo ο -p- ca —» σ\ ro *-i _ O O O 3 p 3
W £ H* WH W -W d- S
wa 3 ro 3 roo a P
O LO LO O -P" o -» (D
O O O LO
-3 -< vo CA V! · CA —3 K £> Ό1 O Ρη,-J- O CA CX> \_n iroias - - o - ^ Moléculaire ro fr LO o ___co______ ca -> _v?__c\ § œ Point ' de^ fusion ci cx> ολ <5* Rendement % ü o ü ô ü Ö ïi Ö H - P 1-i p H P H p
H H H H
V* ^0¾ -¾¾ Vi. «Ä 1*3. "SÄ \ji . vi Vi VI vi vn vi vi 2
-ÎCa-q-a-e'-P'-^.P- W
co -* ro ro -o -q v xr- ° Ξ -‘OJr'LO-P'VIviCA □ tri - g ! ?A -V CA VI ΟΛ LA x li CA 3 u VI V> <J V> VI V» y> _ ~ « —3 O —* -P' VI ΟΛ Ό f\} ·— H) PO.p'O-^Vl.P'LO.p- >
— - . . _____ __ - . . _____ H
~—- . ----. w
CACA—J-LTCoCD—3—3 H
1 VI U \-M v> L> O V> 39 _ , *r*
—1 —J —3 —3 CD
15 Ί5 zî Zf oo>I
W W LO W g' ° 2V
CD CO vn VQ °
O
i-r*
Lo w = - ° ./ ° i , ° (1¾
SWS T
LO LO
_=__~_ = · _-*__3_ : o ' ' ' » = = = ts ->· . — :
X
ç x - · (D/ 3 •__ ,_____o___
_ =____=__=__o_ B
. -8ιφ Φ @Φ ωΒνφ ‘ o g S 1 T λ ,a Ä #* · 8 DJ s · ·
2 T
, r- o ω K Nr LO > •2
j- ^ ; ; ~ô ; ~~ ” ο I
- · — · x r - x ' - . -b " .3 K p O !-î i-· O h-> 3 1 P H P g .
jr a- o U? ra o_ ._ |— , o+o ο o te + LO LO +L0 +L0 ___
O -* M _» O
LO K - H WW OW -=j
''-L LO -»-LO rOLO w -p" OO
νπ Ό -Ί ON O-Ι Ό O H H
S SJ vn 53 C3 K ω on n -w d- s no oo o w o o ·—1 O —^ O —0 —1 n —» o — · W O O _v -
r w H
ΓΟ ON ~ C\ C7\ O 0\ -r-j * π _
n ON LO p- rO^ttS
. CD vn \» V3 ,, Λ / - » v» «» o » '--cleculaire P* vo vo —; __vn_ -0 \J1 —s -* ro ' H 1 T^z1 ο ο o .p- Point as fusion vn η ΰΓ w Γ Γ ; 3 ’—· LO ο cd Renaenenc % ü - O ïi O ii o ni ö 3- P 3 P 3 P 3 p H - (-i * H * P v, * * * * * 5 ^-¾¾¾¾¾¾¾-¾¾¾¾¾¾¾¾ ^ ,L--"---—--1------—- !-<
VP VP C\ C\ CJN . CA VJ1 vn O
—N —«3 —* -J. —V. —v vn \J"Î ÎZ
Ο V» ο O
OUJ\0\0 Co —~3 CD o g G\ LO —> Lü CA U) O vn ET1
_ . ________* K
• · 1 1 1 ” 1 j " 1 " 1 . 1 I .1 . . T I .........» } o\ gn vn o\ gn o\ on c\ 'g —* P" C0 —» ΓΟ Ό1 LO VTI Î3 1-3 “ vn p- ο n vn o 5>
____ H
- - ----. W
GNGNp-p-p--P'COCX> CO
• =—----;-1-:-------- ----— I I -.L
“J _ cr
O o g g O p. I
Z. O g g P> O ov w § 8 ° g
OD tr vq ~ .O
O
K
LO K
ο ° o rf* 9 vV 2
loW WlT I
_= , = , = _-*__3_ = = = g -» o «<{ = = = cw ><: CD/
U
___CD_ -_ - = - o 5
οφ Οφ οφ ΙΟΦ I
_ S ° . Ο » g s ° ο 2 ι ο ο a>.
2 2 κ ο >Γ w ο u> κ ω I u> ο t-r-i
uP
|ê a 1¾ l ---:--;κ
!.. · - - - · · - ’rrS I
- ' · ^ _ · - W· . . ΙΜ η i b CD Λ -------;- Μ ί*3 Ο CD Ο+Ο 3 + U) + LO + ΓΟ ΓΟ
-* —1 OD —ι VO
P" Κ L0 . Κ -MM tö *=) ^ -Ρ" ^ U) -1 W wo νπ -». Μ !ü νη —ΐ )-j ο ο ο σ\ ο £ g KM Κ Μ Μ Μ Μ Μ Ρ ιν> a γοκ ro a κ a ο Ρ ο γο ο us ο γο γο γο ο.
Ο Ο ο ο ο ϊ' —5 —J VO .. _i _,__;__Ο_· σ\ ca ν_η σ\ O U) VO U> ΟλΟ;.
U) -* U1 ο Uj-Ui» ti Ί V ο l'oléculaire ρο ui σ\ -i
__LO —__-»_ CD
— — H fÜ ' "(3p\ : \JÎ CO —J Ο - · L1"'·.
_o_ ui_ co xn Poinx de lusxon .* ca ui U) ro r-, _ , i r-f o ca cd cd Rânclsasiio /> M O îa O Ï5 CD H3 CD ' - * . . - g ^¾¾¾¾¾.¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ & -----L---:---- Fc
Cr\CAUl vn\J1VnuiUl 2 —‘ VO CD C!\ ON V/l V_TS a uv» v>uuuu>v, _ —3 CA —Ι Ό VJ1 -p- co ΓΟ Γ O g Ό Ό Ό VO —1 M! vji cx> g· -- ^ _ï CA —1 CA -o CTV CA \J1 . c\ 2 <J ·* υ t/ υ u u ^ ^ -s —»· co vn vn vo _* — - VO PO —* VO CD U) ,\J1 LO g - S) p'-p'CTvos-p'-P'-p'ir· a C- \ * 41' ; ~ T ---—' . ......‘ “ =.-i-----,-.J, >2»
H) —Q OC
£? ç° CO CD O PL. §
2 2 ° ° p. O QV
ω co Ci ω · ra o
LO VQ q OD
O
W-—«
►—I
LO <33 _=__=__=__-j_ a_ - O tri O ' ~~
X
_ s - - = . <s. x
Of a .
__ ___2__- * ζ)? Oà loè '
o -I
O an J_, s - >* i w·· £3 O * Φ ! , O LO 3> § £ _LO______L____-- tC=ï l . .. . . O § F ^ ‘ X 3 ~ 1 3 -- · — _ - - ... p- K 2 h
Fi ~ Ή Ω - H · 8. H § -
et- J " CQ
p__ . ic: __ ' oo o 3 + lo + -r- ro lo ro t=t vr -a . o ca ci 0¾ —‘ CA p} w K _ -L ~ "-»LO LO LO *3 CALO rOVJlVJl OD LO <330
O — O fej O !3 S
H H K O H· ro H* Ç. g
ro s roos O S P
ο ~ ο o j— Jr ru n> H* o s o ro o o
—1 CD
Ο ro · —î CA C\ VJ1 ro cd —» Lo Po^ds on O CD C\ C- O o "ca Co Moléculaire
V? VO to VO
_ _________od__ -1 ro -*· rc) __o_ jÿj_ £ Point de fusion .. o ^ o Rendement % ü - o 75 Ί ô ïi ö H3 ’ o —— 4 P 4 p l-J P l-J p H - H* · . h * h* >.
. 9 9 · · Ç* ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ^
---—-----L-------—- K
OD
CT \jl VJl LTT V/t 07 ΟΠ 07 tet -
—î —1 ——>· OD CD Co CD
•j *» -j \j %* ** r> fri VD Ό LO VO -pr" ro O —“ ' P» CA Ο £Γ Γ0 LO -p- LO 07 h ----—:-- ---- s ·
ΟΛ vA O i VJ I OD LA OD CA
w <i w \> v> DJ S> * . *V
-1· -* VI CA J=- -1 LO — ~ LO -P" 03 _p- CA VO VO VO t-t
--: - H
—C» CD 4=- .pr vn vn ® A ä " k2 '
~ “ ...... 1 I 1 ' — I. -.....L
—3 —3 —3 _D H
S r? Co CD O fi
S ?< ° O O P- S
ro ru P* o ra\ °} -fr ro o h! vo —: ^ o a uf· « = §4/1 ψ W U ^iUi l ___ - ω r _ Γ0 = = 3
~ _ _ . - ' o " JO
o - _ <<:
- CT X
or » ___;__O_________ _=__=__-_ O _5 “8~Φ Φ οφ c^i Ω Ο Ο uT* 1 Ο ω ο 5J.
ο !=3 ω Κ “5 κ . · .
U) ΰ U) • Ρ __________ 0 \..... ο ^ !2
> * * - -g- « * - . ο · . . C
ο ο Ω Η · 3 · Η* Ο Η P S I—« er « γ-λ ------2_:- d , _ ,Ρ ...p P + + 0 {r-3 + Γ0 ΓΟ +L0 ΓΟ {“τ* Ώ CD Ο Κ Ο Ό · w -
U>PÎ ' P; tfl κ ru « K
^ ω co ro co ouiuj 3* -P" CD en OVO- --- —5 5* 2 s ο. o r 2 2 ixT S Wo ë ο "°ο O P- ° Wo · S ° °o es \o ro \S ^ er\ _ . .
μ ' ^2, ro u> Poids IJ C3 VJ] jd- P » - Moléculaire _^__g o g o d d, -» ] * °c) _ ^ _° to dL Point de fusion - c\ 2* g· P.endeaent /ί ri - o ri Ö ïi o ü Ö " 4 P 4 p >-J P K o * * 1—1 * I—' - |—1 >, ’ * * s ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾.¾¾ çï
— I i l- ......— » . ......... I —— .1.1 «»... 1.1 | | I I I I III· Il —.« — . , . .1 II . .......... ..... I—— · I. ' I
v/i xj) Ολ a\ \n \ji vj v · co ** —N —4 —s —-3 ON θ'» 03 * <-» v u ο o v* o ul —î —» ·Ρ- VO CA CS —ï Ωί=3
Vl-3—
________]___ ' K
I θ'» ’-i -4 C7\ CA CA C> ^ •i^CS—ÎCAUlCALoto cerf CO CO —4 CD O —» OD VTl Jr>
______ H
•P'-C'VJlvjilrp'CACA fcl yV O K» u « « u u h3 -< —3 —J —4 *g . -o? S1 g> co o p O o O O O P- 3 CO <U ro P* O ON.
0 o VO _j O 1-i <U “* ΓΟ ΓΟ o 0
1 I
U) Sd °
’ ~ = r O fjM
gwg Y
WK 1
__2__~__-*__ru__P
I Γ- 5 3 ~ ** — 55 —* - -, : 1 ~o ~ ^ ’
X
Ώ X
o/· » ;___;__o_______ φΊοφ st° ·οφ 1 o «s* 5 , O o S Ω - O O I O > .
^ vP ' 8 g " ^ ω *- rf O · s w
CO
' g æ» î îr*
__________L------ S
» 0» I · ο o » _ 2 _ x - x . c- - , . _ -B- · - ---- h a- & ' ! - 3 - - « I S- i » a- _____________________ Q ________________ o i r—.
O [3 Ο Ο ΓΟ Ω 3 ro ω no + w - ci no \n H ro _ " St ω . vn St U) -P" ON \ -P" Ç1 2 VO ON O ON -J 2 3 O S H 2. »
h ru ru tü ω SJ EL
s o 53 ro o a ΓΟ _· 4=- O _»· 0
O ~ o OJ
—5 _k ·
vn —3 ON ON
on co vo Poids UJ co -3 O Z .
_v _3 ui ON ----- —j u> ru co —_____m:_______on _______
Cn Ti ru ^ ^ \ ! (°v) _®__on_ § · _o_I Point: ce fusion ^ ïS q ο I ?-ender-ent % H3 - o ri n ri o ri ô ' " ^ · P ^ P 4 p *-s p * H · H · H · f-J £, . ’ * ' * Z*
------—-,--‘--'----- U
r- ON ON V/t VJ1 VJ! VJ1 ΝΠ NP S.
-^_ι·ΟΟίΟΟΟΌΙ\_Π VH 03 ΝΠ V 00 ON —J CN ^ * 3 ON_p- Co co Co ON vn p- _______ , g ON ON ON ON ΝΠ vjl ON [ ON I -¾ noo-P'.p'-P'IUcoinj C? V/l CO CD \J1 VO COU)(jO P4 --
v_n -P" oj lo coCDUn gn M
W N* W »J W “ « N»
/ —, VO VO vr> —> _iVO ο 3Z
' ~ kk .· “ 1 '-1~-:----— —g _5 _j ta S* S1 os cx> o c 0 o o o o P* § 03 03 U) 03 P- IJ !3\ 01 VI VI £T 0*1!
Ό —5 03 . ON O
O
K-i «- » 53 U!» /
o. JL /o Q./J
o V%y o y K j y K i 03 Γ /) 00 - ~ ~ " o ta
___ _ ' Q
y = = = a x - Γ3/ .
P
i Q
~ = ' = ' = o ' · g O 'V^y'o O Ny^v/o uT !ÔJ= uT TVJJ= 113 \0/© 8 . I 8 a S T Q s t JL ta r CO O 00 o o o S o •t1 ta ό ΙΛ3
. r N
00 y> rt ____ g t £ g ^
I ' = = H O g ‘ W
P M g "-~ ri· w Cî _____ fl>_____________ ca
M
, Ω Ω O O i-3 t oo 03 ro + ro ta -i —i vo CD —- < if ^ + WW ^ 03W y g1 VI ro^ LÜ. ^ ‘o g 3 ta ro -p* v)!îâ ta r-> E. 3 wo o ro ro ta £T B, o-i -*· ta o 003 rom • oo Lo ro -1 o il» - o -i \o
CA CA CA CA
vt -3 —1 o Poids M CD -J ** .
" “ » - koleculaire
ΓΟ CA 00 CO
VT CD Ό VI
--—---1____ço__ ~ -i {°c) __§_ ^ vi g Point de fusion ^ io ω ω Rendesent % r-3 - o ii Ö ïi Ö >% Γ o " ri - p ri p ri p ri p • H * H * H · H* ·> i * "ïA "ΐΑ "SA TA 'fesi ΤΛ Çt
-----------------—J--K
CO
V! VI V) VT VI VI VT VT t=l Ά —J VT .cr- CA CA v vr -»ü o ta oooqdoj-p^cdca tr* “ cp ca vn oo —i ro o ta --- ^ CACA CA CA VI VT CA OS f ta υ oj w u w w o» v> 1-¾ -irovrro-Tooroiv S> __oo__zr__vi__£2__}£__i_ -j o h j^-p* ODCDp'-a'-^CA y /(ΓΟ^Ο ΓΟ W J-3 V -Λ 2* II λ —* \r\ v n /-% <~.s r—· as * — * H? ' co g ~ ir η 5 0 g P·, P ο ο o p. g fr, H co lo p. o ßv $ g ro o o
*-0 Ό CO O
O
CO W
' 1 ' ' ' J^J $ _=__=__2_ -> _p__ I I o ut' = w -* . — X.
Ώ X - . <0/ 2 __ ra . _____ _=__=_ = ο 3 O O O I 1 o 1 “W οφ ^ ^ Q o i 1 ? i ^ . u> .
O
1-3 « ~_______;_ ja ' ' " ·"'’ - : a - · to - - - 3 ’ - ^ r - EL P3 w 2 .. . m P o 2 g ~ __s;_____ro g -P* Ω O o 1-8 w + co ro + ro t=i NO CA -4 oo · ci , F c1 r-ΐ4 , w o w co \jr- CO » CO M 3
ΓΟ CA tr LO Vri g) O
2 -, Λ=ϊ Λ « CO O 3 g Ï-1 K ΓΟ ro h H § ro ro o o W a <d- μ
E3 o -u- oo ro ro ro P
ro -p· ο o o o \o
CA —5 VI VI
en LO —^ 03 !Poa_â^ -τ ό -P- vi U1 us V vn o Moléculaire-
«. 'S VI VI LO
_ .__[O_______03__._ -i -u _k ] ( °C ) ^ _2__ro__VT__)¾ Point de fusion o ^3 2 o Rendement % ——. 0 £3 q iâ ô H3 Ö hi.fo 4 p 4 P 4 p · • H · H * H · H* v> g ΝΛ ΝΛ ^ -¾¾ -¾¾. -¾¾ -¾¾ μ ----------^ VA VI VT VI CA σ\ VI VT 2
CO ro co 03 ΓΟ . LO —T —T
o vo .sr 4=- -g o vt 4P Ξ on_ —T — vi o ro co co g _ * ' § — P ’ W θ'% VA w \ ON ON g
CO VO 03 V 03 CA LO i. Κ S
v —* VI o VI CA ruvi . - a?
•Ê'-p-LOLOVIVT.îr-.p- W
Λ _ Λ1 ift .<5 ^ ^ £ ÇN -V =¾ - _ V* » kG ' - '] 5 ~3=3---—333--—---- £> CO · α> m « O O o o ' O p ^ U) C/J o Pj § "â ri σ\ σ\ P·«1«' ·* Ca) vq _λ CD 4
O
' 4 _ru__=__=__^__b = = = o Jj° -___________K__ ; 0 *
= - - N
S X
O/
P
. ____,___!______ro _ _ ____~__2___z___o__3 ' a? ta) α>· Ι-Ίφί .
T δ δ 8 ,> ο ? ° S - * - I $ '
O L
« A [g . tri
_______!____ S
'· ·. -- ·- · ' -a -· " p · pri · p - Ö1 C
‘ Q ^ o H. § - , M
I s- i
• « (D CO
-----——-----c: vû a a ο ο I—| . £ Α ω ω ω \& _ip _ Jri . ·+ W +W ·— O -Cr" .p- rr- ►_·
^ 1 - Γ0 B Ul KrO 'MO
co P . VD s ro o ro 53 S” 2 - d « ^ ο H · O ro g g INT ivp -, ΙΟ3* _P ££ o.
^ o\ c\ ' ' ” “
—Ί O —J vo Tl · J
. —CA Ό1 o\ Poids co co o\ Moléculaire c- Ό vn vo
-C CA CO
—* —* —* rv) (~& n \ *
Co LO VO O . \ ^ / ui o vji o Point de fusion - os" S vô “rp--— ^ ο ο o Rendement % g · p ü o ~H} ô ü Ö
- P ï*S Çü-h* p 4 P
* * M * pJ · »w * » · · fj -¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ js
-- K
vn 03 vji v/i .vjt vn vn vn co <-·-> OJ CN cv CA CA VJ) VJI t=3 “ CA LO O CA Ό ir- _v O fcd OJ —-5 Vji —^ Γ0 V/I CA cr* td --------- ----- ----- , ' -, ---—--—--- g»
CA .CA vn CA CA CACA CA W
»» <-* v> V» V Vk ^ 2Î VP -J Ό JO VI CO —» CO K Hd ro u) —» *- o ro v/i 3
___ H
CDCoU>(j0OJ-P3C0^r W
w « « w w v g jLO LOVOVO CO—Q C~> e=i —3 —3 Τ~~~~ ' Sj Γ~-- -ί- Ο § g g Ο I ·.
§ νο g g a §· I
CO vo p- 0 4
— Γ Q
.«f §yV« ($
°r l! sj Y
= ™ £5 ' s I 1 a -" ~ | I ! s
- ' H, . X
12' n , o ro ——I - | I O ' ' g "' ‘ ^Wcô~ô>“~ G · K o J** *** I O ’ C*‘ LO Ο θ'·.
O K
2 - ω ·
»-H
LO
i-3 - tri
________S
, ^ Jp, r O ^ - c: ' a = = W O - . . .
g 0 4·'- - · *-* m *-* 3
ri- ra CO
__2____- _________ . __ c; O O O ç-> . 3—i Γ0 W Γ0 (V) -<-3
Ό O . -q + <o teJ
K + S W K — S ro· δ 3 ^ g
H ^ P H ^ P II
< * -J" ^ ^ w* Il
-P Wo o° · ° o? O
-" en co CA CA VJ! OV ! ” ro ro σ\ . , w ✓. vo -5 vo Poids 0 lo o vo Moléculaire ^ o CO u) _ _ VO p- · CO CO -Iq (2 „ . (° C) .
01 o —4 ro Point de fusion 7= "vcT vji J ”Zq-- -- ro -p- o Lo Rendement % >-3 - o ni o ï5 o H3 o —~ 4 P 4 p 4 p 4 p H p μ . ? p _ -¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ^
---- K
v-i vji VJ! vj! vn vn vji vji Cn
VJ! \_n CA —q CA —! CA CA H
J v >* O U J 0
—!VQVOrOVQ_>.pr_* OH
-lOOvvji-CAOovnco tr*
_________ _ H
J - j“".·"··' ....... " ' ' '"Γ""1*"....... .. ' 1 » ' ' "J »J ►># V·»» rS\ CT\ 0\ CT\ G\ ÏÏ o o -*v* « u J w ca ca ro vji vn ro -» ro tri h3 VOCALOojvjirOO-i > _____________- u
-P'-P'ONCA.P'.P'.rrp- H
Λ-* /1 v n v n i—» <»v ιλ w*\ > « à_.
- ~ v’ .
h2 ~~A —J ^ ^ >2* CO Co co CO O r* ° ° O o op.i ;T ^ χ~ p. o ra\ 03 V* 2 . 8 ' ® . g . : ; Π-:--
LO M
O 53 i^çii $ -* fo = ' H 5
- ' ' O M
’ - = W —
O
X
- =4.
« - - = C=3 X
Ο/ Λ Ö ___O _ = = = O 2 JN01 Φ Ι Φ <d6 ο o .. σ/^Ίΐ i ? g · Λ s _» o« u> T ?-
Jr ^ § VJ1 1¾ ••i-» O hï - 53 > U) Cd f __;___________{ 2 î ? » £ w 3 § ’ P. '2 p o 2 -· t m H H H H 2 P p 2 ,—s.
? a- ® co
_° __]___fP _________ CJ
,2 O O O
<-*> ΓΟ U) ro hçt
-2, .03 LO +03 .. O
~T ^ ^ W W L. ^
O —3 _p- PO —j Cd O
s o a ο o 4 >* ΓΟ î—1 ru p 2 -P 3 J? ? & ro "’V, ο ο o
-î VD
CA UTÎ CA CA
ω 4=- ro ro Poi ds Γ0 VO 03 —J s> “οχ O "ca O Moléculaire vn VJ1 vo 03 ___^_____ _en___J|_ -*__ ca ro ~ ^ -* (° G) _^__^_ %_Point de fusion J? . w S ro Pendanent %_ ïi · o S ö ni ô ü ô
*d · P 4 P >-i P 4 P
H · H · H · P ^ ^¾¾¾¾ ¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ----:-----1----l-<
νχ> Ό1 CA CA CA CA L/i \ji S
03 03 Γ0 LO LO LO J
CA 03 7ü 7u II O CACA 0 Ξ LO Vj| CO vn Co -Ρ" —3ΓΟ E-
, » - __ - L"J
; -1-T- . S
CA CACA CA -4 -J CA f CA 'Û - ~ * ν'***«·. _ fs Γ0 L0VJ1 —3 O O —k — g
Ό -4 CO Ό Ό Ό1 Ό —i S
__L , _IL _ . I - ------ - I _____ ·* “ ir· ir Gn !F tr Ό ça " 2
^ o \* y y, U w u lAI
/ i LO -P-Q3 -a -4 4r- O vn ^ ~ f» · V- 1+9 '' ' - » S ^ S ^ ° ?_ o g £ Λ Ê *7i vji vn vrj çj o o\ ~ CA VI M ° g — Γ~ _____ g --- uT ,_,
O SJ
= -= = o\JL/S rrô . g Y>? ¥ ω 1 ~ -1 3 _ _ ; : : S" 5
I—V
9 o <<; co £i ' & I, « ____J.._............--: .......— .1___ :_= _ï__g [o|5_ -¾ εφ : à à .
O teî o K '5· O K O V/V-, Ο I K Ό
K O LO
LO O
T î|> O ai î-^ i—i LO 52 . o----’---:-—--1--- > h y O d* ίοί1 y Tr* '
* P κ iî - ÔJ
:—1 ,— · tr* 'J ·—ï Λ O Ξ ]_I - * * îi ^ P 3 ^ _° _;__ro ° ' Ö -p __ ^7p ' g + o_ % S s + , .—i1 + pi + w a
LO _pr ii) , M
x % ^ en o : < «g l ° < -s il c -v ° - “ ï CA CA vn ' ω ίο o Poids V - “ca "ca Moléculaire O .Jr- OO _λ
___^__VO
^ vn a _ . . ] ·"♦ -a a> \n Point ae fusion
' p ' Co 1 en ' vjï ' ’ Γ “Γ ' Z
rj vn ca ca Penaenent % i-3 · o >i T o ü T cT ’ o~ r~ e. p^p>2P4p s * H1 * h-' ' H1 · 1—’ ^
^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ¾¾¾¾ M
------------ 5 L' Lrt LT! LO \J1 U1 CA CA Cl jA y LO LO CA U1 LO LO- 3
ÇO VTI U1 Ο Ο Ί. "ro Ci H
° W -3 Γ0 03 LO o \jr (T1 __!_____,___j___ g ù^ CACACAvnCAcAcA r3 f, '* C2 ^-‘ÎO—qvO-i-J vn ~ i-3 CA Γ0 CD pr 03 VI CA ir > __:___ _j I—1 _ ~ -----53 /7 —- COOO-P'-fc-VOlir- tri fl ** u S» U U ti - Ό 5° . ...... -3 ~~~ ^ ί " ta en -~j ί σ\ ο c -: ο -X _Λ? ο opjg ο -J· _* ό ρ· ο η\ ; —5 σ\ lo ο 4 ο ΓΟ ω '-Ο ο Κ lo id ! ' ' ' 1 ? ', _,· = _Ε_ ----- --- μ = = a . κ -* ---!___ι_,_- . . % i ^1- % “ . * ti- ca ____ : - , - ^ - ζ> - : . . S_ οφ οφ--οφΙ οφ , ; S ψ ό Ω .> ! Τ ό § I · ο : ο ο g! w : -g S Si·. ω .
Ω ω ! ÏJ-3 K , > lo I a
„__I_ B
t . .» £ i » S § ο = h I p · 4 ..·: · h H -'ρω 3 c+ fi> (B — ra _ _ cd
. c5 “ Ω O Tp ’ S
ΓΟ LO U) .¾ J-3 + Ό —^ J. _i. Ό . . · hrf a a w a — LO LO —i LO 00 *3}
no o vo ca ·. tD O
•p* p a ro a -.,,¾ 44 _ b! CD lo M Jd 3
» ^ O KO O d· P
ro j=- ->. m CD (J μ , O FU O ro . o
, CA CA CA YL
CD 4Γ- VJ1 ;ΕΓ cd un jr· o Poius ί ca ca on un Moléculaire
—· jr VJ1 i · NO
Ό CA 4=- ;_____ ~ i ^ s î - ΰ . j° c) ; un un —a :_ -p*_ Poinu de fusion ca cx> un co „ .
- o lo o ;_ ^ Rendement % h3 ô ni ô Î3 Ί o P f~o ~ 4 P 4 P 4 p-4-p * i—1 · H · P * *“* "jj,.
ΐΛ. U-9. -fea. -5¾ V* * VL -¾¾ ·> - ------—; -: - £ un un un un un un i 42 ON (ji
P* £r -4 —T —3 CA , H
W ·- .* J ^ U "*
ru un u) ca o Co ~ o W
•p-LOuncA-a—lCBLO (-i
-------—|—--- S
θ' ON ON ON ON ON · ^ CA (¾ LO —-i O —1 -i —0 •τι . Ξ CA O A) UD LO CA —^ —1 ^ ------. —----1--- i-i CD CD CA CA CA CA )! Ό1 UH ' 3 « U» U s* <J \[ ** w ** 51 ' —4 --J —Ο —J Γ ' ·—.
CÂ 00 —«3 ΓΏ r~\ r? -Ο . ° ο 3 Ο _1 - JT- Μ £Γ ρ- Ο ο\ g ο , S £ ° ° 3 · : .· · ο κ of g a g -·»' ,p ω Ο w OU -, yo ' _/ ^ V f
- ->. - P
-- » ____________ g 2 2 [ s ö J0 _2_Ξ__" 1_w__κ_____ jo o - w X Cü X - - = I “'l ' Λ _ fl)/*<i · . « öl o a pi .
! ω K o · _;_j CO_I ,_ ' o | ο ο ο 2 3 t 2 ONy^L -
§, ^ i , | jäTQ
jfS '°V 8 f T ' I !I J Ο Ω
ό o tu o W
O O - iS
a a · i ω w w · -, t-3 I > Ϊ trf ; n a o > _ «i h u a: α L w PK p p - o ! -CD PO H ...... ct . - . . 4 .-î - i—» “ H pH p · ..... CD g ö- ‘ c+ O —^ CDV fl) U> .................... —---- . 1,............. ..... -..- ........ 1..--,.-.............. .........--. .......... . .11 . IP ...........- (—· r, CD CD CD CD ϊ—ϊ
,jP ro ro + u) ro ; S
+ 0 -3 Ό O · + -4 3 tn W K ω K W 3- -1=- J-K U3 UD U) U W Jrf
In -n„ cd -a σν \ a μ ο ω a a a vi a Î? w _ h \± ω wm ^ ro 3s
a G a o ro o Ko νί P
ro rv> -- Ο —» Μ hi o p ° o _p ω o ° g o- i ° | · i 1 _
9^ ! vji | σ\ ct\ vn —*......'' ' -I
•P” i 00 ) —a .fr1 O
i° ! y1 j y1 os vo Poids ro i a j k Wf3 ^ Moléculaire —----!_:_!_-3 ____ ω I i Cn —4 σ\ " (° c) ' -3_;_^ ί_3__g___2._ Point de fusion σ\ 1 ro : ui σ\ -ο —.................
_^^i . τ'__^__^_ Rendement % *1-3'· O 11-3 O I 1-3 0 1-3 O Ö fl? 1 1
4P '4 P 4 P 4 P 7 -P
• H * H 1 * Η · Η · ^ -V, ^-¾¾. ,· -¾¾ -¾¾ ; ^ ^ ^ · -ΐΛ -¾¾ >
---!-------------—-_, CI
vji vi - vji vn VDi vi r^. *<
oi vi i vi vi ; σ\ σ\ vi vi C/D
^ V V ! V V V V Cv —1 vo 1 ro -p=- : cs vi - oo —j T-iv .
o_i ivnu>;os'-‘cr\ q o w
-—-1—-;-;------ 'M
onca σ\σ\!σ\σ\νινι ^ _--:- g >-» v l v \» i \» v* SJ v u‘ * hl ·(=-—3 |W (jOlro 4=- -4 CO "?η 52 'aoo Ι1'3 -si* ; oo ro ¢- vi ^ 3 K- -j-3 I _|_______ ___________
j=-4=- i vn ~ \ji vj,--K
y v ; v* u v»(v v ^ hrt O-d'CoiCPOU) “-η vn °ro 1° ό ; ! w —4 -p- ^ ;a ' ‘t .·· - • ' · 55 --
Sxsnple 2 : £ (acétyi-U éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 hydroxy-2 propylJ-1 (dirr.athoxy -3,5 hydroxy-** cinnamoyle)-!* pipérazine ; oxalate (i)
Numéro da code : 770 2jh
On porte 5 .heures au reflux un mélange de 9,6 g (0,0155 moles) de 5 Qacétyl -U éthylène dioxy -2,3 phenoxy)-3 hydroxy-2 propyVj-1 (dîméthoxy -3,5 acétoxy-1* cinnamoyle)-!* pipérazine (1¾)(utilisé brut) et de 3,9 g (0,0**65 moles) 3 t de bicarbonate da souda dans 60 cm d'éthanol. Puis on évapore le solvant,reprend le résidu dans l'acétone et ajoute une solution de 1,1* g (0,0155 mole) d’acide oxalique dans l'acétone. On filtre, on obtient ainsi 6,3 g de produit. _ ' 10 . '
Rendement : 65 % . Point de fusion : 170° C - -
Formule brute : ¢30¾¾0^ + 3Λ HgO ’ Poids moléculaire : 61*6,12 15 Analyse élémentaire
C H N
Calculé % 55,76 5,85
-20 Trouvé % 55,81 5,7V MT
j.. Par le meme procédé, mais à partir du composé de formule (1¾) te .
OCH, 25 0C0CÎI3 .(¾)
Jr S ok ' f\ 0Cn3 0n 30 de numéro de coda 780OOI* on obtient 1' £(hydroxy-t éthylène dioxy -2,3 phénoxy)-3 .. hydroxy-2 propyll-1 (trimathoxy-3,t,5 cinnamoyle)-U pipérazine ; chlorhydrate hydraté
Numéro de code : 780 120 ’ Rendement : 22 %
. 35 Point de fusion : I7U0 C
“ _Formule brute : C^H^^ClI'IpO^
Poids moléculaire : 535,0**
Analyse élémentaire : 1*0 Λ ‘ ' 53 ' .
C H K
Calcule $ 55M - 6,31 ^,79
Trouvé % 55,25 6,22 5,00 ^ Exemple 3 : £(acêtyl-h éthylène dioxy-2,3 phsnoxy)-3 propylj-'; (trimétfcoxy -3 Λ,5 cinnamoyle)-!+ pipêrazine (i)
Numéro de code JoO 939 . 1ère étape ; (acétyl'·', —U éthylène dioxy —2,3 pnénoxy)—3 caXoro—1 propane (XXVII) 10 'Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire eue 1’ (acétamido-k éthylène dioxy -2,3 phenoxy)-3 ehloro-1 propane de numéro de code-TT1 17-1 Pour lequel :
On porte a reflux trois heures, un mélange de 25 g â’acétamido -y hydroxy-8 benzodioxanne, de 50 g de. carbonate de potassium et de 15 35,5 ml de bromo-1 chloro-1 propane dans 500 ml d’acétcnitrile. Puis on filtre, évapore, et recristallise dans l’éthanol. On obtient 30 g de produit.
Rendement : 83 %
Point de fusion : l63° C 20 " Spectre RM; (DMS0) bppm : j- 6, 51, d ; T, 22, d; L,20 , s : 6 prenons benzodioxarmiques 9,31, s et 2,00, s : NE-C0CH3 U,oo, t (j=6hz) -o-ch2^\^ci
25 3,7^, t (J=oHz) -O
2,07, t (J=6ïïz) -0 ^\CE9^\C1 ·
Spectre IR : bandes îîHCOCH^ à 1660-1555 et 3330 cm ^
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (XXVII) répertoriés dans le tableau II suivant*· 30 35'
L
ho A _
TA3LEAU II
. D-A-R-0 ( XXVII)
‘y=C
5 °W°
Numéro de code -H^p Point de Rendement Spectre RHM ou fusion °C % analyse . . élémentaire ‘10 TT 1162 -COHÏÏ-CH 103 100 RM (DM30) Snpm : T,u (J=1QÊ2l) ; 6,5 d (J=10Hz) et 3,3 s (6 protans benzodïoxannigtues ) T,8 (m) et 2,83 d (T=5 Hz) COHHCH (J=6Hz); 3,T5,t, (J=6Hz) et 2,1 q. .
15 (J=6Kz) O^X/^JCl T80039 -NHCOïïHCE 216 το . ’ J C H li .
Calculé^ 51,92 5,TO 9,32 Trouvé % 51,68 5,5T 9,33 20 _. _- __ ί - . 2ème étape : £(acstyl-U ëthylènedioxy-2,3 phénoxy)-3 propylj-1 (triméthoxy “3,^,5 cinnamoyle)-^ pipérazine (I) 25 On porte à reflux 12 heures un mélange de 15,3 g (0,05 moles) de triméthoxy -3,^,5 cinnamoyle pipérazine, de 13,6 g d’(acetyl -U êthylène-dioxy -2,3 phenoxy)-3 chloro-1 propane, employé brut, et de 20,T g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrxle. Puis, on filtre, évapore le solvant, filtre le résidu sur une colonne de silice, élue 30 à l’aide de chloroforme, et cristallise le produit obtenu dans l'éther.
On obtient 5 g de produit.
Rendement : 21 %
Point de fusion : 13¾.° C Formule brute : C^H gî^Og 35 Poids moléculaire : 5^0,59
Analyse élémentaire :
CHU
Calculé % 6k,k3 6,T1 5,18 fcO ' Trouvé % 6^,10 6,TT 5,00 ‘ 55
Par le neme proceae ruais à partir des réactifs correspondants on. obtient les composes de formule (l) répertoriés dans le tableau I et portant les numéros de coda : 7711o3> 771172 et 7δ00ΐ0.
Sxeraple 1 : £ (N-méthyIaaiiino-3 hydroxy-2) -propylJ-1 (triméthoxy -3,1,5 5 cinnamoyle)-! pipérazine, oxalata hydraté (i)
Numéro de code : 770^95 • 1ère étape : (epoxy -2,3 propyl)-! (triméthoxy -3Λ>5 cinnamoyle)-! pipérazine. "
Numéro de code : 770319 10 On porte à reflux pendant 8 heures une solution de 6l ,2 g de trimét hoxy-3,1,5 cinnamoyle pipérazine, de 137 g d’épihromhydrine et de 133 g de carbonate de potassium dans 300 ni d’acétonitrile- Puis, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elue par le chloroforme, on obtient le produit que l’on.
15' cristallise dans l’éther éthylique.
Poids obtenu^: 26,1 g Rendement : 3o %
Point de fusion : 12o° C Formule brute : 2Ö Poids moléculaire : 302,11 | Analyse élémentaire : I *
25 C H N
Calculé % 62,96 7,23 7,73
Trouvé % 62,18 7,33 7,l7 . 2eme étape : jj(iT-nêthyl anilino -3 hydroxy -2) -propylj-1 ' 30 (triméthoxy -3,1,5 cinnamoyle)-! pipérazine, oxalate hydraté
On. porte 93 heures à reflux, une solution de 3,62 g (0,01 mole) d’(époxy -2,3 propyl)-1, (triméthoxy -3,1,5 cinnamoyle)-! pipérazine (Illh) et de 1,07 g (0,01 mole) de N-méthyl-aniline dans 20 ml d’éthanoL '35 Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, extrait par une solution aqueuse d'acide méthane sulfonique, basifie la phase aqueuse à l'aide de bicarbonate de soude, extrait au chloroforme, évapore le solvant, reprend le résidu dans lo mi d'acétone et ajoute 0,75 g d’acide oxalique en solution dans 10 ml d’acétone. Puis, on tO filtre. On obtient 1,9 g de produit.
-, 56
Rendement : %
Point de fusion : 15I0 C Formule brute :
Poids moléculaire : 615,127 5 Analyse élémentaire : c h ir , . Calculé % 56,5k 6,12 6,83 10 Trouvé % 56,80 6,23 6,82
Sxeixsle 5 *· parafluoro cinnamoyle pipérazine lia Numéro de code : 770125 A une solution tolusniq.ua de 20 g d'acide parafluoro cirmamoiaue, on.
3 15 ajoute 20 cm de chlorure de thionyle, et porte le mélange à 70-80° C pendait 1 heure.
Puis on évaporé les solvants, et ajoute lentement le résidu (il g) à une solution de 13,2 g de pipérazine dans 150 ml d'acide acétique- On laisse en contact 3 jours a température ambiante puis évapore le solvant, reprend le résidu 20 ,dans un mélangé de chloroforme et d'acide chlorhydrique dilué, décante et basifle. la prase aqueuse par une solution de soude concentrée, extrait au chloroforme, Ü »lave à l’eau, évapore le solvant et filtre le résidu sur silice. Ort obtient 11,5 g de produit.
Rendement : Si %
25 Point de fusion : 90° C
Spectre RMN : £ppm = o,82, d, et 7,68,a, (J=l6 Hz) -CH=CH-= T,52, m, et 7,08 m, protons aromatiques = 3,62, mf 2,91, El } et 1,92, s, protons piperaziniques.
30 P-r le marne procédé mais à partir des réactifs correspondants on obtient % -la trimesnoxy “3,1,5 énnanoyle homopipérazine chlorhydrate (11^) de numéro de code 760360:
Rendement : 73 $
Point de fusion : 151° c 35/ Formule brute : C^H ClNgO^ + hgO
Poids moléculaire : 371,859 Analyse élémentaire : 10 57 .
C Η Ι·Γ
Calculé % 5Mï 7,26 7,^7
Trouvé % 5^,52 7,26 7,3½ — les composes de formule \31 a)figurant dans le tableau III suivant^, et ‘ ^—1’acétoxy—U dîme tlioxy—3,5 cinramoyle piperazine Iüâ oui est employé brute pour la synthèse du composé la utilisa dans l’exemple 2.
:λ r - > » b' •53 1 - .....(-"---------111 j, L II, —3 —3 —3 —3 —3 pi a -3 -3 -31 —3 —3 O Cl O O O O . O g
w\ ' OO VJ’. _j. —»· O tûV
ίο oo u) u) ro o 4 u> VD . -<] —j vn pi o ro Y o
] O
a O 00 ° ’ O O 0*^1 ^ SJ
oo t O f _ F . H » i ,¾ çr φ φ Γ ' 74 -------- i.
*=d
bd bd bd bd tel O
p fa p p p i-j ci : en ci en. ci . a
o ra ra ro φ (D
—' .................._...___ _ · î — 0 O -o O O . - O J Si -1- —1 —X VJ3 —1 —* t 1-j f «x CD -α K -CT oo 3 i / -> K ' W IV> F W.lgî ^oÇ.
ro ro o -χ -x P } fi /4 u ca ca 3=- a ca vn · p 1 1 /1 f a a ro a . g | V, K. ro ro o w a bd ! / ^
Γ0 O o 00 O to 4 I / M
O -pr -f 00 O 4 S \ 03 ‘ » \ d • -1---—--,___ _/ “ t ; p hd D=( > ‘ oo oo ro ro ro ι n\ o 1 \ _ ioo ro -o ca oo o p· \ o 1 —3*0 CA o -p ip ' lu u u v* — (—1 m i P- 00 oo ro ro ET }—*~] ! —3 Γ0 C» -3 H- îs I Π L____ CO CA Jtr 4 0 0.0*> ΓΊ
j ----L—------ tn ι I H
j | F g a ^ -X S' - S ? vo ; — c ro vo h-p CD I -3 H- 3=" ο O cb I } P· es î ° ο P*
....... > _ .__ Oro M
_ f . ïd p | fl> es P* ro -a - oo vn cd -¾¾ p —3 CD -* CD -* 3 n> X es —----r- . ι __________ _ cb P* S* ! if S1 CA —3 fi) On 1-3 Ο H3 Ω
§ s 1 ? «S H £ g S
λ & & £ wp· c,3 & & & e *» r - ßV . ™ CA -“χ £ - fi>\ fi)\ |£> ___ « p -a -3 . ·· Γ0--<-------:-— > CA CA CA CA »I!« „ „ ^ _ F.
^r· =r 00 00 3 ^00 CA CA CA CA KJ
* -I a νπ 3A p- CA CA 03 O Ä* -3 ^ -P* I » - " “ «* Ω td cd —3 ro oo p a o en ro ca 3=- ca 4 (3 M “ OO vn vn td ——-—---— o —· ro ^ co->-----— __] tr*
=3 v_> ^22 V» [ FrJ
p - I CD g —4 —4 —3 —3 ctu-KCACACACA g u v u u H- --- '-- 01 VJ U VJ VJ tr» a cd ca vn oo ca a, ooro oo p-- ip cd —3 s=~ vn p ~ vj vj. ro- o <A vn p
-4--— -J- o il CO o|— -----_I H
1 en o » ro Q a j --J W ρ,ν, IK _x -v _x -1. td
CD I 00 CD CD '— vpCD ο ο -X —X
vj ι vj vj vj (D —' >J V · » VJ r-j Oü U) -3 -3 - cb g J ^ -3 )0 ^
O J O —3 ir· Γ0 CA VO CA
a*SSSÂSSeÎeaeeïSeeeee<^*,e-er^,fci",-*fc***——J»-*—·—MÉMMMM
59 Λ
Exemple 6 : acide éthoxy-U diméthoxy-3,5 cirmamoïque (V) numéro de code : 770^31
On porte 6 heures à reflux une solution de 100 g d'ester éthylique de l'acide sinapique, dé 203 g d’iodure d’éthyle et de 18k g de carbonate de 5 potassium dans 1500 ml d'acétonitrile. Puis, on filtre,,évapore le filtrat et recristallise le résidu que l'on dissout dans une solution de 36 g de soude dans 3o0 ml d'eau- On porte 2 heures au reflux, puis lave avec du chloroforme, acidifie à l’aide d’acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme- On évapore le solvant et cristallise l'huile obtenue dans 1'éther isopropylique : on 10 obtient 18,5 g de produit.
Rendement : 20 %
Point de fusion : 120° C
Spectre de FJffiï : £ppm : 6,71, d ; et 7,62, d, (J=16 Hz) : -CH0CH
7,08, s‘, protons aromatiques.
15 3,82, s, : 2 CH30-
Par le même procédé, mais à partir des reactifs correspondants, on obtient l'acide isoprcpoxy-U diméthoxy-3,5 cinnamoïque (V) qui est utilisé brut dans la synthèse du compose de formule lia de numéro de.code 770Ö23 et figurant dans le tableau III.
2û Exemple 7 = (cyano-4 éthylènedioxy-2,3 phénoxy)-1 époxy-2,3 propane (III)
Numéro de code : 77058U
ί - "On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de 31 g de cyano-5 hydroxy-8 bensodxoxanr.e-1,U (Vil) (numéro de code : 770583), de 38,35 g d ' épibromhydrine et de 133 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'aeetonitrile-25 On filtre, le produit cristallise alors dans le filtrat, on le filtre et le recristallise dans l’acêtcnitrile.
On en obtient 31,6 g.
Rendement : 79 %
Point de fusion : 1Ô7° C 30 Formule brute : C^H^NO^
Poids moléculaire : 233,116 Analyse élémentaire : 35
C K N
Calcula % 6l,82 ^,76 6,01
Trouvé % 61,92 U, 76 5,95 kO Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants; on ' - . 6ο obtient les composes de formule III figurant dans le tableau IV ci-après, ainsi nue les composes de formule III suivants : - (acetyl-2 trinethoxy-U,5,6 phsnoxy)-! êpoxy-2,3 propana - (cyanomethyi- 1, pI\i-noxy)-1 époxy-2,3 propane z (acétyl-5 éthylène dioxy-2,3 phenoxy)-! êpoxy-2,3 propane - epozy-2,3 propozy-7 acetamido-k indane * oui sont employés bruts dans la synthèse des composés de formule I correspondants, figurant dans le tableau I selon le procédé, mis en oeuvre dans l’exemple 1.
M
r - «J_____,------, ........- £1....,____ ü 7» "i —J o ' ό S*
ήΟ O M S? ° OOD-S
a ü u H O p> O Cv » · £ O - îg vi β g
cl ^ S1 8 <* M
---------ï> £ X s ·= = - - - 5x:> = λ - c
Qf 3 O . Ht ___________.____ < À -φ) Ssô "φ ίφ "φ ; / ο * _ ο ο οr 1 ο ^ ο S? 2 a ω ο 8 3 ~ ω § w κ ω® οΤ w° uT _ ω Η° Η° -οΩ Η° Η*Ω ° W W Η ... ™ σ* Ο Η~ Η* 03 H*W Η·Κ J35 il Η ΟΝ Ω Η ^ - Ρ-
* a Ρ 4=-6 · ’S
^ . . *
' Η· 3 TJ
ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ΓΟ Ρ ο ο Ο ΓΟ ΓΟ ΓΟ Ιο Κ . Η- Η Η- \0 Ο νο ΟΝ ίο ο ϊ* «'»* - Λ ..
° “ « V· „ ^ ζζ> IJ P. y/Λ .ΓΟ Γύ ' ΟΝ ΟΝ ΓΟ Η* g 00
Ο ΟΝ ΓΟ VI (jj V£> I
f . Η Η Η1 fe=· / - A. -Jo' —ι ο\ ’ G er a 45 / Ο II οο U) ΌΙ Ο CI Ρ» Ο se —! V) 's. |μ,3 Η· .
Ο Ο Ο ο - "3 Ο {3 » Ρ . cf 1 Η _-_____ω_ — - Η VI νι Ο Ö -F" ΟΝ 0.0 Ο ο VN3 (Ο νι Η ω ο ο » S- 1 - .„, —,.,,, -· - —............. —---r— "" 11 .......... *--—- ν* '*.···.·. · wî
W a " a W sa JH
§ S .. rt -g g g a a et- o g· g g 4P —^ co ONMM^ UWIÜ« OH hs —. *a
“ “ ° »»-ο P Ο Ω Ω ri-o O
OOONVQVONO <ÎC o --**ö.vn»-ö ov H ü O -e-, ö c* 33W“9· mv *-i- 4
' Ω en Ω Ω Ο Π O O
O O ·· H “ ÎD H H H H
ci- ci- U! •—•cf.—OJ VN NA U) fj CO OJ W
——- Ο Η —' —· —- -— pq --- K
ooo ou il cnioio -J ro oo ro -n a v» <# I_, y a u câ y l 'il»« ta u « « u ta *w* ta — P* -Pô h) w rs« NONON/I te Pi ovo o\»d a « 3 -—*u N 3 v/i « « s sv v v 3 0 3 hî -p si ~ 3 — ^ «-Sa H 3 cd io £ A » * Η .--. ·· CA pi — « — O ü- « ü .—.
il ra > cA on ra -^ · c/l K cA -a ro ^ o H Cf 4 — >» et —· ·· £·.£- .*-> UO S Ui->^C· - » p
O —· Ό Ω ON —I H “ O *-^·* O O —I VO
H i·· ·· O-fSH --O II -p-« -p-op;— --ΓΟ P
. *» - >· - ω - νο o » Lo ο« Ww 3 ^ a '-'ΓΟ pitNiJH 0-5 vo 3 O Cl-gu l p - vi p
~ -p" ,2 “ WO Q LO « · H
••p s g lï F tsra·-' —5 o .— „ ><· h* - Il ro » t-icf “ jf· . tr jfo · n Φ H ·· I vji « * -* ra
s p ο Ω U w ra p* VI ro » H
O O .-ij ' OH — ü ct-v ' — w .—. n\
3 N tsi O I II .F U1 p ΓΟ 3 3 Ca Ω H
P / -- N'-'Cv Ov H -J- " W -P-W Ov J X ^ y W “3 ·· N » lo · s Ç'-' —... 30 — 30 cf »w —N \ \J \ vl ----- 0> W V* V»« /-v P 7 3 / M L».
— V1 Ω ΟΝΟΝ 4Λ·ΡλΛ · Ο ·— 4 3 ΰ« Ο Η* ^ I °Ν - λ ° S- € ί-Χ P w μ. ο ,α C>y / 410 Η w ^ ·— S · g — ra ' 3 s-' Π) w , P m ‘ et x- . ___ 62________ -_ -J -3 ' -3' --: —3 -j· c, §* £? Q? cd —o -3 o û» 3 - o 0 0 O o O p, g* Sv w lo lj ro ό —3 19 o CT\ yj ω VO LO . tr O CO CD J-» ^r* H*
' O
X
. = · = = = - s * 0/ c> Y sf ^ 4 L- g S S ”uTw o ’ ~ ’ .0 ο ο οωο. o
O O O s O · S
KJ w · w su a κ
ό U) U O K O
K O H
LO K LO
_____:__-__lo_—___ ,0 ,0 ,0 o .0 a ~ lo H h LO w g
S tri CT O
ä s h h « κ 2 3 H H* O W H p d. 3 CD . CA O O CD VI X p.
. i-· H .¾ O H* O O ro ro s w o .
cr\ vi tu o w o
LO O O LO
____LJ__VI
ro ro ro ro .ro ro 3 *ti CD VI CA VO CO LO c» P o ro ro h H ro - σ' - E'fcî
u v» w o v> u. ·> (D\ £JU
pj ro h-* h ro ro co o w eo ολ o 4=- \o o\ [· ; : : ! 1 -h»
...... H G ' G P G
CA —5 0\ VO fr —J - Ο £Λ p, O . '
Vt . ·· .O CD . OD - 4T- J=- I ΗΌ H- ~ ..................... - - pop.
P Ci- · P.
h* H G ‘Γ0 CO vt OS) O O O H LO O ^3 Ci>
O O O O P
ts l _ d- « : «··'· à m w è â § ü . H . ü -oloh-— lo w w — -3 w w — ^ — vn lo—- cacaw— ' en --- Ω v - - O - - - o p o - - o - «* » o *0 LO Ό jr CO—J VI CD CD VI d O 4 OMr· -3 G CA · O -
- - - O vi»<*G Vl - - G O et- ö O - - ö - - - fcJ O
en en d- -g en - g M 3 S fl 3 3 p g cl· « ·· » » O ta O en o P g o P ο O d -- — g - ro — g ro ·· h cf- » h c+ — ro g o qo h ro
- ^ C-LO — cl· CXO ·- cl· LO H· O LJ H- W dLO d- O dLO
POU'— OK'— ^ — p - — tO II — Il —- w
d O O ULO O p g - P VI G -3 PU K
o κ —aa K» og p» kg ro ·· G ro K» g - κ« G K
3 LO KG LO LO O G d -poo G en G en N G G Gd GG « p —- ro p '— 3 o - g -—-3 « g - -—vt g cl· v>· — g 3 3 G -· O -- 3 — 3 - -— f-j H· ·· —· V»· -—· PO — \ — -- CA -* » Cx ix) pro ca ro ça d- η i ca co y c/\ —-· ro-o^K » p —3 ·· » b o --- K d- js «>»lo- ro -P“ ¢: jr .. m— roj\G ρικγο -—Si -- o- mW »O d 11 p-" o
- o m w en w ·· ». » e so/vo o » p Q
Q K -* ——. — vt -* LO -—- — g o 3 ** p d-W ^-3 3 c-'CA" v— p P S ·· n p p > « p, »· du> c<; LJ — d " >· d P K “ Lü L H·—O O d) — O I — J— ** Il p \ — m LJ P" 3 0 .—. K p I crvCDvt p — Λ^> LD - P x o · !K g >* -3 κ . o v l ßt.
! V i- er > \ ·—- ·- ‘.κ d —i ro on C-> -r.
3 » p-X / Lo — ro . v*- d m p p /\ -—I P cl· - — o ro b °y 0/ .sa lo— f er— ro —- f IKK 0 w o - a K a 1 | + ·» K H W .J.
"Il —. Ο V VCLO - . V» - 5> “.-3 K · —3 O a .-CA b.
Γ0 K LJ W — — I On — w v» £3 v »—« v Qi Λ .
2 d* L»· CT\ V *·—*V» ·· -·· -3^ pu ro Γ0
1 — — -g — I - > K
/0,0 ρ- K O OD dLO
L,\ la - ro n o vt ι i
/ /W 0) cl· VOK- SS
L cC> 1 “ KLo g K *—* ^ O .-LO es: -— — VKn n «· __ — -. ____ _______· _- S' I 3 g g g S*i " ^ Ο Ο P> Ο γα lo u) vi q 0 0-2 S 1¾ 2 § O $ ° -
03 . w - üo Ca CK
O
O/· D · fi>
Oif oj) CO °? obW i , ο I O Ja'“'
. Ο Ο Ω ο O
ο ο a . w a 3 i 9 s ^ w k
TA S
LO
J3 μ° >-*Ω £ t; fs w w w « . .
~ K K J-?’ j_P* * £2 s s s & -1 ë g. g _ Ä . Ο O . n> h* · 3? O? 13 Ol IO »
-9 O
\J1 y w ΙΟ ΙΟ' ΓΟ lü l·-* 3 4!
,9 'S- oo ca io <» P ο O
οι 1- w · ca 03 ru ' t!'1-1 fk fS i-1 a> io io » « w 9, ^ H *· IO in fl 0\ f- CA ΓΟ . Γ0 l 1 H H H ‘ H *d CA ON f-> VI O 0> p» O .
^ -5 O o ^ bo°g' a d· 3 3 P 00 oi · ro Sei a s> ; ___ __· a » r i · p g § i .
ο Π -^Ol ~^T SP ^ ff Ω ζ* -ΡΌ0 jr-o“ 3 S- "o TO
£-9 ^ " " " 9 4-0 ci 4P ln »»»._, ,0\ ip 4P 01 IO H 00 O v H CD Ol—'(D I-1 03 00 » .pr ü m OHo γ-vivi cn PO WO 01» o 5 2 Lo·^ et o <! p p\ <! P ra\ -· w i-> il a o . ci- - S, £ » s H (5% H H 15% H H 00 J-> 4 o% Η oo » oo m » c5% o\ oo —,·— oo ca o% n% oi -^3 3 » CA P ___ H o . ^ ^ » oo Ρ'Λ l-i.— ta CTO re ß» s ^6¾¾¾^ viO'd OOW 2
¢.¾ %>%. D er OO C\ ^ . er '—- c+ · O h( w S
£ Ol g P p CD, Ä0« p)-3 »
P IO - 41 41 H. H· clOO ri- a et- x T
H· “ S> S s 4 4 · O — H- *> Cß H
, 4 Ca·^ q ·· es cd io d ,Q <>X —aj Γ» c< er » Cd CA P * —
3 » 0-1 · -q » fe O
·· o%^» CA(A » σ’ oi w »· ro c _ _ PC CI 00 H H Vlß» —- „ 4 C\ o\ N vjl o v» oöQj v> » ta o #a ΓΟ'ΓΟ vocad Ό1 Ul 2 ^ A.
OOPifOfV) CX>C» 0 ^ -SONPi p ^ G% ”CA° gljü. vy1 A £ n/ Oll Ο-P" 00-10,¾ m ' 0/8 e*.ë ° g g* iî- ιψ ?° $ *·*τ X § r ^ g ρ /S ^ » » Ο/ 4· 3 Ο 00 ra-w 5”··ζί2κ -T0CA (kw —' a
g CA CA p » IL0 O
H· CA CD Lo A- —. « • CA CA O « VI VI 'Λ \n >-j ». J 4.
! “ " g oi [ “", '--p, ^ ro « AO\ r—t Q » ~ OO - Vt » U.
CA-» ω ρ. loO- Cj » _q {3
—'"Τ' Il CA “ Q
IL, VI CA H » a 1
Il » » O · iQ „ ή s ag E si“ / .N ^ ]§ 3 1 ~ ' S· À - nv ΐ, ----glp-i---—η---— —0 —J ·—ίΛΓί* ο ο ο ο § Ο a 3 Ç? CO ru ω lo ° ο ’ ^ ω ο u) ο Η ο ΐ-- γο ο ο Ν
§ X
Cr Ο Οφ Οφ οφ Οφ Οο ο α . ο . ' Q 2 4 2 2 ο 8 ο - ; 3 s a . ° η . τ V a I νπ :
ο 6 [ ô ga I I
, ο , ο ο ο ο Η Η Η Η Η 03 03 Μ 03 "^- cro* Η S W Μ s '14 ’ :
Η .ΙΟ Η Γ0* W 5.S
—3 LO LO Η Η* cl- ρ Ο I *" a - a a ο ο ra „ „ „ ga σ\ ο ο ο
P" VI VI
ω lo ru co lo η 5 !?
ro lo vi lo ruPOO
ω Η lo η £- η £- ^ » Μ U «4 QA P*
LO LO ΓΟ LO LO Q O CO
M LO Jfr Lo P
* -p- ru ru co co I
..... -1¾ h h ru e «
Ό O 'O -3 ex ο « P* O
0 ru \o ό u; h· ο ρ ω o p P cf ; i _· - -------------—--- — ...........
. P* ; c» oa —: <9 S3 CO -3 cr\ -p- —z Ve 3 o : -3 VI · « O· p : VI a I : _ et· « te .'·*'·· ·»· > > . ’ s s g p p
Sa a p p
β Ω H 1-3 Ω H
ΓνΛ --- —- 4 P l; 4 p =< co +=--3-.1 . O . -C* . ü OH P OH P « - » ga« w - o\ s - v ga g p ο ο p ο ο o LO CO *0 LO CA rULO <P <;p o — - a 3 “ p y r — y tn oa h rac oa H oa <+· 3 4 40 3 4 0 C3\ H ß\ H 4
„ LO O — LO -*· o *—' LO O -—* ft)A OA O
iß .λ · ei" » ., et w et* _ -—- -—. 0 -— -a 2 LJ 0—3 Ur O -3 tu O O V^ "SA VI O AA AA o us
VI -13« Vl >» 3 « 03« — .— 3 *·----- 3 ‘S
» H LO O 03 LO (D a P « d- ce g «>£-.· ra»d-ag p p v et- » H pu et* p/ σ' p. tu σ' ·· H· H· 3 ra o ru *w-ra -3 4 4 h tu Ö a B M 3 L ^ .» » « O O 53 » » N II - V C3 II -3 N 4T- ^ ! —3 OH —300H 3 O« - - o VI H P* O ** p. O P*P< ci H H· K 3 — P- S H —.
3 “ ο N son o a p » 0îM— p * — Ο X II B ' ! , P>».OWpu":\PH p O 3 \ 6’ 3 ; / 3 O GA C\ GA CT\ f-» \ 3 OA /p· 3 OA f\ p a " ·“ LOLO t< ! -ah, H-- ô\ H· N - « O e ^ o cî 0/0h -3 0/.---0 OA E P ^ vi ca ruru o SCO. / ’-u p o- -3 GA pr a o O p. t ro CA oa b O ta ra - · t-- 1 *— a O **——t n\ rs 11 a a i a s il h a 11 .0 ί ^ a f o [ a · % N a : Il GA CA G\ GA a *— îlM H' - *- — —
O L — : o 3C CAÄ -3COP: H
et- : W GA LJ V. CX> O
-, - O N
-p* G ^ . >» 0 / LO je- 1 et // 03 ! -a
/1/ X M LO
L VI W
B 1 VI
I M
\ t .
____ __22__ --: -a , , si Π -q 13 “i -3 -q o p .
75 ο o ä 73 -v o P· B
- o o o o P* a ov S s H ® g 'S- ° 3 CO ,Λ3 LO J-J 0 ^
O
= = = =. = -¾ x
CR
(D/* 2 <T> cn> Οφ Cô 09 Οφ Οφ , § a J, * · a g ' «
• ô φ + χ $ Z
' -ST' fef X" >»" ' H° - H° κ ^ «Λ & ✓ o*<? }— te te h» —# ^ ^
tU Γΰ H^ fj* MW PS
vi H ό μ . et- p a ^ dh 25 ^ t3 :¾ s* ft un ο ο ο ο o ^ 'Ji vi uT VJ1 IU tu IU lu Lü r.·, H* 3 Sî
Γ0 LU o vo o t^POO
~ „w -* S 3 3 «j v w ^ Λ*-' *> cD\ P-* OJ tu lu lu lu M {J o » ru —^ tu 1—3 & a- 'f •rr ers o σν j— i t.. · » ' · H) fv « J-ι H-» \-*i i_, i_, £ hj su -P" co vi [u ' 'ru ot» P-o w tu -q o 1-· bo'0 £' · e a· Q.
£ -O CD -ni _q Θ SJ
vo 2 co vj \o vn "û^S ra o 0 o p _____& 1 : 3 · »' · · H··' ····· ·Ί ' . · 3 g § g s s 1 i , CO —. , , __ -n - - O -^-3 - ---3 ~ -P" ru JT·^ jr- -Π] .(=-,-, -ρ--η)
“ , fU Ö “ “ “ '—- «UW,—* - - - Ω « ou o «»««.o O
t-1 - tou un u co ru q ru vu iu o ruvuruö ru-SMUô *d
v* Cl O " ttt Ö “· - VU -3 VI » O »· II) Co ». VI CB O
. ... >-. 01- io- 3 en o O - rs o tu u) tU 01 O tu et O “ 1-1 LU — co H lo 01 K H d · —q - O H* - O H - IU - 00 „ i.j >i U> - r·,«. tU ci- LO LU d- LO IU — 0=" IU —- .lu Ö
Λ10 ' H —» H LOV- — CA a V^.CA J0—. CA SJ
Q. ο σν*α 2· o ^ V\ vi tu σν ' d- - ον o lu erv^d S
t^d- 3 e-ru \ 0>d 3¾ et- v) *ri “ wf; . \ut!>d ro-tcJJd iu ». y h - to rup/£-d ru- 4¾ d-p.43 - pg ruoop-
“ - O - “ 2. 3 -^“Oy o 0000- - ÎX-O M
c° Ä- d- VO ^tUd··· g) c-t··- IU »—» d·-· -ci-—q -,0 <V d -0 W
_.-vuo- °Y, Si 0 0 - <ν o —q 3CDO- vn 11 o-
3 apj 3 ai-!13-3 PJl P“ PCD σν P .—0 O
01^-. 3 CT· “ “ sgm- Oscoco ρ/ω- S K κ vn É -Cq 3-.°3 Ä . CD 3ÄIU p» N-
= c*li ës'i, Q D1 » Nrfu Q lüo1^ ^O'p. P
2* OH _ t,- 2 P* Oop. wop. A-pIlq O— o — P
B O Q £0 P - - i o P -—. O P II \ P Cj P
c/S s N te A izL'S'TT* oiNC-i o u· h ch q Φ> — N i—* .X r-* n u h* "^OON CjN.I-oO II V O II \ —3 Ο I! ^300 qO» OH *< 0 P. -X ~ g-H /φ P- H }-p,H PPiW °^ro&. O · «
. H- -· d- Ο ςΙ> H- O / VJ H- O tfl H' N O H- te P
1 O CS „ J “ ^ P S K O VU 01 O -ON
Pl-TÎt3 :-IN ,>> >. N H- X -· d-χ — rav
r 71 P VI s; 2 P — P --- >-b P p H
L, >1 3 vi Q § v* g - -, g "· -, g Os p σν ον s/ u v» · O p 1_J μ3 ^ 3 vi C_| 3 v» 3 h· pi , ον h- σν te η· ον κ ρ·υι il h-vi o
<0 ---- 1 e 7. H“ _ P " Ο,αα.. CTV.Q .Qi P
I c H fi VI p — O pVi OP té C·· d· OU I I >? e, ο VI o ra U> OiT)C-i NfD »—* p ta h L J n Pi ci - , ra P r ci il w m h h- --- o '-"Τ' ~—· p* Jl —- W'—H ) — u 4 d Λ 24 tiPteteo •v^ H u H nos: //a - s ..s “ Γ *£.~ /y \ * r r * * % T , d· d· n 9- · . ·__ __ 66__ ·» _, , , —J -3 ~
-H —J -J O C
-O O O ο O O P- 3
° . u O O p» O CA
ro ' CA CA £orao ίθ O W © W ^
O
X
= = X
Q
fD/ Ö ..... ςφ oô οφ οφ cç cô T~ 3 T S S 3 3 3»· w A o S * wm o Q 3 ο ο o - s S § g . g s .
6ÿs. w *? . ä w 2
._Cï T 55 Λ uP A
o ‘ g W ci-
Si 3 —J
._!ώ----,.n ... »__[__=__ ' î_.° i_P uP ,_p O o « r~* f—1 H H Î-* 'O CTS Ul vn . js· >rj roK roW ro~ h“ Il o w ro o o S §·. | 3 3 W 3 a ' 3 ' ° n ro.ro w ro ro .ro o o o o o o G\ \-π vn vn · sji \j-j W LO LO . LO LO ΓΟ . ro · . & g g £ .&%& .
w LO LO LO to to .S S S S S 8 ? 1 Ί £ S « 5 S 4? S· o CA CA VT! CA CA -jq ® p 3 ’ ch _ î w S? CT © ® CT· O »g g __________________s 1 -
> » · · » · ·'· ’s '3 W
* o ' £ § 1 ^ · \>.. P ^ ~CA —- -pr -3 -P"—3 -ts- -3 J — ~
OH tfl » » Ou» Ö » » θ'»» t)1» 3» ö W
P a co oca ôrocA s ro vn s ro σ\ κ Wca s ^ <! P » o-, co ra Ö ». vn S3 i » m 5 (TA H» 0\ »· BJ O — Vl O — — O K O o !» O ü CA H »· H » W CA —» U) »· o »· — if V> LO LO Cl - LO » » CA _Λ 3 CA r L* «· B » vn » u. »CA-—'Ça h ».— ίΛ w<» ® ÎÂ ΪΛ fi) LO » CA P. \ LO CA 1 H On CA \ —3 CA ' I CA CA -, H '“Λ CA 3 » 3C0»3o» \} 3 cf O - *a W ' fil -¾¾ fl) W W W ci* 3 W tf |U s Ö y Ö P ctPM'ci c+ —3 M 3 ci-»· M 3 »-Mp W»· M 3 ” H· : O 3’ » O ·· LO 0 ·· M UO- viwo» M MO et· · ro S ci· —3 ro» ci- —3 » » ci" —Q v» ci· -0 ,, fO » ci* Ο Ή » » · O » » —3 O » CT LO O » CO O » _
—3 - P » ct LO a oi -3 vi b î* »a^c-is-vnavn W
"* ·· H Cl LO » M » „ » « VI 3 3 0 VI · » Cl » 3 » » 3i3 P» 33 » »· · » ro ,o p. 2 H σ' P* 3 σ' -Τ' ' y* σ’ P» H o* -p» .· ^ ο* X-» £ vi ra ^ — fi) H H n> — »o^ -
ca ça n a _ an _ » a «h o, -p* a h h h a h H
H H O C3 il OLONH O H N il \ » N Π CA N H ^ * *» O O H _}· » O O . Λ» ,0H SOHjOWOO P.
o ro p» o (jS h p· w p. p. ο ^ ρ. ο N p. w iX
OCT γΛ«Ρ·3-^3Η·Ν y-* ^ h· 3 (D H· K » ^ Ρ·Β *<
Ow q O M crOtarï· O w Q x — -· >< . i! X» — x w m x — . OP-· .· PCA CAP-· OP— ÎO ci- P CA „ VI vi 3 a CA 3 H 3 - W 3 CA » 3 CA » D» -- W 3 - W-avn tap- L03„c»H3\n
i* JS· S L-H-PT O M H· — — H· JS* ^>» H- pr* - H·- 2V
vn H ! .P '· OvM ,Q p a vn g P· H VI 3 O pi 1 ^ pp. 333--N 0- 3^3- vic^. Ξ
ra ^ W (DH fi) Ρ» OH (DO* » ra h · ~L
enH ûo n il 3cn-— O II » ^ q ci b II cr
>^n 4^·£η·'-·Η W — H 3 ca — H 6* .— — H R
-J -H H _ O O II w W II *\ H o Jj- »- o wow oh oni-jü^iiw a CA vn 3 WVD-N 3 O Ul L. o CA N Cj roro ta a \o w ww www —
—* —vn (ΐ N —3 ta N CD
λ ra'a'1"·'-'!3 — —· et· . /L· ° 3 ^ A g. - g.
i ^ \ ~ ^ T=r .4T· LO
^ LO •'V- V» LJ m γ ^ to ÜJ LO · en . ΓΛ ..... _ - l j. ___--.__ _ι——_________________
Ί “i "i -H -g K
O O O -4 o g u ^ ° -*· -» - -j. O P» 3 ^ W μ - ' - ro §* ® 8' - - - ^ g °
O
X
= = - s « = et) (B/ £* ro οφ 0 ςφ cô οφ οφ ,
2 Q S a ' · a - § £T
ινΓ M o /\ « o - .•ο α o © a 2 ° o 9 3 >-v 3 g 5 Su? Il λΓ 'g ·* · o · ^-0-1 . 22 __.__Lo1 _. _ωω__ _P j0 ’ _52 -a Ω o w ^ ^ £· 'os ^
T ^ -S K . a tS ^ S
VS .CO —3 -CD.. O. 03 g. g a - O . S "teâ ' '· ' a ' · ' ©h 0 OS o w · ro ro ° vji os ο ο o vn · os ν_π ro eu ro ro ’ Lo ro H 3 4) • $ £ >o so · w 'S s. a s.
vn J3- NJ1 jr* C7\ I— Γ r-* ^ « vr U „ w Τ' 4 fO'v P-i . ro ro ro u) uj tAj ® o 0 VI so <2 Ο ω o «? 03 O os o *
1 · * ri · ~ I ~T _ · _> ~¥~Z
8 ä 3 P £ $ 0Ρ.&& fi, ΊΟ g.
" I ~~ P, OS 03' so CD VJ1 . CO © w o vn V7 CD sn O <S3 ro
. OP
__- _ · g.1 · · g : > ....... »' ···'··· y v. Sa,'
ir OS g ri- O p i-G\^-)g ¢--3)-. os g . d- O p d- o S
“ “ OS“ 4P i—1 “ “ OS“ “ “ CSS“ 4P H'4P )—» ro —* —31 .— O }—» X) —.CD vn — CO CO —3 —. OH XJ n H x; 05 ». » y » ü do ro vn» *ô - o — uiy υι o do rndo m y —=> 4 p, <i c ro »' u n o »4« -3 d ro<îd ro ro CO“· O g ©S H “-OÖ w m o pi o o\h q\H w o - “ cP —· PS Os U) d· — » »· d· o\ ' m\ mv mv . d‘ ‘00 OO O Ch 05 H “ JT- O H n C0 O — O H ^ 4 VI“ a il o —- —· o\ co » s h h co ü cH h —. —. os — —. o\ ro co ca —..— S3 SS 3' snroci —‘co o “ w n co ss 3 sa -&a. a Ç.'i. _.2 —· — ro “ O — o .— —, o td d-cncj*K>-j p opDo-td « o*o a . w î<- ONtp d- er ro N y rOPOKW d- S- £â (o a—^3 p —· p --4) “ a n 4) p p » o ts “· p· ro d d - s C30n —-g h· P.
—5 — O —. 4“ HO » d- O — 4 4 M
“>ro a es s ro —J os p, os—> 3 pi —» ro ro SJ
3 4·“ .— SJl ai H·“ ^ IS3 H* GS SS.
Q p VI OS OS “ K o s/l —N “ O “ —- SJI VI vn vn O
Ο X “ —- —* 3 ’—- X “ O —t) X soi Os —3 ess —0 a
Ρ,-,Β '-1' “, “ O) PP,.. \ U G) U « S> “ O ““O
yg: g « w b s · x P-B p. so_. c» - —· P
X« 2r « Od-a— o^a coco roco o d^SSJ 4- H \ H· H — H· -— ti »©Il ✓ -S|Q 11 ΗΗΗ l·-.
g X ώ.“ d — H d I! x; roo —rooviro-' 5 ©K vncnts.tSroO ro — M OS OS u .—· M pu n— pej GS vn C7^ qs — “ -a; c.‘ - x ““pi ““— os
„co— ^ — Ό ro — H
% H d- 'a ro ° V -» ; §' s- os ¢- x\ ^ g i, w . O O p- ^ rv . n ro o a ·* à - — vn COCO. CO CD SOVO w» Ο “ 4 —· w aro coco ro vn ro s co co · ¢- ro a o a / Ω CO · A. ro3 - M - ’ d· '—:---Γ---6δ ----——r •—3—3 —3 —3 —3 ,_ί
Ca Co Co Oo CD _j _ 5· ° ° ° ° ° o g p, CO CO ro 4r- 4r Co £* ® Sv fr o ro -η vi VI —3 fr (jj 4=" . —° o o ή .¾ = = cq cn ca ca ^ 3 £' a c ein C0 'sxr§ φ ’ çà 3 - 2 So ο O ^ Ç W O o v—· ?> § s § § *£ V 2 CO CO . LO o uT g • - . o ' • »—«
LO
* ο o o . a ‘ ο a »1 >4 »- -«- fO (O CO IO _i sr
>rJ
Js _» _S JS _W J5 ' tfO
CO .ΓΟ VI -4^- '(O -13 - 33
5ä 'o .2' o O a ' CD H
VI · CO Γ0 fi>
0.0 O
VI VI - co M vn . - ro ro ro ro' ro ro h g a
. vi- co cr\ co o cr\ POO
-*· Cs vi ca co χοη-κη·· - - - - v. - „ 4 ffisp» ro ro ro u ro roctio» • co —1 vi O -3 ca 3 ro cts ca — i 1 ' ‘ ri " ... .03 -3 Λ Λ $ οϊ*.$ — . Ο \-Π . \_Π ν- μ, ^ u.
ν'; ..... Ο ΖΤ\ ·>ς> ρ ο - 3 ch — 7" ' ! : ! ~ ' ρ* I Λ r- _ (3 U! Ό ca . cs ca --- —3 ^¾¾ a » vi vi co so vi vn ro 3
P I
ch _ » ; >··-·'·· 'â' ‘: ;tb ’w » | d· ο p “Ca----ig ro ro § . -o ro ro S 4=---3 ^ os 31 v- —r“« 4 ρ i—* — - CS- — ** «« u u ' w — OS-
-P* CO LO OH << ro U) —3/—> OSSJI «-s CO —3 S/l — CO sji CS-— OJ
-»'di. O 3 n en -- - a ·. o - - Ω VI u - O y \J1 Ö H
»43· <! 3 ro »4P» 3» -g» 34- ro co -· o ö ros h co — o ö o p· u co — o p» g ro - ch — ro\ ros - ch ^ ro ·· ro -> - ce <~t- „lo ro o c H co ro o -- o ch o roci-O 4=-co o —» co u - 3 O H *—» c— ros · - 3 O H ·—· t - Ci a—· H . - 3 H o ro ro -a- m sco ^¾¾ ^ g ro ro » sco co oco co oui id co » n — ch VI » * '-a- —a ro ch ·» N —- « K —«· —3 » ί rj - a ch - -a - σ’ —- 3 » σ’ va roco · - IOLO » o* O XS . v ro » ro — a et ro ro -· a - i a co- i a ro — o s a g - a a p - ^ a a 3oa - p· oa - s n 3 - ca .n os 3 h- os s osg ο 3 Ρ*θ3 cnro N -—
- a— O — 4— V— O- - ' '—» - - va — - O -· O 1—I
S^S&via-. ro g Pi VI -£· --5- — — — 3 su p, A y
Sh·» S OH-Vl'S ·—- V. C)a> ec Vl H- CS va' .
o p·-— ers σ\ ο o - -—· cacova h co va' » o - o oox o-· oxp· s, - ca ν' o p· x en ·· c \ o o —.. v. « a \QP ·· ' > so · S>.- \ p ^ \h-- cao XSS'-» A >» N A 3 p
ιί on c o-» <w s » —A cA c-ι a ή S
oo S » K O-S. >—- h- O 11 H- Il a CO-v-tS PS v--- .. — cnp V p
va -a a» V. SaOeJ
O-v - a— - »ros m CD ». —30 P va » en ro
Ch 4=- VI va ro 'a H ----- V
-- W et 4r O O - roc
s/i ca -* - s g , o ro P
---ro or 3 co p S ch ox Ό - va d- ΓΟ n vi ro ·· H« ' 4=- g -i - — 3 O 'O · fi » P ro J, 4 » 2 » n..
! · Ä g P o w
ch K
h-· CO
Λ il I · ( __________£n_. _ =3 3 œ 5 5 S Π g - -* ° ° ° O O P- § ο lo a Lo ro . 4T- g*o ra\ LO —' CA VO F" 00¾
Vil F" —1 (U O CO O
O
X
*< v
= = ' CS( 'Z
G/ 3 g θφ οφ Οφ "εφ θφ ' θφ~ , ·· g G g g ο · a .
G □ · G · S ° ο 4 ο a ο ο a ο ο Lo a ο.. ui a , r* g . κ a LO · Ο . LO Ο . * - Η-< LO . . L0 - Ο Ô . Ο Ο . ' Ο Ο -W —^ —1
LA Ln -F- JF . · F* M
w a a a -' a a / o*o
.-p* co ..fj vn f- a B
® ,p .a o . o a oh _ lo ro vn vn ro o .
o LO O o Ό1 VJ! · γό w ro ro’ ro ro h 3 a •VJ a ό ca ca ca - p ο o —3 ru £T \j] U) <J\ H· H H“ ^ « « o L» «>ÏQ\p* . ΓΟ JO PO fO ΓΟ ΓΟ-ΦΟΚ» *ri ^ —3 σ\ .p- p: os ro ο σ\ o cd i \- .., ... —---—---1-—— —---L--—«—.—r--—— , ' 1 ->* *' -* _1 *Hï JÇ 2 Γ0 —J CA 0 § £b C? CA CA CO F* ΓΟ CD H* fi) H·* r>o a P Ci- 7Ï YL S ' ’ 'ô ό '-a . ® » CO t- CX> -* CA Vfi s q
' O P
_1. - I. g.1 |> ; > * · ; *ώ * '; ; : g a *€+ O p ch Λ 5 .S*--3 Q -C § 4=·*-^ (D -4 § 4T* ΓΟ CD -4 ^ .pr—5 λ—3 § *"i p b“1 >"j Ö H1 V»\*Ç-h»* N» S» Ç-{* L» L* L» C+ « V» L* p-*..
oh lîoh v! -*0 ca— ro-F 00— rovn f-— γΟό' lo— rn ç o. . bj ç o en »·* m\jiô »· umü yi o » lo ro » o ». ·» a » ü η <t £ Q-^C O M L> L* uuu w o pi ÜJ· pi m 0\ H fl>\ P LO **► np.3; W tn ΓΟ pr y U)CJLO t>u>^*ô 2î o
CD\ G\ QL Q\ w w \> w* \JI v v ^ C<* ή~*· /-H
- i-* P U) CA £ ^ C0 * La) « ^ Ο -T^ S P O U> C\ O P C/J W
— — o\ — — ß\ - L, ο υι rop C|H O II H vn» p Π. O ra
ΪΛ -2¾ 3 ^¾¾ 3 QCTS— II'-' « Il L0 DO - —•LO M il J
—· -—- (3 ra ct-«»C0F ra_i^-N_j>w rt tuov ®» o fi p p 30a hcbcdo oa et- 3 σ· a a é- h h ro a a a » aa roaaNa ra«a 1 p p » ». h N g roma^a «loh -^a ro ro p -^3 » H- H· FO-/ » ii-—3 03 0 - 3 V. d· p »· t~i H VH ΓΟ c+ v*· ^—·· —4 θ'** l* et* 03 O />—* *_>
“ n ' ra -î-o S 3 o ca— - ni ο. o\ V K
3 CAP CA —· »ao.^"V P»<F a» H*·» CA —J FJ —4 » ül v» 3 P » —·/ p CA'—' CA O V? vo o -aF* p> Ln ·. opca o vn vn x » .. p v >»v»o »«O OtfCo O » ·· \ σ'» — o» o & ^
Fl . O OLO \G» O D* a >GPî' vclh m Vîro cd ca >spp, \22 gSp ,/ ra — § oiS a N y a a — N — Ja-—w a s o — c£>w isiçh oa :3-11 £.
op,a 011 a 11 a-' cJ
O H· il a — F· o S
ο— h· o 00 oa « vn vn vn vn S W O o a X a O m »_ - a » » a a ra1) a · x îm ro\ n — ca-cp coa a m g··— a^— a £i o CD —* L0 Oh—- a»· H* . a n) a.
a a »· h- a ç- § -
Loo a F" GF“ Ο X
Cl F* G » m» aCA P
— GW — L0 {· Lo S- O : — vn „ — o ^ Ln CD - B » p.
» » a » 3 · ui c vn F- g · J* LO F" ra A . . ; , ~ zj |0 ", ~~ c° ' —3 ca S· 13 : ~i a o -» o o ïl —· o p —*·- o p> 5 λρ 3? ^ ro R o 4 - <* ω ~ M S <>
O
• · . = I
O/ y
Q
$ οφ CÇ ’ oç ΰφ οφ"-, . ^Vn 5 K O . C3 W > α S · S ο ο o 2 2 w - ο o - s · G uj a a H ►—* £Π {—lj S <-o ο o
K K
LO LJ LO
_,Ω _,° _p ' JR ' Ω Ο ‘ 'w ^ Ln £ '^ JR γ.·?· κ a κ· te ο* ό ° ό . <» · œ . ' ^ C 9 <-ν *-τ<> »—I £
Np ηΓ* 53 ο . a a η> j-> •w w ,0 us -ro..rv> ο ω° ω · ο ο . .
ω . ιο L0 [5 £5 Κ, μ ΓΟ « ι-* g >χ» œ 7λ ^ σ\ -α ρ ο ο „ R -1 σ\ [θ υο η* Η η* μ Τ.ι · r, « » ν *i β>ν ρ» - ~ - g « « g ar ( -ίο3 γο ~· ------· Μ w w ' à ts > ο a- g? -1 . _» ο ta £» ο •P π ^ 133 O CO ΓΟ H-G H- O 11 bo .3 „ · CS <rt
St O ~ π 03 os ^ ° ·*- ο σ\· co ω
•OP
_I_;__. I ·__- S 1 ·. .
g ; g* · · · · »'··'> w a WM os a d- O p irvD'ro-ς! d- ο p ρ-^φη! 'Vcacoï . rr"®o 2 £ ^ Ο H £ WWW- Di 33g" y s ·».->“ § s s --sBa ·% %%o ΠΛ Q «; ,o\ n» »^wopIÄ O- fct Λ'1'“», V® „ H » p^œ pr-ONOT *;
MwcaT vS 5 vnro'3il£ ^ X g g w^S ° VA'- ^ — S 0-.-° ~ ^ s G-coü S£x^ 1 a ^¾.. 2 § M; °£| S· jusS g ' * 2 P; i°n«rs g. £“-S£3 “coro93 rô '»Ç'ocrs'^v ra gs® ”51 · a
f'o-s p-vn pv»-!.. w U P» GS- OP»-.-' S
I—fcp·. ws»0 O o tl) » s» » Q O H· v X ^ vo ^ O « CT· vo \ O Pi Ο-l V ς ο > ^ lf3i " " λί- B " £ss·!; Pgp· 1 ,i?| €P “g.v Ss ç o- üû- “ca “lo a g££ «s. ®> vjio o-· -o-s ο o n\ -> O K 3 = £ w K ro ω co g . .a ;·„ w - . (a a-ίί! w 5?· g · g- Ο ο P· 3 3 P· ί» - * g' ΌΡ' ρ» P, •3 G/ / s g · /L^\ m _ · ï j i if 3 1 -i ~~ s ! - - 8 a. g a a, ° g' o ° ^ ω 03 ^ % ό ; ί i j CO Μ· _ _ X i * ί t ___j_ ! 06 o5 ςώ £φΓ~ : n i S ' o 3 a S"
G κ o H
-*· a o g ' uP .
s -r g 3 uj : -p _o : “a O ^ | w “* ' Co mi _~· _P K W O* "o ; ^ w · · Ä ‘ vo ¢3 i 4p ,° a a o & 1 ω ΓΟ ‘ fi> m » O vn° ; vn c* K KL M t-* s ; c£ ~ oo so ? o o „ · O GO >->- H1 K* g 3 ÎS w 2if& [ 09 ~ ο *r ;· I; i - - — - ..»—i , — .—i. . > —-s--— r i· · =? v* s -, < -o p. : [°. w an p. o ro h · a ω ^5*o κ· iS cf* Ό 00 1 r— , P* ->1 Ml ÎC oâ ß SÖ ° Λ . «30 o »
Pt I
J-_|____çl·__; j P” C" ; y a 3 -, D w ë· : 5+0 p et- o p ; y xr--o © s p. ^ s g. * ^ 1 -1¾ 2* o: 5 8 O S g Si g.“0 '« : ™ & as °* & os w-“· SP.Ü o — ^ PL ^ PL K « » » g B B Ψ S ** i 4^ 10-4¾1 --4 WtfiW ® p — 2 o » o -» —- a •i 5. omc\o vi ci-3 3 o $ ÎT ^ MBPrfO -Π N p-M PO !
S, g » « » o ro ο N y T
g g· p m 3 O » -* p —a p H U3 W ci CO- H·*. j, ί
O Ov - n> 0-30 — H I
VJ! vn· Ml vn & œ ί* a « S ί COCO CO CD !». Æo\§VI33g0l 2 1 s 0^2 φ^νιο- Od-H-p! P i; ω O -* ch —Ml P) p. \ ,Û ^ g tj * “ h· > ο ΐ —s g ;
M ·· 3 g - OÜ“ 0«H P
lot..|Î ^ i I vn vn Ml Ml ° S | û O % 2 O ! ; “ “ ►*· “ * s 3u> a i-*· a ET i S 8 8 8 .„?·§£ Λ ~ ® o ro “· a β g' ! ο o m a -o- § ;
> k ? o ^ I
^ f 8 ° h g s* O CO g* 01 U) 2 . « °
I ·· JXJ
b ! ! i J ! j j ; 3 7p l· j**
Exemple 8 : nethyl-2 I Γ -mi t hy 1 c ar b amoy 1 ami η o - H -p’n e η ο 1 (Vlla)
Numéro de code : 770 702 A une suspension de méthyl-2 hydroxy-U aniline (12,3 g) dans 300 cm de chloroforme, on ajoute lentement 5,9 cm d’isocyanate de méthyle. On laisse en contact 3 heures a température ambiante puis évapore le solvant et cristallise le résidu dans l’éthanol. On obtient 5,5 g de produit.
Rendement : 30 %
Point de fusion : 198° C Formule brute :
Poids moléculaire : 180,20 Analyse élémentaire :
C H H
Calculé % 59,98 6,71 15,55
Trouve % 59,57 · 6,70 15,96 i v ' * Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule Vlla de numéro de code : 770920, 730290, et 780355, le composé de formule Vllb de numéro de code 771029, ainsi que les composés de formule YIIc de numéro de code 771151 et 771155, figurant dans le tableau V ci-après.
/k 72 , !· 1 i ‘
Exemple 9 ·' acétami'do-U hydroxy~7 indane (VII d)
Numéro de code : 77 130-
On. agite pendant 30 minutes un mélangé de 25 g d’aydroxy-T· anîno—l * indane et de 3 ml d'anhydride acétique dans U00 al d’eau glaces. Ensuite, os 5 filtre, lave le précipite a l'eau et à l'éther éthylique et. recristallise dans l’isopropaaol. On obtient 25 g de produit.
Rendement : 78 $
Point de fusion 220° C Formule brute : C^H^NQg 10 Poids moléculaire : 191,22 _ . Analyse élémentaire :
C H ÎT
Calculé % 69,09 6,85 7,33 15 Trouvé i 69,17 7,08 7,08
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (Vlld) portant le numéro de coda τ3θθ'-2 et figurant dans le tableau (V) ci-après.
20 Exemple 10 : acétyl-U méthoxy-2 thiophenol (VII e) ïîusiéro de code : 780U72 ..... . 1ère étànè : acétyl-i· méthoxy-2 phénol O-N-N-dirJthyluhiocarbamoyle (x)
Numéro de code : YftOhJO
On porte a 70° C pendant 30 minutes une solution de 3,3 g d'acétovanil-25 2o'ne, de 2,9 g de ühlorure diméthyl thiocarbamoyle et de 8,2 g de carbonate à potassium dans 80 cm^ d'acétonitrile. Puis, on filtre, évapore le solvant et recristallise le résidu'dans l'éthanol- On obtient 3,3 g * de produit.
Rendement : 66 %
30 Point de fusion : 130° C
Spectre ï&EÎ : £ppm = 7,5^, m et 7,11, d, (1=9¾) ^rotons aromatiques = 3,82, s, : -0CH3 ch - 3,21, s, et 3,15, s, : -N^ ^ '35 XcH3 = 2,56, s, : COCH^
Par le même procéda nais è partir de réactifs correspondants» orI obtient les composes de formule (Xa) suivant.: - u—fi,fl—üiméthy 1tniocardamoyloxy—5 benzodioxanne -1 ,-Î.Q Numéro de code 780385 ί “
Rendement ; 93 1>
Point de fusion : 98° C Formule "brute : C^H^NQ S Poids moléculaire : 239,39 5 Analyse élémentaire :
C H H
Calculé % 55,21 5Λ3 5,85
Trouva % 55,10 5,b0 5,o2 ; - acetyl-5, N ,Ν-dînéthylthiocarbamoyle oxy-3 "benzodioxanne-1 Λ
Numéro de code : 780380 Rendement : 75 %
15 Point de fusion : 1U9°C
Formule "brute : C^H^NO^S Poids moléculaire : 281,32 Analyse élémentaire : 20
C H K
!
Calcule % 55,50 5,37 ^,93
Trouvé % 55,3b 5,21 ^,68 25 . 2èms êtane : acëtyl-U méthoxy-2 thiophenol S-ïI-IÎ-diméthylcarbastoyl (IX) -
Numéro de code : 780V7I
, " On chauffe, sous courant d’argon, pendant 35 minutes à 250° C, 13 g d’acétyl-k méthoxy-2 phénol O-IT-N-dimethyl thiocarbamoyle obtenu à l’étape précédente. Puis, on chromatographie le résidu sur une colonne 30 de silice,élue par le chloroforme, on obtient 6 g de produit.
Rendement : k6 %
Point de fusion : 116° C
Spectre de RI'EÎ : £ppm = 7,57, s, protons aronatigues = 3,91, s, : -OMe CR 35 = 3,03, s, : - 3 Cü3 = 2,52, s, : C0CE3
Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule IXa suivants : 1»0 75 · · ' - S-N-N-dimethyl carbamoyl -thio-5 benzodioxanne—1 Numéro de coda : 78039ο Rendement : 59 %
Point de fusion : 78° C 5 Spectre de RMN :
Sppn = 6,98, a ; et U, 22, s : protons benzodioxanniques» » 3,02, s, -â<5
3, /CH
Spectre IR : bande à 161-0 cm -S-CQ-N. .
CH3 10' · acetyl-5 S-N,N.-diméthylearbamoyle thio-8 benzodioxanne-1 ïïuaéro de code : 780381 Rendement : 39%
Point de fusion : 155° C Formule brute : C^H^NO^S
15 Poids moléculaire : 281,32
Analyse élémentaire :
C H -K
Calculé % 55,50 5,37 M8 20 Trouvé % 55,73 5,5¾ 5,05 . 3eme étane : acetyl-R méthoxy-2 thiophénol (¥11 e)
Numéro de code : 730^72
On porte 2 heures à reflux une solution de 5,6 g de Ιί,ΙΤ diméthyl 25 thîocarbamoyle-t méthoxy-3 acétophénone obtenue à l'étape précédente^, de 2g de soude dans 210 ml de methanol et 60 ml d'eau. Puis, on évapore les solvants, reprend le résidu dans l*eau, lave à l’acétate d’éthyle, acidifie la phase aqueuse à l'aide d’acide chlorhydrique concentré, extrait au chloroforme, sèche et évapore le solvant. On obtient ' 30 3,5 g de produit.
Rendement : Qj % . Point de fusion 50° C Spectre de RMN : <£ppn = 7,20, m : protons aromatiques
“35 =* H, 16 » S : -SH
= 3,96, s, : -0CH3 * 2,57, s, : -C0CH3 par le même procédé, mais à partir de réactifs correspondants, on obtient les composés de formule VII f, portant les numéros- de code : 780387 et ItO 780382 et figurant dans le tableau (V) ci-après.
Exemple 11 : îf-cyclohexyl carboxamido-'S hydroxy-5 benzodioxanne-1 ,h VII k Numéro de code : JJO 829
On hydrogénolyse, en autoclave, à pression, et température ambiante, une solution de 3^,5 g de benzyloxy-5 N-cyclohexylcarboxamiäo-8-benzodicxaane- 5 1 ,Η (XI d) numéro de code 770828, en présence de 6,8 g de palladium sur charbon à 5 ?· L'absorption d'hydrogène terminée, on filtre, et évapore le filtrat-Rendement : 92 %
Point de fusion : 182° C Spectre RMN : 10 Sporn = T,2h, d ;· 6,^8, d,· (J=103z) et k,T8 s, protons dioxanniques = 7,62, d, (J=7H. ) : -C0HH-= 10,1, m, : -OH = 3,78, net 1,5 m, : 15 . Par le même procédé, mais à partir des reactifs correspondants on obtient les composés de formule -VII correspondant -à la formule VII K indiqués dans le tableau V ci-après.
A
/ -
Y
77 " .
\ E;r;ale yp' ; benzyloxy-5 nethoxy-S benzodioxanne-1 Xla Numéro de coda : 780 006 . 1ère étaoe : acétyl-5 benzyloxy-3 benzodioxanne-1 yk (XIV)
Numéro de code : 700 .
On porte à reflux 2b heures, une suspension de 97 g (0,5 mole) d'acécyl-5 hydroxy-3 benzodioxanne-1 (Vlli), de 127 g O mole) de chlorure de benzyle et de 155 g (1,12 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une-solution de soude 1N, évapore'le solvant et cristallise dans l'alcool. On obtient 135 S de produit attendu.
- Rendement' : 95 %
- Point de fusion : 133° C
|. - Formule brute : 0^ 1 - Poids· moléculaire : 28^,29 - Analyse élémentaire :
C H
Calculé % 71,82 5,67
Trouva % 71,76 5,76 • 2ène et5ne : acétoxy-5 benzyloxy-8 benzodioxanne—1,4 (XXb)
Numéro de code : 7Ö0 001 A une solution de 58 g d'acétyl-5 henzyloxy-8 benzodioxanne-1 ,¾. (XIV) v obtenue à l’étape précédente dans 300 ml d’acide formique, on additionne à -5° C, 2? g d’une solution à 36 % d'eau oxygénée dans 10Ö ml d'acide, fornique. On laisse le mélange à 0° C pendant 72 heures, puis on le verse sur un mélange d'eau et de glace, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise dans un mélange d'acétate-d’éthyle et d’éther isopropylique.
- Rendement : 89 %
- Point de fusion : 10h° C
- Formule brute : C” H 0..
17 16 5 - Poids moléculaire : 300,39 - Analyse élémentaire :
/ .CH
- Calculé % 67,97 5,37
Trouvé t 68.15 5.55 s.
Τ8 . 3ème étape : benzyloxy-5 hydroxy~8 benzodioxanne-1 ,1 (XIIl) .
Numéro de code : 780 005 A une solution de 58,3 g d'acétoxy-5 bensyloxy^8 benzodioxanne-1 ,1 obtenu à l’étape précédente, dans lOO ml de méthanol, on ajoute 75 g de carbonate de potassium, à température ambiante, puis apres 30 mn, on filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans 1’ eau et acidifie à l’aide d’acide chlorhydrique concentré. On. filtre le précipité obtenu et recristallise dans l'alcool. On obtient Vf,3 g de produit.
- Rendement : 9^ %
- Point de fusion : 131° G
- Formule brute : C^_ 0^ - Poids moléculaire : 258,25 - Analyse élémentaire :
CH
Calculé % 69,75 5M
Trouvé % 69,83 5,39 • bène staue : benzyloxy-5 nethoxy-8 benzodioxanne-1 ,1 (Xla) numéro de code : 780 OOo A une solution de 15 g de benzyloxy-5 hydroxy-8 benzodioxanne-1 ,1 obtenu à l'étape précédente, et de 52 g de carbonate da potassium [ ' dans 500 ml d'acétone, on ajoute lentement 33,5 g de dimethylsulfate puis 20 ml d'une solution à 10 p de potasse méthanolique. On porte alors la solution à reflux pendant 2hrs et 30 mn,filtre, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave à l’eau, sèche et évapore le solvant. On obtient hj g de produit.
- Rendement : 98 % - Feint de fusion. : 70° C Spectre da_RMN : fppm = 7,36, d, et, 6,17» d, (J = 2ïlz) et 1,23, s, protons benzodioxannes = 7,35, m et 5,03, s : -CH -0 = 3,78, s, : -0CH3
Exemple 1 -¾ : isopropôxycarbonyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,1 (XIc)
Numéro de code : 780 370 • 1ère étape : (acide benzyloxy-5 benzodioxanne-1,1) yl-8 earboxylique (XV)
Numéro de code : 760 695 A une solution de 29 g (0,1 mole) d’acétyl-5 benzyloxy~8 benzodloxauue-1,1 (XIV'obtenu a la 1ère étape de l’exemple 12'dans 150 ml de pyridine, on ajoute 25,8 g (0,1 mole) d’iode. Puis on porte le mélange 79 \ 1 heure à 100° C, chasse l'excès de pyridine, reprend le résidu dans l’eau, filtre et met.le précipite obtenu en solution dans U50 ml d’un mélange alcool-eau 50/50. On ajoute lentement une solution de JO g de soude dans 200 al d’eau, puis lave au chloroforme, filtre le précipité forme et le dissout dans une solution aqueuse de soude. On a- aeidifie jusqu'à ph à l'aide d’acide chlorhydrique, concentre et filtre. On obtient 2p g de produit· - Rendement : 95 % '
- Point de fusion : ÙL 200° C
- Formule brute : 0^ - Poids moléculaire : 286,27 - Analyse élémentaire :
' C H
Calculé % 67,12 k,93 · .
Trouvé ii ' 66,91 5,00 . 2àne et an a : isopropoxycarbonyl-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1 A une solution toluèniaue de 31 g d’acide (benzyloxy-5 benzodioxanne-1,l)yl- 8 carboxylique obtenu à l’étape précédente, on ajoute 50 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange à TO-8O0 C pendant 2 heures. Puis, on évapore les solvants, dissout le résidu dans 200 mï j . de tétrahydrofuranne, et ajoute 15 cm3 d’alcool isopropylique et 70 cm3 de triethylamine. On porte le mélange 3 heures à 60° C, puis filtre le précipite forme, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice, élue au chloroforme? on obtient 20 g de produit que l’on recristallise dans l’éther isopropylique.
- Rendement : 71 % - Point de fusion : 96° C Spectre : £ppm = 7,38 (d), et 6,57, d, ( J = 10 Hz) et U,23, s, protons benzodioxanniques = 7,23, s, et 5,08 s : CH2 - 0 - 5,09, quintet, et 1,1 b, d (<J = 6 Hz) - C00-^
Spectre IR : 1710 et 1200 cm"1 bande : C00-<
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composes de formule (XIc) figurant dans le tableau VT et portant le numéros de code : j80 366, j8o 298 et j80 330- jir< 80
Exemple Ui. : benzyloxy-p îî-cyclohexyl carboxanido-8 benzodioxanne-1»U (Xld)
Numero de code : 770 823 A une solution toluènique de 30 g d’acide (benzyloxy-5 bensodioxanne-l,4) yl-8 carboxylique obtenu à la 1ère étape de 11 exemple 13» on ajoute 30 ca3 de chlorure de thionyle et on porte à 70-80° C pendant 2 heures. Puis, on évapore les solvants, dissout le résidu dans 200 e»1 de tétra-hydrofuranne et ajoute 2k ni de trlethylarnïne et 19 ïd. de eyclohsxyiamine. On porte ensuite le mélangé 3 heures à 60° C, filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d’éthyle et d’hexane.
- Rendement : 82,5 %
- Point de fusion : 117° C
- Formule brute r C Hot- N0.
- Poids moléculaire : 367,^9 - Analyse élémentaire :
C H H
Calculé % 71,91 6,86 3,81
Trouvé % 71,99 6,78 3,69
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants; on | _ obtient les composés de formule (Xld) figurant dans le tableau VI et ' portant les numéros de code suivants : 770 202 et 770 8^9.
Exemple_15 : propionanido-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1,¾ (Xle)
Numéro de code : 770 5^2 -------------~À’ une-Solution de 30g d!amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1, k fXIX) ; numéro de code j6o 727, dans 250 ml de chloroforme et 21, 3 ml de triéthylamine, refroidie à 0° C, on ajoute lentement 12,1 cm3 de chlorure de propionyle- Puis, on agite IJ heures, lave avec une solution d'acide chlorhydrique dilue, à l’eau» avec une solution aqueuse de bicarbonate da soude, puis à l’eau, évapore la phase organique et recristallise le résidu dans l’acétate d*éthyle.
- Rendement : 73 % - Point de fusion : 139° 0 Spectre de RMN :
Sppm = 7,^2, d ; 6,51, d, (J = 10 Hz) et 4,20, s : protons benzodioxanniques = 7,78, d, (J = 9 Hz) : -NH-CO- = 7,35, s et 5,03, s : CHg-0 = 2,17, q, et 1,11, t (J = 7 Hz) : CO-CHg-CH^ SOeçÎre_XR : bandes à 3^00, 16?0 et 1510 cm 1 : -NH-C0-
Par le.meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on θι
Exemple Ιο- : benzyloxy-t méthylène dioxy-2,3 aniline (XIXa)
Numéro de code : 7δ0 Λθ5
On traite une solution de 3½ g de benzyloxy-1 méthylène dioxy-2,3 acé-tanilide (Xlh),(numéro de code 780 3¾) dans 120 ml de nethanol par 3½ g de potasse, pendant 1 h 30 à reflux. Puis, on filtre le précipité formé et le recristallise dans 1*alcool isopropylique. On obtient 13,U g de produit - - Rendement : 50 %
~ Point de fusion : 59° C
Spectre de RlSf :
Sppm = 6,22, q, (J = 9 Hz) protons aromatiques du’cycle benzo- = 5.au, J, -o^c%V dio:tole = 7j3o, s et 5>03, s, : -CH^-0 = 3,17, s, -ITH2
Par le même procède, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule XXEa portant le numéro de code 7Ö0 ½6½ : 1 'amino-6 benzyloxy-9 benzodioxepine-1,5.
- Rendement : 82 %
- Point de fusion : $2° C
» - Formule brute : C ^ H.„ ΓΙ0 1o i f 3 - Poids moléculaire : 217,29 f _ " .
• - - - .. - Analyse élémentaire : .
C H II ·
Calculé % 70,89 6,32 5,16
Trouvé % 70,72 6,39 5,13 ainsi que le composé de formule XIX portant le numéro de code 760 727 -17 amino-ô benzyloxy-8 benzodioxanne : - Rendement : 73 %
- Point de fusion : 130° C
- Formule brute : C1c; H1C HO
- Poids moléculaire : 257,28 - Analyse élémentaire : C H Έ
Calculé % 70,02 5,88 5,½½
Trouvé % 69,73 5,9½ 5,2½
Exemple 17 : benzyloxy-Λ méthylène dioxy-2,3 acetanilide (Xlh)
Numéro de code:780 3½3 A une suspension de 100 g d’oxime de la oenzyloxy-^ metnylène dioxy-2,3 acetophenone (XXl), numéro de code 7Ô0 3½2, dans 500 ml d’acide acétique, on ajoute lentement 500 al d'anhydride acétique, puis on fait passer pendànt ** On
•w/U
1 heure un courant d’acide chlorhydrique gazeux, à 10° C. Puis, on porte la solution à U0-50° C pendant 5 heures, évapore les solvants, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l’eau, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
- Rendement : 3k° C
- Point de fusion : 1^8° C
Spectre de RMq - "Spps = T,18 m et 5,18 s : -CHo0 _ Çapm = T, 18, ία (protons aromatiques du noyau benzodioxola et de CEL0) XCE2\ = 5,95, s, :-0^ 0- =2,09, s, CH^-CO-H- = 6,51 d, (J = 9 Hz) : NH-C0-_1
Spectre IR : 32o0, 1650 cm : hande -NH-CO-
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Xlh) portant le numéro de code j80 b63 et figurant dans le tableau VI. - ·
Exemple 18 : oxïme de la benzyloxy-U méthylène dioxy-2,3 acétophénone (SS) ïiunéro de code : 780 3^2
On porte a reflux pendant 2 heures une solution de 192 g de benzyloxy-k, f ....... méthylène dioxÿ-2,3'acétophénone (Xli) ; numéro de code 78Ο 305 et de (¾ g de chlorhydrate d’hydroxylamine dans 500 ml de pyridine et 500 ml d'éthanol. Puis, on évaporé les solvants, reprend le résidu dans l'eau et filtre le précipité formé.
- Rendement : 93 %
- Point de fusxon : 168° C
- Formule crate : ÎJO^ - Poids moléculaire : 285,29 - Analyse élémentaire : • C H lî
Calculé % 67,36 5,30 4,91
Trouvé % 67,31 5,30 U,91
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'oxime de l’acétyl-6 benzyloxy~9 benzodioxépîne-1,5 (XXI )s numéro de code 780 390.
- Rendement : 90 % - Point de fusion : 13^° 0 t
Speçtrejle : «Sporn = 13,00 ·, m^= Ν-0Η 83
Spectre de RMN (Suite) c> ppa - 6,51» d ; 6,88, d, (J = 10 Hz) ; ^,ios m j et 2,08, m : protons benzodioxépinniques 35 5,17 s et 7,19, s. = CHg-0 =2,20, s ; -CK3
Exemple 1Q : N-éthyi earbamoyl amino-8 benzyloxy-5 cenzodiox^-^-j ^ (χτ-τ) numéro de code : 770 30H
! On maintient à reflux pendant 20 heures, un mélangé 05 c· dTamino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1 >h, numéro de code 760 727, et de £ ^ i‘iSOCyanate d’éthyle dans 300 ml de chloroforme. Puis, on évapore les solvants sous vide et recristallise le résidu dans l’éthanol. " - Rendement : 80 %
” Point de fusion : 188° C
Spectre de RMN :
Sppm = 7,^1, d ; 6,56", d» (J = 10 Kz) et îr,T9s a, protons benzodioxanniques = 7,38, s, et If,97, s, : -CH2-0
= 6,60, m et 7,^0, m : HH-CO-IïH
= 3,02, q et 1,00, t, (J = 7 Hz) : -C^-CF^-
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, en obtient les composés de formule (Xlf) figurant dans le tableau 71 et portant ' les numéros de code suivants : 770 07^ - 770 U30 - 770 o27 - ~~3 o3» 773 708 - 7ô0 220 - 78Ο U06 - 78Ο U65.
Exemple gn 1 : benzyloxy-5 éthoxy carbonylamino-8 benzodioxanne-1(Xlg)
Numéro de code : 770 522
QU
A uns solution de 30 g d'amine-5 benzyloxy-3 benzodiovov.j^.-j J, (xiy) numéro de code 7o0 727, dans 250 elL dé chloroforme, on ajouta 2] 3 d amine, puis lentement, à 0° C, 15,2 g de chloroforniate d’ethv'a ^ _ -» - v » ruio, Ou X6LLci3ô agiter 7 heures, filtre, lave le filtrat avec une solution dil^s^ d'acide chlorhydrique, -à l'eau, avec une solution de bicarbonate· de soude, ^ > x*eau Qn evaùore le solvant et recristallise le résidu dans l'acétate **· - u » - Rendement rJ h %
- Point de fusion : 108° C
Spectre de Ρ2ΈΙ : • ...— 1 .. .1-.-1., ......
• · = 6,52, d ; Τ,Μ, d, (J = 10 Ez) et !s>22 . ' bensodioxanniques - - = 7,38, s et 5,08, s : CHg-0 = 4,10, q., et 1,.14, t, (J = 7 Hz) : CH -CH = 6,80, s, -EH- 3
Spectre IR : 3315 et 1692 cm"1 = EHCOOSt
Exemple 21: benzyloxy-4 méthylène dioxy-2,3 acétophénone (Xxi)
Numéro de code : 780 305
On porte à reflux, pendant 5 heures, un mélange de ihr g de bensyloxy-4 dihydroxy-2,3 acétophénone (XXIII Numéro de code 780 3C4, de οος - *e dilo^o-, - . méthane et de 300 g de carbonate de potassium dans 1201 ml à- v„,__- . „ [ " ΛΟΧα.;ΛΠΙΧΟ.^·
Puis, on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un mélar~e d'acétate d'éthyle et d'éther 50/50, lave à l'eau, évapore la phase organicue, et cristallise le résidu dans l'éthanol.
- Rendement : 93 %
- Point de fusion : 101° C
ï. Spectre de PME : &ppm — 6,55, d } 7,35, d, (J — 10 uz) : protons aromatiques du noyau benzodioxole = 6,00, s, o/Cu2^o = 7,38, s et 5,18, s, : CHg-0 = 2,44 s, : -CH3 —1
Spectre_IR : 1670 cm : -CO-CH^
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on ootaent le compose (XIi) portant le numéro de code 73g 238 et figurant dans le tableau VI.
Exemple ...22 - û&nzyloxy~4 dihydroxy-2,3 acétophénone (XXIli)
Numéro de code : 780 304
On agite pendant 2 heures à température ambiante un mélange de 349 S
fe ......- fis . .
'ie gallacetophenone, de 1750 g de bicarbonate ds soude et de 2o0 g de chlorure de benzyle dans ^000 ial d’acétone. Puis, on porté le mélange à reflux pendant 3o heures, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l’acétate d’éthyle et dilue dans l’éther isopropylique. On obtient 58 ^ de produit cristallisé.
- Point de fusion : 123° C' - Formule brute : E^, 0^ - Poids moléculaire t 253,26 - Analyse élémentaire :
C E
»
Calculé % 69,75 5,½
Trouvé % 69,bQ 5,60 jrcemrle 23 : benzyloxy-5 N-N’-diméthyl carbaaoyl anino—8 benzodioxanne—1,¼ (Xlj) Numéro de code : 771 235’ * 1ère et are : benzyloxy-5 N-méthylamino-8 benzodioxanne-1,¼ (XXIV)
Numéro de code : 771 23¼
On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de tO g d.’araino-5 benzyloxy—8 benzodioxanne—1 ,¼ (XIX), numéro de code 760 727, de 120 elL d’aldéhyde fornique (à 38 % en solution aqueuse) et de 29 g de 5,5 dimethyl-hydantoîne dans 300 ni d’éthanol. Puis,on évapore le solvant, reprend le résidu ^ ·· dans le chloroforme-et lave à llaide d’une solution diluée d’acide chlorhydrique.
On évapore la phase organique et dissout le résidu dans 500 ml de dïmethylsulfo-xyde. On ajoute lentement 23 g de b.orohydmrs de sodium, et porte à 100° C pendant 30 mn. Puis, on dilue dans 1500 ml d’eau, extrait au chloroforme, lave à 1 ’ eau et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Elues au chloroforme, on obtient 3¼ % de produit.
- Point de fusion : 62° C
- Formule brute : NO^ - Poids moléculaire : 271,30 J - Analyse élémentaire :
C H N
Calculé % 70,83 6,32 5,16
Trouvé % 70,70 6,29 h,90 . 2èiae étape : benzyloxy-5 N-ïï1 -diméthyl earbasoyl amino-8 bcnzodioxanne-1,¼
On porte à reflux pendant 2 heures un mélange de 22,¼ g de N-méthyl arnino-8 benzyloxy-5 bensodioxanna-1 ,½ obtenu à l’étape précédente et de 10 ml d'isocyanate de méthyle dans 100 ml ds chloroforme, puis on évapore le solvant et recristallise le résidu dans l’alcool.
- Rendement : 7¼ %
/1 - Point de fusion : 1½° C
86" - Foraule brute : KOQ RgO^ - Poids moléculaire : 323,3ο - Analyse élémentaire : C Η ΪΓ
Calculé % 65,84 6,1 U 8,53
Trouva % 65,71 6,07 8,62
Fxesule 2 U ; morpholinoc arbonylara.ino-8 benzyloxy-5 benzoâioxanne-1 (Xlk) ïïuméro de code : 771 lU6 - . On porte à reflux pendant 16 heures, en présence d'une pincée de chlo rure d'ammonium, un mélange de 38 g d'éthoxycarbonylaaino-8 benzyloxy-5 benzo-dioxanne-1(Xlg), numéro de code 770 522, et de 300 ml de morpholine. Puis, on évapore- la morpholine en excès et recristallise le résidu dans 1Téthanol à 96°.
- Rendement : 72 %
- Point de fusion : l8h° C
- Formule brute : C20 H22 H2 0^ - Poids moléculaire : 370,39 - Analyse élémentaire : *
• C' H K
Calculé % 6k,85 5,67 7,56 t Trouvé % 6k,35-5,95 T ,7k
Exemule 25 : ri-h-diméthylcarbamoyl amino-8 benzyloxy-5 benzodioxanne-1 (XIl) Humerc de code : 771 230 A une solution de 100 g d'amino-5 benzyloxy-8 benzodioxanne-1 ,4 (XIX), numéro de code 7βθ 727, et de 100 si de triêthylamine, dans 1000ml de chloroforme, on ajoute lentement 47 ml de chlorure de dimethylcarbamoyle à température ambian-^ te, purs on porte a reflux pendant ^8 heures. On filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans 1 T,éthanol. On obtient 60 g de produit.
- Rendement : hj %
~ Point de fusion : lh2° C
- Formule brute : Cl8 Ng 0^ - Poids moléculaire : 328,36 - Analyse élémentaire : c h ir
Calculé % 65,8k 6,1¼ 8,53
Trouvé % 65,67 6,35 8,25 A- 87
Exemple £6- : benzyloxy-5 earboxsmidomethyl-8 benzodioxanne-l ,4 (XI«i)
Numéro da code : 770 383 A une solution de 50 g de benzyloxy-5 ey.anonéthyl-8 benzodioxahne-1, l*, dans 250 ml de tertiobutanol, on ajoute lentement 39 g de potasse pulvérisée, puis on porte 20 mn à reflux. On verse ensuite le mélange dans 500 ml d’une solution aqueuse de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, évapore le solvant et recristallise le résidu dans l'éthanol.
„ n3tiurîi3ci.iu · s'J O
- Point de fusion : 1oo° C
.. Spectre de H-Ci : .
ippa = 6,51, d ; 6,72, d; (J = 10 Hz) et 4,30, s, : protons benzodioxanniques = 7,37, s,et 5,16, s, = CH2~0
Spectre de RMN (suite)
Sppm = 5,7o. m : -C0?!H2 »3,43, s, ; -CHg-CO-
Exemple 27 : benzyloxy-5 N-méthylcarboxamidométhyl-8 benzodioxanne-1,4 (XIo) • Numéro de code : 770 379
{ - . 1ère étane : acide acétique-2jjbenzyloxy-8 benzodioxanne)l,4)yl-5j (XXI
Numéro de code : 770 308 A une solution de 57 g de soude dans 1 1 d'éthanol aqueux à 50 %y refroidie à 0° C, on ajoute 200 g de benzyloxy-5 cyanométhyl-8 henzodioxanne-1,4, puis on distille l'éthanol, ajoute une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à ph acide, lave au chloroforme, acidifie jusqu'à ph = 3 et filtre.
- Rendement : 78 %
- Point de fusion : 150° C
Snsetre de RMN : -àppm. = 6,1*3, d ; 6,65, d, et U,23, s, : protons benzo— dioxanniques = 7,38, s, et 5,08, s, : -CH2-0 ' = 3,58, s, : -CH2-C00-
... = S,20, m, -C00K
• 2àme étape : oenzyloxy-5 K-méthylearboxauiiidométhyl-8 benzodioxanne-1 ,4 A une solution de 80 g d'acide acétique ~2 j^(benzyloxy-8 benzodioxanne- 1,^)yl-5j , obtenu à l’étape précédente, dans 500 ml de diméthyl formamide,
L
33 refroidis a 0° C, on ajouts 50 al de triethylamine puis 31 al de chlorof ormiate-d'ëthyle. Puis, on fait passer un courant gazeux de methylaaine, et contrôle la' reaction en chromatographie sur couche mince de silice. Puis, on verse dans de l’eau glacée, filtre le précipite forme et le reprend dans le chloroforme. On lave la phase organique avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, évapore la phase organique et recristallise le résidu dans l’acétate d'éthyle. On obtient 70 g de produit.
* - Rendement : 85 %
- Point de fusion : 160° C
Spectre de RMN : , üppm = 6,02, d, 6,23, d (J = 9 R*z) et 3,82, s, : protons cenzodioxanniques = 6,9^, s et ^,63, s, : -CHp-0 = 3,02, s, : Cü2-C0- = 2,30, d, (J = 5 Hz) : -Ciï3 = 5,12, m, -ïïH-
Exem.pl e 281 : benzylcxy-5 cyano-7 benzodioxanne -1,¾ (ΧΙρ) \ . .Numéro de code : 770 5-82 j. A une solution de oh-,5 g de benzyloxy-5 carboxamido-8 benso&ioxanne-l ,¾ ' (xid), numéro de code 77C 202, préparé selon le mode opératoire de lrexemple 14, dans 1000 ml de benzène, on ajoute 80 g de pentachlorure de phosphore- La température monte à k0Q C, apres h5 mn, on évapore le solvant, et reprend le résidu dans le toluène, on évapore le solvant et reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l’eau, et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l’acétate d'éthyle.
- Rendement : 6-2 $
- Point de fusion : 1^5° C
Spectre de_RMN : ippm = o,50, d, 7,01, d, (J = 10 Hz) et t,25, s, : protons benzodioxanniques
= 7,38 s, et 5j05 s, : ΟΗρ-0 Spectre IR : 2210 cm ^ : bande -CN
Exemple oq : benzyloxy-5 éthoxyearbonylméthyi-3 benzodioxanne-1,k (Xlq)
Numéro de code : 770 309 A. une solution de 72 g d’acide acétique-2 |T( ben zyloxy-8 benzodioxanne-1,^)yl-5j, obtenu selon le mode opératoire de la 1ère étape de l’exemple 27 » dans 89 200 ml d’éthanol, on ajoute 100 al d’éthanol chlorhydrique 7,5 N, puis on porte à reflux, pendant 30 eu, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution saturée de "bicarbonate de soude, a l'eau, et évapore le solvant. On obtient 98 % de produit cristallisé.
- Point de fusion : 86° C
Spectre de Pi-EI ;
Sppra = 6,kO, d ; 6,61, d (J = 10 Hz) et k,l8, s, : protons , benzodioxanniques = 7,3o, m, et 5,03, s : -CE2~0 = 3,37, s : -CH2-C00 ’ = U,18, q et 1,10, t, (J = 8 Hz) : -CQQ-CK^CK^
On trouvera ci-après le tableau "VT dans lequel sont rassemblés les divers composes de formule XI.’ .
F
,.. . ... ____. __90______ —: —o ~i -rj. —4 —i s· —o ~·3 5? Co —~r —J o & O· S ° ° O O P* 3 2 w y1 m vo -j o ° 5' vo vi V> tO O o ο o ro >-3 - _ —, -·—-----— --->
_ W
P - tr>
= = - _ - X K
= ^ X ^
P) - C
ro/ S -< ro
JL ! g [ o ’ o I ο ο I
aj CÇ ^ Ύ 1¾. ^ I
S S S Ω Ω a
§ S § § ’ 8 S
s w 3 w g R
O Q Q ο o %
•-p EC ίΞΞ Ä tri W
W ω U) U3 W D
----·-—---------;--ωρ---
. O Cl Q
-» -*·_: Ω ο o _i ro o co . j_j vq K ·*· K j— - O M · «*j ¢- ro "i· 03 w h"1* H* 2 s S a _ H ro 23 w · ro · »a, . ro«‘ « -βο Γ0 .p- O ^ K N ΓΌ - H · M 3 ^ 2 i* & . 3 ë> g ?-ß*3- ω ω ÎS S · ω w ' ® g - « ‘
Co ro -3 u) 0 7 F . ' g S8 3 ro 1-. . · ;? >r i
U) O te h H \r> » B p. O
ω ^ ro CO 03 bo'a 5' x " y S· , _______._____1 ^0 Ό P* . S> VI O 'O VI W ^0 63 4 u H - o B O — O 2 _______.__· g- f .
s s s ··' -g · ' a ' *-- ^ a- a g êcfo < - c" m" VlCrNboro-—· C7\-a ro-—· CA CT\ bü Γ0 -~- O H> ; _. . w ti g ** “ “ “ g »««O „uuuM CO- 02 __
rn fn CO-O—J C\^ en iO\S uivi fflONg ^ C >tJ
vJ v» b* v C/J U u βν L_l o 2- 2 ^ s» « P. o ro ai pb co ro ρ· en fi· oo rov o W ·· ·* ---* C+'i“vOu„„Q Ci· " ^ r'TTTT'V'S °B R_ 6 _ P O 11 "3 11 y o\ a il w ______ 2 n2 0.2=213 VI o £-¾ « -4oT ¢-¾ .as
=3 2. ^ Cl. 5°^— SI
^ ^ ^ M 2 o ^ WPESI g ^ Γ0 -^3 CT\ CO —*7 v-i* et w ^ Q p- 0~\ Qj O-j ** .-7S--Î3 0¾¾ si k~ 7107 ®ï :: s» e .. b»1» j,= νω “sa Cn o ° s 3·— ro — ολ2Γ i ro i w 2 w. co - CA o <H C+ o 1! » K ·· 3 .. 4* 5 - » a m u k«_w 7 -—a .. ύ g
Oü_iWv^i-io 2 a c. _ ri EL
•VP 00-03 a ^ n
3 y S. ?i S „ S« -· “ I
o- ô'o. Pi ro 03 . 3- 1 O H ‘ ro\ •Ό ο ci a- p T3 2 ^ S f .θ'·
» 7 - K a ro m\ o 5 I
“N o Vil O 3 \JI O nv'c3 2 “ g m g — S* ο o |_i ; * 2.
^ * p, 5hÂ.o'3 3 ^01 VI vn s p ^.Hii~.orodj2.= ,S Pw - - H- t-iUr^ggRa 0£) P V0 vn t-% S Ml ωΛ B·! % n ^ vi o 030^*32*^ σ‘ p
SgS gi^roo h p- 3 2 i· g N ä ro p t. | l- ^ s /^uf s-. s . . w 'W> 'w·' P_------:- .
, , —J —4 SS
B "â ' . O g If If g - g ' S 2 “ 12. y - nom U> tO — Ä- O VJ 0 4
00 CO -J fU ^r1 vo O
ro -4 ro u
O
co ω a = = ' ^ -, <ά -
riv I
3
O
cè oà M cé cô οφ , O o w κ 2 ^ S Ç? -ο a · K - ο ο · ο o - co κ a ο o
W K K S
W CO K
a.
K
— : — -p -p : rH : ?3 o co . VO -» -x _» ^ w K ro · -> io o cd 3? κ K M »1, -1 fV Ο VI LO c\ ET 2 ο ω ro K . 3 3 2 a
ο » ο ο o ro 5. B
%, w M w° o £ ro ro -1 - -1 ' ’ ro — ,,, -, - , . -1 ce co ο ό rocs!? o Co w yr .. - ro μ.h H- ro ro ro ro ro 2 3 £ £" 31 . CO JS- ro ro a 5 03 ., ^ O CA CD PO CA t p- 1 , . - .
' ? /\ ro ro „P „ 5? -ί t-1· on co ro ro ο η o cd p ο ο o cd u Cra fc! ‘
n> 30 B
P · o1· . —-~ Ό CD CO en · -q vo » Ö . .
O VI —î O co vo^3ra
O P
_ ,___;___I- s { .
: > ! K ·» ··.··· ST · > co
•H3.0 3 s g S «O B >d-S
3 p p 3 3 3 >i P P >03
O H J—1 OHMS
irurro--' B o —- < p ω O “- --O ü < B M t)C0 CîV H O a -- Ό en t» 2 ra\ H· CD s 3 n\ co rec oôra 0\ H 01 CO 01 H1 O CB\ o o ^¾. t r—1 CO — - — LO ----- V5. 10^. |—1 ^ 5r ' G\ ^ ^ 0\ hi 3 -..... covo ro c\ 3-ocoro-vj ra G CO .KCA 3 - “ - - «5 - - - -
s - « « " 3 o>-> cn\o p ro cd v) ο K
ci- -Ί -1 CA Oq o 3 - - en - ri- mw wo g P COCOCD KOO M »p, p>.u,uu 3 h- - - - -Ko--' en 3 . î-1· m w a p· — P m « 3 co K Co >i g n<\ —co --- —.och σ\σ\ρ— --'O'-' m . - en j=-co rooc+ii vovo Oct·«^ rj K K · -K-— — - O vji Il
vjioi 33 P O'-'-jO -oO »n.'-i-j O
—J P l-j P VJ1VO VO-OB
- - ο ο ο η ω ct\n ur CAK
c+ c+ o —0 —- - vn ts P
.'coro oo p 2- h»wP
BBK K 3 -- p p oo Μ ο ο r-< Λ O'-'CTN —3 0\ er- 3 -- ^
• pj P -—' O 3 —v — — — >—» “ Ο ΟΛ P
π·· ·3 K p ο ο ο a ro c+ - a O O G LO 3 Ci Cn en ^ p y en y, 3 <+ Kd- Gei-o'-îrOOe pp tri P· roo\o--3 3 cl· —0 PO - d c+ P· rae
3 H· - ΗϊΤ·ρ PjH-O S
:ù P —' 0\0 Ç-t jO. P - (0 p 3 - 3 3 11 1—1 —1 '—- 3 P c-t 3 cd 3 h-en -1 - - K 2o II ce
(il ·· (OO Op Krad--- P
·· Cc+K CDU) O W m\ O H- ON -1 3 P0\IS Oc+K^i
CAO C/1C+·— 2r<NO
p K P — ·''”" 3 P. 0 3“
O K K
/1 3 co P
/ p P ' >-i /ir\ d- 2 o · ( e 1 p? 3 1 _____i ..V' t r ’> ** ' ’*· 4 *' ' V c 1< _ ____h_92___ --3 “J "“'i -—3 —3 | CO CD —î CD !Sî l -> . ° ° ° - ° ° , S p. g ·» L*J LO VH \Π O O* ίΰν i c\ -4 ro cd o o h ! .
-ί H lo ω w o
= - = = = ' X
. ex) ex) cô cd cô ; § § S § - 8 - : 4- I S 3 ro3
K
__ VI
, P , P , ο ο o
M M 1 vo H
VJ IV H* ο _ _ 3 .3 ..0*0···'
. .3 - H* —5 3 H H
H U) H P 3
OS vi S O ci- P
_ . _ - S O OH· O O O LO O (0
VI VI . VI
iv ro ro h w h· 3 >0
vi u> . LO —q . H* - P O O
Γ0 CO Ό —q O H* H* H- ' s. ·. « - U Ιΐ 0\ Cl
Γ0 ro Γ0 H H* O O O
• co lo ro vi co ri CO Γ0 qr- r ^ 'h H* h h B* j? HÖ VI ro ro os ρ ο ΰ p, o C\ vn LO VTi P· jjf· P» f “JO * » . O y ' ci* . ' "" "" J—1 vo co -*q vo o m w · •c- -q o vi o & · ____________çfr , • " o-* a · <*»!· ¢+ · o >/ ----^ 3 2 3 2 >1 P 5 w S .32 33 33 O H. p 33· 3 3 - · 3 2 g 2 H 3 3 — -— <10 S — — rn- o n rov h a O o 3 ·
O ö ro\ ro σ 0 (-J
ο α η o o H H - -—» Q\ H H d-
X- LO 00 «A ^-¾ H 00 LO K
—· — — — gv — — ro p û\s Ί vi σν ro —q ro vo ro—q mvn o\ - - d· - » n» d· >» 3 uc+u >* - - Sd VI LO -θ' w Co -H d- LOO W VI -pr g! -0 vi or u « qsr» p vno-co LO vo H „ «.3 en » pj h- ~ - - v.
p en LO ·—·* pi .pr· — 3 wloPj · m en w i_, , · - 3 — o sn h ro vi . g ci o u h P K u il o » <7. —— ro 03 — 3 H wh* 3 en 3 O O ci- 0 O OS O ON O Il Cl W c 133 3 —3 —H O -P* 3 ~3 g N N CA N CA O O - 0,
» IO-— —> — Lnvi 3 3 H K
d- -3 Ul VI 3 N LO H] P
o— 4 -· - - o p — r, ο o ww o · · en <rr 3 CA H d· OS -q W c+ — 0;
- - O « O -Si — S
Ο* V! 'LO 3 VI 3 G\ D OS I w
ro « vi a » ci - P
0 0--0- VI . P 3 2.
......" N — 0- σ' — O* - H· P nv 03 — ro 3 vi vi roo. ο o ^ r-r Π —t |( J \» r-> LIT* r·* *·* λ£ H. H II N H* H Or· N · (3 O · 2! · ο o ca ο ο -ί co on mo 5.
>i 3 3 P- K O- H· ΣΓ P M tq H- N H· O 2.
3 v— <— o 03 σ*π S o S x N ro ^ h- ο o P 3 ro
.0 O 0 VI VI o N
/ c>3--a h· o fj\ ro 1 h- \o co £· ον w y\ Ä VI OS -O H- v ν' / c 5 o ro g i
w M
C- | _9?___ xj xj xJ -xl -xl vl « xJ 'S 'J CO COrv“ O Q O O O o g p. g C/l 03 CO Kl CO NJ Ç* ° G"“ J> en KJ O CO vo ° 2 . U) O CO CO 1-* \c> u
O
X
^ Si
O = CO
Of
P
<T> c$ ςφ οφ cô cà οφ , .
I I 1 1 i I V- ·’ s ôl ô[ " ô > , ·- ·.
O O CJ 0.0 O
l-o 1“* 1-0 CO 1-0 l-o .
Ι-O Ul Cn Ul · S
K σ' o p: E3 PS co .K tu JS Ö 1—* 1-0 1-0 (-» 1-0 G S -
Co CO co a 00 03 Cl- C
O O- i-o K s; a jx ο ο o O O O Cn - en J> Js J> NJ NJ N) l-o K» NJ N* 3 a
N) xj -xl co xj ce P O O
CO H· -xl Cn 03 <3> H-H* «o* -· - X x „ NJ fi>\ p» NJ NJ CO. 1-0 NJ NJ O O 01
.NJ Oc I-* -xl VO 00 P
' NJ K) O JS JS- 1 k - H* · · l-o I-* -NJ ... l-o .-1-¾
l — - ‘-vo - — - - - -oc · - · oa ' nj . i-o js p »P
o CO NJ O ·£- Cn o o p» O
| H-s Προ P G . cï P» i-o m . i-* to » co ο co co O o ïig ra
O O NJ- -Xl O O OP
“ » l
Cn er '"'a ·· · '; ’V'S '*» g» 60 « as as as as as as a g a g „. - a g ag a S a a * 3 3 ‘3 3 3 3 -
.---. Sx ^X SX SX SX CQ
α o ö ö ο o a •S · K S S O ö o r,v xj ai ο H o Ö O O O i—1 cJ-1 ci- X—o X/ Ό xs CO x-o
” v O
ΓΟ O fO *vj Nj H > Nj ) Ο Φ **>J
c- « rr - « w o *· ^ v*>.~ mono vJ « rr - · set ',j u o CCLJ-O o - OJ ·£> LO 4> ^ « ΓΤ >· ^JLO. s* fNjw^CO u Li « o O H « 00 Ln N) i* Jn Ln-ÎNOO 5¾
Ci « « 3 p, en c* c- W«v Ln .p* w \»v. w
Mû. «3 CO Ü CO Pu ri/'-CL. pr M CL
C-iQi^y-N. Q p O ^ KH to *·*% M
, {} rr « C-, - o-~n /^\ rr rr O C-t Ο ^ Μ σ> U fo u L·^ ö
* «vj CO 1! O «P· S O II 2Î If v θ'* fl ~ « U
£3 CO M PC CT\ h-1 'w' i-> pP ON i—1 to K « H Oh-» -O
N-^vO - «ao N3 O O ^ P P
^ ο o p p .o o ι-i PP ^ ffi 3 * PC . 3 os tri M O Ln ON P N P C7> N P N p * O w *t3 ^ rr cl pu rr O ^ co n—' CO Ό vy 3 1 rr p O o rr w»o w p p ; Ο ο p NO P O -· H· K 'Z· P- O -* fc-* • · h-1 pp ΓΤ W*0 vp P P» O. Mi rr «oc» p o ers cocr» r? o Oo^ m Ο λ ? « G. o cr- *' ο o - 0 \o rr v> u "t— rr 3 o i>* CT Ln O P3 O en £> v N- QO P3L/1 .O- Ocnco Oco ox
Cl s2 P CL XP CnN- ^ __ - OCT*« /^PÎxO^s PW Ü) O a. N^S 1 U p O G- · <ÿv L_4 p Lh P j-*· f~> · /~s O C—i j P O 3 rs te il V IJ Zj p ►—f H· rw Oh II l J P \ t_n »N C_< -,
-sj O î—1 ’-*· y-i O II P* î—4 ^ N ί-* O II
PSG.O *0 O Ο* X P* O O O» P Cl H
N P* PP C3 ΟΡΟ X S CLP» Ρ*Ρ·0 p wON Qp 52PP2 PN P* O P O 33 C.
Ο X ^ co rr p: P N 3W O K 0χΝ ^
OP ^ p· , H. w P p, N ^ G ^ O
ö · pn H- fD p N—' 3 wp c i] c p »5^ g p rr O LJ O rt Ç H·
CO CO p P· *G
ή -K C 'w' w co *û· c
L/ \ Q w C G
v - Cft p co
w UJ ''S
. ^ v. ! ;,r ;------U___:--———---- ' ''j >1 "> -0 'J ni ‘ Si
^ S ^ -J ni ni O C
O ° ο ο O ο O P» §
* II* I tt __ · . O ivV
' , y.' , ' θ' σ» ui σι ο μ to ω I— νο νο ο Ο ·...-·.· . *Ί >-* Ν> Ο νο οο Ο
_ 'S - X
- = m --
Oi ρ ο
Op C:0 C3p οφ Cô Οφ .
g S S « S g H
T i T T o r
, o g g ο . ο O
: O ç> ο ο ο o
' .0 Ο + λ i“ P
»-» 1 ,_P ο ο ο ο : _ ^ h-1 h-1 Η* V—f ^ U3 ιό ω ηο σ- ο μ*~ ·-* Η.- ΜΚ· ,_Τ Si ω . ό "» ui ni υ, £ £ .
a a a a a a 0 *-° *? «P J? ' s a ts ' s ...· s ΰ Hl • r · ^ r ^ . Ç qvê; to U fo w N> no ° ê ^ £ " “ £ g · £ < r ................... · M 2 * OT σ Ut Ui co . m· 52„sr2-· -p-ico ui o ‘ c» no a » ' P Ci- J—4 ^—i j - « P* * ^ o vo o ‘ o ‘ yo
Ln ο O O O 4^ «*·» S
CP *-* Ö i _ I cî~
°°s 1 ; ^a I
o S a g a a afe aS a§ a a a 3 as a 2 a a aé -33 3 3 3 3m I /-s /~l ^n y-n .g3 a ö s a H ö a 3* 3· -j< g » o - m- - Ώ s a a 2.
O O O O -ο o P
«' ^ ^ W S^*· ’ y v *
V O
—> t—1 -î>- C3N t-· O -IS ni l-· O -> ni M O 4> ni NiOJSnJ M nO /-n -ni „
W O U w y V* u U a y y y y y y y y y w w y y w 1AJ
0 ^ NJ Ο Ο Ο N3 >—4 MsJMO O H N) H 0J O Nî H UïO )-* §5
Ul ffl U Ol l-'i'O Ο Μ M Uli.-- Ul Ul Ό « ----- ¢1/01-- - oi — - -oioio. oioi- g κ m " 3 « s» a. wc-. οι oi a 3 .-n 3 a ο P»·
_ _ -Τ' MO^I f5^-v ß^C-, — O rr K
.PW/^C-, - ΓΤ <^i C-ι ρσο*· -- χ ci L, σΟΟ-, -3 r* rt Cl II O C\ I! ο σ II rr M II I-* a 11 ' f-* -co/-1 iCom œao oraa/-· - οι» h o -j vo a o - a o ao m - <i s » rr κ O j> » o ^ » » n « 3 vi ri s 'fui-ra - -j o n oo ok oi o* s
CnciCM oi-OM -ON O - rr i—- arTN 3 ßN g ’g w ri ^ n » rr·— «i uioio p» te o ^ ma —· 3 _-0 m o O -p-· p DN P,
n 01 P -· Μ·0 3 O P -· P- O 01 (-» oi -- rr O O -· *T
ο. οι κι p « p;oi ρ3σ - · sa. “ 1 Ο σ en ^-ncr- οοσσ. ο t-*· en 3 1 a-- no“- o~- £-hOOui p-v-oo- ta “ Ο π O U1 rr O ui II η ο M 3 3 Ui O rr >.».- Co „
Il ;rt> 2M ,3U1 P Ul -UN- WNUr no ¢1- P'
Sn- ja n- Sn- a Z o o. oi o- - 25 a H
OP. Ap on. 30C- NSP-Pn w O. D. an^N
CL A-% l j Cl X-S CL ^ w H- H· rt* *-J. C_i i K g· V H. U, U. Ch OU Ml . O Ul y-n ZZ II g O ,1 O il OU Ο Μ Μ* X 11 Ch (5 1—* 3 >: S κι— x .--1 Ορο o m /-/ ιι ω o r- S Ο PO OO ,ΡΡ5 ΟΡΟ σι « S ρ gs PS sa 13Ν osa- s'-'.n £- P N |H N P N /\ H. no 4> H· N N Ό *"»
H* N—' h*H»x—' ' x Æ >£) v.^ \y/ O
-3 -n ^ c ra a c p y CD CD CP 0 rr VO DO Ο ΓΤ // Drr o rr n rr oi. poirr o 'L*~\ M en Cn ' '-'O -P· , \ no UO -
/ B PO
ni — P 01 ^ j_______ Q5 . ___ '-‘J *sj *«vi ΪΣ* 02 ^ *-J . *vl -sj ri *- _o O O O O O O P> g no σ' en rr- u. 0 S"1
μ Ο ω tvo Co O Q
î“- 'Ό Co )—* Ui
O
= = = = = Ü *
Qf 2
(D
CÇ θφ Οφ cDC> CDC> .
K a a £S - SS a ►? o o-o p- K w - ο ο o Q 2 1 a s s O-ο o .
a a · b 1 s o kik n a . - « z
ill 1 a - Ä o K
Il J "T a ! W* I
\ί^ O V\ ts t=J
_L·____3___il____Et__I· "73_ p: ψ
OuT- p o o - o o .
p-* H·1 P·» P-4 H-· P-* - M
=n_ 00 Co tvo · · ly p-4 σ* O · S >-** P-*” Μ05 ΜΚ pi* 3 3
Na “s . w θ' ^ D £ o fj z z 2: z ' - ®
Ln O NO N> to Μ
> O O o O
·*> 4P- 40. - .ρω NO to PO NO PO fc* § W
i—1 σν en Ln Ln p p ο en cn σ> - po po co £* wuw v n» w 'S <5* P* u> ro po to to posnw -C O vo <n (Tv (jJ >r 4> Ο O 4> 4P- 00 * . _ - : ' ; : : ^ ^ f - - to ......P-* - p-4 M -I-* p-4 ’ X Bi
LO VO VO oo CO. -vjODp-O
to vo Ln vo crv O [P-O H" DO X X <rt- ^
00 vo MO Ό OO vo g XJ
-O vo CO Ό Ln Oo VL 3 O
ra ö ______._ g-1 rr o. > ‘ ^ a ··-«-,_,·· Cp, ~ ’ 00 a ri Cl X BZ "BZ B g X) g B g
Cp-1 p BZ -OZ Ό g BZ BZ
*e η p-4 · a 3 3 3· 3 „
< C V^ -—- ✓">. /—· LJ
Cv H M CS ö O ö 0*0 (Ov (0 Z Z Z Z g es
01 CO TO TO W.O
✓-N J-N Ov 1 O' O O O · - O C*· · v50 M )- θ' o w ·ονΡί .
V»' f5v O
g Ό*>Ό ο Ό vo -Ο- Ό Ζ Μ CO JP Ο Z VI ΟΟ^ν Ο Ζ-ΟΟΟ-Ρ-Ό
Ο »*«%· ------ — — — — ρτ! — — ον — C—! — ν* — — JoJ
ö JP-N3L0 VOJP.p->tOLJ O-P'^JIVOLO O Ol WO U O JP Ί Μ U . Z
rr - LO PO -PO-Lnpo o - - to - O“ U PI « O O"" W» Z
Cj Cil·.- g-Cn·*·. ZCncn-CL Zcn-Op- Z-cn-P- - p*· n c. cncno. z en - Z m rr p-v Z w w H - * ,—- Z O -v 1 - · /—» C_| θ'-* O C_i -—- -—. p-t
O Z — Ä £-. i O/P II LO PV0 II M” OpvLi SJ
σ' θ' Il Ο θ' Il /\ crvZoi-* Zcrvocnp-v rr X cp II
·. p-v OOV p-· - ο Ό-ΚΟ Ο''—'P-* O
LnZO Z- ΌΟ 4P Ό X fl Lnoc/S - fl O , ' S
• » η x a Ln H. a NOHN Ln (5 N LnpjZ
i ûl O 01 ΟΙΌΟΝ - O'—' - p·—. Ln ON P
gv cv rt o - η o 3rt 3N - rr o 0
OO DO ZWO O-· o — 30 P
“ » η rt p - o X -· -· X — O» - P — H
Ον-ο en p-’Cn cnov p. σν D tu ><|
Ln Ln ρ-*σν en Lo - Loo- - σ' en ! > tr- Locr- - ctlo - vlo.p-'cp- c»
M 10 W - OfO -vlD- o^- - POLO
m3 · O X CO Ln XX, Ln ÜJ (I. g X to o\ -NO- LnN- 3 N 3 3 ^ N-ι p-*
tl 0 n - OO* OC_i XC_| (fl O D. QM
Ln Ui X X 3a.^-v (SD. Il DH- Il rra.x-\ 3 - - Z Z P4· Il ,— ci rr I— I— rr oo p- r— C-j O - i~4 ·— aor-4 -- o n oo xo p-* o n x -JO nxo x p-* p-*vZ p-'toa - w p-1 cp
0 W a P- (il O - - CON O ” O P
ZXN - XB p-vp^ pjv^w Lnpa H- a x ^ loxn - x - -xn pj
IP· COP···-^ Cl X D g p rr p —' O
1 a ra - xi H· rt rr \ p* ca co Td n 3CD «h ^ Lan - - Z D o rt II C J^IICrr j a ta en dm ^tfi> -od fl r— cr* v—4 rr p-4 a w ίο Z en / ir\ 5 ~ Ü. ^ ,___, 96 ___ Ζα Zi -ο -1 a
ö ο o i-· pü H O p* B
o o> m M 1-1 to o ° i1 ’ O *r o & ^ £ °.
O
y
S · X
= O/ — 3
CD
ςΛ cô οφ où o$ c0 .
K Ä S y~\ ' S ". W ** . ‘ Wo "a S S ? I " S S 8 § ω A· § W W Ko. f^N /\ O M ci· K 11 r> <2 - - uf___ω V ^___.
H° H° H° μΡ H° H° . y.
K W 'H- ^ A ο* O
H H H H* Z hK t-P ? 5 · CO H ^r* 4^- n\ ‘ § « S O îzj °έ- i£ *P o · UI λΓ w γο β a ^ O o o 4^ Ul 4r ' s K. w ’ M · ro . ro £g S* : ? ^ P P & . fc &££ ro H ro ro ro λι ®· 2 01 MO VO U3 i!j 'V *“ £ . w ON W a> “ a> 1 b · ‘ ' * " ‘ μ ' -!-·> H. H - ô* Γ0 _j lj £ Ä 5? p? ’S s w ro ^ °g £ o ? ° £ ^ ^ . oS ^ £' \J1 ft ^ 3 ci- P* · ω -'S ö ο ω ^ ^|| _ ,______ ·" 1- 3- 1 ·
As ' ' ' !y μ ci* ρ &* rf-o>.
SS g i îs § i P 3 y a i p 5 * S ^ *2 ^ Ό S OH'P hd ZZ OH ôj*
^ ξ g ξ O H CD
S S o on h en ο ον H ω S
S è> g ro' ro Ö ω\ ro o v ° O H ^ — ON · H ON. JÎ · — — LO ^ "ΪΛ H U> VN ΝΛ H 2
v_>· vy -wy fi)\ -w-- -v_^· fT)\ CD
M Ufflf σ\ WON- Λ 3 g .
" " - - - - “ - - · O -B"—5 -BON ro LO —3 Jr--J m -S
onlohmon m cjnh vn a- - - - a «► » „ » § · S
- - or ro - ο νπ os ro to Η ω ro on ce -n lo lo u> ï+ “ 5t a Ά >* “ " CSM OVi p N/l^ruc» p “· ' ' 03 OJ P P/ CS f~i O ^ h* 01 v> w li.
*77* -Q _ ^-1 C' OiS B o p, 4 3mpj w 1 μ
Il * r*i O ‘—' Il I —^ ' ~ C_^ Π0 —' .—. CD O .—> m ici virod-ONH » on il Oc+^clj "QS^wi-'Kiiwcnii ci-n o NO-dya: Kwoci-CA h onctni-*· c --1.-1 ro3iw Kyo w- o
/ Nil O —- ΟΡΟΝ N 1 H -vjiyji; P
O O en 51- —· — On njivi οίν,ι-ίΜ Νλνλ 3
P ^ 2 ”· ci O cr not νπ - en o — N/l n/î - P
S S3 3 H. S — - O - - O · 3 cl- · „ - o ^ " , “ C?i y en P -· ir· “ OO-· ON fr *< jO. .j'-7' Lo 01 j-'vi yp !-*\oi en J= ~ ? P Q ? on 01 C3N ro »*> p ν-λ ooLoNji"- ra- 03- S ί » H o o* et tf jr on.
ccnpj k n es - a o roco ^ ο ΓΟΟ--' mn- isia- Ion.
PtS''^' f— 'a Opi ON Nil I Μ N pi NJlNii .3 — i- ,11 h- 11 o p, —. »-K JL . ο —» - «K ro o y P H; Cf P. Ch ΓΟ ·£> y-L^ pi P, _p no 3
WO Μ O . O 11 CD Γ0 I J H- 1! NJï Γ0 JT
P W P W H y H LJ OH P
ON a N “PO L)-' x O H- 3 — 3. *—· H 3 PI P K 1 P· H· IO a N 3 N ro
pro Hro - H---- HH B — HH
ger £c+ t+P3 H· HH
/ 2 ro TT'pro --a piro --a· /1 3 en pOd- CD —3 Ρ et" CD —3
f /—' — Il en IO ON es^r-CA
/ CTN — en \ K w
N
.-___ 97 ____
—'Ί. —J —Ο _J _ S* . I
Cp oà c*3 .CO Co cX> 5 ... Et - w ο ο ο ο ο ο —ν 3 ^ ^ Ü0 Ε\ LJ ΓΟ fr- CO LO Ο 5 CA VO UJ O g· O °
=A H H £- R
O
X v ^ * = = G3 . fi)/·
P
(B
€Ç €φ Ci$ Οφ Οψ CX> ; É s O S s O * O H Q . Q S O - s ο w 3 Ο ω a = Ko
K co Q K
w __uf w
H° H° H° . vo° . vo° \cP S
H« HS H« HK voW - œ« ’ H H H O S ο C 3 -=- LO IV) Si ο - H Si
,¾ g Ο Γ0 JS* O H
ΓΟ O -H O D
JD ¢- ja •V- ’ PS a ro ro ro ro H a ' · P ο o U) W Ο H Ό 00 H-H H· CO LO CO Ο νπ O . >Ï ov p.
“ - » v - - 3 O &J
«ΓΌ ro i\0 H H a p >o ro o cd -n cd r co ro ca σν o -p- - jr ...... -H).
' r p a h. h H ro ro h o a p» o
Co -Ό Γ0 LO H Ό H- ί> H-
W —5 H CA ΓΟ H 30 P
y et· VO LH OP VO O O >*§ S? νπ a Lo ro o oop
Ln _[ et-_ ^ a h o p- c+os> c+oh> rf· o jt« · g s a g e p p hjpS 4pb «ipp- " as as cap ohp o a p- o a p 3 3 P o a p o a. p o a p o a . oo C C < P ^ <! P "-=! <: p ^ « te O Ov a p fi)v H en 6Λ H tn ov a en o ’ S S ον o ον o ov cd ον re n ' . C(2 CD ci·
s O O ^ ^ OV fi>v ^ OV ------ OV H
-¾¾ -&.V p ·&3. îâ h N vr h ^ ϊλ a q '— -— OV '—· 1—· OV ·-> fi)V ·—· vy Q\ ro cd t--3 ro co —-a g 3 3 3 m O O fi) fi) **“
Cv LO O Cl OH OU) P P P P J -g
Vi » vn » wi \J) yi M ch e+ et- et- » -O'-pj''**·''' p p p p
p' s il tf 3 P H· H· H· H· I_I
C-— h ^ 4 Pi 4 >-j . S
H ο it ο o ra a o ro ra ra il et p o fi fi il o er·» O a H c scvross-qroo ' ^ s,w » s p » » S c ^ ·· a ’—· La) O iS ►j 0 3 uc;v_-cac\ vjivn vu vn u
Ci — O* » Lo LO HH V) VI OO to = ° ? *^r _ ^3"· " “ O » - O -“O A» A» Ω *<t LO -“ Ov CO CA Ω voi a a LO LO o 3 _ a > 3M evOV a VT VD U -] CD O O b
ca .—·a ov cd- J
- P P U) O a P- Oi
ο o - a aa lo S
vi^ci· p B 4 - Ov.
- o s fi) o p. 3 i d 2 P Sv^cro voi di fr -H +r-· .p· +r- . rv
«Il OH - -p; --K --S --pi, P
O H P II OOCO CA —4 p-CA CAP- C^ sso tnavoa vnvo —ivi ov œ u * Q t.V| O I -
o p N a a C
à N 1—- fi) N r.
S Pj N HH
SH· O W LO ris
Ci 0 pj Si— — S
y o i h· — lo a a
s o o lo o CD
98 ___ · -4 si · —4 ο ρ ο ο ,ρ. g P» Ο <ÛN 0 0 4 ο
•VI
t * i — *· i » οφ 7 : a > i K n_
O
O .
a w
O
a _( »1 _ i
O
H ^ • °« ; £ g 1 % ^ 5-g rv ο h* 0 a f • IV) ; H 3 Ί3
S P ° O
; p-s-* p- J* | 4 ovp.
[vi i £J O 01 H ç ! ro I » ; __ - i, t" » H)
1 ro e *xJ
£ ο ο ρ. o CD IH-O H- ho es tî <+ p.
oo o a V, g S- 1 -.-——;--- | ' Çh a v ^ m
Il II il . «
CD
ro --i )d —5 o MU 4 v ' O\0\O U) 1 O O C+ O ®
Pi 0) D »· . W
» i en K
—'On a
Pi ra σ1 - “ ; .il ci- (P U)
3 O M
• a on N s» ;
Nu O -·* -a p. 2 ω h· pi £ ·· - o » p. x ·—» p
' I -p L[ D
o p, ps il p S II p H H* , U) VI H· O '«î
Si) K ci
NON O
en ro\ H·
ON
! >=- =3 a « o a m » Ο IV) cl·· .
O «· JO
.ara H- ; a - h
1 O
t -- ^--99 --p--- — —5 —3 _j * <» •1 i ·· 5 i § t-4 g
Ό S '.ο vo ca w C
.·. . M co ca c\ ° a ° κ P*
—-------.-;--=--- C
W w Μ Μ .ΓΟ 4j <
__.1_ ' _ '__H
• I I 1 | S 2 ' S o o 9 2 ο ο o a g O o o • è '' ό # + i a _^ ————— y 1 H H H · H H ' P* P- 0-0 a : -, o “ ; ô~ a a ~ ôT~ > - 2 ai m m m / ro c\ fo -o< ο o * g -° -° -° &i /°vV‘ ® gv .vT* xx .. ................... Ä) 03 · Ü! M U) LO 03 rn n n ' CA CB. CA . vn ¢- gâS·' -1 ^ <=> · ca ro £’ £ g* V» v V u w Ί (t>\ P- LO ro 43- jr* w ® 2 W f - — C3 03 —» O ' —.J P ' sj - 03 ΓΟ Γ0 CA 1 h · ·'"' |y.. ~~ ~ « · ·.. -HJ , —f . ·· - -** ’ ;·—*· a 43 5ti ό Lo ο vn \£> o en P> O .-_ CA CA ro O O H* OH* _J- oo a a cl- „
....................... . ------- .. — —-—--- · i-J
pi - C3 Ό \J1 \0 . ΜΊ O fe) "os · •a ro col js- 03¾¾ 50 : o a h.
a j.
_______I c<· - a* ' : 5 i-3 o . >· · ΓΤΤΤΠ · ta td g -a -P · · 3· · · s S S · g f. Ο ·Η· p S· g -g
" ^ H -e ca P ο ο ο ο · ^,·ν.V
S θ'. ra σ o ‘ ö ca o o o '
A O 3¾¾¾ ra' · h i-· H
r ^ H U) . U) LO
ta 1' ^ ^ ^ „ a ra co *3 ty} 2 1 33 3- S § · S J g- U --Î0 n g. 3 3 3 fl ^ „ W CA 4 II II II S «
Co P, \ji (0 5.7!
«» “ μ· U C4 W —3 0—0 a” FT S
“3 O ··* CD * · « CN C_| v» u fji C_| «> \* s* CTSw * » ' .
» W - Il OJ LO C3 LO a CO VI LO LO ro · p p/ Ma il «οι 03 N il en vji caa vji -2/ « a Cl -A VJIUI u4w P/“ 0« w»4- ^30-J-»« O-^ .pu-k O rS£?v ... O “ W U) K c+ Ο Η —1 en H· O p. ci en d- H ,a g w o a ό —3 ο ο - ο o y g son** raaS'-'Oroxa—. o a —< „9.
—W —· d-oiNC-iud-PNCn O cl- en -Ch 9™
Mg ^ D -— o PP
I ^ P . VI H II 3 Ά 3 II O Ol G1 il îj* —' — o » o o -p » H- o 1^0 4
— O si —j. J 3 J HO
>· H· <· » a VI -N O SI M a O 1 03 N O CA dO
-.I* *“3 H Ό « O Ce- ρ·ν>0-Ρ" - O -> ~r- 4 ca —*· h « a H» ci » a a a j=- “ Q “ CIM-LJN env^MN PH-N03 —C cr o - -—· —J -—' O —.
° o la ο N ο υ x "40, a - i p ai .»· O O « “· i P o p p ce oa oi oaa—.
“ ascAOO'-'CA 'aoa --'P MM· »’ ’Jl S CA“ · 10 H-f a 4 pi I iD . te· 3Γ0 sr 1 iQ » Il *a § ώδ " - Λ ^ ^ os « - ·' /7 S 3- ^ P, 3 ^ a a ° S-5·. g - - 01 w * ΰ « —.
'.S (7) l .
100 -- --]-f~rr-j --—-— —! -J -J - >1 —î —J —i _j 15 Ο ο ο .O o o P P* ~
- ciJ Y> γι' Nii CN vn S* ° SV
Tt °, K 03 03 vo ° S
•f- —1 CN o NO OD ° w ro ro ro ro rp a JL, Λ. ' JL i il
S Ä S Ö SS
K S Y K I · K
O J II Ο I
S S . s ο ο Ω · J
S o . . · > -I Λ I W
• g 4* iAs n vo= uT -¾ U ^ i : Ό .
a
^ ^ — 1 •H H H H · · H M
a O O O (D fD - Ο Ο Ο Ο O θ’! ’ s ,-r m ro -v to
—J Ό Γ0 Γ0 ‘ Ό O
K Ä Zï K îxi Îti »rf - rv> - ro · ro to . cr o
—t-j ΝΠ -* U) / . 4 H
^ técî fe{ r* g W -P P P ο o §· g g3.· - . ~ “ - · ~ »=- . » m- - · ro 03 03 03 ’ O) 03 03 ‘ t* & î? .
Tl ro on cn 10 -f^S.2.2.
r1 ^ r1 r S ££ * 03 tO 03 qr· 03 03 fi> O t> 03 CN CO 03 ON NO ff O ON ON ro 1 fc- - '____J_________ 1 ·.. Γ~ί -a ..... ....... · 0 ·τ! · · · _j. · - _x _v · ·_» j . d n P- o : · ro · o; ôi ' s=- vji \n H» ro 1J* O -f ui νπ vi -q roo e .
- a ci-
Nil_________ - | - ' p, no —5 NO -q —q .—q (D Ï3 os o cn of ••p' ro νλ p ro ro 0 g. 1 cri « : ψ .. .. . »· .·-:.··· .·». · « Μ § *§ a · a a a οι § . · =3 Nil
Il 11 II II Ο Ω Ω θ' θ' , a a ο σ S o
ΓΝ —5 <-s -q f Q Ω O O O
- 1' - a - - H l-> H H H
CTvro ON 0 03 03 OJ 03 -03 03 .
030 pro O —- w --- O v— U U u fl- o « O 03 M ÎO ’ CO 00 ftî 2 pi m a 3 pi s s a a a p n a — a a p/ a p
- S3·- a·"· 3 3 3 3 ro 3 · f P
v V! tî tri - - ro —3 ** * —3 03 -P* Nil -—- —q —1 —3 S ' - —3 —- ro —-3 o1 ^ —3 — —q o* -*—* —q .. B
tri ο ο o ro s -» o gn - - - - a - - y. ro Ci - j _ _ r — ro —- — * o 0 *· P» » roo3 -q roroo^No roSd-a co -sows co^oiao-q m ~
s- 3'· π on tn a on o m oo » j y3 n h ro j » on u» p co n νπ ‘ Ρλ M'EiOPi » ’i- -cr O-» -o m» ο B» MCT
'-"Λ y. cn en o roro 03 «ρ,-Λ Kg pi. -» p. m ‘ p· n r2S' “· fj >»· 3 ci- pi 01 a h*· O Pi 01 H· O 1-1-01 H----P- ώ g ···· a sroo sa h — p/ ro o aroo^ao -^2 sa— n — a- a sao y s ^ sa-roxw<o roxro--^ „g.
lOSOïC-, n q Oip-< ro PNO, d-pl33 Od· (Il ri· q Oc+
OlIfO —» Nil . 1+ Q 1 » oNilS-«-^ _-a —· Il o Ö o p an ni ιι ο» - σ*ιι osoir a ιι ^ νπ a oo d· γ ii £· 03- 3 Q O O -q Ο Ο Β.Ό 3 -j —- Ηΐ· Γ) Ο Ί H- (3 -» ~ Ί·' H-- 0 I i\) S a — O O CO a -(CT Cl J 3 p 33 ri -1 -IOP rio ao p M-* ü ° 1 ·-—ο λ3 ¢1 d. Λ a a o -cap .3,0 ? ono » (fis S 3 Cl 0 jn & o-O 3 M O -S - O qr s a - ro -
I I· I S -3 Pi C3 —-,j H· s n- en · oi S p ω - n oi W
! \ri is a ro · h- mL o a oi n -n ro —· en —ai n — '—rt- P"-' fl OCNH-O - —· G"' ΝΠ — Ο ΐ··» · ’-P· iî* Cî v ^ î «)<>·* »—N I , Ο I PO» 3 —VI o 00 -- it O O ON —
Cri -0001- 3 ru S . CAI'-'-ON! no s a co ro - ro — cn s o cjn- o' a on “ caro h· -Pt οι 1 cr\- ns nji k >i - - - i to - n pi (fin sp -,si a - a o -p-, Γ0 A 3 IN oU y o 10 l<ri--q ° «ri-ivjroiN— —. o 0- Of^is o p. 0 „ · - l^s * VA jU ?© ? O gp.
·' ï s ^ · § A g - .. * rd w , , - , ____ -, - im____ 3 S g , g · ' g g j> o. g’ | § g g tf I I s-»| ^ 03 CT\ O ° IO w w LO . JO - SJ .
i à ' à ό £ έ Λ 8 § -G o . o o' 3 ' G ' uT u § · § *
. S . · K hr* ' SJ
) G uj o j = O; /" o o w U> _ _ g g _ _
H ,.H J-1 H · · M H
o “ . 4 H· t-(j H) · ο _P . . . . Ω . ' ο · ο o IO ~ · 7± ~t -* Γ0 O °Sh 03 · σ\^ UJ - a nr* r* ,w a a *3 w °a ^ 03 σ\ ro ' 4* §
5 »* J5 - »“· SI
* · . ~ I ' : -P o S- ® £ 0“ · 0.8,. .£&& UJ ' 4i W LO ! LO j_ © o ta ro 1 ^ 0 -p" t ro 1 \-...--:-^-------½ - - ' ~L -. - t. - - 1X5 IO 0 w θ' 2 - · ω - -P- - CO O Jr* · .* * ^ g" O ... r O O g.
-] ... . —a PU
ω Vn -p" o . -c» · o « 03 ro lo ί o Vi3 o o 3
B I
_ cl··_
ςϊ 3 Ω ?» . .3 i-3 .0 : · > . 1 SJ SJ
S 0’HP · SOHP g I
_ 3 O H pop U n\ H en ö (D\ H 01 ' fcj t-j p Cx ^ S (B\ (B . g ‘g Τ' ^¾¾¾ ra\ 0 ^¾¾¾ re\ 0 0 ... . . t-* —-- M ♦ v_y v> v rp\ eo\ g Q “ ï ' · .? § s S s ï s . t îl* ~ P tu p **.. « Ö H 4 “ ‘ « „ 0 H - fi> Ό -p- vi -3 Φ ro—i—ίο*----J 2.¾ - uuohpv. —J —3 vouraa» 03 U) pi \J1 —q w2 ω JTO ^ - -*00403 ro ro ·· σ\Οί-3 10 » - H.» Γ* . ^ o » ch- r - ΟΊ 00 A. A. O V/ï v» ON II \ft 03-3 O O £T ® ov ~ ” il· “ 01 03 -Orh- LO^r --0>- >-« £s π « s o. “ ^ o JO U3cr\ 01 Oj_» ai p ta S H Γ.
30301 p. 01 w O p. ma-. rS S'· o — a a oi ro o — 3 .. ag o S- cr* o w 2.M —ch CD x w - -- ο σ\ o ra^ «Md-PNC^OOOIO» oS.
u vn 2 ,, 4 CN 03.1-3^-01-3,2^ .y’S’ ONCT, 10 O - CT\CT\ Il v VI (1) II 01 o- Τί\^ 4 η _ Γ v ^ w 3σ\ »'♦W —*· « en n> . o ££ C*
^ ao 0 -* 9. vioi-A'^ch-AoiaroS
.·, CT ° ° “ - CT-- VI 03 -O OUI y o • _ h· a - vi a — --x u» X Mh- oiap. N3 -sa « OPO. _ Ö . ^ MVON O a-4, Y S Yt· __ o. fl> — avi.— îo-ο · ΛΞ^Υί303 \oiCh jjao- S UJch a 4. c-pîfo ζπ a K u aoô 'ôi"'^ 'S'' , a w > u> a a σ\ ω en X 5 r -_ _/ - ; wo - 02.u;« 0 O"- 'S s ’ „ O s g Un- ai · /7 —· o p, o w fL·. σ' o ch .aS·.
i r \ — O O en H* ' y * O CJ - · LO 1.0 --p VDc! ----p---p
I- Ho "i O C
O O o 7Î Cl 0*3 â ' ,g ° ° «ß ^ g> Ü w> g o ro ru ru ru a 4, Λ il κ a g g’ _____ g p Λ o t · -S - . -S O · a *
• · -B . K I il! W
• , à s w« T ** λ -r Ό / \ >3 0 * £j X »; : â ' r
·-( Μ H M
ni H) .H) 1-¾ ‘ ΐ~. . o | ô ci o ro ru _» _» O O VO Ό 5? <u ruK roK or 5 ' s - "a, 23 M IU IU IU «· g
*? 4T° . -P? ω I
« ’ ' * « · ». % ni- . j* . θ' J0' w >1 ra\ Pi . -χ -c" u> u> O O tû ο O CO CD ï · « ca ça ru ru1 , . >>, k- , _> ‘ P hÿ
j —x —4] ÇD D CO p» O
~-î \/i ro od - ,J' λ> H· - I f o ·>£ » CD ¢- . ·* c!‘ .... . . · : P*
Ό CD C3 · —J O M
CD 4r- . o un Vt 3 fi>
O (S V I
___________-_ ____cfr ' . :Γ. . ! ^5 ..g ' gT" k3 o >
3! g -J S P P P
s a » Soh.p
CD p O H
- a c o (Bw-* . cî S S en g ne · ο v3 CQ w ο o -· . o ^¾¾¾¾ ra\ _ C\ tï\ " w WÎ . » V) . 3 n S S ca a ra 2 ^ ^ ’S 5. ^ > 3 3 » 3 £ w &
)l II II S. w P
. £ o f-* - —0 ' —0 o4 -—- —0 —0 CD 4r“ VI ci- —0 —0 σ* .—-—0 O 2 - · o. p» - - - - o - eu- ra c-ι - σ> en Ξ"
Os tr S 10 -0-»UO 3 U . f 3 UD CA ON ** Pro IU W O II - - - vi - en - p vn s II vi - - o ra _.
- - o - o - ru ca K'
Pi -* p. 81 3 01 p 3 .3 ai p. -4. cacn _ a οι H· O Μ P . μ· o P r2 . ». «. x K p a g x ara p N cao >-ίορσ\-*νιΡΝ<Μ · Λ £* oo u s v- il » » o i ci» » » a ^ 2 - « a -rott ω μυι ~* o a u όλca p p ca o h· ra -< o a iû o ui h· ro - - a K* \n VP o c+ o 3 cil 3iU p - Pi - ,D rt- -* ce- 4 - - P -lin P O O Co y *5 81 CD pr s 3 _* fil Pi *-^ » ta ±r- » si ei - en a» o —i a ïi - a
-—CD —- O CA 1-- Il >—IU N
». o vi ο- o a -jo cd—- i » ». a N a o - o as p u N a m »· -03 co.
» a en la f w P —-o » a ui nj » ' ci 3 -4 i iu-i » I ----LD Cl ra 03 CA- —4 cô ca un μ* ci a 'ifi ω
en 1' J -1-¾ a O W P
»d ts o 4 - a a p. o — a o 05' O -S* a C+ P-
O e+ ,J=5 >d 1 O
/ ο o a A p f *—\ sas o en .
/ ' B W I
.... f ________________ . ..........-J.:,,, 103
Les composés de formule I ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité antiangoreuse, ainsi que des activités sur la circulation périphérique et cérébrale.
Activité antiangoreuse 5 L'activité antiangoreuse est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.).
- La consommation d'oxygéné dans le ventricule gauche est estimée par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire . en oxygène (volume %).
10 Le débit veineux coronaire est mesuré au niveau du sinus veïneux- coronaire au moyen d’une cannule de Moravitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique.
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un, analyseur de gaz sanguin (IL Meter 213)· 15 - L'effort cardiaque est estimé selon l’indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque.
La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l’electro cardiogramme enregistré en dérivation Dg.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec 20 un capteur de pression (SAIT30RÏJ 2Ô7~3C).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule I et les [- . - composés de référence suivants : LIDOFLAZIïiS et AMI0DAR0NE, sont rapportés dans le tableau VII suivant. Il est a noter que les composes testés sont injectés par -voie intraveineuse en perfusion lente.
25 h 10¾.
_TA5L2AU VII_
Composes testes : Toxicité K Dose Diminution de la Diminution :î'3 (Mortalité) .ng/kg/iconsommation de 0o ' de l’effort (mg/kg/i.v.-) _i_2 cardiaque (m) en % en temps en % en temps (en mn. ) (en mrt. ) ”7^939 ’ j i-00 £0¾) j Ü25 Tiï 30 ÏÎ 23 770199 328 1,02 29 15 5 15 77027¾ 336 (30/0 2,5 kl 30 ' 10 15 770276 2½ 2,5 59 '23 770307 3b7 (10,¾) 0,15 Î4.3 30 11 30 770312 259 0,1¾ 30 30 9 770382 koo (30.¾) 0,625 36 15 16 15 - . ' 770356 .... . loo (20¾) . 0,625 j 30 20 30 770¾53 25c 2,5 72 23 25 15 770¾83 P-o. :2000 (0¾) 0,15 7¾ I15 16 30 7^37 too (30¾) 2,5 Vf 60 1¾ T70¾S8 225 2,5 78 30 17 15 770^95 175 2,5 7¾ ^5 U3 30 77050¾ 195 2,5 52 15 ... 10 - 770525 325 0,625 66 60 ¾3 60 ? ‘ 770529 P-o. :20G0 (22%) 0,625 56 30 29 30 7ΟΟ533 p.o. : 2000 (10¾) 0,625 30 25 2S 25 770538 193 2,5 5¾ 15 28 25 7705¾¾ ^00 (h0%) 0,625 6l '30 16 15 770585 p.o. :2000 (0¾) 2,5 75 30 lu 30 770590 290 2,5 60 ¾5 33 U5 770601 p.o. : 2000 (22¾] 0,625 69 30 25- 30 T70oi0 p.o. :2000 (0¾) 0,625 56 oO 3¾ h5 i j 77081¾ ‘ p-o. :2000 (11¾) 0,b25 ¾9 30 lj-5 30 ί l 760622 uoo (toi) 1,25 20 30 17 15 ! 7:0630 hoo (ko%) 0,15 58 60 32 | 60
A
l 105
Composes testés I Tonicité ïl Dose Diminution de la Diminution [ N° de code (Mortalité) (mg/kg/i.v.) consommation de 0 d~ l'&ffo'd;' (mg/ks/i .v. ) _ 2 cardiaoue^f ΤΚΛ en % en temps en % en. temps _ ·__________ (en 32Λ. ) (en nu*) T(0ο3^ k00 (30.¾) 0,15 69 30 27 30 TTOÖ92 200 (60%) 0,625 oO 15 ij.5 30 7ί0,·27 130 2,5 57 i5 27 30 ' TΰT38 too (U03£) ‘ 2,5 63 k5 U8 h5
Tf0331 ρ.o. :2000(0¾) 1,25 k5 30 27 Ij.5 7iCô^4 · koo (0¾) 2,5 58 23 35 30 7708U3 U00 (10¾) 0,15 kl 30 5 . = 77035k 300 (20¾) 2,5 Vl ko 13 ho 770355 260 2,5 60 60 h5 60 770358 2β0 0,15 16 30 15 30 770859 150 2,5 30 30 52 60 770393 koo (0¾) 2,5 U5 k'5 36 38 770963 190 2,5 58 30 66 30 770966 - 2,5 7 - h6 30 770992 400 (0¾) 2,5 77 ko 36 30 , JJ0?9.?, . ......... .. 2,5 53 23 15 13 ' i · * 77101k ' iko 2,5 66 30 n 15 771031 - 0,15 20 30 25 30 771036 - 2,5 15 - 25 15 771076 k00 (0¾) 2,5 16 15 22 30 771077 k00 (10¾) 2,5 61 k5 39 30 77112k 270 ‘ 2,5 3k 15 13 23 771lk9 - 0,15 12 30 1k 30
Τ7Π53 - 2,5 31 23 63 kO
771157 210 2,5 53 30 h6 30 771163 - 0,625 61 30’ 20 ko 771172 - 2,5 25 15 29 23 771233 310 0,15 29 15 9 15 771233 k00(03) 1,25 kO 30 33 30 771231 - 2,5 23 30 kk 30 ΠΙ306 - 1 ,25 58 15 38 30 j "71309 - 2,5 63 k5 31 15 771315 - 1,25 11 - 29 15 771310 - 2,5 63 60 31 ! 15 77l3k8 - 2,5 59 30 k2 I 30 L· ‘ ! ιοί "y ' · ~r,m 1 ''' 1 ι —__· ___
Composes restes Toxicité ~ Dose Diminution de la Diminution.
îî° de code (Mortalité) (ng/kg/i„v.) consommation de 0 de l'effort (^.g/^g/i-v. ) —._ cardiaque ÇliC) en $ en temps en % en temps (en nn.) (en nn.) 78000¼ ItOO (10.¾) 1,25 22 30 1k 15 780009 - 1,25 U8 35 20 30 7800^0 too (30¾) 2,5 59 15 9 — T300ïfîf l}00 (W%) 2,5 kg 30 36 15 780120 3^0 2,5 65 30 29 15 780128 - 2,5 57 23 17 23 730138 150 2,5 b6 b5 19 30 780150 1b2 2,5 5b 1^5 19 15 730189 - 2,5 63 30 30 h5 780223 - 2,5 62 90 35 90 730269 - 2,5 3¼ 30 ko' - 60 780272 - 2,5 liO 90 51 90 780292 - 2,5 59 90 3¼ lî-5 780301 - 0,15 bO 30 28 60 780333 - 0,15 51 30 21 23
750339 - 2,5 jb b5 b2 ItO
i, 780369 · - 0,625 37 . Î5 U 15 730373 - 2,5 66 30 25 30 78037¼ - ‘2,5 39 30 31 15 78038U - 0,15 30 25 ko 780389 - 2,5 32 15 15 30 7705^5 kOO \b0%) 0,625 61 30 16 15 770711 p.o. :2000 (O?) po 12,5 32 780225 - 2,5 36 30 22 30 - 7802U1 - 0,15 30 23 13 '23 .
780267 - 2,5 27 30 8 780302 - 2,5 b6 30 1U 30 780308 U00 (10$) 2,5 b9 b5 37 U5 780329 - 2,5 21 30 13 30 7303½ - 0,15 30 2.. - j 730353 - 2,5 ho 15 16 15 ! ; "30357 - . 2,5 b3 15 21 15 I 730359 - 0,625 60 b5 32 30 I 730361 - 2,5 58 30 38 . . *5 ! 780393 bOO (10$) 0,625 2b 30 - I5 30
A
107/
Composes testes ; Toxicité K Dose Diminution, de la Diminution iP dg c0de (Mortalité) (ng/kg/i.v.) consommation de 0 de l’effort (mâ/.-vs/i.v.) __ cardiaque (lie) en % en temps en % [en temps _____.______(en un. )___(en ton" ) T80U01 - 2,5 6k 30 6 T3oU09 kOQ (20¾) 2,5 5k 90 ïtf 90 780415 305 2,5 29 30 70 30 ' 730456 - 0,625 -13 75 32 30 73040U ' - 2,5 69 75 30 LIBQFLAZÎI'IK 25 (50?*) 1,5 U8 30 io 15 ff-IODAROvîS 7 60 (50¾) 10 11 15 22 75 ά DiipO ou pourcentaga ne mortalité oui est alors indiqué entre parenthèse h ^ _ 108
Activité sur la circulation cérébrale L'activité sur la circulation cérébrale est recherchée chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 rag/kg/i-v.). Le débit de l'artère vertébrale est assuré à l’aide cl·'une sonde périvasculaire électromagnétique ou ultrasonique 5 à effet Doppler.
La résistance vasculaire intracérébrale est estimée par la pression rétrograde de l'artère carotide interne,
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec - un capteur de pression (SAçîBGHII 267-30).
10 L'augmentation de l’extraction de l’oxygène cérébral est estimée par l’équation suivante : A-V dans laquelle :
A
. A représente le volume de l’oxygène dans le sang artériel (en volume %\ mesuré par hemoreflectoaétrie (appareil de KIPP et ZODISüi) et dosage de l'hémoglobine (Méthode de DRABKIîî).
15 - V représente le volume de l’oxygène dans le sang veineux cérébral- (veine maxillaire interne).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule (i) et les composés de réference suivants : papavérine, naphtxdrofuryl et cinnarizine sont rapportés dans le tableauTECsuivant.
20 II est à noter que les composés testés sont injectés par voie intra- . - veineuse (injection raoide).
' l· 109 ο 1¾ ’S I Η Ί 20 Η· P p ' —4 —Ί ö Ο 3 *5 >Ö - Ο Ο 3
3 3* ρ S=~ -P" P* 3J
P c+ <J VO νπ ß Ο i-j ρ. ον νη CD ci
pj 3 ß ßV
Ν 3 Ρ- ο Η· Ο 3 Ρ> £+ 3 Pj β β β 3 3 ω 3 3- «<{ - ΟΝ.
Η ί ί ! Ώ Ö ; ·--, ο νη ΓΟ ΓΟ ; ΓΟ ΓΟ Î3 Cfl ·* t *» ·» <75 ß νη νη νπ νη Η» < + + * .
—» _* _k + ö ω ο ο σ\ ο <ΐ βν . ο ο ο ; ο « 3 ο σ*_ ί σ 3 i rav I · σ* P» ____3 ra - 0 g, 3 Η ^ β - 3 3- ρ ' ρ- ra -3 ω ! ο\ 3 3 3- ο νη σ\ ; ο ι * *3 rar i —-ta 3 ' . ß j _—.
ί ί ï ; i t ra p 3? H? IÜ Γ0 3 ' —i 3 33 > vn σ\ vn · —J -* 3- ß fc? ^¾. ß/ 3 t* 3 m pi i β H- > O <3 0 3 ’ - 3 3 ï5 (
O Q\ M
-'---c+ c+ t—i H· 3 i ß A· O } 3 ß (¾ ί 3 3 3- P- p ω σ\ -v p- g 3 p*
Ovnvn O vn 3 J3 3- ra • Xi ß 3 3 Φ » t I II ß 3 ro vrr , to — . 3 0 3? O O ' O O ^ 3 îâ β Φ 3 « 3 0>
O p-O
CO 3 —----- c> p e+ 3 rav cira 3 rav 3 p- 3 _» . to —» »û P· vn ro 1 O vn 3- 3 ß ; ra a h
3 H
w ra ta h-* H* o o > S' >4 3 *< 3-ÇÇJ m 3 3 + ra/ p o I -» + 3 0 3 vn · GO U) ß ß 3- et· O O O Co vn- 3 p- P .·
o o er I
ΐΛ ß\ 3 P- $ 3 O j
OV Pi 3 6 σ' ra fi 3 pi P
p ra î ί h ; 110
Activité sur la circulation périphérique L'activité sur la circulation périphérique est étudiée chez le chien anesthésié (pentobarbitai sodique 30 iag/kg/i.v.). Le débit de l’artère fémorale est mesure à l'aide d'une sonde périvasculaire électromagnétique ou ultrasonique 5 à effet Doppler.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (Sahborn 267-BC).
Les résultats obtenus en injectant les composés de formule I et les composes de référence suivants : papavérine, naphtidrofuryl et cinnarizine sont 10 rapportes dans le tableau IX suivant, (injection par voie intraveineuse en perfusion lente).
TABLEAU IX
Composé testé Lose Débit de l’artère fémorale · Pression artériel K° de code mg/hg/i.v. moyenne ^ en % en temps en % en temps (min.) (min.) 770 276 0,136 + 10 >30 -7 770 312 0,139 + 8 15 “2 20 770 525 0,312 + 28 15 -21 ^5 i' ' 780 301 0,156 + 35 15 -12 780 333 " +11 5 -8 >30 PAPAVERINE 2 +100 1 25 NAPHÎID30FÏÏRYL 2,5 +100 5 -50 2 CIIÛ7A3IZIITE 5 +100 30 -50 15
Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi 30 des composés de formule I dans le traitement des troubles des systèmes cardio-vasculaires, notamment comme antiangoreux et comme agents actifs sur la circulation cérébrale et périphérique.
Ils seront administrés par voie intraveineuse sous forme d’ampoules injectables contenant de 60 à 120 rag de principe actif ou par voie orale sous 35 forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif. (1 à 3 par jour).
/Îa
Claims (26)
111
1. A titre de produits industriels, les nouvelles einnanoyles pipéra-zines et homo pipérazines répondant à la formule générale (I) :
5. H ' crl HO h 10 dans laquelle : , OCR ί 3 ! R \ · == représente le groupe 3, b, 5 trinéthoxyphényl
15 OCR^ « auquel cas 1'ensemble des paramètres (n, R » X, m) prend : + soit la valeur (l, OH, Oxygène, 0), le radical Ar représentant alors : R/- Rcr ' 6V/ : - un noyau phenyie mono ou polysubstitué : dans lequel
20 R2 ~ H3; ·; Rg, Hg’ R- et Rg représentent simultanément les valeurs suivantes : . R2=Rj,=R^=Rg=H ; Rg représente alors le groupe acétamido, - Rg-R^=R(_=Rg=H ; R représente le groupe acétamido ou acétyle. ’ ^2=^3=^5=%=^ » représente alors le groupe benzoyle, alkyle linéaire 25 ou ramifie possédant de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyli alcanoyle dont le reste alkyle comporte de 2 à 3 atomes de carbone, les enchaînements cyanométhyle ou carboxaaido-méthyle. . R2=R-=Rg=H ; Rg représente l'atome de fluor et R^ représente le 30 groupe acétyle ; . Pi2=Rej=Rg=H ; R^ représente l'atone de chlore et représente soit les groupes nitro ou acétyle, soit l'enchaînement K-methyl-carbamoylamino ; . R^-Rj-R^H ; r2 représente le groupe méthyle et R^ représente soit l'ato: yj de chlore, soit les groupes acétyle ou acétamido ; soit l'enchaînement N-méthyl carbamoylamino ; . R2=R_=Rg=H ; R^ représente le groupe méthoxy et R^ représente le groupe propionyle, formyle, cyano, acétamido ou N-méthyl carboxamido ; lo · Rg=R^=Rg=;H ’ rePr®senÎe le or0u?s méthyle et R^ représente le groupe » nitro ou acétamido ou l'enchaînement ïï-méthyl-carbanoyi- /U 112 ami no ; . . R =R^=K ; S, et R_ représentent le groune méthyle et R, reDrésente î o 3 p ' “ 4 l'atome de chlore ; . R^=Rg=K ; 3g et représentent le groupe méthoxy et le groupe
5 M-méihyl carhamoylamino ; . R3=R,-=H ; P>9 et Rg représentent l'atome de chlore et R^ représente le groupe acétyle ou l'enchaînement îl-methyl carbamoyl-• amino ; . Rg=R^=K ; Rg et Rg représentent le groupe méthoxy et R^ représente 10 le groupe acétyle ou carboxylate d'ethyle ou l'enchaîne ment N-msthyl carhamoylamino ; . R3=H ; R^, R^ et Rg représente le groupe méthoxy et repré sente le groupa acétyle ;
15 RTv_/8 ! - un hétérocycle de formule —Rg ; dans lequel : p, R^., Rg et H>p· i R^ prennent simultanément les significations suivantes : 20. p=2 ; R^=Rg=H ; R^ représente soit le groupe hydroxy, acêtoxy, méthoxy, cyano, f · alkoxy carbonyle dans lequel le reste alfcyle est linéaire ou ï ramifié et comporte 3 à 5 atomes de carbone, cyclo hexyloxy | carbonyle, carboxamido, H-cyclohexyl carboxamido, .ïï-phényl— carboxamido, alcanoyl amino dont le reste alkyle linéaire ou ; 25 ramifié possédé de 2 à 5 atomes de carbone,, cyclohexyl carbo— nylamino, benzoylamino, K-alkylcarbamoylamino dont le reste I r alkyle linéaire ou ramifié possède 2 à 5 atomes de carbone, ; II-( paraméthoxyphenyl ) -carhamoylamino, ΙΓ-Ιί-dimëthyl carbamoyla-, * mino, morpholinocarbonylamino, ϊί-ïf'-diméthyl carbamoylamino ou 3° · éthoxy carbonylamino, soit les enchaînements acétate d'éthyle, carboxamido méthyle ou N methyl carboxamido méthyle ; . p=2 ; R^=R^=H ; Rg représente le groupe acétyle ; ! . p=2 ; Rg=R^=K ; représente le groupe acêtamido ; : yj . p=1 ou 3 ; R^=Rg=H ; R^ représente soit l'atome d’hydrogène soit le groupe ; acétyle, acêtamido ou H-méthylearbamoyl amino ; : -0-r - un noyau naphtalène du type >0 dans lequel représente un groupe ; acétyle, acêtamido ou N-méthyl carbamoyl amino ; 40 * ' 113 ; ~ un hetérocycle du type )“\ dans lequel q prend les valeurs 1 ou 2 * \_,( CHg ) et K.jQ a les mêmes significations que précédemment, R ne pouvant toutefois représenter un groupe acétyle quand q = 1 ; 3 ' 0 - le motif de formule (oxo-1, têtrahydro 1-2-3-½ naphtyl-6 de formule — + soit la valeur (2, OH, Oxygène, 0), le radical Ar représentant alors : - soit un motif aromatique du type : w^C00iwj.aas lequel R représente ; 10 Rl1 J 1 ' l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy -O-R10 - soit un hetérocycle du type 0-¾ dans lequel R1Q a la même signi fication que précédemment ; + soit la valeur (1, H, Oxygène, 0), le radical Ar reorêsentant alors un 15 _ "Ό~Ε12 hetérocycle du type : dans lequel représente le groupe acetyle, acétamido, îi-methyl carboxamido ou K-nethylcartamoylamino ; + soit la valeur (l, OH, S, 0), le radical Ar représentant alors : 20 j. - soit un motif aromatique du type ~^3^0GH^.anslequel R^ représente R11 l'atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy, -O-a - soit un hetérocycle du type ni 13 dans leauel R,« reorésente
25 U 13 ‘ l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle. -r soit la valeur (1, OH, -H-, 0), le radical Ar représentant alors le groupe phenyle, CH_ 30 3 -r soit la valeur (1, OH, oxygène, l),le radical Ar représentant alors le groupe' phenyle, == représente : 35. soit le groupe U-fiuorophényle ; 3,5 diméthoxyphényle, ou 3>k-méthylène- dioxyphényle ; + soit un motif aromatique du type R-jj.0—v\~ dans lequel représente CK30^ l'atome d'hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié possédant 2 to 11U a 3 atomes de carbone, auquel cas l'ensemble de paramètres (n, R-j # X’, m) prend la valeur (T, OH* Oxygène, 0) et le radical Ar représente le motif COCH^ O O w R_ ^ OCH3 — représente le motif auquel cas 1*ensemble des paramètres (n, R^, X, m) prend la valeur (l, OH, Oxygène* O) et le radical ' Ar renrésente le motif _^_000Ηο «y
2. A titre de médicaments, les composés de formule (l) selon la reven— _ dication 1.
3. Procédé de préparation des composes de formule (l) selon la revendi cation 1 à l'exception .cas composés de formule (l) dans laquelle s soit — représente le motif ^*3 \ ; soit X représente le groupe methylaaino ; soit CS^O-^ j H-| représente l’atome d’hydrogène ; soit Ar représente le motif -Çl^ caractérisé .. o o - en ce qu’il 1 '—f consiste à condenser une piperazine ou une honopipérazine de formule (il) : , E’-ii iS—h (xil
1 BVgv dans laquelle n prend ie3uvaleurs 1 et 2 et y./— a les mêmes significations ch3° que dans la formule (I) à l’exception de la valeur H0_V\V_ avec un époxyde de formule (îll) ; \/ X’—Ar· (XXI) dans laquelle Ar’ a la meme signification que Ar dans la formule (i) à l’exception de la valeur _5 et X1 représente 1’ atone d’oxygène ou de soufre ou avec W l’époxy -2,3 benzyloxy-1 propane. lr. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la condensation s'effectue dans l'éthanol à reflux.
5· Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule (I) dans laquelle : R ^ cH3° ; 7£aV_ représente le motif KO —ou bien dans laquelle le radical CS° \ 115 Ar représenta le motif , caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser O I le groupe acetoxy des composés de formules (la) et (ib) OCH_ 0 _A_coCh3 Cto aj)s I 0C"3 /^ - ° , ™ ! O/' CH30 o OH o^j) par une solution alcoolique de bicarbonate de soude.
6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule (l) dans laquelle X représente le groupe methylamino : caractérisé en ce qu’il consiste à condenser un époxyde de formule (Illii) : «Λ o CH3° Ν^Λτ / \ (III h) CHO^ 3 ... f avec la N-méthylaniline en milieu alcoolique. t T· Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule (l) dans laquelle R^ représente l’atome d’hydrogène, caractérisé en ce qu’il consiste à condenser le pipérazine de formule (lie) : CH3°. 0 CH3°“Ö^V^Qi-h (II c) ch3o avec un dérivé chloré de formule (XXVII ) : Cl/\y\0—^—H12 (XXVII) 0 0 w dans laquelle R représente les groupes acétyle, acetamido, ÏT-méthyl carboxamido ou ïï-methylcarbamoyl amino, en solution dans 1’acêtonitrile, en présence de carbonate de potassium. ' + Λ S ι Ίο
8. A titre d’intermediaire, le composé de formule (I ) : CH3° \ '<*) CK3°\ 0 OH
9. A pitre d'intermédiaires, les composes de formule (H^) et (ΙΙ&) CH 0 ^
3 N^=\ LL (lit) - H ... · CH 0 ^ ' 0 “ ' — · - <IIa> dans laquelle R représente les groupes aromatiques suivants : - OCH^ CH 0 . · W C^CT ; CH^/-7 CH 0 ^ CH3°\ W-O“ ou >-c°H·^ \ Ciï^O CH3° Ί0. A titre d'intermédiaires, les composés de formule (lll) T^X’-Ar' (III) o7 dans laquelle : - X’ représente un atome d’oxygène et le radical Ar’ représente : a) un noyau phényle mono ou polysubstitué : -V \\_R'^ K'a^'3 dans lequel R'^, R'^, R'^, R'^ et R’g représentent simultanément les valeurs suivantes : • R'3=R’5=R’6=H ; R*2=? ; R’^COC^ . R' 3=?i' =R1 g=H ; R’2=OCH3 ; R’ ^=COCH^, COEt -. R’3=R’5=R’6=H ; R’2=C1 ; R'^COCH^ ÏÏ02 * R'2=R’5=R’6=K ; R'3=CH3 ; R’^ÏÏC^ , NH-C0NH-CH3 11T . R· *R'g=H ; “OCHg ; R'^ = liHCOÏP-CIH^ . R‘3=R’5=H ; R'2=R1 g=Cl ; R’^-COCï^, KHCOMCH3 - R ’ =R * _=H ; R10-R * ,.=0CHo ; R=C0CHo » COOSfc , ou ÎIHC02IHCER i j 2 o 3 3 3 . R' =H ; rf\=R'_=RV=OCE, R’1=C0CH_ .
3 P 5 o 3 2 _ 3 - - .·..,R,.2=R'3=r'5=R’6=H ; R’ lf^T® ' RV Rft <. / 8 ' "b).un hetérocycle de formule —^~^-R’^ dans lequel H, · - p, R'^., R’g et Rg prennent simultanément les valeurs suivantes : . p=2 ; R* =B*g=H ; R’^ représente les groupas raéthoxy·, acétoxy, cyano, alcoxyearbony le ç.ans lequel · - - . le reste alkyle est linéaire ou ramifie et comporte de 3 à .6 atomes de carbone, cyclohexyloxy- earbonyle, carboxamido, . \ - H-cyclohe:<ÿ±carboxsmido,-ïï-phényl carboxamido , elcanayi-ardno dont le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 2 à k atones de carbone, cyclohexylcarbonylamino, benzoylamino, îi-allcÿicarbanoylanino dont.le reste alkyle linéaire ou ramifié possède de 2 à 5 atomes de carbone , - - [ · îî-( paranéthoxyphényl ) carbamoylamino, H,Iî diaetiiylcarbamoylamino, morpholïno carbonylamino, II-M’ diméthyl carbamoylamino .ou ethoxyearbonylamino ou "bien les enchaînements acétate d'éthyle, carboxamidomethyle ou iî-Eiéthylcarboxamido-raéthyle. . p=2 ; R’^=R'g=H ; R’g représente le groupe acétyle. - · P=2 ; R'g=R’^=H ; R' représente le groupe acetamido . p=1 ou 3 ; R'^=R’q=H ; R'^ représente les groupes acétyle, ac et ami do ou IT-néthyicarbsmoylemxno. c) un noyau naphtaline de type \j<*/ dans lequel R^q représente les groupes acétyle, acetamido ou îl-mathylcarbamoylamino · /ra. -r,, 10 d) un hetérocycle du type Çfâty dans leiîu®- 1 et ?-’-0 Prennent simultanément les valeurs suivantes : q=1 auquel cas R'-jq représente les groupes acetamido et lî-ûéthyl— carbamoylamino q=2 auquel cas R'-jq représente les groupes acétyle, acetamido et N-nétbylcarbamoylamino H 113 - X' représente un atone de soufre'et le radical Ar’ représente : f) un motif arcmatiaue du type ~(Q- COCK3 , ... . .. “.... . hC .. dans lequel représente l'atome d'hydrogène ou le groupe nethoxy .g) un hétérocycle du type dans lequel représente l’atome w . d'hydrogena"ou le groupe acétyle.
11. A titre d'intermediaire, l'époxyde de formule (illh) : 0 ' ch30j/-\ ^/\ (iiï h) ch3o^ ·
12. A titre d'intermediaires, Ie3 composes de formule (IV^): R’-^rx ci (r,ra^ 0 . > r R" .. OCH_ OCH- dans laquelle : représente les motifs \=/ et \_0.— " 0C3^ X CïïjOX7
13. A titre d'intermédiaires, les composés de formule (V) : och3 r,iU°^^ooh ( v ) 0CH3 r dans laquelle R* ^ représente les.groupes éthyle et isopropyle. il·. A titre d'intermédiaires, les composés de formule (VII) ; - - H - X' - Ar' (VU) dans laquelle : - X’ représente l'atome d'oxygène auquel cas Ar’ représente : . un noyau phényle polysubstitué : t ’ y -h/JV-iih-cc-nr-c:^ . n" X ^p" l· 119 dans lequel : R”3, R" et R"g prennent simultanément les valeurs suivantes . R”3=*yR"é=H ; R”2=CH3 - Rn5=R”6=H ; R"2=R”3=OCH3
5. R"3=R"5=H ; R"2=K"6=C1 . R"3=R"5=H ; R’'2=R"6=0CH3 . un noyau naphtaline de formule : 10 ——KH-C0irK-CH3 · . un héterocycle de formule : j 15 .__^-_KH-C0NH-CH3S OU Ï1H-C0CH3 \ ! . Λ“®2’* j dans lequel q prend les valeurs 1 ou 2. 20 » . un heterocycle de formule : R"7 r"8 ‘ -H- S”g (VHk! 0^0 25 'WP dans laquelle p, R'\p R'q et R,?9 prennent simultanément les valeurs „„ suivantes : •0=2 J R’r =RUg=H ; Rf,9 représente soit les groupes acétoxy, cyano, alcoxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est Λ linéaire ou ramifié et comporte de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxy carbonyle, earboxamido,
35 N-cyclohexyl earboxamido, Iï-phényl earboxamido, alcanoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone', cyclohexylcarbonylamino, benzoylamino, K-alkyl-carbamoylamino dont le reste alkyle est linéaire o\ kO ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone. 120 N-paraméthoxyphényl carhanoylemino, ÏT-IT-diméthyl earbamoylamino, norpholino-carbonylamino, ïi-îi ' diméthyl earbamoylamino ou éthoxycarbonylamino ; soit les enchaîne-p ments acétate d’éthyle, carboxamidométhyle et N-méthylcarhoxamido méthyle^ . p=1 ou 3 ; R" =R"g=H ; R’^reprisente alors les groupes acétyle ac et ami do ou II-méthylcarhamoylamino , - X’ représente l’atome de soufre et le radical Ar* représente : 10 .un hêtérocycle de formule : C0CH3 °®3 15 .un hetérocycle de formule : 0 0 v_y 20 [ dans lequel représente l’atome d’hydrogène ou le groupe acétyle.
15. A titre d’intermédiaires de synthèse, les composés de formule : 25 - c\ T 30 dans laquelle B représente : - le groupe —COCH^ och3 35. représentant un atonie d’oxygène ou de soufre, ou - le groupe _π V_a >T 13 dans lequel R représente l’atome d’hydrogène ou le groupe acétyle. ^0 A représentant alors un atome d’oxygène ou de soufre. * 121
16. A titre d'inbermédiaires de synthèse, les composés de formule : -<x H · dans laquelle : - p=2 auquel cas R'" ^ représente le groupe méthoxy, hydroxy/acétoxy, alcoxycarbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 3 à 5 atomes de carbone, cyclohexyloxy carbonyle, carboxamido, îi-cyclobexyl carboxamido, îl-phenylcarboxamido, alcanoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, cyclohexylcarbonyl— auino, benzoylamino, 11-alkylcarbamoylamino dont le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 2 à 5 atomes de carbone, N-pararnéthoxyphény1 carbamoyl— amino, éthoxycarbcnylamino, N-N' diméthyl carbamoylamino, méthylamino, morpho-linocarbonylanino, Iï—H, dimethylcarbamoylamino, carboxamidométhyle, ïï-méthyl-carboxamidométnyle, nydroxycarbonylméthyle, cyano, acétate d'éthyle, . -~1 ou -* cas ® 9 représente un groupe acétyle, acétamido, P ' N-méthylcarhamoylaminOy anino/acétyloxime.
17. A titre d'intermédiaire de synthèse, le composé de formule ICŒII : i (xxiii) OH^OK . | '1; ' . I. ·
13. A titre d'intermédiaire de synthèse , les composés de formule XXVII : b ’ · α/ν\ο-ρ-Βι2 (Hra?v 0 . 0 w dans laquelle représente les groupes acétyle, acétamido, lî-néthyl carboxamido ou ·Η méthylcarbamoyl amino,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/894,965 US4178442A (en) | 1977-04-19 | 1978-04-10 | Novel cinnamoyles piperazines and homopiperazines, the method of preparing them and their application in therapeutics |
| US89496578 | 1978-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU80680A1 true LU80680A1 (fr) | 1980-07-21 |
Family
ID=25403749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU80680A LU80680A1 (fr) | 1978-04-10 | 1978-12-20 | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (2) | FR2456738A2 (fr) |
| LU (1) | LU80680A1 (fr) |
| SE (2) | SE438149B (fr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2507604A2 (fr) * | 1977-04-19 | 1982-12-17 | Delalande Sa | Nouvelles trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2497512A2 (fr) * | 1981-01-07 | 1982-07-09 | Delalande Sa | Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IT1178868B (it) * | 1983-03-04 | 1987-09-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivati dell indano e loro sali procedimento per la loro preparazione e composizioni che li contengono |
| US4499100A (en) * | 1983-05-18 | 1985-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| DE3407695A1 (de) * | 1984-03-02 | 1985-09-12 | Röhm Pharma GmbH, 6108 Weiterstadt | Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit |
| DE68918623T2 (de) * | 1988-04-16 | 1995-03-30 | Daicel Chem | Verfahren und Herstellung eines formatierten Substrates für eine optische Scheibe und Spritzform für dessen Verwendung. |
| US6514996B2 (en) | 1995-05-19 | 2003-02-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of benzofuran or benzodioxole |
| WO1998022455A1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composes heterocycliques d'oxygene |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2267104A1 (en) * | 1974-04-12 | 1975-11-07 | Ferlux Labo Sa | Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines |
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| FR2387971A1 (fr) * | 1977-04-19 | 1978-11-17 | Delalande Sa | Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
-
1978
- 1978-11-27 FR FR7833468A patent/FR2456738A2/fr active Granted
- 1978-12-20 LU LU80680A patent/LU80680A1/fr unknown
-
1979
- 1979-01-02 SE SE7900020A patent/SE438149B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 FR FR7917586A patent/FR2438044A2/fr active Granted
- 1979-09-03 SE SE7907312A patent/SE431752B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2456738A2 (fr) | 1980-12-12 |
| FR2456738B2 (fr) | 1983-01-14 |
| FR2438044A2 (fr) | 1980-04-30 |
| FR2438044B2 (fr) | 1982-04-09 |
| SE7907312L (sv) | 1979-10-11 |
| SE431752B (sv) | 1984-02-27 |
| SE438149B (sv) | 1985-04-01 |
| SE7900020L (sv) | 1979-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jung et al. | Synthesis and antimalarial activity of (+)-deoxoartemisinin | |
| NO331656B1 (no) | Framgangsmate for syntetisering av camptothesin relaterte forbindelser | |
| LU80680A1 (fr) | Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| KR101494055B1 (ko) | 4,5,6,7-테트라클로로-3'',6''-다이하이드록시-2'',4'',5'',7''- 테트라요오도-3ｈ-스피로［이소벤조푸란-1,9''-잔텐］-3-온(로즈 벤갈) 및 관련 잔텐의 합성 방법 | |
| CN102190658A (zh) | 一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物 | |
| CN108840871B (zh) | 具有抗肿瘤活性的13-羟基金雀花碱肉桂酸酯类化合物及其制备方法 | |
| Gallienne et al. | Short synthesis of new salacinol analogues and their evaluation as glycosidase inhibitors | |
| CH680000A5 (fr) | ||
| FR2899586A1 (fr) | Dimeres de derives d'artemisinine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2007144487A2 (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| EP1860103B1 (fr) | Compose anticancereux, son intermediaire et procedes de production | |
| US5225437A (en) | 1,2,4-trioxane compounds having antimalarial activity | |
| CN112125920B (zh) | 一类多环苯并双呋喃化合物及其作为抗rsv药物中的应用 | |
| JP3848158B2 (ja) | 新規のキサントン化合物、その製造および医薬としての使用 | |
| Diaz-Marrero et al. | Leptogorgolide, a biogenetically interesting 1, 4-diketo-cembranoid that reinforces the oxidation profile of C-18 as taxonomical marker for octocorals | |
| US8637685B2 (en) | Schweinfurthin analogues | |
| CN116396303A (zh) | 吉马烷-愈创木烷倍半萜二聚体与其制备方法和应用 | |
| WO2005049619A1 (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| CN116640062B (zh) | 一种新型坝巴酸醚类衍生物及其合成方法和应用 | |
| US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
| US4895852A (en) | Antitumor alkaloids | |
| JPH0699364B2 (ja) | ズルシート類、その製造方法および該化合物の製造方法 | |
| TWI802076B (zh) | 一種不對稱合成(-)- 魚針草酸的方法 | |
| CN100596294C (zh) | 4＇-取代苄氧基-苯基丁二烯类衍生物及制备和用途 | |
| CN104557844B (zh) | 一种独一味素a的衍生物、制备方法及应用 |