RU2742579C2 - Твердые дисперсии q10 - Google Patents

Твердые дисперсии q10 Download PDF

Info

Publication number
RU2742579C2
RU2742579C2 RU2017142563A RU2017142563A RU2742579C2 RU 2742579 C2 RU2742579 C2 RU 2742579C2 RU 2017142563 A RU2017142563 A RU 2017142563A RU 2017142563 A RU2017142563 A RU 2017142563A RU 2742579 C2 RU2742579 C2 RU 2742579C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solid dispersion
coenzyme
cellulose
phospholipid
dispersion according
Prior art date
Application number
RU2017142563A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017142563A3 (ru
RU2017142563A (ru
Inventor
Даниеле ЧИЧЕРИ
Федерико ПЕТЕРЛОНГО
Массимо РОНКИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2017142563A publication Critical patent/RU2017142563A/ru
Publication of RU2017142563A3 publication Critical patent/RU2017142563A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2742579C2 publication Critical patent/RU2742579C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A61K8/355—Quinones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, а именно к твердой дисперсии для использования в фармацевтических, нутрицевтических и косметических композициях, а также к фармацевтической и нутрицевтической композициям для перорального приема. Твердая дисперсия для использования в фармацевтических, нутрицевтических и косметических композициях включает коэнзим Q10, фосфолипид и одно или несколько производных целлюлозы, выбранных из группы, где коэнзим Q10 к фосфолипиду находятся в определённом отношении, где дисперсия получена способом, включающим следующие стадии: i) получение cуспензии одного или нескольких производных целлюлозы и фосфолипида; ii) получение раствора коэнзима Q10 в органическом растворителе; iii) смешивание раствора, полученного на стадии ii), с суспензией, полученной на стадии i); iv) перемешивание суспензии, полученной на стадии iii), при определенной температуре; v) удаление растворителя из суспензии, полученной на стадии iv). Фармацевтическая композиция для перорального приема содержит вышеописанную твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый эксципиент. Нутрицевтическая композиция для перорального приема содержит вышеописанную твердую дисперсию и приемлемый для приема в качестве пищевого продукта эксципиент. Вышеуказанная твердая дисперсия, фармацевтическая и нутрицевтическая композиции, содержащие данную твердую дисперсию, обладают высокой растворимостью активного вещества, высокой биодоступностью. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к твердым дисперсиям, включающим коэнзим Q10 и фосфолипиды, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим, нутрицевтическим и косметическим композициям.
Коэнзим Q10, известный также как убидекаренон или убихинон, представляет собой липофильное эндогенное вещество, присутствующее в большинстве эукариотических клеток, сконцентрированное в основном в митохондриях. Коэнзим Q10 участвует в протекающих в митохондриях окислительно-восстановительных реакциях цепи переноса электронов, направленных на генерацию энергии в виде аденозинтрифосфата (ATФ). Коэнзим Q10 может существовать в трех состояниях окисления: (1) полностью восстановленная форма (убихинол), (2) радикальная промежуточная форма (семихинон) и (3) полностью окисленная форма (убихинон). Коэнзим Q10 представлен в организме во всех этих трех формах, при этом, поддерживается физиологическое равновесие между окисленной и восстановленной формами
Figure 00000001
Название убидекаренон или убихинон (или убихинол для восстановленной формы) относится к тому факту, что коэнзим Q10 повсеместно распространен по всем органам тела человека, но сконцентрирован прежде всего в органах с высокой потребностью в энергии, таких как сердце, печень, почка.
Название убихинон также относится к хиноновой структуре, тогда как число 10 обозначает количество изопрениловых единиц в боковой цепи.
Коэнзим Q10 может также поступать в организм человека с принимаемой пищей, даже если нет данных о количественном вкладе эндогенного коэнзима Q10 к его физиологическому плазменному уровню. Богатые пищевые источники коэнзима Q10 включают мясо, птицу и рыбу, тогда как белые фрукты, овощи и яйца представляют собой ограниченные источники коэнзима Q10.
Несмотря на то, что дефицит коэнзима Q10 представляет собой редкое явление, пищевые добавки с коэнзимом Q10 применяются в основном для поддержания гомеостаза организма, для улучшения работы сердца, в качестве энергетического усилителя, а также для лечения различных заболеваний, таких как старение, болезнь периодонта, ухудшение памяти, усталость, коронарная болезнь, высокое давление крови, ослабление иммунной системы.
Пищевые добавки с коэнзимом Q10 могут быть особенно полезны для людей пожилого возраста, поскольку, согласно имеющимся данным, физиологические уровни коэнзима Q10 в ткани и плазме крови снижаются с возрастом.
Коэнзим Q10 представляет собой желто-оранжевый кристаллический порошок с низкой точкой плавления (примерно 50°C).
Активность пищевых добавок с коэнзимом Q10 может быть сильно ограничена его слабыми фармакокинетическими свойствами и, в частности, его очень низкой пероральной биологической доступностью, определяемой тем, что коэнзим Q10 поставляется для коммерческих целей в полностью кристаллической форме и характеризуется, в этой связи, высокой липофильностью и относительно высокой молекулярной массой.
Использовалось несколько подходов при изготовлении композиций, с тем чтобы повысить биологическую доступность коэнзима Q10, включая использование само-эмульгирующихся систем доставки, включение в циклодекстрины, твердую дисперсию, липофильные композиции, микросферы, наночастицы и др., но абсорбция коэнзима Q10 в системный кровоток так и оставалась проблемой.
В настоящей работе показано, что получение твердой дисперсии коэнзима Q10 и фосфолипидов, в присутствии других ингредиентов, таких как производные целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и др.) и/или другие полимерные материалы, включающие, без ограничения, поливинилирролидон, поливинилацетат, полимер на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата, полоксамеры и др., позволяет достичь высокой степени аморфизации коэнзима Q10, определяющей повышенную растворимость, более быстрое растворение и, соответственно, улучшенную биодоступность при пероральнном приеме.
Указанные выше производные целлюлозы и другие полимерные материалы могут способствовать поддержанию аморфной формы коэнзима Q10, с тем чтобы предотвратить его рекристаллизацию в кристаллическую форму, которая характеризуется меньшей биодоступностью.
Роль фосфолипидов может не ограничиваться их способностью облегчать диспергирование коэнзима Q10 в жидкостях желудочно-кишечного тракта, поскольку они также могут усиливать способность коэнзима Q10 проходить через обогащенные липидами биомембраны и поступать в кровоток.
Указанные твердые дисперсии также характеризуются подходящими технологическими свойствами, что облегчает их включение в различные дозированные формы с целью упрощения в дальнейшем их приема.
Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, включающей:
a) коэнзим Q10;
b) фосфолипид;
c) одно или несколько производных целлюлозы, выбранных из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы; и/или
d) полимерный материал, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилацетата, полимера на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата, полоксамеров, хитозана, альгинатов, гиалуроновой кислоты, пектина, пуллулана, циклодекстринов, полимерных форм на основе крахмала, сукцината D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоля 1000.
Указанный фосфолипид может быть выбран из группы, состоящей из лецитинов сои, подсолнечника или яиц, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина, в которых ацильные группы могут быть одинаковыми или могут различаться и где указанные ацильные группы получены в основном из пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и линоленовой кислот.
В настоящем изобретении, все соотношения представляют собой весовые соотношения.
Коэффициент весового отношения коэнзима Q10/фосфолипид составляет предпочтительно от 0,2 до 2, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 1.
Коэффициент весового отношения коэнзима Q10 к производному целлюлозы составляет предпочтительно от 0,2 до 2, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 1.
Коэффициент весового отношения коэнзима Q10 к полимерному материалу составляет предпочтительно от 0,2 до 10, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 5.
Твердые дисперсии по настоящему изобретению относятся к коэнзиму Q10 с повышенным уровнем аморфизации и со сниженной тенденцией к рекристаллизации в форму с ослабленной биодоступностью. Рассматриваемые твердые дисперсии обладают улучшенными технологическими свойствами, которые облегчают включение комплекса в различные фармацевтические, нутрицевтические и косметические композиции.
Твердые дисперсии по настоящему изобретению изготавливают по способу, включающему следующие стадии:
i) получение cуспензии одного или нескольких производных целлюлозы, фосфолипида и/или полимерного материала в органическом растворителе;
ii) получение раствора коэнзима Q10 в органическом растворителе;
iii) смешивание раствора, полученного на стадии ii), с суспензией, полученной на стадии i);
iv) перемешивание суспензии, полученной на стадии iii), при температуре в диапазоне от 40°C до 70°C;
v) удаление растворителя, предпочтительно при пониженном давлении, из суспензии, полученной на стадии iv).
Органический растворитель представляет собой предпочтительно этанол, ацетон и этилацетат, наиболее предпочтительно, этилацетат.
Далее, полученный порошок сортируют и измельчают с достижением желательного распределения частиц по размеру.
Полученные твердые дисперсии анализируют по методу ВЭЖХ для определения содержания коэнзима Q10, содержания воды и остаточного растворителя.
Проводят также калориметрический анализ с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК (DSC)) для вычисления, на основе данных о снижении энтальпии плавления (J/g), степени аморфизации коэнзима Q10 в твердой дисперсии, в сравнении с вариантом полностью кристаллического коэнзима Q10.
Было показано, что фосфолипидные дисперсии по настоящему изобретению характеризуются высоким уровнем аморфизации коэнзима Q10. Аморфизация коэнзима Q10, в сочетании с позитивным действием фосфолипидов в направлении усиления способности молекул проходить через обогащенные липидами биомембраны, может создавать синергический эффект, обеспечивающий повышение биодоступности.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции для перорального введения, содержащие твердые дисперсии по настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемые и приемлемые для приема в качестве пищи материалы, такие как эксципиент, средство, способствующее разложению, замасливатель, связующее вещество, материал для нанесения покрытия, краситель, усилитель абсорбции, солюбилизирующее средство, стабилизатор, ароматизатор, подсластитель, антисептик, консервант, антиоксидант и др.
Примеры дозированных форм композиций по настоящему изобретению включают, без ограничения, жевательные таблетки, капсулы, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, каплеты, леденцы, жевательные леденцы, целебные батончики, кондитерские изделия, корм для животных, злаки, оболочки на основе злаков и их сочетания. Способы получения указанных выше форм известны специалистам в данной области.
Композиция для перорального приема по настоящему изобретению может использоваться с различными целями для улучшения качества жизни людей (QOL), включая профилактику и лечение различных заболеваний, ослабление неблагоприятных реакций, ускорение восстановления после заболевания и др, а также для улучшения здоровья. Дозировка композиции для перорального приема по настоящему изобретению особо не ограничивается и составляет предпочтительно от 1 до 1200 мг в день для человека, по количеству коэнзима Q10, более предпочтительно, от 10 до 800 мг, а с точки зрения обычного приема и запуска эффекта, особенно предпочтительна доза от 30 до 500 м. Указанное выше ежедневное количество может приниматься либо однократно, в виде одной дозы или в виде нескольких порций. Длительность приема также не ограничивается.
Пероральную биодоступность твердой дисперсии коэнзима Q10 оценивали на крысах, в сравнении с вариантом введения коэнзима Q10 в виде кристаллического порошка. Предварительные результаты указывают на улучшение пероральной биодоступности твердой дисперсии коэнзима Q10 в сочетании с фосфолипилдами, в сравнении с вариантом введения коэнзима Q10 не в виде композиции.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Получение твердой дисперсии
1,5 кг микрокристаллической целлюлозы, 2,0 кг лецитина из подсолнечника и 0,5 кг эфиров целлюлозы (метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза) суспендируют в 50 литрах этилацетата и кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Полученную суспензию охлаждают до температуры 40°C.
1 кг коэнзима Q10 растворяют в 30 литрах этилацетата при температуре 20-25°C в темноте. Полученный раствор фильтруют и добавляют к суспензии микрокристаллической целлюлозы, лецитина из подсолнечника и целлюлозных эфиров. Полученную суспензию перемешивают при температуре 40°C в течение примерно одного часа.
Затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением мягкой массы. Далее указанную массу сушат при температуре 50°C в вакууме в течение 16 часов, до достижения остаточного содержания этилацетата менее, чем 5000 м.д.
Полученное твердое вещество сортируют, пропуская через сито с размером пор 2 мм с получением желто-оранжевого твердого вещества.
Пример 2 - Характеристика твердой дисперсии: Дифференциальная сканирующая калориметрия
Твердую дисперсию коэнзима Q10 с фософлипидом анализировали по методу дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК (DSC)), в сравнении с вариантом кристаллического коэнзима Q10.
Анализы проводили с использованием системы Mettler DSC1. Тепловой поток регистрировали в диапазоне значений от 30 до 300°C с линейным нарастанием нагревания (10°C/мин), с использованием закрытых алюминиевых тигелей (объемом 40 мкл) с перфорированным отверстием, в потоке азота, подаваемого со скоростью 50 мл/мин.
Для каждого измерения использовали 5-10 мг порошка. Получали температурные профили, которые затем обрабатывали с использованием соответствующего программного обеспечения.
Степень аморфизации коэнзима Q10 в твердой дисперсии составляла 30-40%, где указанное значение было рассчитано на основе данных о снижении энтальпии плавления.
Пример 3 - Фармакокинетические исследования на крысах
Фармакокинетические параметры (Tmax, Cmax, абсолютная биодоступность) определяли у крыс после перорального введения однократной дозы коэнзима Q10 в виде кристаллического порошка и в виде твердой дисперсии с фосфолипидами.
Для фармакокинетического эксперимента использовали самцов крыс Sprague-Dawley, весом 300-350 г. Крыс выдерживали без пищи в течение 16 часов до введения, при свободном доступе к воде.
Коэнзим Q10 в виде кристаллического порошка и в виде твердой дисперсии с фосфолипидами суспендировали в 1% водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы и вводили с использованием внутрижелудочного зонда в виде однократной дозы 50 мг коэнзима Q10/кг.
Образцы крови отбирали из хвостовой вены через 0,5-1,0-2,0-4,0-8,0-12,0 и 24 часа после введения.
Плазму получали из образцов крови путем центрифугирования при 5000 x g в течение 15 минут и хранили в замороженном состоянии (-20°C) до проведения анализа. После осаждения белка, экстрагировали коэнзим Q10 из образцов плазмы н-гексаном; и повторяли три раза стадию экстракции гексаном. Собирали выделенные с помощью центрифугирования гексановые фазы, и растворитель удаляли путем выпаривания в атмосфере азота. Остаток растворяли в 2-пропаноле для проведения анализа по методу ВЭЖХ/МС при длине волны 275 нм, с использованием метода, включающего применение внутреннего стандарта для количественной оценки коэнзима Q10.
Были определены путем расчета следующие фармакокинетические параметры:
Параметр Кристаллический коэнзим Q10 Твердая дисперсия коэнзима Q10 с фосфолипидами
Tmax (часы) 3,8 4,0
Cmax (мкг/мл) 0,23 1,35
AUC 0-24 (мкг*. час/мл) 4,1 29,2
Пример 4 - Композиции, содержащие твердую дисперсию коэнзима Q 10 с фосфолипидом (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
Твердая дисперсия коэнзима Q10 400,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 200,0 мг
Безводный фосфат дикальция 146,0 мг
Натрий-кросскармеллоза 30,0 мг
Диоксид кремния 8,0 мг
Тальк 8,0 мг
Стеарат магния 8,0 мг
Материал пленочного покрытия 20,0 мг
Пример 5 - Композиции, содержащие твердую дисперсию коэнзима Q 10 с фосфолипидами (твердые желатиновые капсулы)
Твердая дисперсия коэнзима 250,0 мг
Льняное масло 384,0 мг
Глицерилмоностеарат 10,0 мг
Лецитин 6,0 мг

Claims (21)

1. Твердая дисперсия для использования в фармацевтических, нутрицевтических и косметических композициях, включающая:
a) коэнзим Q10,
b) фосфолипид и
с) одно или несколько производных целлюлозы, выбранных из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы;
где коэффициент весового отношения коэнзима Q10 к фосфолипиду составляет от 0,2 до 1,
где дисперсия получена способом, включающим следующие стадии:
i) получение cуспензии одного или нескольких производных целлюлозы и фосфолипида в органическом растворителе;
ii) получение раствора коэнзима Q10 в органическом растворителе;
iii) смешивание раствора, полученного на стадии ii), с суспензией, полученной на стадии i);
iv) перемешивание суспензии, полученной на стадии iii), при температуре в диапазоне от 40 до 70°C;
v) удаление растворителя из суспензии, полученной на стадии iv).
2. Твердая дисперсия по п. 1, отличающаяся тем, что указанный фосфолипид выбран из группы, состоящей из лецитинов сои, подсолнечника или яиц, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина.
3. Твердая дисперсия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что коэффициент весового отношения коэнзима Q10 к фосфолипиду составляет от 0,5 до 1.
4. Твердая дисперсия по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что коэффициент весового отношения коэнзима Q10 к производному целлюлозы составляет от 0,2 до 2.
5. Твердая дисперсия по п. 4, отличающаяся тем, что указанный коэффициент весового отношения коэнзима Q10 к производному целлюлозы составляет от 0,5 до 1.
6. Твердая дисперсия по любому из предшествующих пунктов, включающая коэнзим Q10, фосфолипид и одно или несколько производных целлюлозы, выбранных из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы.
7. Твердая дисперсия по п. 6, отличающаяся тем, что указанный фосфолипид представляет собой лецитин сои, подсолнечника или яиц.
8. Фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая твердую дисперсию по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Нутрицевтическая композиция для перорального приема, содержащая твердую дисперсию по любому из пп. 1-7 и приемлемый для приема в качестве пищевого продукта эксципиент.
10. Твердая дисперсия по п. 1, отличающаяся тем, что указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона и этилацетата.
11. Твердая дисперсия по п. 10, отличающаяся тем, что указанный органический растворитель представляет собой этилацетат.
RU2017142563A 2015-06-12 2016-06-10 Твердые дисперсии q10 RU2742579C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15171943.2 2015-06-12
EP15171943.2A EP3103440A1 (en) 2015-06-12 2015-06-12 Solid dispersions of coenzyme q10
PCT/EP2016/063262 WO2016198576A1 (en) 2015-06-12 2016-06-10 Solid dispersions of coenzyme q10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017142563A RU2017142563A (ru) 2019-07-12
RU2017142563A3 RU2017142563A3 (ru) 2019-11-28
RU2742579C2 true RU2742579C2 (ru) 2021-02-08

Family

ID=53442540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142563A RU2742579C2 (ru) 2015-06-12 2016-06-10 Твердые дисперсии q10

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10905657B2 (ru)
EP (2) EP3103440A1 (ru)
JP (1) JP6910309B2 (ru)
KR (1) KR20180017016A (ru)
CN (1) CN107750158B (ru)
AU (1) AU2016274662B2 (ru)
CA (1) CA2988478C (ru)
DK (1) DK3307244T3 (ru)
ES (1) ES2768950T3 (ru)
HK (1) HK1250652A1 (ru)
HU (1) HUE047668T2 (ru)
IL (1) IL256159B (ru)
PL (1) PL3307244T3 (ru)
PT (1) PT3307244T (ru)
RU (1) RU2742579C2 (ru)
SI (1) SI3307244T1 (ru)
WO (1) WO2016198576A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11708463B2 (en) 2018-04-06 2023-07-25 Capsugel Belgium Nv Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
CN111374965B (zh) * 2018-12-28 2024-01-16 上海融澈水性材料有限公司 一种稳定性高的水溶性辅酶q10包合物及其制备方法
IT201900003907A1 (it) 2019-03-18 2020-09-18 Indena Spa Composizioni comprendenti curcumina e coenzima q10
WO2021040027A1 (ja) * 2019-08-30 2021-03-04 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 非晶質の難水溶性素材を含有する固体組成物、及びその製造方法
KR20220054378A (ko) * 2019-08-30 2022-05-02 산에이겐 에후.에후. 아이. 가부시키가이샤 비정질의 난수용성 소재를 함유하는 고체 조성물 및 그 제조 방법
CN117837754B (zh) * 2024-03-08 2024-05-28 中国农业大学 一种溶解度提高的无定形辅酶q10及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005164A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Kirsten Westesen Particles with modified physicochemical properties, their preparation and uses
US20110142914A1 (en) * 2007-12-06 2011-06-16 Cytotech Labs, Llc Inhalable compositions having enhanced bioavailability
WO2012129072A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Particle Dynamics International, Llc Solid particulate compositions comprising coenzyme q10

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61172832A (ja) * 1985-01-28 1986-08-04 Nikko Kemikaruzu Kk 難溶性薬剤含有製剤組成物
IL117773A (en) 1996-04-02 2000-10-31 Pharmos Ltd Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability
WO2007014392A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Isp Investments Inc. Benzoquinones of enhanced bioavailability
CN101277682B (zh) * 2005-07-28 2015-07-29 Isp投资有限公司 无定形依发韦仑及其生产
JP2007153866A (ja) * 2005-11-09 2007-06-21 Yoshida Kikai Co Ltd 乳化型化粧料
KR100956583B1 (ko) * 2006-01-26 2010-05-11 주식회사 대웅제약 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물
TW200810744A (en) * 2006-04-24 2008-03-01 Kaneka Corp Solid matter containing coenzyme Q
US20080145411A1 (en) * 2006-10-06 2008-06-19 Kaneka Corporation Composition of high absorbability for oral administration comprising oxidized coenzyme q10
CN103536574A (zh) 2013-09-29 2014-01-29 邵爱霞 一种辅酶q10软胶囊及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005164A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Kirsten Westesen Particles with modified physicochemical properties, their preparation and uses
US20110142914A1 (en) * 2007-12-06 2011-06-16 Cytotech Labs, Llc Inhalable compositions having enhanced bioavailability
WO2012129072A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Particle Dynamics International, Llc Solid particulate compositions comprising coenzyme q10

Also Published As

Publication number Publication date
JP6910309B2 (ja) 2021-07-28
CN107750158A (zh) 2018-03-02
HK1250652A1 (zh) 2019-01-11
PL3307244T3 (pl) 2020-05-18
RU2017142563A3 (ru) 2019-11-28
AU2016274662B2 (en) 2020-08-20
EP3307244A1 (en) 2018-04-18
SI3307244T1 (sl) 2020-03-31
US20180200201A1 (en) 2018-07-19
RU2017142563A (ru) 2019-07-12
BR112017026291A2 (pt) 2018-09-11
CA2988478A1 (en) 2016-12-15
KR20180017016A (ko) 2018-02-20
EP3307244B1 (en) 2019-11-20
HUE047668T2 (hu) 2020-05-28
WO2016198576A1 (en) 2016-12-15
IL256159B (en) 2020-06-30
US10905657B2 (en) 2021-02-02
CA2988478C (en) 2023-10-03
DK3307244T3 (da) 2020-02-24
EP3103440A1 (en) 2016-12-14
JP2018516945A (ja) 2018-06-28
IL256159A (en) 2018-02-28
AU2016274662A1 (en) 2018-01-04
ES2768950T3 (es) 2020-06-24
PT3307244T (pt) 2020-02-03
CN107750158B (zh) 2021-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2742579C2 (ru) Твердые дисперсии q10
JP4219403B2 (ja) 経口の生物学的利用率増大のための親油性化合物の固形脂質組成物
ES2308550T3 (es) Formulacion para administracion oral que ejerce un efecto reconstituyente sobre el sistema cardiovascular.
US9034399B2 (en) Dietary compositions for promoting brain health
CN111031813A (zh) 用于预防和治疗心血管器官病症的组合物
JP2006016330A (ja) 脂肪燃焼促進剤
Ciceri et al. Solid dispersions of Coenzyme Q 10
JP2014208600A (ja) ウコン中の有用成分を含有する組成物
JP7407515B2 (ja) 内服用組成物
JP2023504462A (ja) 変形性関節症および関節の健康のためのクルクミン組成物
US20200338153A1 (en) Anaerobic antioxidant composition
BR112017026291B1 (pt) Dispersões sólidas, formulações farmacêuticas ou nutracêuticas e método para preparar uma dispersão sólida
WO2011016366A1 (ja) コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤
JP7349424B2 (ja) 組成物
JP2009227622A (ja) 治療剤
CA3041914C (en) Anaerobic antioxidant composition
JP4942354B2 (ja) 還元型補酵素ｑ水溶化組成物
JP2018008912A (ja) 臓器線維化抑制組成物
JP2009143921A (ja) 治療剤
EP3733197A1 (en) Anaerobic antioxidant composition
AU2023203576A1 (en) Anaerobic antioxidant composition
RU2520695C1 (ru) Комплекс биологически активных веществ для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы
JP2010174001A (ja) 高尿酸血症の予防または改善剤
JP2009143943A (ja) 治療剤
IT201800003503A1 (it) Composizione comprendente coenzima q10 e/o ubichinolo, piperina, curcumina da estratti vegetali