RU2723131C2 - Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf - Google Patents
Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf Download PDFInfo
- Publication number
- RU2723131C2 RU2723131C2 RU2017127792A RU2017127792A RU2723131C2 RU 2723131 C2 RU2723131 C2 RU 2723131C2 RU 2017127792 A RU2017127792 A RU 2017127792A RU 2017127792 A RU2017127792 A RU 2017127792A RU 2723131 C2 RU2723131 C2 RU 2723131C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- binding agent
- amino acid
- variable domains
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 140
- 238000009739 binding Methods 0.000 title claims abstract description 140
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title abstract description 86
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title description 85
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 39
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 161
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 77
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 29
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 365
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 309
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 94
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 94
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 44
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 43
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 42
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 38
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 28
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 24
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 23
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 22
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 20
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 18
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 13
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 10
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 10
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 10
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 10
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- -1 LTβR Proteins 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 9
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 4
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 3
- 102000050327 human TNFRSF9 Human genes 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 2
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 2
- 101000648505 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A Proteins 0.000 description 2
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 2
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 2
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000010498 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 2
- 102100028786 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A Human genes 0.000 description 2
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 102000021178 chitin binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091011157 chitin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 2
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWGIUNJJGZBFS-OULFLFDXSA-N 2-aminoacetic acid;(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical group NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O KTWGIUNJJGZBFS-OULFLFDXSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OCBSMOPSSA-N 3-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxym Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCC[S+](C)C)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OCBSMOPSSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- KQPKMEYBZUPZGK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-azido-2-nitroanilino)methyl]-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CNC=2C(=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])[N+]([O-])=O)=C1O KQPKMEYBZUPZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024454 Apoptosis regulatory protein Siva Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000710829 Dengue virus group Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000009129 Ear Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 101000688963 Homo sapiens Apoptosis regulatory protein Siva Proteins 0.000 description 1
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001055091 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001111984 Homo sapiens N-acylneuraminate-9-phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 1
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102100023906 N-acylneuraminate-9-phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 1
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005966 Type III transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 208000034615 apoptosis-related disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HHXBOSAZOGKTAB-UHFFFAOYSA-N azanide dichloroazanide platinum(2+) Chemical compound ClN([Pt]N)Cl HHXBOSAZOGKTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000031083 ear cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000022924 malignant ear neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к биспецифическому антителу, и может быть использовано в медицине. Предложенное антитело способно связываться с рецепторами из надсемейства TNF - CD137 и CD40, а также может рассматриваться как потенциальное терапевтическое средство для индукции активации Т-клеток и применяться при лечении или профилактики онкологических или вирусных заболеваний. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 пр., 13 ил., 9 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение касается связывающихся веществ (агентов), связывающихся с рецепторами из надсемейства TNF, в частности, связывающихся агентов, связывающихся по меньшей мере с двумя различными рецепторами из надсемейства TNF, а также их применения в медицине. Настоящее изобретение также касается молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих такие связывающиеся агенты, клеток, содержащих такие молекулы нуклеиновой кислоты, и фармацевтических композиций и наборов.
Уровень техники
Рецепторы для лигандов из надсемейства фактора некроза опухолей (TNF) представляют собой олигомерные, в основном тримерные трансмембранные белки I типа или III типа и содержат от одного до шести богатых цистеином доменов (CRD) в своем внеклеточном домене (Naismith J.H. and Sprang S.R. (1998) Trends in Biochemical Sciences 23(2):74-79). Более того, некоторые рецепторы для лигандов надсемейства TNF содержат домены смерти (DD), которые рекрутируют белки, взаимодействующие с каспазой, после связывания лиганда, запуская внешний путь активации каспазы.
Уже идентифицированы многочисленные рецепторы из надсемейства TNF, включая 4-1BB (CD137), BAFFR, BCMA, CD27, CD30, CD40, DCR3, DR3 (TRAMP), DR6, EDAR, Fas (CD95), FN14 (TWEAK-R), GITR, HVEM, LTβR, NGFR (CD271), OPG, OX40 (CD134), RANK (TRANCE-R), RELT, TACI, TNFR1, TNFR2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4, TROY и XEDAR (Bodmer J.L. et al. (2002) Trends in Biochemical Sciences, 27 (1): 19-26).
Посредством своевременной экспрессии и разветвленной сигнализации рецепторы из надсемейства TNF и соответствующие лиганды могут регулировать клеточные реакции, включая активацию, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. TNF-сигнализация, хотя она и критична для регуляции таких полезных процессов, как иммунная защита и гематопоэз, также связана с онкогенезом, отторжением трансплантатов, репликацией вирусов, резорбцией костей, диабетом и аутоиммунными заболеваниями.
Именно поэтому вещества-агонисты, специфически связывающиеся с одним или несколькими рецепторами из надсемейства TNF, рассматриваются как потенциальные терапевтические средства при профилактике и/или лечении различных заболеваний и расстройств.
Соответственно, целью настоящего изобретения было получение новых агонистов, связывающихся с рецепторами из надсемейства TNF, в частности, агонистов, связывающихся по меньшей мере с двумя различными рецепторами из надсемейства TNF.
Cущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение касается связывающихся веществ (агентов), содержащих по меньшей мере два связывающих домена, причем первый связывающий домен связывается с первым рецептором из надсемейства фактора некроза опухолей (TNF), а второй связывающий домен связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF, при этом первый рецептор и второй рецептор различны.
В одном воплощении связывающийся агент является связывающимся агонистом.
В одном воплощении связывающийся агент представляет собой биспецифичную молекулу, предпочтительно биспецифичное антитело.
В одном воплощении связывающийся агент имеет формат полноразмерного антитела или фрагмента антитела.
В одном воплощении первый рецептор и второй рецептор выбраны из группы, состоящей из CD40, CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137).
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с CD27, причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7.
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134), причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8.
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9.
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с CD40, причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2323, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2324 и/или HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2325, и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2326, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2327 и/или LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2328; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2321 либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2322 либо его вариант или фрагмент.
В одном воплощении:
(a) первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с CD27;
(b) первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134);
(c) первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137);
(d) первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с CD27;
(e) первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134); или
(f) первый связывающий домен связывается с OX40 (CD134), а второй связывающий домен связывается с CD27.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько константных доменов тяжелой цепи иммуноглобулина и/или константных доменов легкой цепи иммуноглобулина.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, которые связываются с CD27 и включают:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, которые связываются с OX40 (CD134) и включают:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, которые связываются с 4-1BB (CD137) и включают:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9.
В одном воплощении связывающийся агент является связывающимся агонистом.
В одном воплощении связывающийся агент имеет формат полноразмерного антитела или фрагмента антитела.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько константных доменов тяжелой цепи иммуноглобулина и/или константных доменов легкой цепи иммуноглобулина.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, связывающихся с теми же эпитопами, что и связывающиеся агенты, приведенные выше.
В другом аспекте настоящее изобретение касается молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих связывающиеся агенты, определенные выше, причем предпочтительно молекула нуклеиновой кислоты содержится в векторе.
В другом аспекте настоящее изобретение касается клеток, содержащих молекулы нуклеиновой кислоты, определенные выше.
В другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного средства связывающиеся агенты, определенные выше, молекулы нуклеиновой кислоты, определенные выше, или клетки, определенные выше.
В одном воплощении фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
В другом аспекте настоящее изобретение касается наборов, содержащих связывающиеся агенты, определенные выше, молекулы нуклеиновой кислоты, определенные выше, клетки, определенные выше, или фармацевтические композиции, определенные выше.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, определенных выше, молекул нуклеиновой кислоты, определенных выше, клеток, определенных выше, или фармацевтических композиций, определенных выше, для применения в качестве медикаментов.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, определенных выше, молекул нуклеиновой кислоты, определенных выше, клеток, определенных выше, или фармацевтических композиций, определенных выше, для применения при лечении заболеваний, входящих в группу, состоящую из рака, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, дегенеративных заболеваний, связанных с апоптозом заболеваний и отторжения трансплантатов.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены кривые связывания контрольных антител против CD27, CD134 и CD137 с соответствующими рекомбинантными белками при определении методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
На фиг. 2 представлена экспрессия CD27, CD134 и CD137 на поверхности клеток линии HT1080, гиперэкспрессирующих CD27, CD134 и CD137, соответственно, при определении методом флуоресцентно-активируемой сортировки клеток (FACS).
На фиг. 3 представлены кривые связывания контрольных антител против CD27, CD134 и CD137 с CD27, CD134 и CD137, экспрессированными на поверхности клеток соответствующих линий HT1080, при определении методом анализа клеточного связывания.
На фиг. 4 представлены кривые активации для контрольного агонистического антитела против CD27 с перекрестной сшивкой или без неё при определении методом ELISA по концентрации IL-8 в супернатантах гиперэкспрессирующих CD27 клеток HT1080.
На фиг. 5 представлены типичные кривые активации для агонистических антител против CD27, CD134 и CD137 в условиях перекрестной сшивки при определении методом ELISA по концентрации IL-8 в супернатантах гиперэкспрессирующих мишени клеток HT1080.
На фиг. 6 представлена экспрессия CD27, CD40, CD134 и CD137 на поверхности клеток стабильных трансфектантов HEK293_NFK_gfp_luc (A) и стабильных трансфектантов K562 (B), гиперэкспрессирующих CD27, CD40, CD134 и CD137, соответственно, при определении методом FACS (белые графики: контроль без антител, серые графики: окрашивание антителом).
На фиг. 7 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD40 и CD137 (CD137xCD40). Активацию CD137 измеряли по люциферазной активности (относительные единицы люминесценции, RLU) клеток HEK293_NFK_CD137_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами и клеток K562_CD40 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Активацию CD40 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами и клеток K562_при транс-презентации или K562_wt для контроля. Контролями для биспецифичных антител CD137xCD40 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD137 или IgG1 к CD40) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD137, контроль на CD40). Только биспецифичные антитела CD137xCD40 приводили к активации CD137 и CD40 при транс-презентации CD40 или CD137, соответственно. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD137 и против CD40 обозначены сокращенно как AB137 и AB40, соответственно.
На фиг. 8 представлен анализ биспецифичного антитела, направленного одновременно на CD40 и CD27 (CD27xCD40). Активацию CD27 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD27_gfp_luc при инкубации с указанным биспецифичным антителом и клеток K562_CD40 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Активацию CD40 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD40_gfp_luc при инкубации с указанным биспецифичным антителом и клеток K562_CD27 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Контролями для биспецифичного антитела CD27xCD40 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD27 или IgG1 к CD40) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD27, контроль на CD40). Биспецифичное антитело CD27xCD40 приводило к превосходной активации CD27 и CD40 при транс-презентации CD40 или CD27, соответственно. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD27 и против CD40 обозначены сокращенно как AB27 и AB40, соответственно.
На фиг. 9 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD40 и CD134 (CD134xCD40). Активацию CD134 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD134_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами и клеток K562_CD40 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Активацию CD40 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD40_gfp_luc при инкубации с антителами и клеток K562_CD134 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Контролями для биспецифичных антител CD134xCD40 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD134 или IgG1 к CD40) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD134, контроль на CD40). Биспецифичные антитела CD134xCD40 приводили к превосходной активации CD134 и CD40 при транс-презентации CD40 или CD134, соответственно. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD134 и против CD40 обозначены сокращенно как AB134 и AB40, соответственно.
На фиг. 10 представлена экспрессия CD27, CD134 и CD137 на поверхности клеток двойных трансфектантов HEK293_NFK_gfp_luc, гиперэкспрессирующих CD27 + CD134 (HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc), CD134 + CD137 (HEK293_NFK_CD134_CD137_luc) и CD27 + CD137 (HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc), соответственно, при определении методом FACS (белые графики: контроль без антител, серые графики: окрашивание антителом).
На фиг. 11 представлен анализ биспецифичного антитела, направленного одновременно на CD27 и CD134 (CD134xCD27). Активацию CD27 и CD134 измеряли по люциферазной активности клеток HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc при инкубации с указанным биспецифичным антителом; приведены максимальные значения RLU. Контролями для биспецифичного антитела CD134xCD27 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD134 или IgG1 к CD27) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD134, контроль на CD27). Биспецифичное антитело CD134xCD27 приводило к превосходной активации клеток HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc по сравнению с четырьмя соответствующими контролями. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD134 и против CD27 обозначены сокращенно как AB134 и AB27, соответственно.
На фиг. 12 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD134 и CD137 (CD134xCD137). Активацию CD134 и CD137 измеряли по люциферазной активности клеток HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_при инкубации с указанными биспецифичными антителами; приведены максимальные значения RLU. Контролями для биспецифичных антител CD134xCD137 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD134 или IgG1 к CD137) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD134, контроль на CD137). Биспецифичные антитела CD134xCD137 приводили к активации клеток HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc, тогда как четыре соответствующих контроля не приводили к измеримой активации двойного трансфектанта. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD134 и против CD137 обозначены сокращенно как AB134 и AB137, соответственно.
На фиг. 13 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD27 и CD137 (CD137xCD27). Активацию CD27 и CD137 измеряли по люциферазной активности клеток HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами; приведены максимальные значения RLU. Контролями для биспецифичных антител CD137xCD27 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD137 или IgG1 к CD27) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD137, контроль на CD27). Биспецифичные антитела CD134xCD27 приводили к превосходной активации клеток HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc по сравнению с двумя контрольными антителами с одним посторонним плечом. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD137 и против CD27 обозначены сокращенно как AB137 и AB27, соответственно.
Раскрытие сущности изобретения
Хотя настоящее изобретение подробно описано ниже, однако следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными методологиями, методиками и реагентами, описанными здесь, поскольку они могут различаться. Следует также иметь в виду, что используемая здесь терминология предназначается только для описания конкретных воплощений и не должна ограничивать объем настоящего изобретения, который ограничивается только прилагаемой формулой изобретения. Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые обычно понимаются рядовыми специалистами в данной области.
Далее будут описаны элементы настоящего изобретения. Эти элементы приводятся в конкретных воплощениях, однако следует понимать, что они могут комбинироваться любым образом и в любом количестве, образуя дополнительные воплощения. Различные описанные примеры и предпочтительные воплощения не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение только прямо описанными воплощениями. Это описание следует понимать как поддерживающее и охватывающее такие воплощения, в которых прямо описанные воплощения сочетаются с любым количеством приведенных и/или предпочтительных элементов. Кроме того, любые перестановки и комбинации из всех описанных в данной заявке элементов следует рассматривать как приведенные при описании настоящей заявки, если из контекста не следует иное.
Предпочтительно используемые здесь термины определяются так, как описано в “A Multilingual Glossary of Biotechnological Terms: (IUPAC Recommendations)”, H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, and H. Kölbl, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland (1995).
При практическом применении настоящего изобретения, если не указано иначе, применяются стандартные методы химии, биохимии, клеточной биологии, иммунологии и методы рекомбинантной ДНК, которые изложены в литературе по данной области (напр., см. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al., eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989).
По всему описанию и следующей за ним формуле изобретения, если из контекста не требуется иначе, слово “включать” и такие варианты, как “включает” и “включающий”, должны пониматься как включение указанного элемента, числа или стадии, либо группы элементов, чисел или стадий, но без исключения любого другого элемента, числа или стадии либо группы элементов, чисел или стадий, хотя в некоторых воплощениях такой другой элемент, число или стадия либо группа элементов, чисел или стадий могут быть исключены, т.е. вопрос заключается во включении указанного элемента, числа или стадии либо группы элементов, чисел или стадий. Показатели единственного числа и аналогичные показатели при использовании их в контексте описания изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающие и единственное, и множественное число, если не указано иначе или же явно противоречит контексту. Указание диапазонов значений служит просто способом сокращенного обозначения по отдельности каждого индивидуального значения, входящему в диапазон. Если не указано иначе, каждое индивидуальное значение включается в описание так, как если бы оно было приведено индивидуально. Все описанные здесь способы могут выполняться в любом подходящем порядке, если не указано иначе или же явно противоречит контексту. Использование всевозможных примеров или характерных выражений (напр., “такой как”), приводимых здесь, служит просто для лучшей иллюстрации изобретения и не налагает ограничений на объем изобретения, заявленный в формуле изобретения. Никакие выражения в спецификации не следует истолковывать как указание на какой-либо не заявленный элемент, необходимый для практического применения изобретения.
По всему тексту данного описания приводятся некоторые документы. Каждый из приведенных документов (включая все патенты, патентные заявки, научные публикации, спецификации производителя, инструкции и т.д.), будь то supra или infra, тем самым включен в настоящее описание путем ссылки во всей полноте. При этом ничто не должно истолковываться как признание того, будто изобретение не может предвосхищать такое раскрытие ввиду более раннего изобретения.
Термин “рецептор из надсемейства TNF” предпочтительно относится к рецепторам, входящим в группу, состоящую из 4-1BB (CD137), BAFFR, BCMA, CD27, CD30, CD40, DCR3, DR3 (TRAMP), DR6, EDAR, Fas (CD95), FN14 (TWEAK-R), GITR, HVEM, LTβR, NGFR (CD271), OPG, OX40 (CD134), RANK (TRANCE-R), RELT, TACI, TNFR1, TNFR2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4, TROY и XEDAR.
Термин “рецептор из надсемейства TNF” в настоящем изобретении также включает варианты данных рецепторов из надсемейства TNF.
Термин “вариант” в соответствии с изобретением относится, в частности, к мутантам, сплайсинг-вариантам, конформационным вариантам, изоформам, аллельным вариантам, видовым вариантам и видовым гомологам, в частности, таким, которые существуют в природе. Аллельный вариант означает такое изменение нормальной последовательности гена, значение которого зачастую неясно. Полное секвенирование генов часто ведет к идентификации многочисленных аллельных вариантов данного гена. Видовой гомолог - это нуклеотидная или аминокислотная последовательность из другого вида, чем данная нуклеотидная или аминокислотная последовательность. Термин “вариант” должен охватывать любые варианты с посттрансляционными модификациями и конформационные варианты.
В соответствии с настоящим изобретением, первый рецептор и второй рецептор из надсемейства TNF предпочтительно выбирают из группы, состоящей из CD40, CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137).
CD40, который также именуется 5-м представителем надсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (TNFRSF5), является рецептором для лиганда TNFSF5/CD40L. Известно, что CD40 трансдуцирует сигналы, опосредуемые TRAF6 и MAP3K8, которые активируют ERK в макрофагах и B-клетках, что ведет к индукции секреции иммуноглобулинов. В одном воплощении CD40 представлен CD40 человека с номером доступа P25942 в UniProt.
CD27, который также именуется TNFRSF7, является рецептором для лиганда CD70/CD27L. Считается, что CD27 играет роль в выживании активированных Т-клеток и в апоптозе посредством ассоциации с SIVA1. В одном воплощении CD27 представлен CD27 человека с номером доступа P26842 в UniProt.
OX40 (CD134), который также именуется TNFRSF4, является рецептором для лиганда TNFSF4/OX40L/GP34. OX40 (CD134) является костимулирующей молекулой, участвующей в долгосрочном Т-клеточном иммунитете. В одном воплощении OX40 (CD134) представлен OX40 (CD134) человека с номером доступа P43489 в UniProt.
4-1BB (CD137), который также именуется TNFRSF9, является рецептором для лиганда TNFSF9/4-1BBL. Считается, что 4-1BB (CD137) участвует в активации Т-клеток. В одном воплощении 4-1BB (CD137) представлен 4-1BB (CD137) человека с номером доступа Q07011 в UniProt.
Термин “связывающий домен” в связи с настоящим изобретением характеризует структуру, например, антитела, которая связывается/взаимодействует с данной целевой структурой/антигеном/эпитопом. Таким образом, связывающий домен в соответствии с изобретением обозначает “сайт взаимодействия с антигеном” или “сайт связывания с антигеном”.
Термин “антиген” относится к молекулам типа белков или пептидов, содержащих эпитоп, против которого направлен и/или должен быть направлен иммунный ответ.
Термин “пептид” в соответствии с изобретением включает олиго- и полипептиды и относится к веществам, содержащим два или несколько, предпочтительно 3 или больше, предпочтительно 4 или больше, предпочтительно 6 или больше, предпочтительно 8 или больше, предпочтительно 9 или больше, предпочтительно 10 или больше, предпочтительно 13 или больше, предпочтительно 16 или больше, предпочтительно 21 или больше и предпочтительно вплоть до 8, 10, 20, 30, 40 или 50, в частности, 100 аминокислот, ковалентно соединенных пептидными связями. Термин “белок” относится к крупным пептидам, предпочтительно к пептидам более чем со 100 аминокислотными остатками, но в целом термины “пептиды” и “белки” являются синонимами и применяются здесь взаимозаменяемым образом.
Термин “эпитоп” относится к антигенным детерминантам в молекулах, то есть к тем частям молекулы, которые распознаются иммунной системой, к примеру, распознаются антителом. Например, эпитопы представляют собой дискретные трехмерные сайты на антигене, которые распознаются иммунной системой. Эпитопы обычно состоят из химически активных поверхностных группировок таких молекул, как аминокислоты или боковые цепи сахаров, и обычно обладают специфическими трехмерными структурными характеристиками, а также специфическими характеристиками заряда. Конформационные и неконформационные эпитопы отличаются тем, что связывание с первыми, но не с последними исчезает в присутствии денатурирующих растворителей. Эпитопы белка предпочтительно включают непрерывную или прерывистую часть данного белка длиной предпочтительно от 5 до 100, предпочтительно от 5 до 50, более предпочтительно от 8 до 30, наиболее предпочтительно от 10 до 25 аминокислот, например, длина эпитопа может предпочтительно составлять 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот.
Картирование эпитопов, распознаваемых связывающимися агентами, может проводиться так, как описано подробно в “Epitope Mapping Protocols” (Methods in Molecular Biology) by Glenn E. Morris ISBN-089603-375-9 и в “Epitope Mapping: A Practical Approach” Practical Approach Series, 248 by Olwyn M.R. Westwood, Frank C. Hay.
Термин “связывающийся агент-агонист” в настоящем изобретении относится к таким связывающимся агентам, которые активируют те рецепторы из надсемейства TNF, с которыми они связываются. В одном воплощении связывающийся агент индуцирует высвобождение IL-8 и/или активирует путь NF-κB в клетках, экспрессирующих те рецепторы из надсемейства TNF, с которыми он связывается. В одном воплощении связывающийся агент представлен трансактивирующим связывающимся агентом, который одновременно активирует рецепторы из надсемейства TNF, напр., указанные первый и второй рецепторы, расположенные на разных клетках. В другом воплощении связывающийся агент представлен цисактивирующим связывающимся агентом, который одновременно активирует рецепторы из надсемейства TNF, напр., указанные первый и второй рецепторы, расположенные на одних и тех же клетках.
Термин “связывание” в соответствии с изобретением предпочтительно означает специфическое связывание. Связывающийся агент типа антитела или его фрагмента специфичен к заданной мишени, если он способен связываться с указанной заданной мишенью, но (практически) не способен связываться с другими мишенями.
В соответствии с настоящим изобретением, связывающийся агент типа антитела или его фрагмента способен связываться с заданной мишенью, если он обладает значительным сродством к данной мишени и связывается с данной мишенью при стандартных анализах. “Сродство” или “сродство связывания” часто измеряют по равновесной константе диссоциации (KD). Предпочтительно термин “значительное сродство” означает связывание с заданной мишенью с константой диссоциации (KD) 10−5 М или меньше, 10−6 М или меньше, 10−7 М или меньше, 10−8 М или меньше, 10−9 М или меньше, 10−10 М или меньше, 10−11 М или меньше или 10−12 М или меньше.
Агент (практически) не способен связываться с мишенью, если он не обладает значительным сродством к данной мишени и не связывается существенно, в частности,
не связывается измеримым образом с данной мишенью при стандартных анализах. Предпочтительно агент не связывается измеримым образом с данной мишенью, если она присутствует в концентрации до 2, предпочтительно 10, более предпочтительно 20, в особенности 50 или 100 мкг/мл или выше. Предпочтительно агент не обладает значительным сродством к мишени, если он связывается с данной мишенью со значением KD, которое по меньшей мере в 10 раз, в 100 раз, в 103 раз, в 104 раз, в 105 раз или в 106 раз выше, чем KD для связывания с такой мишенью, с которой агент способен связываться. Например, если KD для связывания агента с такой мишенью, с которой агент способен связываться, составляет 10−7 М, то KD для связывания с мишенью, к которой агент не обладает значительным сродством, будет составлять по меньшей мере 10−6 M, 10−5 M, 10−4 M, 10−3 M, 10−2 M или 10−1 M.
не связывается измеримым образом с данной мишенью при стандартных анализах. Предпочтительно агент не связывается измеримым образом с данной мишенью, если она присутствует в концентрации до 2, предпочтительно 10, более предпочтительно 20, в особенности 50 или 100 мкг/мл или выше. Предпочтительно агент не обладает значительным сродством к мишени, если он связывается с данной мишенью со значением KD, которое по меньшей мере в 10 раз, в 100 раз, в 103 раз, в 104 раз, в 105 раз или в 106 раз выше, чем KD для связывания с такой мишенью, с которой агент способен связываться. Например, если KD для связывания агента с такой мишенью, с которой агент способен связываться, составляет 10−7 М, то KD для связывания с мишенью, к которой агент не обладает значительным сродством, будет составлять по меньшей мере 10−6 M, 10−5 M, 10−4 M, 10−3 M, 10−2 M или 10−1 M.
Связывание агента с мишенью можно определить экспериментально любым подходящим методом; к примеру, см. Berzofsky et al., “Antibody-Antigen Interactions” In Fundamental Immunology, Paul W.E., Ed., Raven Press, New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company, New York, NY (1992), и методы, описанные здесь. Сродство легко определяется стандартными методами типа равновесного диализа; на приборе BIAcore 2000 по общим методикам, изложенным производителем; методом радиоиммуноанализа с помощью антигена с радиоактивной меткой; или другими методами, известными специалистам. Данные о сродстве можно анализировать, к примеру, по методу Scatchard et al., Ann N.Y. Acad. Sci., 51:660 (1949). Измеряемое сродство конкретного взаимодействия антитело-антиген может изменяться при измерении его в разных условиях, напр., концентрации солей, рН. Поэтому измерения сродства и других параметров связывания с антигеном, напр., KD, IC50, предпочтительно проводятся с использованием стандартизованных растворов антитела и антигена и стандартного буфера.
Термин “антитело” относится к гликопротеинам, содержащим по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, связанные между собой дисульфидными связями. Термин “антитело” охватывает моноклональные антитела, рекомбинантные антитела, человеческие антитела, гуманизованные антитела, химерные антитела и любые комбинации из вышеперечисленных. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (VH) и константной области тяжелой цепи (CH). Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (VL) и константной области легкой цепи (CL). Вариабельные области и константные области также именуются вариабельными доменами и константными доменами, соответственно. Области VH и VL также еще подразделяются
на участки гипервариабельности, именуемые участками, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными участками, именуемыми каркасными участками (FR). Каждый VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, которые располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Участки CDR VH называются HCDR1, HCDR2 и HCDR3, а CDR VL называются LCDR1, LCDR2 и LCDR3. Вариабельные области тяжелых и легких цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител включают константную область тяжелой цепи (CH) и константную область легкой цепи (CL), причем CH еще подразделяется на константный домен CH1, шарнирную область и константные домены CH2 и CH3 (они располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: CH1, CH2, CH3). Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая разнообразные клетки иммунной системы (напр., эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
на участки гипервариабельности, именуемые участками, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными участками, именуемыми каркасными участками (FR). Каждый VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, которые располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Участки CDR VH называются HCDR1, HCDR2 и HCDR3, а CDR VL называются LCDR1, LCDR2 и LCDR3. Вариабельные области тяжелых и легких цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител включают константную область тяжелой цепи (CH) и константную область легкой цепи (CL), причем CH еще подразделяется на константный домен CH1, шарнирную область и константные домены CH2 и CH3 (они располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: CH1, CH2, CH3). Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая разнообразные клетки иммунной системы (напр., эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
Антитела могут происходить из разных видов, включая, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, морских свинок и человека.
Описанные здесь антитела включают антитела типа IgA - IgA1 или IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgM и IgD. В различных воплощениях антитела представляют собой антитела типа IgG1, более предпочтительно IgG1 изотипа каппа или IgG1 изотипа лямбда (т.е. IgG1, κ, λ), антитела типа IgG2a (напр., IgG2a, κ, λ), антитела типа IgG2b (напр., IgG2b, κ, λ), антитела типа IgG3 (напр., IgG3, κ, λ) или антитела типа IgG4 (напр., IgG4, κ, λ).
В настоящем изобретении “изотип” означает класс антител (напр., IgM или IgG1), который кодируется генами константной области тяжелой цепи. “Переключение изотипа” означает явление, при котором класс или изотип антител меняется из одного класса Ig на один из других классов Ig.
Термин “моноклональное антитело” в настоящем изобретении относится к препаратам молекул антител одного молекулярного состава. Моноклональные антитела проявляют одну специфичность связывания и одинаковое сродство. В одном воплощении моноклональные антитела вырабатываются гибридомой, которая включает В-клетки, полученные из других животных, а не человека, напр., из мыши, слитые с иммортализованными клетками.
В настоящем изобретении термин “рекомбинантное антитело” включает все антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные рекомбинантными способами, как-то (а) антитела, выделенные из животных (напр., мышей), трансгенных или трансхромосомных в отношении генов иммуноглобулина, или полученных из них гибридом, (b) антитела, выделенные из чужих клеток, трансформированных для экспрессии антител, напр., из трансфектомы, (с) антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки антител, и (d) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые включают сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулина с другими последовательностями ДНК.
Термин “рекомбинантный” в контексте настоящего изобретения означает “сделанный посредством генной инженерии”. Предпочтительно “рекомбинантный объект” типа рекомбинантных антител или нуклеиновой кислоты не встречается в природе.
Термин “встречающийся в природе” используемый здесь применительно к объекту означает то, что данный объект может встречаться в природе. Например, полипептидная или полинуклеотидная последовательность, присутствующая в организме (включая вирусы), которая может быть выделена из источника в природе и при этом не была преднамеренно модифицирована человеком в лаборатории, является встречающейся в природе.
В настоящем изобретении термин “человеческое антитело” служит для обозначения таких антител, у которых вариабельные и константные области происходят из гаметных последовательностей иммуноглобулина человека. Человеческие антитела могут содержать аминокислотные остатки, не кодируемые гаметными последовательностями иммуноглобулина человека (напр., мутации, введенные методом случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro, либо соматические мутации in vivo).
Термин “гуманизованное антитело” относится к таким молекулам, у которых сайт связывания антигена по существу происходит из иммуноглобулина другого вида, чем человек, а остальная структура молекулы иммуноглобулина основывается на структуре и/или последовательности иммуноглобулина человека. Сайт связывания антигена может либо содержать полные вариабельные области (VH и VL), слитые с константными доменами (напр., константные домены IgG1/κ), либо только участки, определяющие комплементарность (CDR), встроенные в соответствующие каркасные участки вариабельных областей. Сайты связывания антигена могут быть дикого типа или модифицированные путем замены одной или нескольких аминокислот, напр., модифицированы так, чтобы они более точно походили на иммуноглобулины человека. Некоторые формы гуманизованных антител сохраняют все последовательности CDR (например, гуманизованное мышиное антитело, содержащее все шесть CDR из антитела мыши). Другие формы содержат один или несколько участков CDR, измененных относительно исходного антитела.
Термин “химерное антитело” относится к таким антителам, у которых одна часть каждой из аминокислотных последовательностей тяжелых и легких цепей гомологична соответствующим последовательностям у антител, происходящих из определенного вида или принадлежащих к определенному классу, тогда как остальной сегмент цепи гомологичен соответствующим последовательностям у других. Как правило, вариабельная область как легкой, так и тяжелой цепи воспроизводит вариабельные области антител, происходящих из одного вида млекопитающих, тогда как константные участки гомологичны последовательностям антител, происходящих из другого вида. Одно из явных преимуществ таких химерных форм состоит в том, что вариабельная область может быть легко получена из известных в настоящее время источников, используя легко доступные В-клетки или гибридомы из других организмов, чем человек, в сочетании с константными областями, полученными, к примеру, из препаратов клеток человека. В то время как вариабельная область имеет преимущество в легкости получения, а её специфичность не зависит от источника, если константная область будет человеческой, то она с меньшей вероятностью вызовет иммунный ответ у человека при введении таких антител, чем константная область из другого вида, чем человек. Однако данное определение не ограничивается этим конкретным примером.
Описанные здесь антитела предпочтительно являются выделенными. Термин “выделенное антитело” в настоящем изобретении служит для обозначения таких антител, которые практически свободны от других антител, обладающих другой антигенной специфичностью. Однако выделенные антитела, которые специфически связываются с эпитопом, изоформой или вариантом данного рецептора из надсемейства TNF, могут обладать перекрестной реактивностью к другим родственным антигенам, напр., из другого вида (напр., к видовым гомологам данного рецептора). Кроме того, выделенные антитела могут быть практически свободными от других клеточных материалов и/или химических веществ.
Термин “фрагмент антитела” относится к одному или нескольким фрагментам антител, сохраняющим способность к специфическому связыванию с антигеном, которые также могут упоминаться как “антиген-связывающие фрагменты” антител. Было показано, что антиген-связывающая функция антител может осуществляться фрагментами полноразмерных антител. Примеры связывающихся фрагментов, охваченных термином “фрагмент антитела”, включают: (i) Fab-фрагменты, т.е. моновалентные фрагменты, состоящие из областей VL, VH, CL и CH; (ii) F(ab')2-фрагменты, т.е. бивалентные фрагменты, содержащие два Fab-фрагмента, соединенных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагменты, состоящие из областей VH и CH; (iv) Fv-фрагменты, состоящие из областей VL и VH одного плеча антитела, (v) dAb-фрагменты (Ward et al. (1989) Nature 341: 544-546), которые состоят из области VH; (vi) выделенные участки комплементарности (CDR) и (vii) комбинации из двух или нескольких выделенных CDR, которые необязательно могут соединяться синтетическим линкером. Кроме того, хотя две области/два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются отдельными генами, их можно соединить, используя рекомбинантные методы, синтетическим линкером, что позволяет получать их в виде одной белковой цепи, в которой области VL и VH вместе образуют одну молекулу (известную как одноцепочечный Fv (scFv), напр., см. Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883). Такие одноцепочечные антитела также охватываются термином “фрагменты антител”. Другим примером является слитый белок связывающих доменов иммуноглобулина, включающий: (i) полипептид связывающего домена, слитый с полипептидом шарнирной области иммуноглобулина, (ii) константную область CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина, слитую с шарнирной областью, и (iii) константную область CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, слитую с константной областью CH2. Полипептид связывающего домена может представлять собой вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи. Слитые белки связывающих доменов иммуноглобулина более подробно описаны в US 2003/и US 2003/0133939. Эти фрагменты антител получают стандартными методами, известными специалистам в данной области, а фрагменты подвергают скринингу на предмет полезности таким же образом, как и интактные антитела.
Термины “часть” или “фрагмент” применяются здесь взаимозаменяемым образом и обозначают непрерывные элементы. Например, часть структуры типа аминокислотной последовательности или белка означает непрерывный элемент данной структуры. Часть, участок или фрагмент структуры предпочтительно сохраняет одно или несколько функциональных свойств данной структуры. Например, участок, часть или фрагмент эпитопа или пептида предпочтительно иммунологически эквивалентны эпитопу или пептиду, из которого они происходят. Часть или фрагмент последовательности белка предпочтительно включает последовательность по меньшей мере из 6, предпочтительно по меньшей мере из 8, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 50 или по меньшей мере 100 последовательных аминокислот из последовательности этого белка.
При применении в связи с доменами VH и VL термин “фрагмент” предпочтительно обозначает один или несколько определяющих комплементарность участков (CDR), предпочтительно по крайней мере участок CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH) и/или вариабельной области легкой цепи (VL). В одном воплощении один или несколько определяющих комплементарность участков (CDR) выбирают из комплекта определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3. В особенно предпочтительном воплощении термин “фрагмент” относится к определяющим комплементарность участкам CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), т.е. HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и/или вариабельной области легкой цепи (VL), т.е. LCDR1, LCDR2 и LCDR3.
Приведенные здесь сведения в отношении конкретных аминокислотных последовательностей, напр., представленных в перечне последовательностей, следует понимать так, что они также относятся к вариантам данных конкретных последовательностей, составляющим последовательности, функционально эквивалентные данным конкретным последовательностям, напр., аминокислотные последовательности, которые обладают свойствами, идентичными или близкими таковым у этих конкретных аминокислотных последовательностей. Одно из важных свойств - сохранность связывания с мишенью.
Например, последовательности, приведенные в перечне последовательностей, можно модифицировать с тем, чтобы удалить один или несколько, а предпочтительно все свободные остатки цистеина, в частности, путем замены остатков цистеина на другие аминокислоты, предпочтительно на серин, аланин, треонин, глицин, тирозин, лейцин или метионин, наиболее предпочтительно на аланин или серин.
Специалистам должно быть известно, в частности, что последовательности участков CDR и вариабельных областей могут быть модифицированы без потери способности к связыванию с первым и/или вторым рецептором из надсемейства TNF. Например, участки CDR должны быть идентичными либо сильно гомологичными участкам антител, приведенных здесь. Под “сильно гомологичными” подразумевается то, что в этих CDR можно произвести от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, как-то от 1 до 3 либо 1 или 2 замены. Кроме того, гипервариабельные и вариабельные участки можно модифицировать так, чтобы они проявляли существенную гомологию с участками антител, конкретно приведенных здесь.
В целях настоящего изобретения “варианты” аминокислотной последовательности, в частности, варианты вариабельного домена тяжелой цепи(VH) или вариабельного домена легкой цепи (VL), включают варианты со вставкой аминокислот, варианты с добавлением аминокислот, варианты с делецией аминокислот и/или варианты с заменой аминокислот. Варианты с делецией аминокислот, которые включают делеции в N-концевой и/или С-концевой части белка, также называются вариантами с N-концевым и/или C-концевым усечением.
Варианты со вставкой аминокислот включают вставки одной или двух или более аминокислот в определенной аминокислотной последовательности. В случае вариантов аминокислотной последовательности со вставкой в определенное место в аминокислотной последовательности вставляют один или несколько аминокислотных остатков, хотя возможно и введение их случайным образом с соответствующим скринингом полученных продуктов.
Варианты с добавлением аминокислот включают N- и/или C-концевые приращения одной или нескольких аминокислот, как-то 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 и более аминокислот.
Варианты с делецией аминокислот характеризуются удалением одной или нескольких аминокислот из последовательности, как-то удаление 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 и более аминокислот. Удаление может быть в любом положении белка.
Варианты с заменой аминокислот характеризуются тем, что по меньшей мере один остаток удаляется из последовательности, а на его место вставляется другой остаток. Предпочтение отдается модификациям в таких положениях аминокислотной последовательности, которые не являются консервативными между гомологичными белками или пептидами, и/или замене аминокислот на другие, обладающие близкими свойствами. Предпочтительно, аминокислотные замены у вариантов белка представляют собой консервативные замены аминокислот. Консервативная замена аминокислот заключается в замене одной аминокислоты на другую из того же семейства аминокислот, т.е. аминокислот, родственным по боковым цепям (напр., по электрическому заряду и/или размеру). Встречающиеся в природе аминокислоты обычно делятся на четыре семейства: кислые (аспартат, глутамат), основные (лизин, аргинин, гистидин), неполярные (аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан) и незаряженные полярные (глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин) аминокислоты. Фенилаланин, триптофан и тирозин иногда совокупно классифицируются как ароматические аминокислоты.
Предпочтительно степень сходства, предпочтительно идентичности между данной аминокислотной последовательностью и аминокислотной последовательностью, которая является вариантом данной аминокислотной последовательности, составляет по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80%, 81%, 82 %, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%. Степень сходства или идентичности приводится предпочтительно для аминокислотного участка, который составляет по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или около 100% от всей длины эталонной аминокислотной последовательности. Например, если эталонная аминокислотная последовательность состоит из 200 аминокислот, то степень сходства или идентичности предпочтительно приводится по меньшей мере для 20, по меньшей мере для 40, по меньшей мере для 60, по меньшей мере для 80, по меньшей мере для 100, по меньшей мере для 120, по меньшей мере для 140, по меньшей мере для 160, по меньшей мере для 180 или для 200 аминокислот, предпочтительно непрерывных аминокислот. В предпочтительных воплощениях степень сходства или идентичности приводится для всей длины эталонной аминокислотной последовательности. Совмещение для определения сходства последовательностей, предпочтительно идентичности последовательностей, может проводиться при помощи известных инструментов, предпочтительно с наилучшим совмещением последовательностей, например, с помощью Align при стандартных настройках, предпочтительно EMBOSS::needle, Matrix: Blosum62, Gap Open 10.0, Gap Extend 0.5.
“Сходство последовательностей” означает, какой процент аминокислот являются идентичными либо представляют консервативные аминокислотные замены. “Идентичность последовательностей” между двумя аминокислотными последовательностями означает, какой процент аминокислот являются идентичными между этими последовательностями.
Термин “процент идентичности” служит для обозначения того, какой процент аминокислотных остатков являются идентичными между двумя сравниваемыми последовательностями при наилучшем совмещении, причем этот процент является чисто статистическим, а различия между двумя последовательностями распределяются случайным образом по всей их длине. Сравнение последовательностей между двумя аминокислотными последовательностями обычно проводится путем сравнения этих последовательностей после оптимального их совмещения, причем такое сравнение проводится по сегментам или “окнам сравнения” для идентификации и сравнения локальных участков сходства последовательностей. Оптимальное совмещение последовательностей для сравнения может выполняться как вручную, так и при помощи алгоритма локальной гомологии Smith and Waterman, 1981, Ads App. Math. 2, 482, при помощи алгоритма локальной гомологии Neddleman and Wunsch,1970, J. Mol. Biol. 48, 443, по методике поиска сходства Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444, или с помощью таких компьютерных программ, в которых применяются эти алгоритмы (GAP, BESTFIT, FASTA, BLAST P, BLAST N и TFASTA в пакете программ Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.).
Процент идентичности вычисляется путем определения количества идентичных позиций между двумя сравниваемыми последовательностями, деления этого числа на количество сравниваемых позиций и умножения полученного результата на 100, получая процент идентичности между двумя последовательностями.
Связывающиеся агенты по настоящему изобретению могут быть как минимум биспецифичными или же мультиспецифичными, как-то триспецифичными, тетраспецифичными и т.д.
Термин “биспецифичная молекула” относится к таким молекулам, которые обладают двумя различными специфичностями связывания и поэтому могут связываться с двумя различными типами антигенов типа первого и второго рецептора из надсемейства TNF. Такие биспецифичные молекулы могут быть в формате молекул антител или антителоподобных молекул либо белкового каркаса с антительными свойствами либо циклических пептидов по меньшей мере с двумя специфичностями связывания.
Термин “биспецифичное антитело” в настоящем изобретении относится к антителам, содержащим два антигенсвязывающих сайта, причем первый связывающий сайт обладает сродством к первому антигену или эпитопу, а второй связывающий сайт обладает сродством ко второму антигену или эпитопу, отличающемуся от первого. В частности, биспецифичное антитело - это искусственный белок, состоящий из фрагментов двух различных антител (данные фрагменты двух различных антител составляют два связывающих домена), поэтому они связываются с двумя различными типами антигенов.
Биспецифичные молекулы/антитела по изобретению конструируют так, чтобы они одновременно связывались с первым рецептором из надсемейства TNF и со вторым рецептором из надсемейства TNF, причем первый рецептор и второй рецептор различны и могут находиться в одной и той же клетке (“цис”) или в разных клетках (“транс”).
В одном воплощении первый рецептор и второй рецептор находятся в одних и тех же клетках и выбраны из группы, состоящей из CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137). В одном воплощении указанные клетки представлены T-клетками.
В другом воплощении первый рецептор и второй рецептор находятся в разных клетках, причем первый рецептор представлен CD40, а второй рецептор выбран из группы, состоящей из CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137). В одном воплощении указанные разные клетки - это антигенпрезентирующие клетки (APC) типа дендритных клеток, экспрессирующих CD40, и Т-клетки, экспрессирующие второй рецептор, выбранный из группы, состоящей из CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137).
Биспецифичные (полноразмерные) антитела могут быть получены путем ковалентного/химического связывания двух (моноклональных) антител или стандартными гибридно-гибридомными методами. Ковалентное связывание двух моноклональных антител описано, к примеру, в Anderson (1992), Blood 80: 2826-34. В контексте настоящего изобретения одно из антител специфично к первому рецептору из надсемейства TNF, а другое - ко второму рецептору из надсемейства TNF.
С другой стороны, биспецифичные (полноразмерные) антитела могут быть получены по технологии “ручек в отверстиях”, которая вызывает гетеродимеризацию тяжелых цепей антител путем введения специфических мутаций в интерфейс димера CH3, напр., в интерфейс димера CH3 IgG1 или IgG4. Эта технология описана, к примеру, в Spiess C. et al. (2013), Journal of Biological Chemistry 288(37):26583-93; Labrijn A.F. et al. (2013), PNAS 110(13):5145-50; и WO 2008/119353 A1.
В одном воплощении биспецифичные антитела представляют собой биспецифичные одноцепочечные антитела.
В настоящем изобретении термин “биспецифичное одноцепочечное антитело” обозначает единую полипептидную цепь, содержащую два связывающих домена. Каждый связывающий домен включает одну область VH, причем область VH первого связывающего домена специфически связывается с первым рецептором из надсемейства TNF (REC1), а область VH второго связывающего домена специфически связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF (REC2). Два связывающих домена необязательно соединяются друг с другом коротким пептидным линкером. Каждый связывающий домен может дополнительно содержать одну вариабельную область из легкой цепи антител (VL), причем область VH и область VL в каждом из первых и вторых связывающих доменов соединяются друг с другом через длинный пептидный линкер, длина которого достаточна для того, чтобы область VH и область VL первого связывающего домена и область VH и область VL второго связывающего домена соприкасались друг с другом.
В одном воплощении соответствующие вариабельные области тяжелой цепи (VH) и соответствующие вариабельные области легкой цепи (VL) располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: VH(REC1)-VL(REC1)-VH(REC2)-VL(REC2), VH(REC2)-VL(REC2)-VH(REC1)-VL(REC1) или VH(REC2)-VL(REC2)-VL(REC1)-VH(REC1). Однако же предусматривается, что биспецифичные одноцепочечные антитела по изобретению включают и другие конфигурации доменов, как-то VL(REC1)-VH(REC1)-VH(REC2)-VL(REC2), VL(REC1)-VH(REC1)-VL(REC2)-VH(REC2), VH(REC1)-VL(REC1)-VL(REC2)-VH(REC2), VL(REC2)-VH(REC2)-VH(REC1)-VL(REC1), VL(REC2)-VH(REC2)-VL(REC1)-VH(REC1).
Пептидные линкеры обычно предназначаются для обеспечения гибкости и устойчивости к протеазам. В одном воплощении пептидный линкер представляет собой обогащенный глицином-серином-треонином линкер или обогащенный глицином-серином линкер, причем по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% аминокислот составляют остатки глицина, серина или треонина либо остатки глицина или серина, соответственно. В другом воплощении аминокислоты выбраны из глицина, серина и треонина, то есть пептидный линкер состоит исключительно из остатков глицина, серина и треонина (и именуется глицин-серин-треониновым линкером). В еще одном воплощении пептидный линкер состоит исключительно из остатков глицина и серина (и именуется глицинсериновым линкером). Короткие пептидные линкеры могут состоять из 12 или меньше, как-то 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 аминокислот, а предпочтительно из 5 или 6 аминокислот. Короткие пептидные линкеры предпочтительно включают аминокислотные последовательности SGGGGS или GGGGS. Длинные пептидные линкеры могут состоять из 12 или больше, как-то от 15 до 25 или от 15 до 20 или от 15 до 18 аминокислот и могут быть выбраны, к примеру, из (GGGGS)3, (GGGGS)4 и (GGGGS)5.
В одном воплощении связывающийся агент по изобретению находится в формате фрагмента биспецифичного антитела.
Связывающийся агент по изобретению может представлять собой один из различных типов бивалентных и тривалентных одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFvs), слитых белков, воспроизводящих вариабельные домены двух антител. Одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) представляет собой слитый белок вариабельных областей тяжелых (VH) и легких цепей (VL) иммуноглобулинов, соединенных пептидным линкером из 10-25 аминокислот. Пептидный линкер обычно богат глицином для гибкости, а также серином или треонином для растворимости, и может соединять N-конец VH с C-концом VL либо наоборот. Бивалентные (или двухвалентные) одноцепочечные вариабельные фрагменты (di-scFvs, bi-scFvs) можно сконструировать путем соединения двух scFv. Это можно сделать, производя единую пептидную цепь с двумя областями VH и двумя областями VL, получая тандемные scFvs. Изобретение также охватывает мультиспецифичные молекулы, содержащие более двух связывающих доменов scFv. Это дает возможность того, чтобы молекула обладала множественной антигенной специфичностью и была триспецифичной, тетраспецифичной или мультиспецифичной, или же молекула будет биспецифичной, содержащей более одного связывающего домена scFv со специфичностью к одному и тому же антигену. В частности, молекулы по изобретению могут представлять собой мультиспецифичные одноцепочечные Fv.
В одном воплощении связывающийся агент содержит две Fab-области, причем одна направлена против первого рецептора из надсемейства TNF, а другая - против второго рецептора из надсемейства TNF. В одном воплощении связывающийся агент представлен комплексом антиген-связывающего фрагмента (Fab)2. Комплекс (Fab)2 состоит из двух Fab-фрагментов, причем один Fab-фрагмент содержит домен Fv, т.е. домены VH и VL, связывающиеся с первым рецептором из надсемейства TNF, а другой Fab-фрагмент, содержащий домен Fv, связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF. Каждый из Fab-фрагментов может состоять из двух отдельных цепей, модуля VL-CL и модуля VH-CH. С другой стороны, каждый из отдельных Fab-фрагментов может быть устроен в виде одной цепи, предпочтительно VL-CL-CH-VH, а индивидуальные вариабельные и константные домены могут соединяться с пептидным линкером. В общем, индивидуальные цепи и Fab-фрагменты могут соединяться через дисульфидные связи, адгезивные домены, химические связи и/или пептидные линкеры. Связывающийся агент также может содержать более двух Fab-фрагментов, в частности, молекула может составлять комплекс Fab3, Fab4 или мультимерный Fab-комплекс со специфичностью к 2, 3, 4 и более различным антигенам. Изобретение также включает химически связанные Fab-фрагменты.
Еще одна возможность - получение scFvs с такими пептидными линкерами, которые слишком коротки, чтобы удерживать две вариабельные области вместе (около пяти аминокислот), вынуждая димеризацию scFvs. Этот тип известен как диатела. Еще более короткие пептидные линкеры (одна или две аминокислоты) ведут к образованию тримеров, так называемых триател или трител. Также получали и тетратела. Они проявляют еще более высокое сродство к своим мишеням, чем диатела.
Диатело (Kipriyanov, Int. J. Cancer 77 (1998), 763-772) представляет собой небольшой бивалентный и биспецифичный фрагмент антитела. Диатела содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в одной и той же полипептидной цепи (VH-VL) таким пептидным линкером, который слишком короткий, чтобы обеспечить спаривание между двумя доменами в одной и той же цепи. Это приводит к спариванию с комплементарными доменами другой цепи и способствует сборке димерной молекулы с двумя функциональными антигенсвязывающими сайтами. Для получения биспецифичных диател по изобретению соединяют V-домены одного антитела, связывающегося с первым рецептором из надсемейства TNF (REC1), и другого антитела, связывающегося со вторым рецептором из надсемейства TNF (REC2), получая две цепи VH(REC1)-VL(REC2) и VH(REC2)-VL(REC1). Каждая цепь сама по себе не способна связываться с соответствующим антигеном, но воссоздает функциональные антигенсвязывающие сайты антитела против REC1 и антитела против REC2 при спаривании с другой цепью. Для этого используется пептидный линкер, который слишком короткий, чтобы обеспечить спаривание между двумя доменами в одной и той же цепи. Две молекулы scFv с таким линкером между вариабельным доменом тяжелой цепи и вариабельным доменом легкой цепи, который слишком короткий для внутримолекулярной димеризации, подвергают совместной экспрессии и самосборке, получая биспецифичные молекулы с двумя сайтами связывания на противоположных концах.
В одном воплощении биспецифичный фрагмент антитела, связывающийся с первым рецептором из надсемейства TNF (REC1) и вторым рецептором из надсемейства TNF (REC2), представляет собой миниантитело, предпочтительно минитело, содержащее две одиночные цепи VH-VL-C, соединенные друг с другом через константную область (C) каждой цепи. В соответствии с этим аспектом, соответствующие вариабельные области тяжелой цепи (VH), соответствующие вариабельные области легкой цепи (VL) и константные домены (C) располагаются от N-конца к C-концу в порядке VH(REC1)-VL(REC1)-C и VH(REC2)-VL(REC2)-C, где C предпочтительно означает домен CH3. Спаривание константных доменов приводит к формированию минитела.
В одном воплощении биспецифичный связывающийся агент находится в формате антителоподобной молекулы с тяжелой цепью, содержащей два последовательных N-концевых вариабельных домена с различной специфичностью, и легкой цепью с двумя последовательными вариабельными доменами с различной специфичностью, что дает четырем домены связывания с двумя различными специфичностями (Wu et al. (2007), Nat. Biotechnology 25 (11)).
Связывающиеся агенты по изобретению также могут содержать аминокислотную последовательность для обеспечения секреции всей молекулы типа N-концевого сигнала секреции и/или одну или несколько меток или тегов, облегчающих связывание, очистку или детектирование молекулы.
Предпочтительно сигнал секреции представляет собой сигнальную последовательность, которая обеспечивает достаточный проход через секреторный путь и/или секрецию связывающегося агента во внеклеточную среду. Предпочтительно сигнальная последовательность секреции расщепляется и удаляется из зрелого связывающегося агента. Последовательность сигнала секреции предпочтительно выбирается в зависимости от клеток или организма, в котором вырабатывается связывающийся агент.
“Метка или тег, облегчающий связывание, очистку или детектирование молекулы” включает любые метки/теги, известные в данной области для этих целей. Особенно предпочтительны такие аффинные теги, как хитин-связывающий белок (CBP), связывающий мальтозу белок (MBP), глутатион-S-трансфераза (GST) и поли(His) (напр., His6); теги для солюбилизации типа тиоредоксина (TRX) и поли(NANP); теги для хроматографии типа тега FLAG; эпитопные метки типа тегов V5, myc и HA; и флуоресцентные или люминесцентные метки или теги типа флуоресцентных белков (напр., GFP, YFP, RFP и др.), флуоресцентных красителей и люцифераз.
Аминокислотная последовательность (поли)пептидной метки или тега может быть введена в любом положении аминокислотной последовательности связывающегося агента и может, к примеру, иметь вид петли в кодируемой структуре белка или же она может быть слитой с N-концом или C-концом. Метка или тег может дополнительно содержать сайт расщепления, который позволяет удалить метку или тег из связывающегося агента. Аналогичным образом со связывающимся агентом в любом подходящем месте могут быть конъюгированы непептидные метки или теги, напр., флуоресцентные красители.
Связывающиеся агенты по изобретению могут содержать, напр., в дополнение к указанным первому и второму домену связывания, дополнительный связывающий домен, который служит, напр., для повышения избирательности к определенному типу клетки. Это может достигаться, напр., путем обеспечения такого связывающего домена, который связывается с другим антигеном, экспрессирующемся в данном конкретном типе клеток.
Связывающиеся агенты по изобретению могут дополнительно содержать одну или несколько модификаций, повышающих стабильность связывающегося агента. Термин “стабильность” связывающего агента относится к “периоду полураспада” связывающего агента, напр., in vivo. “Период полураспада” означает период времени, который требуется для устранения половины активности, содержания или количества молекул.
Связывающийся агент, к примеру, можно конъюгировать с модулем, удлиняющим период полураспада. Такие модули известны специалистам и включают, к примеру, альбумин, домены связывания альбумина, домены связывания иммуноглобулина, мотив связывания FcRn и, в особенности, полимеры. Особенно предпочтительными полимерами являются полиэтиленгликоль (ПЭГ), гидроксиэтилкрахмал (HES), полисиаловая кислота и имитирующие ПЭГ пептидные последовательности.
Описанные здесь связывающиеся агенты могут быть конъюгированы с терапевтическими молекулами или средствами типа цитотоксинов, лекарственных средств (напр., иммунодепрессантов) или радиоизотопов. Цитотоксины или цитотоксические средства включают любые вещества, которые причиняют вред клеткам и, в частности, убивают их. Примеры включают таксол, цитохалазин B, грамицидин D, этидия бромид, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол и пуромицин и их аналоги или гомологи. Подходящие терапевтические средства для получения конъюгатов включают, без ограничения, антиметаболиты (напр., метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, флударабин, 5-фторурацил, декарбазин), алкилирующие вещества (напр., мехлорэтамин, тиоэпа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BSNU) и ломустин (CCNU), циклофосфамид, бусульфан, дибромманнитол, стрептозотоцин, митомицин C и цисдихлордиаминоплатина (II) (DDP) цисплатин)), антрациклины (напр., даунорубицин (прежде дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (напр., дактиномицин (прежде актиномицин), блеомицин, митрамицин и антрамицин (AMC)) и антимитотические вещества (напр., винкристин и винбластин). В предпочтительном воплощении терапевтическим средством является цитотоксическое вещество или радиотоксическое вещество. В другом воплощении терапевтическим средством является иммунодепрессант. В следующем воплощении терапевтическим средством является GM-CSF. В предпочтительном воплощении терапевтическим средством является доксорубицин, цисплатин, блеомицин, сульфат, кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамид или рицин А.
Связывающиеся агенты также могут быть конъюгированы с радиоизотопами, напр., йодом-131, иттрием-90 или индием-111, для получения цитотоксических радиофармацевтических препаратов.
Методы конъюгирования таких терапевтических молекул со связывающимися агентами типа антител либо их фрагментов хорошо известны, напр., см. Arnon et al., “Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc., 1985); Hellstrom et al., “Antibodies for Drug Delivery”, in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, “Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy: A Review”, in Monoclonal Antibodies ’84: Biological and Clinical Applications, Pincheraet al. (eds.), pp. 475-506 (1985); “Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody in Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985); и Thorpe et al., “The Preparation and Cytotoxic Properties of Antibody-Toxin Conjugates”, Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982).
Настоящим изобретением предусмотрены связывающиеся агенты, включающие по меньшей мере два связывающих домена, причем первый связывающий домен связывается с первым рецептором из надсемейства фактора некроза опухолей (TNF), а второй связывающий домен связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF, причем первый рецептор и второй рецептор различны.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с CD27, причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB27_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-186, как показано в табл. 7.
“AB40_1” означает антитело, связывающееся с CD40, которое включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2323, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2324 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2325, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2326, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2327 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2328; и
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2321 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2322.
В различных воплощениях связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 1; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 4; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 6; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 7; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 8; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 9; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 10; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 11; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 13; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 14; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 15; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 16; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 17; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 18; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 19; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 20; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 21; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 22; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 23; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 24; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 25; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 26; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 27; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 28; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 29; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 30; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 31; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 32; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 33; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 34; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 35; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 36; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 37; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 38; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 39; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 40; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 41; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 42; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 43; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 44; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 45; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 46; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 47; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 48; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 49; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 50; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 51; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 52; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 53; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 54; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 55; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 56; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 57; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 58; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 59; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 60; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 61; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 62; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 63; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 64; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 65; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 66; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 67; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 68; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 69; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 70; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 71; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 72; Связывающий агент включает один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 73; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 74; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 75; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 76; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 77; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 78; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 79; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 80; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 81; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 82; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 83; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 84; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 85; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 86; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 87; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 88; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 89; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 90; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 91; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 92; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 93; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 94; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 95; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 96; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 97; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 98; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 99; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 100; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 101; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 102; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 103; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 104; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 105; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 106; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 107; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 108; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 109; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 110; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 111; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 112; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 113; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 114; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 115; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 116; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 117; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 118; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 119; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 120; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 121; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 122; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 123; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 124; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 125; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 126; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 127; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 128; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 129; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 130; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 131; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 132; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 133; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 134; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 135; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 136; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 137; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 138; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 139; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 140; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 141; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 142; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 143; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 144; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 145; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 146; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 147; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 148; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 149; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 150; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 151; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 152; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 153; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 154; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 155; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 156; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 157; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 158; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 159; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 160; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 161; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 162; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 163; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 164; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 165; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 166; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 167; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 168; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 169; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 170; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 171; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 172; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 173; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 174; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 175; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 176; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 177; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 178; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 179; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 180; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 181; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 182; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 183; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 184; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 185; или связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 186.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134), причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, как определено выше, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB134_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-92, как показано в табл. 8.
В различных воплощениях связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 1; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 4; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 6; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 7; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 8; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 9; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 10; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 11; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 13; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 14; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 15; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 16; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 17; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 18; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 19; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 20; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 21; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 22; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 23; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 24; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 25; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 26; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 27; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 28; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 29; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 30; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 31; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 32; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 33; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 34; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 35; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 36; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 37; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 38; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 39; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 40; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 41; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 42; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 43; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 44; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 45; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 46; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 47; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 48; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 49; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 50; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 51; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 52; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 53; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 54; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 55; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 56; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 57; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 58; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 59; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 60; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 61; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 62; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 63; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 64; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 65; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 66; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 67; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 68; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 69; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 70; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 71; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 72; Связывающий агент включает один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 73; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 74; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 75; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 76; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 77; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 78; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 79; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 80; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 81; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 82; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 83; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 84; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 85; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 86; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 87; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 88; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 89; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 90; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 91; или связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 92.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3. В другом воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 81.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, как определено выше, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB137_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-12, как показано в табл. 9.
В различных воплощениях связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 1; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 4; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 6; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 7; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 8; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 9; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 10; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 11; или связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2. В другом воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с CD27, причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB137_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-12, как показано в табл. 9, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB27_Y, где Y выбран из группы, состоящей из 1-186, как показано в табл. 7.
В различных воплощениях X = 1, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 2, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 3, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 4, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 5, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 6, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 7, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 8, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 9, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 10, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 11, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; или X = 12, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186.
В различных воплощениях
X = 1, а Y = 1; X = 1, а Y = 2; X = 1, а Y = 3; X = 1, а Y = 4; X = 1, а Y = 5; X = 1, а Y = 6; X = 1, а Y = 7; X = 1, а Y = 8; X = 1, а Y = 9; X = 1, а Y = 10; X = 1, а Y = 11; X = 1, а Y = 12; X = 1, а Y = 13; X = 1, а Y = 14; X = 1, а Y = 15; X = 1, а Y = 16; X = 1, а Y = 17; X = 1, а Y = 18; X = 1, а Y = 19; X = 1, а Y = 20; X = 1, а Y = 21; X = 1, а Y = 22; X = 1, а Y = 23; X = 1, а Y = 24; X = 1, а Y = 25; X = 1, а Y = 26; X = 1, а Y = 27; X = 1, а Y = 28; X = 1, а Y = 29; X = 1, а Y = 30; X = 1, а Y = 31; X = 1, а Y = 32; X = 1, а Y = 33; X = 1, а Y = 34; X = 1, а Y = 35; X = 1, а Y = 36; X = 1, а Y = 37; X = 1, а Y = 38; X = 1, а Y = 39; X = 1, а Y = 40; X = 1, а Y = 41; X = 1, а Y = 42; X = 1, а Y = 43; X = 1, а Y = 44; X = 1, а Y = 45; X = 1, а Y = 46; X = 1, а Y = 47; X = 1, а Y = 48; X = 1, а Y = 49; X = 1, а Y = 50; X = 1, а Y = 51; X = 1, а Y = 52; X = 1, а Y = 53; X = 1, а Y = 54; X = 1, а Y = 55; X = 1, а Y = 56; X = 1, а Y = 57; X = 1, а Y = 58; X = 1, а Y = 59; X = 1, а Y = 60; X = 1, а Y = 61; X = 1, а Y = 62; X = 1, а Y = 63; X = 1, а Y = 64; X = 1, а Y = 65; X = 1, а Y = 66; X = 1, а Y = 67; X = 1, а Y = 68; X = 1, а Y = 69; X = 1, а Y = 70; X = 1, а Y = 71; X = 1, а Y = 72; X = 1, а Y = 73; X = 1, а Y = 74; X = 1, а Y = 75; X = 1, а Y = 76; X = 1, а Y = 77; X = 1, а Y = 78; X = 1, а Y = 79; X = 1, а Y = 80; X = 1, а Y = 81; X = 1, а Y = 82; X = 1, а Y = 83; X = 1, а Y = 84; X = 1, а Y = 85; X = 1, а Y = 86; X = 1, а Y = 87; X = 1, а Y = 88; X = 1, а Y = 89; X = 1, а Y = 90; X = 1, а Y = 91; X = 1, а Y = 92; X = 1, а Y = 93; X = 1, а Y = 94; X = 1, а Y = 95; X = 1, а Y = 96; X = 1, а Y = 97; X = 1, а Y = 98; X = 1, а Y = 99; X = 1, а Y = 100; X = 1, а Y = 101; X = 1, а Y = 102; X = 1, а Y = 103; X = 1, а Y = 104; X = 1, а Y = 105; X = 1, а Y = 106; X = 1, а Y = 107; X = 1, а Y = 108; X = 1, а Y = 109; X = 1, а Y = 110; X = 1, а Y = 111; X = 1, а Y = 112; X = 1, а Y = 113; X = 1, а Y = 114; X = 1, а Y = 115; X = 1, а Y = 116; X = 1, а Y = 117; X = 1, а Y = 118; X = 1, а Y = 119; X = 1, а Y = 120; X = 1, а Y = 121; X = 1, а Y = 122; X = 1, а Y = 123; X = 1, а Y = 124; X = 1, а Y = 125; X = 1, а Y = 126; X = 1, а Y = 127; X = 1, а Y = 128; X = 1, а Y = 129; X = 1, а Y = 130; X = 1, а Y = 131; X = 1, а Y = 132; X = 1, а Y = 133; X = 1, а Y = 134; X = 1, а Y = 135; X = 1, а Y = 136; X = 1, а Y = 137; X = 1, а Y = 138; X = 1, а Y = 139; X = 1, а Y = 140; X = 1, а Y = 141; X = 1, а Y = 142; X = 1, а Y = 143; X = 1, а Y = 144; X = 1, а Y = 145; X = 1, а Y = 146; X = 1, а Y = 147; X = 1, а Y = 148; X = 1, а Y = 149; X = 1, а Y = 150; X = 1, а Y = 151; X = 1, а Y = 152; X = 1, а Y = 153; X = 1, а Y = 154; X = 1, а Y = 155; X = 1, а Y = 156; X = 1, а Y = 157; X = 1, а Y = 158; X = 1, а Y = 159; X = 1, а Y = 160; X = 1, а Y = 161; X = 1, а Y = 162; X = 1, а Y = 163; X = 1, а Y = 164; X = 1, а Y = 165; X = 1, а Y = 166; X = 1, а Y = 167; X = 1, а Y = 168; X = 1, а Y = 169; X = 1, а Y = 170; X = 1, а Y = 171; X = 1, а Y = 172; X = 1, а Y = 173; X = 1, а Y = 174; X = 1, а Y = 175; X = 1, а Y = 176; X = 1, а Y = 177; X = 1, а Y = 178; X = 1, а Y = 179; X = 1, а Y = 180; X = 1, а Y = 181; X = 1, а Y = 182; X = 1, а Y = 183; X = 1, а Y = 184; X = 1, а Y = 185; X = 1, а Y = 186;
X = 2, а Y = 1; X = 2, а Y = 2; X = 2, а Y = 3; X = 2, а Y = 4; X = 2, а Y = 5; X = 2, а Y = 6; X = 2, а Y = 7; X = 2, а Y = 8; X = 2, а Y = 9; X = 2, а Y = 10; X = 2, а Y = 11; X = 2, а Y = 12; X = 2, а Y = 13; X = 2, а Y = 14; X = 2, а Y = 15; X = 2, а Y = 16; X = 2, а Y = 17; X = 2, а Y = 18; X = 2, а Y = 19; X = 2, а Y = 20; X = 2, а Y = 21; X = 2, а Y = 22; X = 2, а Y = 23; X = 2, а Y = 24; X = 2, а Y = 25; X = 2, а Y = 26; X = 2, а Y = 27; X = 2, а Y = 28; X = 2, а Y = 29; X = 2, а Y = 30; X = 2, а Y = 31; X = 2, а Y = 32; X = 2, а Y = 33; X = 2, а Y = 34; X = 2, а Y = 35; X = 2, а Y = 36; X = 2, а Y = 37; X = 2, а Y = 38; X = 2, а Y = 39; X = 2, а Y = 40; X = 2, а Y = 41; X = 2, а Y = 42; X = 2, а Y = 43; X = 2, а Y = 44; X = 2, а Y = 45; X = 2, а Y = 46; X = 2, а Y = 47; X = 2, а Y = 48; X = 2, а Y = 49; X = 2, а Y = 50; X = 2, а Y = 51; X = 2, а Y = 52; X = 2, а Y = 53; X = 2, а Y = 54; X = 2, а Y = 55; X = 2, а Y = 56; X = 2, а Y = 57; X = 2, а Y = 58; X = 2, а Y = 59; X = 2, а Y = 60; X = 2, а Y = 61; X = 2, а Y = 62; X = 2, а Y = 63; X = 2, а Y = 64; X = 2, а Y = 65; X = 2, а Y = 66; X = 2, а Y = 67; X = 2, а Y = 68; X = 2, а Y = 69; X = 2, а Y = 70; X = 2, а Y = 71; X = 2, а Y = 72; X = 2, а Y = 73; X = 2, а Y = 74; X = 2, а Y = 75; X = 2, а Y = 76; X = 2, а Y = 77; X = 2, а Y = 78; X = 2, а Y = 79; X = 2, а Y = 80; X = 2, а Y = 81; X = 2, а Y = 82; X = 2, а Y = 83; X = 2, а Y = 84; X = 2, а Y = 85; X = 2, а Y = 86; X = 2, а Y = 87; X = 2, а Y = 88; X = 2, а Y = 89; X = 2, а Y = 90; X = 2, а Y = 91; X = 2, а Y = 92; X = 2, а Y = 93; X = 2, а Y = 94; X = 2, а Y = 95; X = 2, а Y = 96; X = 2, а Y = 97; X = 2, а Y = 98; X = 2, а Y = 99; X = 2, а Y = 100; X = 2, а Y = 101; X = 2, а Y = 102; X = 2, а Y = 103; X = 2, а Y = 104; X = 2, а Y = 105; X = 2, а Y = 106; X = 2, а Y = 107; X = 2, а Y = 108; X = 2, а Y = 109; X = 2, а Y = 110; X = 2, а Y = 111; X = 2, а Y = 112; X = 2, а Y = 113; X = 2, а Y = 114; X = 2, а Y = 115; X = 2, а Y = 116; X = 2, а Y = 117; X = 2, а Y = 118; X = 2, а Y = 119; X = 2, а Y = 120; X = 2, а Y = 121; X = 2, а Y = 122; X = 2, а Y = 123; X = 2, а Y = 124; X = 2, а Y = 125; X = 2, а Y = 126; X = 2, а Y = 127; X = 2, а Y = 128; X = 2, а Y = 129; X = 2, а Y = 130; X = 2, а Y = 131; X = 2, а Y = 132; X = 2, а Y = 133; X = 2, а Y = 134; X = 2, а Y = 135; X = 2, а Y = 136; X = 2, а Y = 137; X = 2, а Y = 138; X = 2, а Y = 139; X = 2, а Y = 140; X = 2, а Y = 141; X = 2, а Y = 142; X = 2, а Y = 143; X = 2, а Y = 144; X = 2, а Y = 145; X = 2, а Y = 146; X = 2, а Y = 147; X = 2, а Y = 148; X = 2, а Y = 149; X = 2, а Y = 150; X = 2, а Y = 151; X = 2, а Y = 152; X = 2, а Y = 153; X = 2, а Y = 154; X = 2, а Y = 155; X = 2, а Y = 156; X = 2, а Y = 157; X = 2, а Y = 158; X = 2, а Y = 159; X = 2, а Y = 160; X = 2, а Y = 161; X = 2, а Y = 162; X = 2, а Y = 163; X = 2, а Y = 164; X = 2, а Y = 165; X = 2, а Y = 166; X = 2, а Y = 167; X = 2, а Y = 168; X = 2, а Y = 169; X = 2, а Y = 170; X = 2, а Y = 171; X = 2, а Y = 172; X = 2, а Y = 173; X = 2, а Y = 174; X = 2, а Y = 175; X = 2, а Y = 176; X = 2, а Y = 177; X = 2, а Y = 178; X = 2, а Y = 179; X = 2, а Y = 180; X = 2, а Y = 181; X = 2, а Y = 182; X = 2, а Y = 183; X = 2, а Y = 184; X = 2, а Y = 185; X = 2, а Y = 186;
X = 3, а Y = 1; X = 3, а Y = 2; X = 3, а Y = 3; X = 3, а Y = 4; X = 3, а Y = 5; X = 3, а Y = 6; X = 3, а Y = 7; X = 3, а Y = 8; X = 3, а Y = 9; X = 3, а Y = 10; X = 3, а Y = 11; X = 3, а Y = 12; X = 3, а Y = 13; X = 3, а Y = 14; X = 3, а Y = 15; X = 3, а Y = 16; X = 3, а Y = 17; X = 3, а Y = 18; X = 3, а Y = 19; X = 3, а Y = 20; X = 3, а Y = 21; X = 3, а Y = 22; X = 3, а Y = 23; X = 3, а Y = 24; X = 3, а Y = 25; X = 3, а Y = 26; X = 3, а Y = 27; X = 3, а Y = 28; X = 3, а Y = 29; X = 3, а Y = 30; X = 3, а Y = 31; X = 3, а Y = 32; X = 3, а Y = 33; X = 3, а Y = 34; X = 3, а Y = 35; X = 3, а Y = 36; X = 3, а Y = 37; X = 3, а Y = 38; X = 3, а Y = 39; X = 3, а Y = 40; X = 3, а Y = 41; X = 3, а Y = 42; X = 3, а Y = 43; X = 3, а Y = 44; X = 3, а Y = 45; X = 3, а Y = 46; X = 3, а Y = 47; X = 3, а Y = 48; X = 3, а Y = 49; X = 3, а Y = 50; X = 3, а Y = 51; X = 3, а Y = 52; X = 3, а Y = 53; X = 3, а Y = 54; X = 3, а Y = 55; X = 3, а Y = 56; X = 3, а Y = 57; X = 3, а Y = 58; X = 3, а Y = 59; X = 3, а Y = 60; X = 3, а Y = 61; X = 3, а Y = 62; X = 3, а Y = 63; X = 3, а Y = 64; X = 3, а Y = 65; X = 3, а Y = 66; X = 3, а Y = 67; X = 3, а Y = 68; X = 3, а Y = 69; X = 3, а Y = 70; X = 3, а Y = 71; X = 3, а Y = 72; X = 3, а Y = 73; X = 3, а Y = 74; X = 3, а Y = 75; X = 3, а Y = 76; X = 3, а Y = 77; X = 3, а Y = 78; X = 3, а Y = 79; X = 3, а Y = 80; X = 3, а Y = 81; X = 3, а Y = 82; X = 3, а Y = 83; X = 3, а Y = 84; X = 3, а Y = 85; X = 3, а Y = 86; X = 3, а Y = 87; X = 3, а Y = 88; X = 3, а Y = 89; X = 3, а Y = 90; X = 3, а Y = 91; X = 3, а Y = 92; X = 3, а Y = 93; X = 3, а Y = 94; X = 3, а Y = 95; X = 3, а Y = 96; X = 3, а Y = 97; X = 3, а Y = 98; X = 3, а Y = 99; X = 3, а Y = 100; X = 3, а Y = 101; X = 3, а Y = 102; X = 3, а Y = 103; X = 3, а Y = 104; X = 3, а Y = 105; X = 3, а Y = 106; X = 3, а Y = 107; X = 3, а Y = 108; X = 3, а Y = 109; X = 3, а Y = 110; X = 3, а Y = 111; X = 3, а Y = 112; X = 3, а Y = 113; X = 3, а Y = 114; X = 3, а Y = 115; X = 3, а Y = 116; X = 3, а Y = 117; X = 3, а Y = 118; X = 3, а Y = 119; X = 3, а Y = 120; X = 3, а Y = 121; X = 3, а Y = 122; X = 3, а Y = 123; X = 3, а Y = 124; X = 3, а Y = 125; X = 3, а Y = 126; X = 3, а Y = 127; X = 3, а Y = 128; X = 3, а Y = 129; X = 3, а Y = 130; X = 3, а Y = 131; X = 3, а Y = 132; X = 3, а Y = 133; X = 3, а Y = 134; X = 3, а Y = 135; X = 3, а Y = 136; X = 3, а Y = 137; X = 3, а Y = 138; X = 3, а Y = 139; X = 3, а Y = 140; X = 3, а Y = 141; X = 3, а Y = 142; X = 3, а Y = 143; X = 3, а Y = 144; X = 3, а Y = 145; X = 3, а Y = 146; X = 3, а Y = 147; X = 3, а Y = 148; X = 3, а Y = 149; X = 3, а Y = 150; X = 3, а Y = 151; X = 3, а Y = 152; X = 3, а Y = 153; X = 3, а Y = 154; X = 3, а Y = 155; X = 3, а Y = 156; X = 3, а Y = 157; X = 3, а Y = 158; X = 3, а Y = 159; X = 3, а Y = 160; X = 3, а Y = 161; X = 3, а Y = 162; X = 3, а Y = 163; X = 3, а Y = 164; X = 3, а Y = 165; X = 3, а Y = 166; X = 3, а Y = 167; X = 3, а Y = 168; X = 3, а Y = 169; X = 3, а Y = 170; X = 3, а Y = 171; X = 3, а Y = 172; X = 3, а Y = 173; X = 3, а Y = 174; X = 3, а Y = 175; X = 3, а Y = 176; X = 3, а Y = 177; X = 3, а Y = 178; X = 3, а Y = 179; X = 3, а Y = 180; X = 3, а Y = 181; X = 3, а Y = 182; X = 3, а Y = 183; X = 3, а Y = 184; X = 3, а Y = 185; X = 3, а Y = 186;
X = 4, а Y = 1; X = 4, а Y = 2; X = 4, а Y = 3; X = 4, а Y = 4; X = 4, а Y = 5; X = 4, а Y = 6; X = 4, а Y = 7; X = 4, а Y = 8; X = 4, а Y = 9; X = 4, а Y = 10; X = 4, а Y = 11; X = 4, а Y = 12; X = 4, а Y = 13; X = 4, а Y = 14; X = 4, а Y = 15; X = 4, а Y = 16; X = 4, а Y = 17; X = 4, а Y = 18; X = 4, а Y = 19; X = 4, а Y = 20; X = 4, а Y = 21; X = 4, а Y = 22; X = 4, а Y = 23; X = 4, а Y = 24; X = 4, а Y = 25; X = 4, а Y = 26; X = 4, а Y = 27; X = 4, а Y = 28; X = 4, а Y = 29; X = 4, а Y = 30; X = 4, а Y = 31; X = 4, а Y = 32; X = 4, а Y = 33; X = 4, а Y = 34; X = 4, а Y = 35; X = 4, а Y = 36; X = 4, а Y = 37; X = 4, а Y = 38; X = 4, а Y = 39; X = 4, а Y = 40; X = 4, а Y = 41; X = 4, а Y = 42; X = 4, а Y = 43; X = 4, а Y = 44; X = 4, а Y = 45; X = 4, а Y = 46; X = 4, а Y = 47; X = 4, а Y = 48; X = 4, а Y = 49; X = 4, а Y = 50; X = 4, а Y = 51; X = 4, а Y = 52; X = 4, а Y = 53; X = 4, а Y = 54; X = 4, а Y = 55; X = 4, а Y = 56; X = 4, а Y = 57; X = 4, а Y = 58; X = 4, а Y = 59; X = 4, а Y = 60; X = 4, а Y = 61; X = 4, а Y = 62; X = 4, а Y = 63; X = 4, а Y = 64; X = 4, а Y = 65; X = 4, а Y = 66; X = 4, а Y = 67; X = 4, а Y = 68; X = 4, а Y = 69; X = 4, а Y = 70; X = 4, а Y = 71; X = 4, а Y = 72; X = 4, а Y = 73; X = 4, а Y = 74; X = 4, а Y = 75; X = 4, а Y = 76; X = 4, а Y = 77; X = 4, а Y = 78; X = 4, а Y = 79; X = 4, а Y = 80; X = 4, а Y = 81; X = 4, а Y = 82; X = 4, а Y = 83; X = 4, а Y = 84; X = 4, а Y = 85; X = 4, а Y = 86; X = 4, а Y = 87; X = 4, а Y = 88; X = 4, а Y = 89; X = 4, а Y = 90; X = 4, а Y = 91; X = 4, а Y = 92; X = 4, а Y = 93; X = 4, а Y = 94; X = 4, а Y = 95; X = 4, а Y = 96; X = 4, а Y = 97; X = 4, а Y = 98; X = 4, а Y = 99; X = 4, а Y = 100; X = 4, а Y = 101; X = 4, а Y = 102; X = 4, а Y = 103; X = 4, а Y = 104; X = 4, а Y = 105; X = 4, а Y = 106; X = 4, а Y = 107; X = 4, а Y = 108; X = 4, а Y = 109; X = 4, а Y = 110; X = 4, а Y = 111; X = 4, а Y = 112; X = 4, а Y = 113; X = 4, а Y = 114; X = 4, а Y = 115; X = 4, а Y = 116; X = 4, а Y = 117; X = 4, а Y = 118; X = 4, а Y = 119; X = 4, а Y = 120; X = 4, а Y = 121; X = 4, а Y = 122; X = 4, а Y = 123; X = 4, а Y = 124; X = 4, а Y = 125; X = 4, а Y = 126; X = 4, а Y = 127; X = 4, а Y = 128; X = 4, а Y = 129; X = 4, а Y = 130; X = 4, а Y = 131; X = 4, а Y = 132; X = 4, а Y = 133; X = 4, а Y = 134; X = 4, а Y = 135; X = 4, а Y = 136; X = 4, а Y = 137; X = 4, а Y = 138; X = 4, а Y = 139; X = 4, а Y = 140; X = 4, а Y = 141; X = 4, а Y = 142; X = 4, а Y = 143; X = 4, а Y = 144; X = 4, а Y = 145; X = 4, а Y = 146; X = 4, а Y = 147; X = 4, а Y = 148; X = 4, а Y = 149; X = 4, а Y = 150; X = 4, а Y = 151; X = 4, а Y = 152; X = 4, а Y = 153; X = 4, а Y = 154; X = 4, а Y = 155; X = 4, а Y = 156; X = 4, а Y = 157; X = 4, а Y = 158; X = 4, а Y = 159; X = 4, а Y = 160; X = 4, а Y = 161; X = 4, а Y = 162; X = 4, а Y = 163; X = 4, а Y = 164; X = 4, а Y = 165; X = 4, а Y = 166; X = 4, а Y = 167; X = 4, а Y = 168; X = 4, а Y = 169; X = 4, а Y = 170; X = 4, а Y = 171; X = 4, а Y = 172; X = 4, а Y = 173; X = 4, а Y = 174; X = 4, а Y = 175; X = 4, а Y = 176; X = 4, а Y = 177; X = 4, а Y = 178; X = 4, а Y = 179; X = 4, а Y = 180; X = 4, а Y = 181; X = 4, а Y = 182; X = 4, а Y = 183; X = 4, а Y = 184; X = 4, а Y = 185; X = 4, а Y = 186;
X = 5, а Y = 1; X = 5, а Y = 2; X = 5, а Y = 3; X = 5, а Y = 4; X = 5, а Y = 5; X = 5, а Y = 6; X = 5, а Y = 7; X = 5, а Y = 8; X = 5, а Y = 9; X = 5, а Y = 10; X = 5, а Y = 11; X = 5, а Y = 12; X = 5, а Y = 13; X = 5, а Y = 14; X = 5, а Y = 15; X = 5, а Y = 16; X = 5, а Y = 17; X = 5, а Y = 18; X = 5, а Y = 19; X = 5, а Y = 20; X = 5, а Y = 21; X = 5, а Y = 22; X = 5, а Y = 23; X = 5, а Y = 24; X = 5, а Y = 25; X = 5, а Y = 26; X = 5, а Y = 27; X = 5, а Y = 28; X = 5, а Y = 29; X = 5, а Y = 30; X = 5, а Y = 31; X = 5, а Y = 32; X = 5, а Y = 33; X = 5, а Y = 34; X = 5, а Y = 35; X = 5, а Y = 36; X = 5, а Y = 37; X = 5, а Y = 38; X = 5, а Y = 39; X = 5, а Y = 40; X = 5, а Y = 41; X = 5, а Y = 42; X = 5, а Y = 43; X = 5, а Y = 44; X = 5, а Y = 45; X = 5, а Y = 46; X = 5, а Y = 47; X = 5, а Y = 48; X = 5, а Y = 49; X = 5, а Y = 50; X = 5, а Y = 51; X = 5, а Y = 52; X = 5, а Y = 53; X = 5, а Y = 54; X = 5, а Y = 55; X = 5, а Y = 56; X = 5, а Y = 57; X = 5, а Y = 58; X = 5, а Y = 59; X = 5, а Y = 60; X = 5, а Y = 61; X = 5, а Y = 62; X = 5, а Y = 63; X = 5, а Y = 64; X = 5, а Y = 65; X = 5, а Y = 66; X = 5, а Y = 67; X = 5, а Y = 68; X = 5, а Y = 69; X = 5, а Y = 70; X = 5, а Y = 71; X = 5, а Y = 72; X = 5, а Y = 73; X = 5, а Y = 74; X = 5, а Y = 75; X = 5, а Y = 76; X = 5, а Y = 77; X = 5, а Y = 78; X = 5, а Y = 79; X = 5, а Y = 80; X = 5, а Y = 81; X = 5, а Y = 82; X = 5, а Y = 83; X = 5, а Y = 84; X = 5, а Y = 85; X = 5, а Y = 86; X = 5, а Y = 87; X = 5, а Y = 88; X = 5, а Y = 89; X = 5, а Y = 90; X = 5, а Y = 91; X = 5, а Y = 92; X = 5, а Y = 93; X = 5, а Y = 94; X = 5, а Y = 95; X = 5, а Y = 96; X = 5, а Y = 97; X = 5, а Y = 98; X = 5, а Y = 99; X = 5, а Y = 100; X = 5, а Y = 101; X = 5, а Y = 102; X = 5, а Y = 103; X = 5, а Y = 104; X = 5, а Y = 105; X = 5, а Y = 106; X = 5, а Y = 107; X = 5, а Y = 108; X = 5, а Y = 109; X = 5, а Y = 110; X = 5, а Y = 111; X = 5, а Y = 112; X = 5, а Y = 113; X = 5, а Y = 114; X = 5, а Y = 115; X = 5, а Y = 116; X = 5, а Y = 117; X = 5, а Y = 118; X = 5, а Y = 119; X = 5, а Y = 120; X = 5, а Y = 121; X = 5, а Y = 122; X = 5, а Y = 123; X = 5, а Y = 124; X = 5, а Y = 125; X = 5, а Y = 126; X = 5, а Y = 127; X = 5, а Y = 128; X = 5, а Y = 129; X = 5, а Y = 130; X = 5, а Y = 131; X = 5, а Y = 132; X = 5, а Y = 133; X = 5, а Y = 134; X = 5, а Y = 135; X = 5, а Y = 136; X = 5, а Y = 137; X = 5, а Y = 138; X = 5, а Y = 139; X = 5, а Y = 140; X = 5, а Y = 141; X = 5, а Y = 142; X = 5, а Y = 143; X = 5, а Y = 144; X = 5, а Y = 145; X = 5, а Y = 146; X = 5, а Y = 147; X = 5, а Y = 148; X = 5, а Y = 149; X = 5, а Y = 150; X = 5, а Y = 151; X = 5, а Y = 152; X = 5, а Y = 153; X = 5, а Y = 154; X = 5, а Y = 155; X = 5, а Y = 156; X = 5, а Y = 157; X = 5, а Y = 158; X = 5, а Y = 159; X = 5, а Y = 160; X = 5, а Y = 161; X = 5, а Y = 162; X = 5, а Y = 163; X = 5, а Y = 164; X = 5, а Y = 165; X = 5, а Y = 166; X = 5, а Y = 167; X = 5, а Y = 168; X = 5, а Y = 169; X = 5, а Y = 170; X = 5, а Y = 171; X = 5, а Y = 172; X = 5, а Y = 173; X = 5, а Y = 174; X = 5, а Y = 175; X = 5, а Y = 176; X = 5, а Y = 177; X = 5, а Y = 178; X = 5, а Y = 179; X = 5, а Y = 180; X = 5, а Y = 181; X = 5, а Y = 182; X = 5, а Y = 183; X = 5, а Y = 184; X = 5, а Y = 185; X = 5, а Y = 186;
X = 6, а Y = 1; X = 6, а Y = 2; X = 6, а Y = 3; X = 6, а Y = 4; X = 6, а Y = 5; X = 6, а Y = 6; X = 6, а Y = 7; X = 6, а Y = 8; X = 6, а Y = 9; X = 6, а Y = 10; X = 6, а Y = 11; X = 6, а Y = 12; X = 6, а Y = 13; X = 6, а Y = 14; X = 6, а Y = 15; X = 6, а Y = 16; X = 6, а Y = 17; X = 6, а Y = 18; X = 6, а Y = 19; X = 6, а Y = 20; X = 6, а Y = 21; X = 6, а Y = 22; X = 6, а Y = 23; X = 6, а Y = 24; X = 6, а Y = 25; X = 6, а Y = 26; X = 6, а Y = 27; X = 6, а Y = 28; X = 6, а Y = 29; X = 6, а Y = 30; X = 6, а Y = 31; X = 6, а Y = 32; X = 6, а Y = 33; X = 6, а Y = 34; X = 6, а Y = 35; X = 6, а Y = 36; X = 6, а Y = 37; X = 6, а Y = 38; X = 6, а Y = 39; X = 6, а Y = 40; X = 6, а Y = 41; X = 6, а Y = 42; X = 6, а Y = 43; X = 6, а Y = 44; X = 6, а Y = 45; X = 6, а Y = 46; X = 6, а Y = 47; X = 6, а Y = 48; X = 6, а Y = 49; X = 6, а Y = 50; X = 6, а Y = 51; X = 6, а Y = 52; X = 6, а Y = 53; X = 6, а Y = 54; X = 6, а Y = 55; X = 6, а Y = 56; X = 6, а Y = 57; X = 6, а Y = 58; X = 6, а Y = 59; X = 6, а Y = 60; X = 6, а Y = 61; X = 6, а Y = 62; X = 6, а Y = 63; X = 6, а Y = 64; X = 6, а Y = 65; X = 6, а Y = 66; X = 6, а Y = 67; X = 6, а Y = 68; X = 6, а Y = 69; X = 6, а Y = 70; X = 6, а Y = 71; X = 6, а Y = 72; X = 6, а Y = 73; X = 6, а Y = 74; X = 6, а Y = 75; X = 6, а Y = 76; X = 6, а Y = 77; X = 6, а Y = 78; X = 6, а Y = 79; X = 6, а Y = 80; X = 6, а Y = 81; X = 6, а Y = 82; X = 6, а Y = 83; X = 6, а Y = 84; X = 6, а Y = 85; X = 6, а Y = 86; X = 6, а Y = 87; X = 6, а Y = 88; X = 6, а Y = 89; X = 6, а Y = 90; X = 6, а Y = 91; X = 6, а Y = 92; X = 6, а Y = 93; X = 6, а Y = 94; X = 6, а Y = 95; X = 6, а Y = 96; X = 6, а Y = 97; X = 6, а Y = 98; X = 6, а Y = 99; X = 6, а Y = 100; X = 6, а Y = 101; X = 6, а Y = 102; X = 6, а Y = 103; X = 6, а Y = 104; X = 6, а Y = 105; X = 6, а Y = 106; X = 6, а Y = 107; X = 6, а Y = 108; X = 6, а Y = 109; X = 6, а Y = 110; X = 6, а Y = 111; X = 6, а Y = 112; X = 6, а Y = 113; X = 6, а Y = 114; X = 6, а Y = 115; X = 6, а Y = 116; X = 6, а Y = 117; X = 6, а Y = 118; X = 6, а Y = 119; X = 6, а Y = 120; X = 6, а Y = 121; X = 6, а Y = 122; X = 6, а Y = 123; X = 6, а Y = 124; X = 6, а Y = 125; X = 6, а Y = 126; X = 6, а Y = 127; X = 6, а Y = 128; X = 6, а Y = 129; X = 6, а Y = 130; X = 6, а Y = 131; X = 6, а Y = 132; X = 6, а Y = 133; X = 6, а Y = 134; X = 6, а Y = 135; X = 6, а Y = 136; X = 6, а Y = 137; X = 6, а Y = 138; X = 6, а Y = 139; X = 6, а Y = 140; X = 6, а Y = 141; X = 6, а Y = 142; X = 6, а Y = 143; X = 6, а Y = 144; X = 6, а Y = 145; X = 6, а Y = 146; X = 6, а Y = 147; X = 6, а Y = 148; X = 6, а Y = 149; X = 6, а Y = 150; X = 6, а Y = 151; X = 6, а Y = 152; X = 6, а Y = 153; X = 6, а Y = 154; X = 6, а Y = 155; X = 6, а Y = 156; X = 6, а Y = 157; X = 6, а Y = 158; X = 6, а Y = 159; X = 6, а Y = 160; X = 6, а Y = 161; X = 6, а Y = 162; X = 6, а Y = 163; X = 6, а Y = 164; X = 6, а Y = 165; X = 6, а Y = 166; X = 6, а Y = 167; X = 6, а Y = 168; X = 6, а Y = 169; X = 6, а Y = 170; X = 6, а Y = 171; X = 6, а Y = 172; X = 6, а Y = 173; X = 6, а Y = 174; X = 6, а Y = 175; X = 6, а Y = 176; X = 6, а Y = 177; X = 6, а Y = 178; X = 6, а Y = 179; X = 6, а Y = 180; X = 6, а Y = 181; X = 6, а Y = 182; X = 6, а Y = 183; X = 6, а Y = 184; X = 6, а Y = 185; X = 6, а Y = 186;
X = 7, а Y = 1; X = 7, а Y = 2; X = 7, а Y = 3; X = 7, а Y = 4; X = 7, а Y = 5; X = 7, а Y = 6; X = 7, а Y = 7; X = 7, а Y = 8; X = 7, а Y = 9; X = 7, а Y = 10; X = 7, а Y = 11; X = 7, а Y = 12; X = 7, а Y = 13; X = 7, а Y = 14; X = 7, а Y = 15; X = 7, а Y = 16; X = 7, а Y = 17; X = 7, а Y = 18; X = 7, а Y = 19; X = 7, а Y = 20; X = 7, а Y = 21; X = 7, а Y = 22; X = 7, а Y = 23; X = 7, а Y = 24; X = 7, а Y = 25; X = 7, а Y = 26; X = 7, а Y = 27; X = 7, а Y = 28; X = 7, а Y = 29; X = 7, а Y = 30; X = 7, а Y = 31; X = 7, а Y = 32; X = 7, а Y = 33; X = 7, а Y = 34; X = 7, а Y = 35; X = 7, а Y = 36; X = 7, а Y = 37; X = 7, а Y = 38; X = 7, а Y = 39; X = 7, а Y = 40; X = 7, а Y = 41; X = 7, а Y = 42; X = 7, а Y = 43; X = 7, а Y = 44; X = 7, а Y = 45; X = 7, а Y = 46; X = 7, а Y = 47; X = 7, а Y = 48; X = 7, а Y = 49; X = 7, а Y = 50; X = 7, а Y = 51; X = 7, а Y = 52; X = 7, а Y = 53; X = 7, а Y = 54; X = 7, а Y = 55; X = 7, а Y = 56; X = 7, а Y = 57; X = 7, а Y = 58; X = 7, а Y = 59; X = 7, а Y = 60; X = 7, а Y = 61; X = 7, а Y = 62; X = 7, а Y = 63; X = 7, а Y = 64; X = 7, а Y = 65; X = 7, а Y = 66; X = 7, а Y = 67; X = 7, а Y = 68; X = 7, а Y = 69; X = 7, а Y = 70; X = 7, а Y = 71; X = 7, а Y = 72; X = 7, а Y = 73; X = 7, а Y = 74; X = 7, а Y = 75; X = 7, а Y = 76; X = 7, а Y = 77; X = 7, а Y = 78; X = 7, а Y = 79; X = 7, а Y = 80; X = 7, а Y = 81; X = 7, а Y = 82; X = 7, а Y = 83; X = 7, а Y = 84; X = 7, а Y = 85; X = 7, а Y = 86; X = 7, а Y = 87; X = 7, а Y = 88; X = 7, а Y = 89; X = 7, а Y = 90; X = 7, а Y = 91; X = 7, а Y = 92; X = 7, а Y = 93; X = 7, а Y = 94; X = 7, а Y = 95; X = 7, а Y = 96; X = 7, а Y = 97; X = 7, а Y = 98; X = 7, а Y = 99; X = 7, а Y = 100; X = 7, а Y = 101; X = 7, а Y = 102; X = 7, а Y = 103; X = 7, а Y = 104; X = 7, а Y = 105; X = 7, а Y = 106; X = 7, а Y = 107; X = 7, а Y = 108; X = 7, а Y = 109; X = 7, а Y = 110; X = 7, а Y = 111; X = 7, а Y = 112; X = 7, а Y = 113; X = 7, а Y = 114; X = 7, а Y = 115; X = 7, а Y = 116; X = 7, а Y = 117; X = 7, а Y = 118; X = 7, а Y = 119; X = 7, а Y = 120; X = 7, а Y = 121; X = 7, а Y = 122; X = 7, а Y = 123; X = 7, а Y = 124; X = 7, а Y = 125; X = 7, а Y = 126; X = 7, а Y = 127; X = 7, а Y = 128; X = 7, а Y = 129; X = 7, а Y = 130; X = 7, а Y = 131; X = 7, а Y = 132; X = 7, а Y = 133; X = 7, а Y = 134; X = 7, а Y = 135; X = 7, а Y = 136; X = 7, а Y = 137; X = 7, а Y = 138; X = 7, а Y = 139; X = 7, а Y = 140; X = 7, а Y = 141; X = 7, а Y = 142; X = 7, а Y = 143; X = 7, а Y = 144; X = 7, а Y = 145; X = 7, а Y = 146; X = 7, а Y = 147; X = 7, а Y = 148; X = 7, а Y = 149; X = 7, а Y = 150; X = 7, а Y = 151; X = 7, а Y = 152; X = 7, а Y = 153; X = 7, а Y = 154; X = 7, а Y = 155; X = 7, а Y = 156; X = 7, а Y = 157; X = 7, а Y = 158; X = 7, а Y = 159; X = 7, а Y = 160; X = 7, а Y = 161; X = 7, а Y = 162; X = 7, а Y = 163; X = 7, а Y = 164; X = 7, а Y = 165; X = 7, а Y = 166; X = 7, а Y = 167; X = 7, а Y = 168; X = 7, а Y = 169; X = 7, а Y = 170; X = 7, а Y = 171; X = 7, а Y = 172; X = 7, а Y = 173; X = 7, а Y = 174; X = 7, а Y = 175; X = 7, а Y = 176; X = 7, а Y = 177; X = 7, а Y = 178; X = 7, а Y = 179; X = 7, а Y = 180; X = 7, а Y = 181; X = 7, а Y = 182; X = 7, а Y = 183; X = 7, а Y = 184; X = 7, а Y = 185; X = 7, а Y = 186;
X = 8, а Y = 1; X = 8, а Y = 2; X = 8, а Y = 3; X = 8, а Y = 4; X = 8, а Y = 5; X = 8, а Y = 6; X = 8, а Y = 7; X = 8, а Y = 8; X = 8, а Y = 9; X = 8, а Y = 10; X = 8, а Y = 11; X = 8, а Y = 12; X = 8, а Y = 13; X = 8, а Y = 14; X = 8, а Y = 15; X = 8, а Y = 16; X = 8, а Y = 17; X = 8, а Y = 18; X = 8, а Y = 19; X = 8, а Y = 20; X = 8, а Y = 21; X = 8, а Y = 22; X = 8, а Y = 23; X = 8, а Y = 24; X = 8, а Y = 25; X = 8, а Y = 26; X = 8, а Y = 27; X = 8, а Y = 28; X = 8, а Y = 29; X = 8, а Y = 30; X = 8, а Y = 31; X = 8, а Y = 32; X = 8, а Y = 33; X = 8, а Y = 34; X = 8, а Y = 35; X = 8, а Y = 36; X = 8, а Y = 37; X = 8, а Y = 38; X = 8, а Y = 39; X = 8, а Y = 40; X = 8, а Y = 41; X = 8, а Y = 42; X = 8, а Y = 43; X = 8, а Y = 44; X = 8, а Y = 45; X = 8, а Y = 46; X = 8, а Y = 47; X = 8, а Y = 48; X = 8, а Y = 49; X = 8, а Y = 50; X = 8, а Y = 51; X = 8, а Y = 52; X = 8, а Y = 53; X = 8, а Y = 54; X = 8, а Y = 55; X = 8, а Y = 56; X = 8, а Y = 57; X = 8, а Y = 58; X = 8, а Y = 59; X = 8, а Y = 60; X = 8, а Y = 61; X = 8, а Y = 62; X = 8, а Y = 63; X = 8, а Y = 64; X = 8, а Y = 65; X = 8, а Y = 66; X = 8, а Y = 67; X = 8, а Y = 68; X = 8, а Y = 69; X = 8, а Y = 70; X = 8, а Y = 71; X = 8, а Y = 72; X = 8, а Y = 73; X = 8, а Y = 74; X = 8, а Y = 75; X = 8, а Y = 76; X = 8, а Y = 77; X = 8, а Y = 78; X = 8, а Y = 79; X = 8, а Y = 80; X = 8, а Y = 81; X = 8, а Y = 82; X = 8, а Y = 83; X = 8, а Y = 84; X = 8, а Y = 85; X = 8, а Y = 86; X = 8, а Y = 87; X = 8, а Y = 88; X = 8, а Y = 89; X = 8, а Y = 90; X = 8, а Y = 91; X = 8, а Y = 92; X = 8, а Y = 93; X = 8, а Y = 94; X = 8, а Y = 95; X = 8, а Y = 96; X = 8, а Y = 97; X = 8, а Y = 98; X = 8, а Y = 99; X = 8, а Y = 100; X = 8, а Y = 101; X = 8, а Y = 102; X = 8, а Y = 103; X = 8, а Y = 104; X = 8, а Y = 105; X = 8, а Y = 106; X = 8, а Y = 107; X = 8, а Y = 108; X = 8, а Y = 109; X = 8, а Y = 110; X = 8, а Y = 111; X = 8, а Y = 112; X = 8, а Y = 113; X = 8, а Y = 114; X = 8, а Y = 115; X = 8, а Y = 116; X = 8, а Y = 117; X = 8, а Y = 118; X = 8, а Y = 119; X = 8, а Y = 120; X = 8, а Y = 121; X = 8, а Y = 122; X = 8, а Y = 123; X = 8, а Y = 124; X = 8, а Y = 125; X = 8, а Y = 126; X = 8, а Y = 127; X = 8, а Y = 128; X = 8, а Y = 129; X = 8, а Y = 130; X = 8, а Y = 131; X = 8, а Y = 132; X = 8, а Y = 133; X = 8, а Y = 134; X = 8, а Y = 135; X = 8, а Y = 136; X = 8, а Y = 137; X = 8, а Y = 138; X = 8, а Y = 139; X = 8, а Y = 140; X = 8, а Y = 141; X = 8, а Y = 142; X = 8, а Y = 143; X = 8, а Y = 144; X = 8, а Y = 145; X = 8, а Y = 146; X = 8, а Y = 147; X = 8, а Y = 148; X = 8, а Y = 149; X = 8, а Y = 150; X = 8, а Y = 151; X = 8, а Y = 152; X = 8, а Y = 153; X = 8, а Y = 154; X = 8, а Y = 155; X = 8, а Y = 156; X = 8, а Y = 157; X = 8, а Y = 158; X = 8, а Y = 159; X = 8, а Y = 160; X = 8, а Y = 161; X = 8, а Y = 162; X = 8, а Y = 163; X = 8, а Y = 164; X = 8, а Y = 165; X = 8, а Y = 166; X = 8, а Y = 167; X = 8, а Y = 168; X = 8, а Y = 169; X = 8, а Y = 170; X = 8, а Y = 171; X = 8, а Y = 172; X = 8, а Y = 173; X = 8, а Y = 174; X = 8, а Y = 175; X = 8, а Y = 176; X = 8, а Y = 177; X = 8, а Y = 178; X = 8, а Y = 179; X = 8, а Y = 180; X = 8, а Y = 181; X = 8, а Y = 182; X = 8, а Y = 183; X = 8, а Y = 184; X = 8, а Y = 185; X = 8, а Y = 186;
X = 9, а Y = 1; X = 9, а Y = 2; X = 9, а Y = 3; X = 9, а Y = 4; X = 9, а Y = 5; X = 9, а Y = 6; X = 9, а Y = 7; X = 9, а Y = 8; X = 9, а Y = 9; X = 9, а Y = 10; X = 9, а Y = 11; X = 9, а Y = 12; X = 9, а Y = 13; X = 9, а Y = 14; X = 9, а Y = 15; X = 9, а Y = 16; X = 9, а Y = 17; X = 9, а Y = 18; X = 9, а Y = 19; X = 9, а Y = 20; X = 9, а Y = 21; X = 9, а Y = 22; X = 9, а Y = 23; X = 9, а Y = 24; X = 9, а Y = 25; X = 9, а Y = 26; X = 9, а Y = 27; X = 9, а Y = 28; X = 9, а Y = 29; X = 9, а Y = 30; X = 9, а Y = 31; X = 9, а Y = 32; X = 9, а Y = 33; X = 9, а Y = 34; X = 9, а Y = 35; X = 9, а Y = 36; X = 9, а Y = 37; X = 9, а Y = 38; X = 9, а Y = 39; X = 9, а Y = 40; X = 9, а Y = 41; X = 9, а Y = 42; X = 9, а Y = 43; X = 9, а Y = 44; X = 9, а Y = 45; X = 9, а Y = 46; X = 9, а Y = 47; X = 9, а Y = 48; X = 9, а Y = 49; X = 9, а Y = 50; X = 9, а Y = 51; X = 9, а Y = 52; X = 9, а Y = 53; X = 9, а Y = 54; X = 9, а Y = 55; X = 9, а Y = 56; X = 9, а Y = 57; X = 9, а Y = 58; X = 9, а Y = 59; X = 9, а Y = 60; X = 9, а Y = 61; X = 9, а Y = 62; X = 9, а Y = 63; X = 9, а Y = 64; X = 9, а Y = 65; X = 9, а Y = 66; X = 9, а Y = 67; X = 9, а Y = 68; X = 9, а Y = 69; X = 9, а Y = 70; X = 9, а Y = 71; X = 9, а Y = 72; X = 9, а Y = 73; X = 9, а Y = 74; X = 9, а Y = 75; X = 9, а Y = 76; X = 9, а Y = 77; X = 9, а Y = 78; X = 9, а Y = 79; X = 9, а Y = 80; X = 9, а Y = 81; X = 9, а Y = 82; X = 9, а Y = 83; X = 9, а Y = 84; X = 9, а Y = 85; X = 9, а Y = 86; X = 9, а Y = 87; X = 9, а Y = 88; X = 9, а Y = 89; X = 9, а Y = 90; X = 9, а Y = 91; X = 9, а Y = 92; X = 9, а Y = 93; X = 9, а Y = 94; X = 9, а Y = 95; X = 9, а Y = 96; X = 9, а Y = 97; X = 9, а Y = 98; X = 9, а Y = 99; X = 9, а Y = 100; X = 9, а Y = 101; X = 9, а Y = 102; X = 9, а Y = 103; X = 9, а Y = 104; X = 9, а Y = 105; X = 9, а Y = 106; X = 9, а Y = 107; X = 9, а Y = 108; X = 9, а Y = 109; X = 9, а Y = 110; X = 9, а Y = 111; X = 9, а Y = 112; X = 9, а Y = 113; X = 9, а Y = 114; X = 9, а Y = 115; X = 9, а Y = 116; X = 9, а Y = 117; X = 9, а Y = 118; X = 9, а Y = 119; X = 9, а Y = 120; X = 9, а Y = 121; X = 9, а Y = 122; X = 9, а Y = 123; X = 9, а Y = 124; X = 9, а Y = 125; X = 9, а Y = 126; X = 9, а Y = 127; X = 9, а Y = 128; X = 9, а Y = 129; X = 9, а Y = 130; X = 9, а Y = 131; X = 9, а Y = 132; X = 9, а Y = 133; X = 9, а Y = 134; X = 9, а Y = 135; X = 9, а Y = 136; X = 9, а Y = 137; X = 9, а Y = 138; X = 9, а Y = 139; X = 9, а Y = 140; X = 9, а Y = 141; X = 9, а Y = 142; X = 9, а Y = 143; X = 9, а Y = 144; X = 9, а Y = 145; X = 9, а Y = 146; X = 9, а Y = 147; X = 9, а Y = 148; X = 9, а Y = 149; X = 9, а Y = 150; X = 9, а Y = 151; X = 9, а Y = 152; X = 9, а Y = 153; X = 9, а Y = 154; X = 9, а Y = 155; X = 9, а Y = 156; X = 9, а Y = 157; X = 9, а Y = 158; X = 9, а Y = 159; X = 9, а Y = 160; X = 9, а Y = 161; X = 9, а Y = 162; X = 9, а Y = 163; X = 9, а Y = 164; X = 9, а Y = 165; X = 9, а Y = 166; X = 9, а Y = 167; X = 9, а Y = 168; X = 9, а Y = 169; X = 9, а Y = 170; X = 9, а Y = 171; X = 9, а Y = 172; X = 9, а Y = 173; X = 9, а Y = 174; X = 9, а Y = 175; X = 9, а Y = 176; X = 9, а Y = 177; X = 9, а Y = 178; X = 9, а Y = 179; X = 9, а Y = 180; X = 9, а Y = 181; X = 9, а Y = 182; X = 9, а Y = 183; X = 9, а Y = 184; X = 9, а Y = 185; X = 9, а Y = 186;
X = 10, а Y = 1; X = 10, а Y = 2; X = 10, а Y = 3; X = 10, а Y = 4; X = 10, а Y = 5; X = 10, а Y = 6; X = 10, а Y = 7; X = 10, а Y = 8; X = 10, а Y = 9; X = 10, а Y = 10; X = 10, а Y = 11; X = 10, а Y = 12; X = 10, а Y = 13; X = 10, а Y = 14; X = 10, а Y = 15; X = 10, а Y = 16; X = 10, а Y = 17; X = 10, а Y = 18; X = 10, а Y = 19; X = 10, а Y = 20; X = 10, а Y = 21; X = 10, а Y = 22; X = 10, а Y = 23; X = 10, а Y = 24; X = 10, а Y = 25; X = 10, а Y = 26; X = 10, а Y = 27; X = 10, а Y = 28; X = 10, а Y = 29; X = 10, а Y = 30; X = 10, а Y = 31; X = 10, а Y = 32; X = 10, а Y = 33; X = 10, а Y = 34; X = 10, а Y = 35; X = 10, а Y = 36; X = 10, а Y = 37; X = 10, а Y = 38; X = 10, а Y = 39; X = 10, а Y = 40; X = 10, а Y = 41; X = 10, а Y = 42; X = 10, а Y = 43; X = 10, а Y = 44; X = 10, а Y = 45; X = 10, а Y = 46; X = 10, а Y = 47; X = 10, а Y = 48; X = 10, а Y = 49; X = 10, а Y = 50; X = 10, а Y = 51; X = 10, а Y = 52; X = 10, а Y = 53; X = 10, а Y = 54; X = 10, а Y = 55; X = 10, а Y = 56; X = 10, а Y = 57; X = 10, а Y = 58; X = 10, а Y = 59; X = 10, а Y = 60; X = 10, а Y = 61; X = 10, а Y = 62; X = 10, а Y = 63; X = 10, а Y = 64; X = 10, а Y = 65; X = 10, а Y = 66; X = 10, а Y = 67; X = 10, а Y = 68; X = 10, а Y = 69; X = 10, а Y = 70; X = 10, а Y = 71; X = 10, а Y = 72; X = 10, а Y = 73; X = 10, а Y = 74; X = 10, а Y = 75; X = 10, а Y = 76; X = 10, а Y = 77; X = 10, а Y = 78; X = 10, а Y = 79; X = 10, а Y = 80; X = 10, а Y = 81; X = 10, а Y = 82; X = 10, а Y = 83; X = 10, а Y = 84; X = 10, а Y = 85; X = 10, а Y = 86; X = 10, а Y = 87; X = 10, а Y = 88; X = 10, а Y = 89; X = 10, а Y = 90; X = 10, а Y = 91; X = 10, а Y = 92; X = 10, а Y = 93; X = 10, а Y = 94; X = 10, а Y = 95; X = 10, а Y = 96; X = 10, а Y = 97; X = 10, а Y = 98; X = 10, а Y = 99; X = 10, а Y = 100; X = 10, а Y = 101; X = 10, а Y = 102; X = 10, а Y = 103; X = 10, а Y = 104; X = 10, а Y = 105; X = 10, а Y = 106; X = 10, а Y = 107; X = 10, а Y = 108; X = 10, а Y = 109; X = 10, а Y = 110; X = 10, а Y = 111; X = 10, а Y = 112; X = 10, а Y = 113; X = 10, а Y = 114; X = 10, а Y = 115; X = 10, а Y = 116; X = 10, а Y = 117; X = 10, а Y = 118; X = 10, а Y = 119; X = 10, а Y = 120; X = 10, а Y = 121; X = 10, а Y = 122; X = 10, а Y = 123; X = 10, а Y = 124; X = 10, а Y = 125; X = 10, а Y = 126; X = 10, а Y = 127; X = 10, а Y = 128; X = 10, а Y = 129; X = 10, а Y = 130; X = 10, а Y = 131; X = 10, а Y = 132; X = 10, а Y = 133; X = 10, а Y = 134; X = 10, а Y = 135; X = 10, а Y = 136; X = 10, а Y = 137; X = 10, а Y = 138; X = 10, а Y = 139; X = 10, а Y = 140; X = 10, а Y = 141; X = 10, а Y = 142; X = 10, а Y = 143; X = 10, а Y = 144; X = 10, а Y = 145; X = 10, а Y = 146; X = 10, а Y = 147; X = 10, а Y = 148; X = 10, а Y = 149; X = 10, а Y = 150; X = 10, а Y = 151; X = 10, а Y = 152; X = 10, а Y = 153; X = 10, а Y = 154; X = 10, а Y = 155; X = 10, а Y = 156; X = 10, а Y = 157; X = 10, а Y = 158; X = 10, а Y = 159; X = 10, а Y = 160; X = 10, а Y = 161; X = 10, а Y = 162; X = 10, а Y = 163; X = 10, а Y = 164; X = 10, а Y = 165; X = 10, а Y = 166; X = 10, а Y = 167; X = 10, а Y = 168; X = 10, а Y = 169; X = 10, а Y = 170; X = 10, а Y = 171; X = 10, а Y = 172; X = 10, а Y = 173; X = 10, а Y = 174; X = 10, а Y = 175; X = 10, а Y = 176; X = 10, а Y = 177; X = 10, а Y = 178; X = 10, а Y = 179; X = 10, а Y = 180; X = 10, а Y = 181; X = 10, а Y = 182; X = 10, а Y = 183; X = 10, а Y = 184; X = 10, а Y = 185; X = 10, а Y = 186;
X = 11, а Y = 1; X = 11, а Y = 2; X = 11, а Y = 3; X = 11, а Y = 4; X = 11, а Y = 5; X = 11, а Y = 6; X = 11, а Y = 7; X = 11, а Y = 8; X = 11, а Y = 9; X = 11, а Y = 10; X = 11, а Y = 11; X = 11, а Y = 12; X = 11, а Y = 13; X = 11, а Y = 14; X = 11, а Y = 15; X = 11, а Y = 16; X = 11, а Y = 17; X = 11, а Y = 18; X = 11, а Y = 19; X = 11, а Y = 20; X = 11, а Y = 21; X = 11, а Y = 22; X = 11, а Y = 23; X = 11, а Y = 24; X = 11, а Y = 25; X = 11, а Y = 26; X = 11, а Y = 27; X = 11, а Y = 28; X = 11, а Y = 29; X = 11, а Y = 30; X = 11, а Y = 31; X = 11, а Y = 32; X = 11, а Y = 33; X = 11, а Y = 34; X = 11, а Y = 35; X = 11, а Y = 36; X = 11, а Y = 37; X = 11, а Y = 38; X = 11, а Y = 39; X = 11, а Y = 40; X = 11, а Y = 41; X = 11, а Y = 42; X = 11, а Y = 43; X = 11, а Y = 44; X = 11, а Y = 45; X = 11, а Y = 46; X = 11, а Y = 47; X = 11, а Y = 48; X = 11, а Y = 49; X = 11, а Y = 50; X = 11, а Y = 51; X = 11, а Y = 52; X = 11, а Y = 53; X = 11, а Y = 54; X = 11, а Y = 55; X = 11, а Y = 56; X = 11, а Y = 57; X = 11, а Y = 58; X = 11, а Y = 59; X = 11, а Y = 60; X = 11, а Y = 61; X = 11, а Y = 62; X = 11, а Y = 63; X = 11, а Y = 64; X = 11, а Y = 65; X = 11, а Y = 66; X = 11, а Y = 67; X = 11, а Y = 68; X = 11, а Y = 69; X = 11, а Y = 70; X = 11, а Y = 71; X = 11, а Y = 72; X = 11, а Y = 73; X = 11, а Y = 74; X = 11, а Y = 75; X = 11, а Y = 76; X = 11, а Y = 77; X = 11, а Y = 78; X = 11, а Y = 79; X = 11, а Y = 80; X = 11, а Y = 81; X = 11, а Y = 82; X = 11, а Y = 83; X = 11, а Y = 84; X = 11, а Y = 85; X = 11, а Y = 86; X = 11, а Y = 87; X = 11, а Y = 88; X = 11, а Y = 89; X = 11, а Y = 90; X = 11, а Y = 91; X = 11, а Y = 92; X = 11, а Y = 93; X = 11, а Y = 94; X = 11, а Y = 95; X = 11, а Y = 96; X = 11, а Y = 97; X = 11, а Y = 98; X = 11, а Y = 99; X = 11, а Y = 100; X = 11, а Y = 101; X = 11, а Y = 102; X = 11, а Y = 103; X = 11, а Y = 104; X = 11, а Y = 105; X = 11, а Y = 106; X = 11, а Y = 107; X = 11, а Y = 108; X = 11, а Y = 109; X = 11, а Y = 110; X = 11, а Y = 111; X = 11, а Y = 112; X = 11, а Y = 113; X = 11, а Y = 114; X = 11, а Y = 115; X = 11, а Y = 116; X = 11, а Y = 117; X = 11, а Y = 118; X = 11, а Y = 119; X = 11, а Y = 120; X = 11, а Y = 121; X = 11, а Y = 122; X = 11, а Y = 123; X = 11, а Y = 124; X = 11, а Y = 125; X = 11, а Y = 126; X = 11, а Y = 127; X = 11, а Y = 128; X = 11, а Y = 129; X = 11, а Y = 130; X = 11, а Y = 131; X = 11, а Y = 132; X = 11, а Y = 133; X = 11, а Y = 134; X = 11, а Y = 135; X = 11, а Y = 136; X = 11, а Y = 137; X = 11, а Y = 138; X = 11, а Y = 139; X = 11, а Y = 140; X = 11, а Y = 141; X = 11, а Y = 142; X = 11, а Y = 143; X = 11, а Y = 144; X = 11, а Y = 145; X = 11, а Y = 146; X = 11, а Y = 147; X = 11, а Y = 148; X = 11, а Y = 149; X = 11, а Y = 150; X = 11, а Y = 151; X = 11, а Y = 152; X = 11, а Y = 153; X = 11, а Y = 154; X = 11, а Y = 155; X = 11, а Y = 156; X = 11, а Y = 157; X = 11, а Y = 158; X = 11, а Y = 159; X = 11, а Y = 160; X = 11, а Y = 161; X = 11, а Y = 162; X = 11, а Y = 163; X = 11, а Y = 164; X = 11, а Y = 165; X = 11, а Y = 166; X = 11, а Y = 167; X = 11, а Y = 168; X = 11, а Y = 169; X = 11, а Y = 170; X = 11, а Y = 171; X = 11, а Y = 172; X = 11, а Y = 173; X = 11, а Y = 174; X = 11, а Y = 175; X = 11, а Y = 176; X = 11, а Y = 177; X = 11, а Y = 178; X = 11, а Y = 179; X = 11, а Y = 180; X = 11, а Y = 181; X = 11, а Y = 182; X = 11, а Y = 183; X = 11, а Y = 184; X = 11, а Y = 185; X = 11, а Y = 186;
X = 12, а Y = 1; X = 12, а Y = 2; X = 12, а Y = 3; X = 12, а Y = 4; X = 12, а Y = 5; X = 12, а Y = 6; X = 12, а Y = 7; X = 12, а Y = 8; X = 12, а Y = 9; X = 12, а Y = 10; X = 12, а Y = 11; X = 12, а Y = 12; X = 12, а Y = 13; X = 12, а Y = 14; X = 12, а Y = 15; X = 12, а Y = 16; X = 12, а Y = 17; X = 12, а Y = 18; X = 12, а Y = 19; X = 12, а Y = 20; X = 12, а Y = 21; X = 12, а Y = 22; X = 12, а Y = 23; X = 12, а Y = 24; X = 12, а Y = 25; X = 12, а Y = 26; X = 12, а Y = 27; X = 12, а Y = 28; X = 12, а Y = 29; X = 12, а Y = 30; X = 12, а Y = 31; X = 12, а Y = 32; X = 12, а Y = 33; X = 12, а Y = 34; X = 12, а Y = 35; X = 12, а Y = 36; X = 12, а Y = 37; X = 12, а Y = 38; X = 12, а Y = 39; X = 12, а Y = 40; X = 12, а Y = 41; X = 12, а Y = 42; X = 12, а Y = 43; X = 12, а Y = 44; X = 12, а Y = 45; X = 12, а Y = 46; X = 12, а Y = 47; X = 12, а Y = 48; X = 12, а Y = 49; X = 12, а Y = 50; X = 12, а Y = 51; X = 12, а Y = 52; X = 12, а Y = 53; X = 12, а Y = 54; X = 12, а Y = 55; X = 12, а Y = 56; X = 12, а Y = 57; X = 12, а Y = 58; X = 12, а Y = 59; X = 12, а Y = 60; X = 12, а Y = 61; X = 12, а Y = 62; X = 12, а Y = 63; X = 12, а Y = 64; X = 12, а Y = 65; X = 12, а Y = 66; X = 12, а Y = 67; X = 12, а Y = 68; X = 12, а Y = 69; X = 12, а Y = 70; X = 12, а Y = 71; X = 12, а Y = 72; X = 12, а Y = 73; X = 12, а Y = 74; X = 12, а Y = 75; X = 12, а Y = 76; X = 12, а Y = 77; X = 12, а Y = 78; X = 12, а Y = 79; X = 12, а Y = 80; X = 12, а Y = 81; X = 12, а Y = 82; X = 12, а Y = 83; X = 12, а Y = 84; X = 12, а Y = 85; X = 12, а Y = 86; X = 12, а Y = 87; X = 12, а Y = 88; X = 12, а Y = 89; X = 12, а Y = 90; X = 12, а Y = 91; X = 12, а Y = 92; X = 12, а Y = 93; X = 12, а Y = 94; X = 12, а Y = 95; X = 12, а Y = 96; X = 12, а Y = 97; X = 12, а Y = 98; X = 12, а Y = 99; X = 12, а Y = 100; X = 12, а Y = 101; X = 12, а Y = 102; X = 12, а Y = 103; X = 12, а Y = 104; X = 12, а Y = 105; X = 12, а Y = 106; X = 12, а Y = 107; X = 12, а Y = 108; X = 12, а Y = 109; X = 12, а Y = 110; X = 12, а Y = 111; X = 12, а Y = 112; X = 12, а Y = 113; X = 12, а Y = 114; X = 12, а Y = 115; X = 12, а Y = 116; X = 12, а Y = 117; X = 12, а Y = 118; X = 12, а Y = 119; X = 12, а Y = 120; X = 12, а Y = 121; X = 12, а Y = 122; X = 12, а Y = 123; X = 12, а Y = 124; X = 12, а Y = 125; X = 12, а Y = 126; X = 12, а Y = 127; X = 12, а Y = 128; X = 12, а Y = 129; X = 12, а Y = 130; X = 12, а Y = 131; X = 12, а Y = 132; X = 12, а Y = 133; X = 12, а Y = 134; X = 12, а Y = 135; X = 12, а Y = 136; X = 12, а Y = 137; X = 12, а Y = 138; X = 12, а Y = 139; X = 12, а Y = 140; X = 12, а Y = 141; X = 12, а Y = 142; X = 12, а Y = 143; X = 12, а Y = 144; X = 12, а Y = 145; X = 12, а Y = 146; X = 12, а Y = 147; X = 12, а Y = 148; X = 12, а Y = 149; X = 12, а Y = 150; X = 12, а Y = 151; X = 12, а Y = 152; X = 12, а Y = 153; X = 12, а Y = 154; X = 12, а Y = 155; X = 12, а Y = 156; X = 12, а Y = 157; X = 12, а Y = 158; X = 12, а Y = 159; X = 12, а Y = 160; X = 12, а Y = 161; X = 12, а Y = 162; X = 12, а Y = 163; X = 12, а Y = 164; X = 12, а Y = 165; X = 12, а Y = 166; X = 12, а Y = 167; X = 12, а Y = 168; X = 12, а Y = 169; X = 12, а Y = 170; X = 12, а Y = 171; X = 12, а Y = 172; X = 12, а Y = 173; X = 12, а Y = 174; X = 12, а Y = 175; X = 12, а Y = 176; X = 12, а Y = 177; X = 12, а Y = 178; X = 12, а Y = 179; X = 12, а Y = 180; X = 12, а Y = 181; X = 12, а Y = 182; X = 12, а Y = 183; X = 12, а Y = 184; X = 12, а Y = 185; или X = 12, а Y = 186.
В одном воплощении X = 2, а Y = 5. В другом воплощении X = 10, а Y = 164.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134), причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB137_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-12, как показано в табл. 9, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB134_Y, где Y выбран из группы, состоящей из 1-92, как показано в табл. 8.
В различных воплощениях X = 1, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 2, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 3, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 4, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 5, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 6, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 7, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 8, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 9, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 10, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 11, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; или X = 12, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92.
В различных воплощениях:
X = 1, а Y = 1; X = 1, а Y = 2; X = 1, а Y = 3; X = 1, а Y = 4; X = 1, а Y = 5; X = 1, а Y = 6; X = 1, а Y = 7; X = 1, а Y = 8; X = 1, а Y = 9; X = 1, а Y = 10; X = 1, а Y = 11; X = 1, а Y = 12; X = 1, а Y = 13; X = 1, а Y = 14; X = 1, а Y = 15; X = 1, а Y = 16; X = 1, а Y = 17; X = 1, а Y = 18; X = 1, а Y = 19; X = 1, а Y = 20; X = 1, а Y = 21; X = 1, а Y = 22; X = 1, а Y = 23; X = 1, а Y = 24; X = 1, а Y = 25; X = 1, а Y = 26; X = 1, а Y = 27; X = 1, а Y = 28; X = 1, а Y = 29; X = 1, а Y = 30; X = 1, а Y = 31; X = 1, а Y = 32; X = 1, а Y = 33; X = 1, а Y = 34; X = 1, а Y = 35; X = 1, а Y = 36; X = 1, а Y = 37; X = 1, а Y = 38; X = 1, а Y = 39; X = 1, а Y = 40; X = 1, а Y = 41; X = 1, а Y = 42; X = 1, а Y = 43; X = 1, а Y = 44; X = 1, а Y = 45; X = 1, а Y = 46; X = 1, а Y = 47; X = 1, а Y = 48; X = 1, а Y = 49; X = 1, а Y = 50; X = 1, а Y = 51; X = 1, а Y = 52; X = 1, а Y = 53; X = 1, а Y = 54; X = 1, а Y = 55; X = 1, а Y = 56; X = 1, а Y = 57; X = 1, а Y = 58; X = 1, а Y = 59; X = 1, а Y = 60; X = 1, а Y = 61; X = 1, а Y = 62; X = 1, а Y = 63; X = 1, а Y = 64; X = 1, а Y = 65; X = 1, а Y = 66; X = 1, а Y = 67; X = 1, а Y = 68; X = 1, а Y = 69; X = 1, а Y = 70; X = 1, а Y = 71; X = 1, а Y = 72; X = 1, а Y = 73; X = 1, а Y = 74; X = 1, а Y = 75; X = 1, а Y = 76; X = 1, а Y = 77; X = 1, а Y = 78; X = 1, а Y = 79; X = 1, а Y = 80; X = 1, а Y = 81; X = 1, а Y = 82; X = 1, а Y = 83; X = 1, а Y = 84; X = 1, а Y = 85; X = 1, а Y = 86; X = 1, а Y = 87; X = 1, а Y = 88; X = 1, а Y = 89; X = 1, а Y = 90; X = 1, а Y = 91; X = 1, а Y = 92;
X = 2, а Y = 1; X = 2, а Y = 2; X = 2, а Y = 3; X = 2, а Y = 4; X = 2, а Y = 5; X = 2, а Y = 6; X = 2, а Y = 7; X = 2, а Y = 8; X = 2, а Y = 9; X = 2, а Y = 10; X = 2, а Y = 11; X = 2, а Y = 12; X = 2, а Y = 13; X = 2, а Y = 14; X = 2, а Y = 15; X = 2, а Y = 16; X = 2, а Y = 17; X = 2, а Y = 18; X = 2, а Y = 19; X = 2, а Y = 20; X = 2, а Y = 21; X = 2, а Y = 22; X = 2, а Y = 23; X = 2, а Y = 24; X = 2, а Y = 25; X = 2, а Y = 26; X = 2, а Y = 27; X = 2, а Y = 28; X = 2, а Y = 29; X = 2, а Y = 30; X = 2, а Y = 31; X = 2, а Y = 32; X = 2, а Y = 33; X = 2, а Y = 34; X = 2, а Y = 35; X = 2, а Y = 36; X = 2, а Y = 37; X = 2, а Y = 38; X = 2, а Y = 39; X = 2, а Y = 40; X = 2, а Y = 41; X = 2, а Y = 42; X = 2, а Y = 43; X = 2, а Y = 44; X = 2, а Y = 45; X = 2, а Y = 46; X = 2, а Y = 47; X = 2, а Y = 48; X = 2, а Y = 49; X = 2, а Y = 50; X = 2, а Y = 51; X = 2, а Y = 52; X = 2, а Y = 53; X = 2, а Y = 54; X = 2, а Y = 55; X = 2, а Y = 56; X = 2, а Y = 57; X = 2, а Y = 58; X = 2, а Y = 59; X = 2, а Y = 60; X = 2, а Y = 61; X = 2, а Y = 62; X = 2, а Y = 63; X = 2, а Y = 64; X = 2, а Y = 65; X = 2, а Y = 66; X = 2, а Y = 67; X = 2, а Y = 68; X = 2, а Y = 69; X = 2, а Y = 70; X = 2, а Y = 71; X = 2, а Y = 72; X = 2, а Y = 73; X = 2, а Y = 74; X = 2, а Y = 75; X = 2, а Y = 76; X = 2, а Y = 77; X = 2, а Y = 78; X = 2, а Y = 79; X = 2, а Y = 80; X = 2, а Y = 81; X = 2, а Y = 82; X = 2, а Y = 83; X = 2, а Y = 84; X = 2, а Y = 85; X = 2, а Y = 86; X = 2, а Y = 87; X = 2, а Y = 88; X = 2, а Y = 89; X = 2, а Y = 90; X = 2, а Y = 91; X = 2, а Y = 92;
X = 3, а Y = 1; X = 3, а Y = 2; X = 3, а Y = 3; X = 3, а Y = 4; X = 3, а Y = 5; X = 3, а Y = 6; X = 3, а Y = 7; X = 3, а Y = 8; X = 3, а Y = 9; X = 3, а Y = 10; X = 3, а Y = 11; X = 3, а Y = 12; X = 3, а Y = 13; X = 3, а Y = 14; X = 3, а Y = 15; X = 3, а Y = 16; X = 3, а Y = 17; X = 3, а Y = 18; X = 3, а Y = 19; X = 3, а Y = 20; X = 3, а Y = 21; X = 3, а Y = 22; X = 3, а Y = 23; X = 3, а Y = 24; X = 3, а Y = 25; X = 3, а Y = 26; X = 3, а Y = 27; X = 3, а Y = 28; X = 3, а Y = 29; X = 3, а Y = 30; X = 3, а Y = 31; X = 3, а Y = 32; X = 3, а Y = 33; X = 3, а Y = 34; X = 3, а Y = 35; X = 3, а Y = 36; X = 3, а Y = 37; X = 3, а Y = 38; X = 3, а Y = 39; X = 3, а Y = 40; X = 3, а Y = 41; X = 3, а Y = 42; X = 3, а Y = 43; X = 3, а Y = 44; X = 3, а Y = 45; X = 3, а Y = 46; X = 3, а Y = 47; X = 3, а Y = 48; X = 3, а Y = 49; X = 3, а Y = 50; X = 3, а Y = 51; X = 3, а Y = 52; X = 3, а Y = 53; X = 3, а Y = 54; X = 3, а Y = 55; X = 3, а Y = 56; X = 3, а Y = 57; X = 3, а Y = 58; X = 3, а Y = 59; X = 3, а Y = 60; X = 3, а Y = 61; X = 3, а Y = 62; X = 3, а Y = 63; X = 3, а Y = 64; X = 3, а Y = 65; X = 3, а Y = 66; X = 3, а Y = 67; X = 3, а Y = 68; X = 3, а Y = 69; X = 3, а Y = 70; X = 3, а Y = 71; X = 3, а Y = 72; X = 3, а Y = 73; X = 3, а Y = 74; X = 3, а Y = 75; X = 3, а Y = 76; X = 3, а Y = 77; X = 3, а Y = 78; X = 3, а Y = 79; X = 3, а Y = 80; X = 3, а Y = 81; X = 3, а Y = 82; X = 3, а Y = 83; X = 3, а Y = 84; X = 3, а Y = 85; X = 3, а Y = 86; X = 3, а Y = 87; X = 3, а Y = 88; X = 3, а Y = 89; X = 3, а Y = 90; X = 3, а Y = 91; X = 3, а Y = 92;
X = 4, а Y = 1; X = 4, а Y = 2; X = 4, а Y = 3; X = 4, а Y = 4; X = 4, а Y = 5; X = 4, а Y = 6; X = 4, а Y = 7; X = 4, а Y = 8; X = 4, а Y = 9; X = 4, а Y = 10; X = 4, а Y = 11; X = 4, а Y = 12; X = 4, а Y = 13; X = 4, а Y = 14; X = 4, а Y = 15; X = 4, а Y = 16; X = 4, а Y = 17; X = 4, а Y = 18; X = 4, а Y = 19; X = 4, а Y = 20; X = 4, а Y = 21; X = 4, а Y = 22; X = 4, а Y = 23; X = 4, а Y = 24; X = 4, а Y = 25; X = 4, а Y = 26; X = 4, а Y = 27; X = 4, а Y = 28; X = 4, а Y = 29; X = 4, а Y = 30; X = 4, а Y = 31; X = 4, а Y = 32; X = 4, а Y = 33; X = 4, а Y = 34; X = 4, а Y = 35; X = 4, а Y = 36; X = 4, а Y = 37; X = 4, а Y = 38; X = 4, а Y = 39; X = 4, а Y = 40; X = 4, а Y = 41; X = 4, а Y = 42; X = 4, а Y = 43; X = 4, а Y = 44; X = 4, а Y = 45; X = 4, а Y = 46; X = 4, а Y = 47; X = 4, а Y = 48; X = 4, а Y = 49; X = 4, а Y = 50; X = 4, а Y = 51; X = 4, а Y = 52; X = 4, а Y = 53; X = 4, а Y = 54; X = 4, а Y = 55; X = 4, а Y = 56; X = 4, а Y = 57; X = 4, а Y = 58; X = 4, а Y = 59; X = 4, а Y = 60; X = 4, а Y = 61; X = 4, а Y = 62; X = 4, а Y = 63; X = 4, а Y = 64; X = 4, а Y = 65; X = 4, а Y = 66; X = 4, а Y = 67; X = 4, а Y = 68; X = 4, а Y = 69; X = 4, а Y = 70; X = 4, а Y = 71; X = 4, а Y = 72; X = 4, а Y = 73; X = 4, а Y = 74; X = 4, а Y = 75; X = 4, а Y = 76; X = 4, а Y = 77; X = 4, а Y = 78; X = 4, а Y = 79; X = 4, а Y = 80; X = 4, а Y = 81; X = 4, а Y = 82; X = 4, а Y = 83; X = 4, а Y = 84; X = 4, а Y = 85; X = 4, а Y = 86; X = 4, а Y = 87; X = 4, а Y = 88; X = 4, а Y = 89; X = 4, а Y = 90; X = 4, а Y = 91; X = 4, а Y = 92;
X = 5, а Y = 1; X = 5, а Y = 2; X = 5, а Y = 3; X = 5, а Y = 4; X = 5, а Y = 5; X = 5, а Y = 6; X = 5, а Y = 7; X = 5, а Y = 8; X = 5, а Y = 9; X = 5, а Y = 10; X = 5, а Y = 11; X = 5, а Y = 12; X = 5, а Y = 13; X = 5, а Y = 14; X = 5, а Y = 15; X = 5, а Y = 16; X = 5, а Y = 17; X = 5, а Y = 18; X = 5, а Y = 19; X = 5, а Y = 20; X = 5, а Y = 21; X = 5, а Y = 22; X = 5, а Y = 23; X = 5, а Y = 24; X = 5, а Y = 25; X = 5, а Y = 26; X = 5, а Y = 27; X = 5, а Y = 28; X = 5, а Y = 29; X = 5, а Y = 30; X = 5, а Y = 31; X = 5, а Y = 32; X = 5, а Y = 33; X = 5, а Y = 34; X = 5, а Y = 35; X = 5, а Y = 36; X = 5, а Y = 37; X = 5, а Y = 38; X = 5, а Y = 39; X = 5, а Y = 40; X = 5, а Y = 41; X = 5, а Y = 42; X = 5, а Y = 43; X = 5, а Y = 44; X = 5, а Y = 45; X = 5, а Y = 46; X = 5, а Y = 47; X = 5, а Y = 48; X = 5, а Y = 49; X = 5, а Y = 50; X = 5, а Y = 51; X = 5, а Y = 52; X = 5, а Y = 53; X = 5, а Y = 54; X = 5, а Y = 55; X = 5, а Y = 56; X = 5, а Y = 57; X = 5, а Y = 58; X = 5, а Y = 59; X = 5, а Y = 60; X = 5, а Y = 61; X = 5, а Y = 62; X = 5, а Y = 63; X = 5, а Y = 64; X = 5, а Y = 65; X = 5, а Y = 66; X = 5, а Y = 67; X = 5, а Y = 68; X = 5, а Y = 69; X = 5, а Y = 70; X = 5, а Y = 71; X = 5, а Y = 72; X = 5, а Y = 73; X = 5, а Y = 74; X = 5, а Y = 75; X = 5, а Y = 76; X = 5, а Y = 77; X = 5, а Y = 78; X = 5, а Y = 79; X = 5, а Y = 80; X = 5, а Y = 81; X = 5, а Y = 82; X = 5, а Y = 83; X = 5, а Y = 84; X = 5, а Y = 85; X = 5, а Y = 86; X = 5, а Y = 87; X = 5, а Y = 88; X = 5, а Y = 89; X = 5, а Y = 90; X = 5, а Y = 91; X = 5, а Y = 92;
X = 6, а Y = 1; X = 6, а Y = 2; X = 6, а Y = 3; X = 6, а Y = 4; X = 6, а Y = 5; X = 6, а Y = 6; X = 6, а Y = 7; X = 6, а Y = 8; X = 6, а Y = 9; X = 6, а Y = 10; X = 6, а Y = 11; X = 6, а Y = 12; X = 6, а Y = 13; X = 6, а Y = 14; X = 6, а Y = 15; X = 6, а Y = 16; X = 6, а Y = 17; X = 6, а Y = 18; X = 6, а Y = 19; X = 6, а Y = 20; X = 6, а Y = 21; X = 6, а Y = 22; X = 6, а Y = 23; X = 6, а Y = 24; X = 6, а Y = 25; X = 6, а Y = 26; X = 6, а Y = 27; X = 6, а Y = 28; X = 6, а Y = 29; X = 6, а Y = 30; X = 6, а Y = 31; X = 6, а Y = 32; X = 6, а Y = 33; X = 6, а Y = 34; X = 6, а Y = 35; X = 6, а Y = 36; X = 6, а Y = 37; X = 6, а Y = 38; X = 6, а Y = 39; X = 6, а Y = 40; X = 6, а Y = 41; X = 6, а Y = 42; X = 6, а Y = 43; X = 6, а Y = 44; X = 6, а Y = 45; X = 6, а Y = 46; X = 6, а Y = 47; X = 6, а Y = 48; X = 6, а Y = 49; X = 6, а Y = 50; X = 6, а Y = 51; X = 6, а Y = 52; X = 6, а Y = 53; X = 6, а Y = 54; X = 6, а Y = 55; X = 6, а Y = 56; X = 6, а Y = 57; X = 6, а Y = 58; X = 6, а Y = 59; X = 6, а Y = 60; X = 6, а Y = 61; X = 6, а Y = 62; X = 6, а Y = 63; X = 6, а Y = 64; X = 6, а Y = 65; X = 6, а Y = 66; X = 6, а Y = 67; X = 6, а Y = 68; X = 6, а Y = 69; X = 6, а Y = 70; X = 6, а Y = 71; X = 6, а Y = 72; X = 6, а Y = 73; X = 6, а Y = 74; X = 6, а Y = 75; X = 6, а Y = 76; X = 6, а Y = 77; X = 6, а Y = 78; X = 6, а Y = 79; X = 6, а Y = 80; X = 6, а Y = 81; X = 6, а Y = 82; X = 6, а Y = 83; X = 6, а Y = 84; X = 6, а Y = 85; X = 6, а Y = 86; X = 6, а Y = 87; X = 6, а Y = 88; X = 6, а Y = 89; X = 6, а Y = 90; X = 6, а Y = 91; X = 6, а Y = 92;
X = 7, а Y = 1; X = 7, а Y = 2; X = 7, а Y = 3; X = 7, а Y = 4; X = 7, а Y = 5; X = 7, а Y = 6; X = 7, а Y = 7; X = 7, а Y = 8; X = 7, а Y = 9; X = 7, а Y = 10; X = 7, а Y = 11; X = 7, а Y = 12; X = 7, а Y = 13; X = 7, а Y = 14; X = 7, а Y = 15; X = 7, а Y = 16; X = 7, а Y = 17; X = 7, а Y = 18; X = 7, а Y = 19; X = 7, а Y = 20; X = 7, а Y = 21; X = 7, а Y = 22; X = 7, а Y = 23; X = 7, а Y = 24; X = 7, а Y = 25; X = 7, а Y = 26; X = 7, а Y = 27; X = 7, а Y = 28; X = 7, а Y = 29; X = 7, а Y = 30; X = 7, а Y = 31; X = 7, а Y = 32; X = 7, а Y = 33; X = 7, а Y = 34; X = 7, а Y = 35; X = 7, а Y = 36; X = 7, а Y = 37; X = 7, а Y = 38; X = 7, а Y = 39; X = 7, а Y = 40; X = 7, а Y = 41; X = 7, а Y = 42; X = 7, а Y = 43; X = 7, а Y = 44; X = 7, а Y = 45; X = 7, а Y = 46; X = 7, а Y = 47; X = 7, а Y = 48; X = 7, а Y = 49; X = 7, а Y = 50; X = 7, а Y = 51; X = 7, а Y = 52; X = 7, а Y = 53; X = 7, а Y = 54; X = 7, а Y = 55; X = 7, а Y = 56; X = 7, а Y = 57; X = 7, а Y = 58; X = 7, а Y = 59; X = 7, а Y = 60; X = 7, а Y = 61; X = 7, а Y = 62; X = 7, а Y = 63; X = 7, а Y = 64; X = 7, а Y = 65; X = 7, а Y = 66; X = 7, а Y = 67; X = 7, а Y = 68; X = 7, а Y = 69; X = 7, а Y = 70; X = 7, а Y = 71; X = 7, а Y = 72; X = 7, а Y = 73; X = 7, а Y = 74; X = 7, а Y = 75; X = 7, а Y = 76; X = 7, а Y = 77; X = 7, а Y = 78; X = 7, а Y = 79; X = 7, а Y = 80; X = 7, а Y = 81; X = 7, а Y = 82; X = 7, а Y = 83; X = 7, а Y = 84; X = 7, а Y = 85; X = 7, а Y = 86; X = 7, а Y = 87; X = 7, а Y = 88; X = 7, а Y = 89; X = 7, а Y = 90; X = 7, а Y = 91; X = 7, а Y = 92;
X = 8, а Y = 1; X = 8, а Y = 2; X = 8, а Y = 3; X = 8, а Y = 4; X = 8, а Y = 5; X = 8, а Y = 6; X = 8, а Y = 7; X = 8, а Y = 8; X = 8, а Y = 9; X = 8, а Y = 10; X = 8, а Y = 11; X = 8, а Y = 12; X = 8, а Y = 13; X = 8, а Y = 14; X = 8, а Y = 15; X = 8, а Y = 16; X = 8, а Y = 17; X = 8, а Y = 18; X = 8, а Y = 19; X = 8, а Y = 20; X = 8, а Y = 21; X = 8, а Y = 22; X = 8, а Y = 23; X = 8, а Y = 24; X = 8, а Y = 25; X = 8, а Y = 26; X = 8, а Y = 27; X = 8, а Y = 28; X = 8, а Y = 29; X = 8, а Y = 30; X = 8, а Y = 31; X = 8, а Y = 32; X = 8, а Y = 33; X = 8, а Y = 34; X = 8, а Y = 35; X = 8, а Y = 36; X = 8, а Y = 37; X = 8, а Y = 38; X = 8, а Y = 39; X = 8, а Y = 40; X = 8, а Y = 41; X = 8, а Y = 42; X = 8, а Y = 43; X = 8, а Y = 44; X = 8, а Y = 45; X = 8, а Y = 46; X = 8, а Y = 47; X = 8, а Y = 48; X = 8, а Y = 49; X = 8, а Y = 50; X = 8, а Y = 51; X = 8, а Y = 52; X = 8, а Y = 53; X = 8, а Y = 54; X = 8, а Y = 55; X = 8, а Y = 56; X = 8, а Y = 57; X = 8, а Y = 58; X = 8, а Y = 59; X = 8, а Y = 60; X = 8, а Y = 61; X = 8, а Y = 62; X = 8, а Y = 63; X = 8, а Y = 64; X = 8, а Y = 65; X = 8, а Y = 66; X = 8, а Y = 67; X = 8, а Y = 68; X = 8, а Y = 69; X = 8, а Y = 70; X = 8, а Y = 71; X = 8, а Y = 72; X = 8, а Y = 73; X = 8, а Y = 74; X = 8, а Y = 75; X = 8, а Y = 76; X = 8, а Y = 77; X = 8, а Y = 78; X = 8, а Y = 79; X = 8, а Y = 80; X = 8, а Y = 81; X = 8, а Y = 82; X = 8, а Y = 83; X = 8, а Y = 84; X = 8, а Y = 85; X = 8, а Y = 86; X = 8, а Y = 87; X = 8, а Y = 88; X = 8, а Y = 89; X = 8, а Y = 90; X = 8, а Y = 91; X = 8, а Y = 92;
X = 9, а Y = 1; X = 9, а Y = 2; X = 9, а Y = 3; X = 9, а Y = 4; X = 9, а Y = 5; X = 9, а Y = 6; X = 9, а Y = 7; X = 9, а Y = 8; X = 9, а Y = 9; X = 9, а Y = 10; X = 9, а Y = 11; X = 9, а Y = 12; X = 9, а Y = 13; X = 9, а Y = 14; X = 9, а Y = 15; X = 9, а Y = 16; X = 9, а Y = 17; X = 9, а Y = 18; X = 9, а Y = 19; X = 9, а Y = 20; X = 9, а Y = 21; X = 9, а Y = 22; X = 9, а Y = 23; X = 9, а Y = 24; X = 9, а Y = 25; X = 9, а Y = 26; X = 9, а Y = 27; X = 9, а Y = 28; X = 9, а Y = 29; X = 9, а Y = 30; X = 9, а Y = 31; X = 9, а Y = 32; X = 9, а Y = 33; X = 9, а Y = 34; X = 9, а Y = 35; X = 9, а Y = 36; X = 9, а Y = 37; X = 9, а Y = 38; X = 9, а Y = 39; X = 9, а Y = 40; X = 9, а Y = 41; X = 9, а Y = 42; X = 9, а Y = 43; X = 9, а Y = 44; X = 9, а Y = 45; X = 9, а Y = 46; X = 9, а Y = 47; X = 9, а Y = 48; X = 9, а Y = 49; X = 9, а Y = 50; X = 9, а Y = 51; X = 9, а Y = 52; X = 9, а Y = 53; X = 9, а Y = 54; X = 9, а Y = 55; X = 9, а Y = 56; X = 9, а Y = 57; X = 9, а Y = 58; X = 9, а Y = 59; X = 9, а Y = 60; X = 9, а Y = 61; X = 9, а Y = 62; X = 9, а Y = 63; X = 9, а Y = 64; X = 9, а Y = 65; X = 9, а Y = 66; X = 9, а Y = 67; X = 9, а Y = 68; X = 9, а Y = 69; X = 9, а Y = 70; X = 9, а Y = 71; X = 9, а Y = 72; X = 9, а Y = 73; X = 9, а Y = 74; X = 9, а Y = 75; X = 9, а Y = 76; X = 9, а Y = 77; X = 9, а Y = 78; X = 9, а Y = 79; X = 9, а Y = 80; X = 9, а Y = 81; X = 9, а Y = 82; X = 9, а Y = 83; X = 9, а Y = 84; X = 9, а Y = 85; X = 9, а Y = 86; X = 9, а Y = 87; X = 9, а Y = 88; X = 9, а Y = 89; X = 9, а Y = 90; X = 9, а Y = 91; X = 9, а Y = 92;
X = 10, а Y = 1; X = 10, а Y = 2; X = 10, а Y = 3; X = 10, а Y = 4; X = 10, а Y = 5; X = 10, а Y = 6; X = 10, а Y = 7; X = 10, а Y = 8; X = 10, а Y = 9; X = 10, а Y = 10; X = 10, а Y = 11; X = 10, а Y = 12; X = 10, а Y = 13; X = 10, а Y = 14; X = 10, а Y = 15; X = 10, а Y = 16; X = 10, а Y = 17; X = 10, а Y = 18; X = 10, а Y = 19; X = 10, а Y = 20; X = 10, а Y = 21; X = 10, а Y = 22; X = 10, а Y = 23; X = 10, а Y = 24; X = 10, а Y = 25; X = 10, а Y = 26; X = 10, а Y = 27; X = 10, а Y = 28; X = 10, а Y = 29; X = 10, а Y = 30; X = 10, а Y = 31; X = 10, а Y = 32; X = 10, а Y = 33; X = 10, а Y = 34; X = 10, а Y = 35; X = 10, а Y = 36; X = 10, а Y = 37; X = 10, а Y = 38; X = 10, а Y = 39; X = 10, а Y = 40; X = 10, а Y = 41; X = 10, а Y = 42; X = 10, а Y = 43; X = 10, а Y = 44; X = 10, а Y = 45; X = 10, а Y = 46; X = 10, а Y = 47; X = 10, а Y = 48; X = 10, а Y = 49; X = 10, а Y = 50; X = 10, а Y = 51; X = 10, а Y = 52; X = 10, а Y = 53; X = 10, а Y = 54; X = 10, а Y = 55; X = 10, а Y = 56; X = 10, а Y = 57; X = 10, а Y = 58; X = 10, а Y = 59; X = 10, а Y = 60; X = 10, а Y = 61; X = 10, а Y = 62; X = 10, а Y = 63; X = 10, а Y = 64; X = 10, а Y = 65; X = 10, а Y = 66; X = 10, а Y = 67; X = 10, а Y = 68; X = 10, а Y = 69; X = 10, а Y = 70; X = 10, а Y = 71; X = 10, а Y = 72; X = 10, а Y = 73; X = 10, а Y = 74; X = 10, а Y = 75; X = 10, а Y = 76; X = 10, а Y = 77; X = 10, а Y = 78; X = 10, а Y = 79; X = 10, а Y = 80; X = 10, а Y = 81; X = 10, а Y = 82; X = 10, а Y = 83; X = 10, а Y = 84; X = 10, а Y = 85; X = 10, а Y = 86; X = 10, а Y = 87; X = 10, а Y = 88; X = 10, а Y = 89; X = 10, а Y = 90; X = 10, а Y = 91; X = 10, а Y = 92;
X = 11, а Y = 1; X = 11, а Y = 2; X = 11, а Y = 3; X = 11, а Y = 4; X = 11, а Y = 5; X = 11, а Y = 6; X = 11, а Y = 7; X = 11, а Y = 8; X = 11, а Y = 9; X = 11, а Y = 10; X = 11, а Y = 11; X = 11, а Y = 12; X = 11, а Y = 13; X = 11, а Y = 14; X = 11, а Y = 15; X = 11, а Y = 16; X = 11, а Y = 17; X = 11, а Y = 18; X = 11, а Y = 19; X = 11, а Y = 20; X = 11, а Y = 21; X = 11, а Y = 22; X = 11, а Y = 23; X = 11, а Y = 24; X = 11, а Y = 25; X = 11, а Y = 26; X = 11, а Y = 27; X = 11, а Y = 28; X = 11, а Y = 29; X = 11, а Y = 30; X = 11, а Y = 31; X = 11, а Y = 32; X = 11, а Y = 33; X = 11, а Y = 34; X = 11, а Y = 35; X = 11, а Y = 36; X = 11, а Y = 37; X = 11, а Y = 38; X = 11, а Y = 39; X = 11, а Y = 40; X = 11, а Y = 41; X = 11, а Y = 42; X = 11, а Y = 43; X = 11, а Y = 44; X = 11, а Y = 45; X = 11, а Y = 46; X = 11, а Y = 47; X = 11, а Y = 48; X = 11, а Y = 49; X = 11, а Y = 50; X = 11, а Y = 51; X = 11, а Y = 52; X = 11, а Y = 53; X = 11, а Y = 54; X = 11, а Y = 55; X = 11, а Y = 56; X = 11, а Y = 57; X = 11, а Y = 58; X = 11, а Y = 59; X = 11, а Y = 60; X = 11, а Y = 61; X = 11, а Y = 62; X = 11, а Y = 63; X = 11, а Y = 64; X = 11, а Y = 65; X = 11, а Y = 66; X = 11, а Y = 67; X = 11, а Y = 68; X = 11, а Y = 69; X = 11, а Y = 70; X = 11, а Y = 71; X = 11, а Y = 72; X = 11, а Y = 73; X = 11, а Y = 74; X = 11, а Y = 75; X = 11, а Y = 76; X = 11, а Y = 77; X = 11, а Y = 78; X = 11, а Y = 79; X = 11, а Y = 80; X = 11, а Y = 81; X = 11, а Y = 82; X = 11, а Y = 83; X = 11, а Y = 84; X = 11, а Y = 85; X = 11, а Y = 86; X = 11, а Y = 87; X = 11, а Y = 88; X = 11, а Y = 89; X = 11, а Y = 90; X = 11, а Y = 91; X = 11, а Y = 92;
X = 12, а Y = 1; X = 12, а Y = 2; X = 12, а Y = 3; X = 12, а Y = 4; X = 12, а Y = 5; X = 12, а Y = 6; X = 12, а Y = 7; X = 12, а Y = 8; X = 12, а Y = 9; X = 12, а Y = 10; X = 12, а Y = 11; X = 12, а Y = 12; X = 12, а Y = 13; X = 12, а Y = 14; X = 12, а Y = 15; X = 12, а Y = 16; X = 12, а Y = 17; X = 12, а Y = 18; X = 12, а Y = 19; X = 12, а Y = 20; X = 12, а Y = 21; X = 12, а Y = 22; X = 12, а Y = 23; X = 12, а Y = 24; X = 12, а Y = 25; X = 12, а Y = 26; X = 12, а Y = 27; X = 12, а Y = 28; X = 12, а Y = 29; X = 12, а Y = 30; X = 12, а Y = 31; X = 12, а Y = 32; X = 12, а Y = 33; X = 12, а Y = 34; X = 12, а Y = 35; X = 12, а Y = 36; X = 12, а Y = 37; X = 12, а Y = 38; X = 12, а Y = 39; X = 12, а Y = 40; X = 12, а Y = 41; X = 12, а Y = 42; X = 12, а Y = 43; X = 12, а Y = 44; X = 12, а Y = 45; X = 12, а Y = 46; X = 12, а Y = 47; X = 12, а Y = 48; X = 12, а Y = 49; X = 12, а Y = 50; X = 12, а Y = 51; X = 12, а Y = 52; X = 12, а Y = 53; X = 12, а Y = 54; X = 12, а Y = 55; X = 12, а Y = 56; X = 12, а Y = 57; X = 12, а Y = 58; X = 12, а Y = 59; X = 12, а Y = 60; X = 12, а Y = 61; X = 12, а Y = 62; X = 12, а Y = 63; X = 12, а Y = 64; X = 12, а Y = 65; X = 12, а Y = 66; X = 12, а Y = 67; X = 12, а Y = 68; X = 12, а Y = 69; X = 12, а Y = 70; X = 12, а Y = 71; X = 12, а Y = 72; X = 12, а Y = 73; X = 12, а Y = 74; X = 12, а Y = 75; X = 12, а Y = 76; X = 12, а Y = 77; X = 12, а Y = 78; X = 12, а Y = 79; X = 12, а Y = 80; X = 12, а Y = 81; X = 12, а Y = 82; X = 12, а Y = 83; X = 12, а Y = 84; X = 12, а Y = 85; X = 12, а Y = 86; X = 12, а Y = 87; X = 12, а Y = 88; X = 12, а Y = 89; X = 12, а Y = 90; X = 12, а Y = 91; или X = 12, а Y = 92.
В одном воплощении X = 2, а Y = 3. В другом воплощении X = 12, а Y = 9.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с OX40 (CD134), а второй связывающий домен связывается с CD27, причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB134_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-92, как показано в табл. 8, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB27_Y, где Y выбран из группы, состоящей из 1-186, как показано в табл. 7.
В различных воплощениях X = 1, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 2, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 3, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 4, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 5, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 6, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 7, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 8, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 9, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 10, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 11, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 12, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 13, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 14, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 15, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 16, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 17, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 18, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 19, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 20, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 21, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 22, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 23, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 24, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 25, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 26, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 27, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 28, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 29, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 30, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 31, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 32, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 33, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 34, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 35, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 36, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 37, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 38, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 39, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 40, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 41, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 42, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 43, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 44, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 45, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 46, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 47, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 48, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 49, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 50, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 51, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 52, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 53, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 54, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 55, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 56, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 57, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 58, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 59, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 60, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 61, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 62, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 63, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 64, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 65, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 66, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 67, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 68, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 69, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 70, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 71, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 72, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 73, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 74, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 75, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 76, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 77, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 78, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 79, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 80, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 81, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 82, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 83, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 84, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 85, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 86, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 87, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 88, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 89, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 90, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 91, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; или X = 92, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186.
В различных воплощениях:
X = 1, а Y = 1; X = 1, а Y = 2; X = 1, а Y = 3; X = 1, а Y = 4; X = 1, а Y = 5; X = 1, а Y = 6; X = 1, а Y = 7; X = 1, а Y = 8; X = 1, а Y = 9; X = 1, а Y = 10; X = 1, а Y = 11; X = 1, а Y = 12; X = 1, а Y = 13; X = 1, а Y = 14; X = 1, а Y = 15; X = 1, а Y = 16; X = 1, а Y = 17; X = 1, а Y = 18; X = 1, а Y = 19; X = 1, а Y = 20; X = 1, а Y = 21; X = 1, а Y = 22; X = 1, а Y = 23; X = 1, а Y = 24; X = 1, а Y = 25; X = 1, а Y = 26; X = 1, а Y = 27; X = 1, а Y = 28; X = 1, а Y = 29; X = 1, а Y = 30; X = 1, а Y = 31; X = 1, а Y = 32; X = 1, а Y = 33; X = 1, а Y = 34; X = 1, а Y = 35; X = 1, а Y = 36; X = 1, а Y = 37; X = 1, а Y = 38; X = 1, а Y = 39; X = 1, а Y = 40; X = 1, а Y = 41; X = 1, а Y = 42; X = 1, а Y = 43; X = 1, а Y = 44; X = 1, а Y = 45; X = 1, а Y = 46; X = 1, а Y = 47; X = 1, а Y = 48; X = 1, а Y = 49; X = 1, а Y = 50; X = 1, а Y = 51; X = 1, а Y = 52; X = 1, а Y = 53; X = 1, а Y = 54; X = 1, а Y = 55; X = 1, а Y = 56; X = 1, а Y = 57; X = 1, а Y = 58; X = 1, а Y = 59; X = 1, а Y = 60; X = 1, а Y = 61; X = 1, а Y = 62; X = 1, а Y = 63; X = 1, а Y = 64; X = 1, а Y = 65; X = 1, а Y = 66; X = 1, а Y = 67; X = 1, а Y = 68; X = 1, а Y = 69; X = 1, а Y = 70; X = 1, а Y = 71; X = 1, а Y = 72; X = 1, а Y = 73; X = 1, а Y = 74; X = 1, а Y = 75; X = 1, а Y = 76; X = 1, а Y = 77; X = 1, а Y = 78; X = 1, а Y = 79; X = 1, а Y = 80; X = 1, а Y = 81; X = 1, а Y = 82; X = 1, а Y = 83; X = 1, а Y = 84; X = 1, а Y = 85; X = 1, а Y = 86; X = 1, а Y = 87; X = 1, а Y = 88; X = 1, а Y = 89; X = 1, а Y = 90; X = 1, а Y = 91; X = 1, а Y = 92; X = 1, а Y = 93; X = 1, а Y = 94; X = 1, а Y = 95; X = 1, а Y = 96; X = 1, а Y = 97; X = 1, а Y = 98; X = 1, а Y = 99; X = 1, а Y = 100; X = 1, а Y = 101; X = 1, а Y = 102; X = 1, а Y = 103; X = 1, а Y = 104; X = 1, а Y = 105; X = 1, а Y = 106; X = 1, а Y = 107; X = 1, а Y = 108; X = 1, а Y = 109; X = 1, а Y = 110; X = 1, а Y = 111; X = 1, а Y = 112; X = 1, а Y = 113; X = 1, а Y = 114; X = 1, а Y = 115; X = 1, а Y = 116; X = 1, а Y = 117; X = 1, а Y = 118; X = 1, а Y = 119; X = 1, а Y = 120; X = 1, а Y = 121; X = 1, а Y = 122; X = 1, а Y = 123; X = 1, а Y = 124; X = 1, а Y = 125; X = 1, а Y = 126; X = 1, а Y = 127; X = 1, а Y = 128; X = 1, а Y = 129; X = 1, а Y = 130; X = 1, а Y = 131; X = 1, а Y = 132; X = 1, а Y = 133; X = 1, а Y = 134; X = 1, а Y = 135; X = 1, а Y = 136; X = 1, а Y = 137; X = 1, а Y = 138; X = 1, а Y = 139; X = 1, а Y = 140; X = 1, а Y = 141; X = 1, а Y = 142; X = 1, а Y = 143; X = 1, а Y = 144; X = 1, а Y = 145; X = 1, а Y = 146; X = 1, а Y = 147; X = 1, а Y = 148; X = 1, а Y = 149; X = 1, а Y = 150; X = 1, а Y = 151; X = 1, а Y = 152; X = 1, а Y = 153; X = 1, а Y = 154; X = 1, а Y = 155; X = 1, а Y = 156; X = 1, а Y = 157; X = 1, а Y = 158; X = 1, а Y = 159; X = 1, а Y = 160; X = 1, а Y = 161; X = 1, а Y = 162; X = 1, а Y = 163; X = 1, а Y = 164; X = 1, а Y = 165; X = 1, а Y = 166; X = 1, а Y = 167; X = 1, а Y = 168; X = 1, а Y = 169; X = 1, а Y = 170; X = 1, а Y = 171; X = 1, а Y = 172; X = 1, а Y = 173; X = 1, а Y = 174; X = 1, а Y = 175; X = 1, а Y = 176; X = 1, а Y = 177; X = 1, а Y = 178; X = 1, а Y = 179; X = 1, а Y = 180; X = 1, а Y = 181; X = 1, а Y = 182; X = 1, а Y = 183; X = 1, а Y = 184; X = 1, а Y = 185; X = 1, а Y = 186;
X = 2, а Y = 1; X = 2, а Y = 2; X = 2, а Y = 3; X = 2, а Y = 4; X = 2, а Y = 5; X = 2, а Y = 6; X = 2, а Y = 7; X = 2, а Y = 8; X = 2, а Y = 9; X = 2, а Y = 10; X = 2, а Y = 11; X = 2, а Y = 12; X = 2, а Y = 13; X = 2, а Y = 14; X = 2, а Y = 15; X = 2, а Y = 16; X = 2, а Y = 17; X = 2, а Y = 18; X = 2, а Y = 19; X = 2, а Y = 20; X = 2, а Y = 21; X = 2, а Y = 22; X = 2, а Y = 23; X = 2, а Y = 24; X = 2, а Y = 25; X = 2, а Y = 26; X = 2, а Y = 27; X = 2, а Y = 28; X = 2, а Y = 29; X = 2, а Y = 30; X = 2, а Y = 31; X = 2, а Y = 32; X = 2, а Y = 33; X = 2, а Y = 34; X = 2, а Y = 35; X = 2, а Y = 36; X = 2, а Y = 37; X = 2, а Y = 38; X = 2, а Y = 39; X = 2, а Y = 40; X = 2, а Y = 41; X = 2, а Y = 42; X = 2, а Y = 43; X = 2, а Y = 44; X = 2, а Y = 45; X = 2, а Y = 46; X = 2, а Y = 47; X = 2, а Y = 48; X = 2, а Y = 49; X = 2, а Y = 50; X = 2, а Y = 51; X = 2, а Y = 52; X = 2, а Y = 53; X = 2, а Y = 54; X = 2, а Y = 55; X = 2, а Y = 56; X = 2, а Y = 57; X = 2, а Y = 58; X = 2, а Y = 59; X = 2, а Y = 60; X = 2, а Y = 61; X = 2, а Y = 62; X = 2, а Y = 63; X = 2, а Y = 64; X = 2, а Y = 65; X = 2, а Y = 66; X = 2, а Y = 67; X = 2, а Y = 68; X = 2, а Y = 69; X = 2, а Y = 70; X = 2, а Y = 71; X = 2, а Y = 72; X = 2, а Y = 73; X = 2, а Y = 74; X = 2, а Y = 75; X = 2, а Y = 76; X = 2, а Y = 77; X = 2, а Y = 78; X = 2, а Y = 79; X = 2, а Y = 80; X = 2, а Y = 81; X = 2, а Y = 82; X = 2, а Y = 83; X = 2, а Y = 84; X = 2, а Y = 85; X = 2, а Y = 86; X = 2, а Y = 87; X = 2, а Y = 88; X = 2, а Y = 89; X = 2, а Y = 90; X = 2, а Y = 91; X = 2, а Y = 92; X = 2, а Y = 93; X = 2, а Y = 94; X = 2, а Y = 95; X = 2, а Y = 96; X = 2, а Y = 97; X = 2, а Y = 98; X = 2, а Y = 99; X = 2, а Y = 100; X = 2, а Y = 101; X = 2, а Y = 102; X = 2, а Y = 103; X = 2, а Y = 104; X = 2, а Y = 105; X = 2, а Y = 106; X = 2, а Y = 107; X = 2, а Y = 108; X = 2, а Y = 109; X = 2, а Y = 110; X = 2, а Y = 111; X = 2, а Y = 112; X = 2, а Y = 113; X = 2, а Y = 114; X = 2, а Y = 115; X = 2, а Y = 116; X = 2, а Y = 117; X = 2, а Y = 118; X = 2, а Y = 119; X = 2, а Y = 120; X = 2, а Y = 121; X = 2, а Y = 122; X = 2, а Y = 123; X = 2, а Y = 124; X = 2, а Y = 125; X = 2, а Y = 126; X = 2, а Y = 127; X = 2, а Y = 128; X = 2, а Y = 129; X = 2, а Y = 130; X = 2, а Y = 131; X = 2, а Y = 132; X = 2, а Y = 133; X = 2, а Y = 134; X = 2, а Y = 135; X = 2, а Y = 136; X = 2, а Y = 137; X = 2, а Y = 138; X = 2, а Y = 139; X = 2, а Y = 140; X = 2, а Y = 141; X = 2, а Y = 142; X = 2, а Y = 143; X = 2, а Y = 144; X = 2, а Y = 145; X = 2, а Y = 146; X = 2, а Y = 147; X = 2, а Y = 148; X = 2, а Y = 149; X = 2, а Y = 150; X = 2, а Y = 151; X = 2, а Y = 152; X = 2, а Y = 153; X = 2, а Y = 154; X = 2, а Y = 155; X = 2, а Y = 156; X = 2, а Y = 157; X = 2, а Y = 158; X = 2, а Y = 159; X = 2, а Y = 160; X = 2, а Y = 161; X = 2, а Y = 162; X = 2, а Y = 163; X = 2, а Y = 164; X = 2, а Y = 165; X = 2, а Y = 166; X = 2, а Y = 167; X = 2, а Y = 168; X = 2, а Y = 169; X = 2, а Y = 170; X = 2, а Y = 171; X = 2, а Y = 172; X = 2, а Y = 173; X = 2, а Y = 174; X = 2, а Y = 175; X = 2, а Y = 176; X = 2, а Y = 177; X = 2, а Y = 178; X = 2, а Y = 179; X = 2, а Y = 180; X = 2, а Y = 181; X = 2, а Y = 182; X = 2, а Y = 183; X = 2, а Y = 184; X = 2, а Y = 185; X = 2, а Y = 186;
X = 3, а Y = 1; X = 3, а Y = 2; X = 3, а Y = 3; X = 3, а Y = 4; X = 3, а Y = 5; X = 3, а Y = 6; X = 3, а Y = 7; X = 3, а Y = 8; X = 3, а Y = 9; X = 3, а Y = 10; X = 3, а Y = 11; X = 3, а Y = 12; X = 3, а Y = 13; X = 3, а Y = 14; X = 3, а Y = 15; X = 3, а Y = 16; X = 3, а Y = 17; X = 3, а Y = 18; X = 3, а Y = 19; X = 3, а Y = 20; X = 3, а Y = 21; X = 3, а Y = 22; X = 3, а Y = 23; X = 3, а Y = 24; X = 3, а Y = 25; X = 3, а Y = 26; X = 3, а Y = 27; X = 3, а Y = 28; X = 3, а Y = 29; X = 3, а Y = 30; X = 3, а Y = 31; X = 3, а Y = 32; X = 3, а Y = 33; X = 3, а Y = 34; X = 3, а Y = 35; X = 3, а Y = 36; X = 3, а Y = 37; X = 3, а Y = 38; X = 3, а Y = 39; X = 3, а Y = 40; X = 3, а Y = 41; X = 3, а Y = 42; X = 3, а Y = 43; X = 3, а Y = 44; X = 3, а Y = 45; X = 3, а Y = 46; X = 3, а Y = 47; X = 3, а Y = 48; X = 3, а Y = 49; X = 3, а Y = 50; X = 3, а Y = 51; X = 3, а Y = 52; X = 3, а Y = 53; X = 3, а Y = 54; X = 3, а Y = 55; X = 3, а Y = 56; X = 3, а Y = 57; X = 3, а Y = 58; X = 3, а Y = 59; X = 3, а Y = 60; X = 3, а Y = 61; X = 3, а Y = 62; X = 3, а Y = 63; X = 3, а Y = 64; X = 3, а Y = 65; X = 3, а Y = 66; X = 3, а Y = 67; X = 3, а Y = 68; X = 3, а Y = 69; X = 3, а Y = 70; X = 3, а Y = 71; X = 3, а Y = 72; X = 3, а Y = 73; X = 3, а Y = 74; X = 3, а Y = 75; X = 3, а Y = 76; X = 3, а Y = 77; X = 3, а Y = 78; X = 3, а Y = 79; X = 3, а Y = 80; X = 3, а Y = 81; X = 3, а Y = 82; X = 3, а Y = 83; X = 3, а Y = 84; X = 3, а Y = 85; X = 3, а Y = 86; X = 3, а Y = 87; X = 3, а Y = 88; X = 3, а Y = 89; X = 3, а Y = 90; X = 3, а Y = 91; X = 3, а Y = 92; X = 3, а Y = 93; X = 3, а Y = 94; X = 3, а Y = 95; X = 3, а Y = 96; X = 3, а Y = 97; X = 3, а Y = 98; X = 3, а Y = 99; X = 3, а Y = 100; X = 3, а Y = 101; X = 3, а Y = 102; X = 3, а Y = 103; X = 3, а Y = 104; X = 3, а Y = 105; X = 3, а Y = 106; X = 3, а Y = 107; X = 3, а Y = 108; X = 3, а Y = 109; X = 3, а Y = 110; X = 3, а Y = 111; X = 3, а Y = 112; X = 3, а Y = 113; X = 3, а Y = 114; X = 3, а Y = 115; X = 3, а Y = 116; X = 3, а Y = 117; X = 3, а Y = 118; X = 3, а Y = 119; X = 3, а Y = 120; X = 3, а Y = 121; X = 3, а Y = 122; X = 3, а Y = 123; X = 3, а Y = 124; X = 3, а Y = 125; X = 3, а Y = 126; X = 3, а Y = 127; X = 3, а Y = 128; X = 3, а Y = 129; X = 3, а Y = 130; X = 3, а Y = 131; X = 3, а Y = 132; X = 3, а Y = 133; X = 3, а Y = 134; X = 3, а Y = 135; X = 3, а Y = 136; X = 3, а Y = 137; X = 3, а Y = 138; X = 3, а Y = 139; X = 3, а Y = 140; X = 3, а Y = 141; X = 3, а Y = 142; X = 3, а Y = 143; X = 3, а Y = 144; X = 3, а Y = 145; X = 3, а Y = 146; X = 3, а Y = 147; X = 3, а Y = 148; X = 3, а Y = 149; X = 3, а Y = 150; X = 3, а Y = 151; X = 3, а Y = 152; X = 3, а Y = 153; X = 3, а Y = 154; X = 3, а Y = 155; X = 3, а Y = 156; X = 3, а Y = 157; X = 3, а Y = 158; X = 3, а Y = 159; X = 3, а Y = 160; X = 3, а Y = 161; X = 3, а Y = 162; X = 3, а Y = 163; X = 3, а Y = 164; X = 3, а Y = 165; X = 3, а Y = 166; X = 3, а Y = 167; X = 3, а Y = 168; X = 3, а Y = 169; X = 3, а Y = 170; X = 3, а Y = 171; X = 3, а Y = 172; X = 3, а Y = 173; X = 3, а Y = 174; X = 3, а Y = 175; X = 3, а Y = 176; X = 3, а Y = 177; X = 3, а Y = 178; X = 3, а Y = 179; X = 3, а Y = 180; X = 3, а Y = 181; X = 3, а Y = 182; X = 3, а Y = 183; X = 3, а Y = 184; X = 3, а Y = 185; X = 3, а Y = 186;
X = 4, а Y = 1; X = 4, а Y = 2; X = 4, а Y = 3; X = 4, а Y = 4; X = 4, а Y = 5; X = 4, а Y = 6; X = 4, а Y = 7; X = 4, а Y = 8; X = 4, а Y = 9; X = 4, а Y = 10; X = 4, а Y = 11; X = 4, а Y = 12; X = 4, а Y = 13; X = 4, а Y = 14; X = 4, а Y = 15; X = 4, а Y = 16; X = 4, а Y = 17; X = 4, а Y = 18; X = 4, а Y = 19; X = 4, а Y = 20; X = 4, а Y = 21; X = 4, а Y = 22; X = 4, а Y = 23; X = 4, а Y = 24; X = 4, а Y = 25; X = 4, а Y = 26; X = 4, а Y = 27; X = 4, а Y = 28; X = 4, а Y = 29; X = 4, а Y = 30; X = 4, а Y = 31; X = 4, а Y = 32; X = 4, а Y = 33; X = 4, а Y = 34; X = 4, а Y = 35; X = 4, а Y = 36; X = 4, а Y = 37; X = 4, а Y = 38; X = 4, а Y = 39; X = 4, а Y = 40; X = 4, а Y = 41; X = 4, а Y = 42; X = 4, а Y = 43; X = 4, а Y = 44; X = 4, а Y = 45; X = 4, а Y = 46; X = 4, а Y = 47; X = 4, а Y = 48; X = 4, а Y = 49; X = 4, а Y = 50; X = 4, а Y = 51; X = 4, а Y = 52; X = 4, а Y = 53; X = 4, а Y = 54; X = 4, а Y = 55; X = 4, а Y = 56; X = 4, а Y = 57; X = 4, а Y = 58; X = 4, а Y = 59; X = 4, а Y = 60; X = 4, а Y = 61; X = 4, а Y = 62; X = 4, а Y = 63; X = 4, а Y = 64; X = 4, а Y = 65; X = 4, а Y = 66; X = 4, а Y = 67; X = 4, а Y = 68; X = 4, а Y = 69; X = 4, а Y = 70; X = 4, а Y = 71; X = 4, а Y = 72; X = 4, а Y = 73; X = 4, а Y = 74; X = 4, а Y = 75; X = 4, а Y = 76; X = 4, а Y = 77; X = 4, а Y = 78; X = 4, а Y = 79; X = 4, а Y = 80; X = 4, а Y = 81; X = 4, а Y = 82; X = 4, а Y = 83; X = 4, а Y = 84; X = 4, а Y = 85; X = 4, а Y = 86; X = 4, а Y = 87; X = 4, а Y = 88; X = 4, а Y = 89; X = 4, а Y = 90; X = 4, а Y = 91; X = 4, а Y = 92; X = 4, а Y = 93; X = 4, а Y = 94; X = 4, а Y = 95; X = 4, а Y = 96; X = 4, а Y = 97; X = 4, а Y = 98; X = 4, а Y = 99; X = 4, а Y = 100; X = 4, а Y = 101; X = 4, а Y = 102; X = 4, а Y = 103; X = 4, а Y = 104; X = 4, а Y = 105; X = 4, а Y = 106; X = 4, а Y = 107; X = 4, а Y = 108; X = 4, а Y = 109; X = 4, а Y = 110; X = 4, а Y = 111; X = 4, а Y = 112; X = 4, а Y = 113; X = 4, а Y = 114; X = 4, а Y = 115; X = 4, а Y = 116; X = 4, а Y = 117; X = 4, а Y = 118; X = 4, а Y = 119; X = 4, а Y = 120; X = 4, а Y = 121; X = 4, а Y = 122; X = 4, а Y = 123; X = 4, а Y = 124; X = 4, а Y = 125; X = 4, а Y = 126; X = 4, а Y = 127; X = 4, а Y = 128; X = 4, а Y = 129; X = 4, а Y = 130; X = 4, а Y = 131; X = 4, а Y = 132; X = 4, а Y = 133; X = 4, а Y = 134; X = 4, а Y = 135; X = 4, а Y = 136; X = 4, а Y = 137; X = 4, а Y = 138; X = 4, а Y = 139; X = 4, а Y = 140; X = 4, а Y = 141; X = 4, а Y = 142; X = 4, а Y = 143; X = 4, а Y = 144; X = 4, а Y = 145; X = 4, а Y = 146; X = 4, а Y = 147; X = 4, а Y = 148; X = 4, а Y = 149; X = 4, а Y = 150; X = 4, а Y = 151; X = 4, а Y = 152; X = 4, а Y = 153; X = 4, а Y = 154; X = 4, а Y = 155; X = 4, а Y = 156; X = 4, а Y = 157; X = 4, а Y = 158; X = 4, а Y = 159; X = 4, а Y = 160; X = 4, а Y = 161; X = 4, а Y = 162; X = 4, а Y = 163; X = 4, а Y = 164; X = 4, а Y = 165; X = 4, а Y = 166; X = 4, а Y = 167; X = 4, а Y = 168; X = 4, а Y = 169; X = 4, а Y = 170; X = 4, а Y = 171; X = 4, а Y = 172; X = 4, а Y = 173; X = 4, а Y = 174; X = 4, а Y = 175; X = 4, а Y = 176; X = 4, а Y = 177; X = 4, а Y = 178; X = 4, а Y = 179; X = 4, а Y = 180; X = 4, а Y = 181; X = 4, а Y = 182; X = 4, а Y = 183; X = 4, а Y = 184; X = 4, а Y = 185; X = 4, а Y = 186;
X = 5, а Y = 1; X = 5, а Y = 2; X = 5, а Y = 3; X = 5, а Y = 4; X = 5, а Y = 5; X = 5, а Y = 6; X = 5, а Y = 7; X = 5, а Y = 8; X = 5, а Y = 9; X = 5, а Y = 10; X = 5, а Y = 11; X = 5, а Y = 12; X = 5, а Y = 13; X = 5, а Y = 14; X = 5, а Y = 15; X = 5, а Y = 16; X = 5, а Y = 17; X = 5, а Y = 18; X = 5, а Y = 19; X = 5, а Y = 20; X = 5, а Y = 21; X = 5, а Y = 22; X = 5, а Y = 23; X = 5, а Y = 24; X = 5, а Y = 25; X = 5, а Y = 26; X = 5, а Y = 27; X = 5, а Y = 28; X = 5, а Y = 29; X = 5, а Y = 30; X = 5, а Y = 31; X = 5, а Y = 32; X = 5, а Y = 33; X = 5, а Y = 34; X = 5, а Y = 35; X = 5, а Y = 36; X = 5, а Y = 37; X = 5, а Y = 38; X = 5, а Y = 39; X = 5, а Y = 40; X = 5, а Y = 41; X = 5, а Y = 42; X = 5, а Y = 43; X = 5, а Y = 44; X = 5, а Y = 45; X = 5, а Y = 46; X = 5, а Y = 47; X = 5, а Y = 48; X = 5, а Y = 49; X = 5, а Y = 50; X = 5, а Y = 51; X = 5, а Y = 52; X = 5, а Y = 53; X = 5, а Y = 54; X = 5, а Y = 55; X = 5, а Y = 56; X = 5, а Y = 57; X = 5, а Y = 58; X = 5, а Y = 59; X = 5, а Y = 60; X = 5, а Y = 61; X = 5, а Y = 62; X = 5, а Y = 63; X = 5, а Y = 64; X = 5, а Y = 65; X = 5, а Y = 66; X = 5, а Y = 67; X = 5, а Y = 68; X = 5, а Y = 69; X = 5, а Y = 70; X = 5, а Y = 71; X = 5, а Y = 72; X = 5, а Y = 73; X = 5, а Y = 74; X = 5, а Y = 75; X = 5, а Y = 76; X = 5, а Y = 77; X = 5, а Y = 78; X = 5, а Y = 79; X = 5, а Y = 80; X = 5, а Y = 81; X = 5, а Y = 82; X = 5, а Y = 83; X = 5, а Y = 84; X = 5, а Y = 85; X = 5, а Y = 86; X = 5, а Y = 87; X = 5, а Y = 88; X = 5, а Y = 89; X = 5, а Y = 90; X = 5, а Y = 91; X = 5, а Y = 92; X = 5, а Y = 93; X = 5, а Y = 94; X = 5, а Y = 95; X = 5, а Y = 96; X = 5, а Y = 97; X = 5, а Y = 98; X = 5, а Y = 99; X = 5, а Y = 100; X = 5, а Y = 101; X = 5, а Y = 102; X = 5, а Y = 103; X = 5, а Y = 104; X = 5, а Y = 105; X = 5, а Y = 106; X = 5, а Y = 107; X = 5, а Y = 108; X = 5, а Y = 109; X = 5, а Y = 110; X = 5, а Y = 111; X = 5, а Y = 112; X = 5, а Y = 113; X = 5, а Y = 114; X = 5, а Y = 115; X = 5, а Y = 116; X = 5, а Y = 117; X = 5, а Y = 118; X = 5, а Y = 119; X = 5, а Y = 120; X = 5, а Y = 121; X = 5, а Y = 122; X = 5, а Y = 123; X = 5, а Y = 124; X = 5, а Y = 125; X = 5, а Y = 126; X = 5, а Y = 127; X = 5, а Y = 128; X = 5, а Y = 129; X = 5, а Y = 130; X = 5, а Y = 131; X = 5, а Y = 132; X = 5, а Y = 133; X = 5, а Y = 134; X = 5, а Y = 135; X = 5, а Y = 136; X = 5, а Y = 137; X = 5, а Y = 138; X = 5, а Y = 139; X = 5, а Y = 140; X = 5, а Y = 141; X = 5, а Y = 142; X = 5, а Y = 143; X = 5, а Y = 144; X = 5, а Y = 145; X = 5, а Y = 146; X = 5, а Y = 147; X = 5, а Y = 148; X = 5, а Y = 149; X = 5, а Y = 150; X = 5, а Y = 151; X = 5, а Y = 152; X = 5, а Y = 153; X = 5, а Y = 154; X = 5, а Y = 155; X = 5, а Y = 156; X = 5, а Y = 157; X = 5, а Y = 158; X = 5, а Y = 159; X = 5, а Y = 160; X = 5, а Y = 161; X = 5, а Y = 162; X = 5, а Y = 163; X = 5, а Y = 164; X = 5, а Y = 165; X = 5, а Y = 166; X = 5, а Y = 167; X = 5, а Y = 168; X = 5, а Y = 169; X = 5, а Y = 170; X = 5, а Y = 171; X = 5, а Y = 172; X = 5, а Y = 173; X = 5, а Y = 174; X = 5, а Y = 175; X = 5, а Y = 176; X = 5, а Y = 177; X = 5, а Y = 178; X = 5, а Y = 179; X = 5, а Y = 180; X = 5, а Y = 181; X = 5, а Y = 182; X = 5, а Y = 183; X = 5, а Y = 184; X = 5, а Y = 185; X = 5, а Y = 186;
X = 6, а Y = 1; X = 6, а Y = 2; X = 6, а Y = 3; X = 6, а Y = 4; X = 6, а Y = 5; X = 6, а Y = 6; X = 6, а Y = 7; X = 6, а Y = 8; X = 6, а Y = 9; X = 6, а Y = 10; X = 6, а Y = 11; X = 6, а Y = 12; X = 6, а Y = 13; X = 6, а Y = 14; X = 6, а Y = 15; X = 6, а Y = 16; X = 6, а Y = 17; X = 6, а Y = 18; X = 6, а Y = 19; X = 6, а Y = 20; X = 6, а Y = 21; X = 6, а Y = 22; X = 6, а Y = 23; X = 6, а Y = 24; X = 6, а Y = 25; X = 6, а Y = 26; X = 6, а Y = 27; X = 6, а Y = 28; X = 6, а Y = 29; X = 6, а Y = 30; X = 6, а Y = 31; X = 6, а Y = 32; X = 6, а Y = 33; X = 6, а Y = 34; X = 6, а Y = 35; X = 6, а Y = 36; X = 6, а Y = 37; X = 6, а Y = 38; X = 6, а Y = 39; X = 6, а Y = 40; X = 6, а Y = 41; X = 6, а Y = 42; X = 6, а Y = 43; X = 6, а Y = 44; X = 6, а Y = 45; X = 6, а Y = 46; X = 6, а Y = 47; X = 6, а Y = 48; X = 6, а Y = 49; X = 6, а Y = 50; X = 6, а Y = 51; X = 6, а Y = 52; X = 6, а Y = 53; X = 6, а Y = 54; X = 6, а Y = 55; X = 6, а Y = 56; X = 6, а Y = 57; X = 6, а Y = 58; X = 6, а Y = 59; X = 6, а Y = 60; X = 6, а Y = 61; X = 6, а Y = 62; X = 6, а Y = 63; X = 6, а Y = 64; X = 6, а Y = 65; X = 6, а Y = 66; X = 6, а Y = 67; X = 6, а Y = 68; X = 6, а Y = 69; X = 6, а Y = 70; X = 6, а Y = 71; X = 6, а Y = 72; X = 6, а Y = 73; X = 6, а Y = 74; X = 6, а Y = 75; X = 6, а Y = 76; X = 6, а Y = 77; X = 6, а Y = 78; X = 6, а Y = 79; X = 6, а Y = 80; X = 6, а Y = 81; X = 6, а Y = 82; X = 6, а Y = 83; X = 6, а Y = 84; X = 6, а Y = 85; X = 6, а Y = 86; X = 6, а Y = 87; X = 6, а Y = 88; X = 6, а Y = 89; X = 6, а Y = 90; X = 6, а Y = 91; X = 6, а Y = 92; X = 6, а Y = 93; X = 6, а Y = 94; X = 6, а Y = 95; X = 6, а Y = 96; X = 6, а Y = 97; X = 6, а Y = 98; X = 6, а Y = 99; X = 6, а Y = 100; X = 6, а Y = 101; X = 6, а Y = 102; X = 6, а Y = 103; X = 6, а Y = 104; X = 6, а Y = 105; X = 6, а Y = 106; X = 6, а Y = 107; X = 6, а Y = 108; X = 6, а Y = 109; X = 6, а Y = 110; X = 6, а Y = 111; X = 6, а Y = 112; X = 6, а Y = 113; X = 6, а Y = 114; X = 6, а Y = 115; X = 6, а Y = 116; X = 6, а Y = 117; X = 6, а Y = 118; X = 6, а Y = 119; X = 6, а Y = 120; X = 6, а Y = 121; X = 6, а Y = 122; X = 6, а Y = 123; X = 6, а Y = 124; X = 6, а Y = 125; X = 6, а Y = 126; X = 6, а Y = 127; X = 6, а Y = 128; X = 6, а Y = 129; X = 6, а Y = 130; X = 6, а Y = 131; X = 6, а Y = 132; X = 6, а Y = 133; X = 6, а Y = 134; X = 6, а Y = 135; X = 6, а Y = 136; X = 6, а Y = 137; X = 6, а Y = 138; X = 6, а Y = 139; X = 6, а Y = 140; X = 6, а Y = 141; X = 6, а Y = 142; X = 6, а Y = 143; X = 6, а Y = 144; X = 6, а Y = 145; X = 6, а Y = 146; X = 6, а Y = 147; X = 6, а Y = 148; X = 6, а Y = 149; X = 6, а Y = 150; X = 6, а Y = 151; X = 6, а Y = 152; X = 6, а Y = 153; X = 6, а Y = 154; X = 6, а Y = 155; X = 6, а Y = 156; X = 6, а Y = 157; X = 6, а Y = 158; X = 6, а Y = 159; X = 6, а Y = 160; X = 6, а Y = 161; X = 6, а Y = 162; X = 6, а Y = 163; X = 6, а Y = 164; X = 6, а Y = 165; X = 6, а Y = 166; X = 6, а Y = 167; X = 6, а Y = 168; X = 6, а Y = 169; X = 6, а Y = 170; X = 6, а Y = 171; X = 6, а Y = 172; X = 6, а Y = 173; X = 6, а Y = 174; X = 6, а Y = 175; X = 6, а Y = 176; X = 6, а Y = 177; X = 6, а Y = 178; X = 6, а Y = 179; X = 6, а Y = 180; X = 6, а Y = 181; X = 6, а Y = 182; X = 6, а Y = 183; X = 6, а Y = 184; X = 6, а Y = 185; X = 6, а Y = 186;
X = 7, а Y = 1; X = 7, а Y = 2; X = 7, а Y = 3; X = 7, а Y = 4; X = 7, а Y = 5; X = 7, а Y = 6; X = 7, а Y = 7; X = 7, а Y = 8; X = 7, а Y = 9; X = 7, а Y = 10; X = 7, а Y = 11; X = 7, а Y = 12; X = 7, а Y = 13; X = 7, а Y = 14; X = 7, а Y = 15; X = 7, а Y = 16; X = 7, а Y = 17; X = 7, а Y = 18; X = 7, а Y = 19; X = 7, а Y = 20; X = 7, а Y = 21; X = 7, а Y = 22; X = 7, а Y = 23; X = 7, а Y = 24; X = 7, а Y = 25; X = 7, а Y = 26; X = 7, а Y = 27; X = 7, а Y = 28; X = 7, а Y = 29; X = 7, а Y = 30; X = 7, а Y = 31; X = 7, а Y = 32; X = 7, а Y = 33; X = 7, а Y = 34; X = 7, а Y = 35; X = 7, а Y = 36; X = 7, а Y = 37; X = 7, а Y = 38; X = 7, а Y = 39; X = 7, а Y = 40; X = 7, а Y = 41; X = 7, а Y = 42; X = 7, а Y = 43; X = 7, а Y = 44; X = 7, а Y = 45; X = 7, а Y = 46; X = 7, а Y = 47; X = 7, а Y = 48; X = 7, а Y = 49; X = 7, а Y = 50; X = 7, а Y = 51; X = 7, а Y = 52; X = 7, а Y = 53; X = 7, а Y = 54; X = 7, а Y = 55; X = 7, а Y = 56; X = 7, а Y = 57; X = 7, а Y = 58; X = 7, а Y = 59; X = 7, а Y = 60; X = 7, а Y = 61; X = 7, а Y = 62; X = 7, а Y = 63; X = 7, а Y = 64; X = 7, а Y = 65; X = 7, а Y = 66; X = 7, а Y = 67; X = 7, а Y = 68; X = 7, а Y = 69; X = 7, а Y = 70; X = 7, а Y = 71; X = 7, а Y = 72; X = 7, а Y = 73; X = 7, а Y = 74; X = 7, а Y = 75; X = 7, а Y = 76; X = 7, а Y = 77; X = 7, а Y = 78; X = 7, а Y = 79; X = 7, а Y = 80; X = 7, а Y = 81; X = 7, а Y = 82; X = 7, а Y = 83; X = 7, а Y = 84; X = 7, а Y = 85; X = 7, а Y = 86; X = 7, а Y = 87; X = 7, а Y = 88; X = 7, а Y = 89; X = 7, а Y = 90; X = 7, а Y = 91; X = 7, а Y = 92; X = 7, а Y = 93; X = 7, а Y = 94; X = 7, а Y = 95; X = 7, а Y = 96; X = 7, а Y = 97; X = 7, а Y = 98; X = 7, а Y = 99; X = 7, а Y = 100; X = 7, а Y = 101; X = 7, а Y = 102; X = 7, а Y = 103; X = 7, а Y = 104; X = 7, а Y = 105; X = 7, а Y = 106; X = 7, а Y = 107; X = 7, а Y = 108; X = 7, а Y = 109; X = 7, а Y = 110; X = 7, а Y = 111; X = 7, а Y = 112; X = 7, а Y = 113; X = 7, а Y = 114; X = 7, а Y = 115; X = 7, а Y = 116; X = 7, а Y = 117; X = 7, а Y = 118; X = 7, а Y = 119; X = 7, а Y = 120; X = 7, а Y = 121; X = 7, а Y = 122; X = 7, а Y = 123; X = 7, а Y = 124; X = 7, а Y = 125; X = 7, а Y = 126; X = 7, а Y = 127; X = 7, а Y = 128; X = 7, а Y = 129; X = 7, а Y = 130; X = 7, а Y = 131; X = 7, а Y = 132; X = 7, а Y = 133; X = 7, а Y = 134; X = 7, а Y = 135; X = 7, а Y = 136; X = 7, а Y = 137; X = 7, а Y = 138; X = 7, а Y = 139; X = 7, а Y = 140; X = 7, а Y = 141; X = 7, а Y = 142; X = 7, а Y = 143; X = 7, а Y = 144; X = 7, а Y = 145; X = 7, а Y = 146; X = 7, а Y = 147; X = 7, а Y = 148; X = 7, а Y = 149; X = 7, а Y = 150; X = 7, а Y = 151; X = 7, а Y = 152; X = 7, а Y = 153; X = 7, а Y = 154; X = 7, а Y = 155; X = 7, а Y = 156; X = 7, а Y = 157; X = 7, а Y = 158; X = 7, а Y = 159; X = 7, а Y = 160; X = 7, а Y = 161; X = 7, а Y = 162; X = 7, а Y = 163; X = 7, а Y = 164; X = 7, а Y = 165; X = 7, а Y = 166; X = 7, а Y = 167; X = 7, а Y = 168; X = 7, а Y = 169; X = 7, а Y = 170; X = 7, а Y = 171; X = 7, а Y = 172; X = 7, а Y = 173; X = 7, а Y = 174; X = 7, а Y = 175; X = 7, а Y = 176; X = 7, а Y = 177; X = 7, а Y = 178; X = 7, а Y = 179; X = 7, а Y = 180; X = 7, а Y = 181; X = 7, а Y = 182; X = 7, а Y = 183; X = 7, а Y = 184; X = 7, а Y = 185; X = 7, а Y = 186;
X = 8, а Y = 1; X = 8, а Y = 2; X = 8, а Y = 3; X = 8, а Y = 4; X = 8, а Y = 5; X = 8, а Y = 6; X = 8, а Y = 7; X = 8, а Y = 8; X = 8, а Y = 9; X = 8, а Y = 10; X = 8, а Y = 11; X = 8, а Y = 12; X = 8, а Y = 13; X = 8, а Y = 14; X = 8, а Y = 15; X = 8, а Y = 16; X = 8, а Y = 17; X = 8, а Y = 18; X = 8, а Y = 19; X = 8, а Y = 20; X = 8, а Y = 21; X = 8, а Y = 22; X = 8, а Y = 23; X = 8, а Y = 24; X = 8, а Y = 25; X = 8, а Y = 26; X = 8, а Y = 27; X = 8, а Y = 28; X = 8, а Y = 29; X = 8, а Y = 30; X = 8, а Y = 31; X = 8, а Y = 32; X = 8, а Y = 33; X = 8, а Y = 34; X = 8, а Y = 35; X = 8, а Y = 36; X = 8, а Y = 37; X = 8, а Y = 38; X = 8, а Y = 39; X = 8, а Y = 40; X = 8, а Y = 41; X = 8, а Y = 42; X = 8, а Y = 43; X = 8, а Y = 44; X = 8, а Y = 45; X = 8, а Y = 46; X = 8, а Y = 47; X = 8, а Y = 48; X = 8, а Y = 49; X = 8, а Y = 50; X = 8, а Y = 51; X = 8, а Y = 52; X = 8, а Y = 53; X = 8, а Y = 54; X = 8, а Y = 55; X = 8, а Y = 56; X = 8, а Y = 57; X = 8, а Y = 58; X = 8, а Y = 59; X = 8, а Y = 60; X = 8, а Y = 61; X = 8, а Y = 62; X = 8, а Y = 63; X = 8, а Y = 64; X = 8, а Y = 65; X = 8, а Y = 66; X = 8, а Y = 67; X = 8, а Y = 68; X = 8, а Y = 69; X = 8, а Y = 70; X = 8, а Y = 71; X = 8, а Y = 72; X = 8, а Y = 73; X = 8, а Y = 74; X = 8, а Y = 75; X = 8, а Y = 76; X = 8, а Y = 77; X = 8, а Y = 78; X = 8, а Y = 79; X = 8, а Y = 80; X = 8, а Y = 81; X = 8, а Y = 82; X = 8, а Y = 83; X = 8, а Y = 84; X = 8, а Y = 85; X = 8, а Y = 86; X = 8, а Y = 87; X = 8, а Y = 88; X = 8, а Y = 89; X = 8, а Y = 90; X = 8, а Y = 91; X = 8, а Y = 92; X = 8, а Y = 93; X = 8, а Y = 94; X = 8, а Y = 95; X = 8, а Y = 96; X = 8, а Y = 97; X = 8, а Y = 98; X = 8, а Y = 99; X = 8, а Y = 100; X = 8, а Y = 101; X = 8, а Y = 102; X = 8, а Y = 103; X = 8, а Y = 104; X = 8, а Y = 105; X = 8, а Y = 106; X = 8, а Y = 107; X = 8, а Y = 108; X = 8, а Y = 109; X = 8, а Y = 110; X = 8, а Y = 111; X = 8, а Y = 112; X = 8, а Y = 113; X = 8, а Y = 114; X = 8, а Y = 115; X = 8, а Y = 116; X = 8, а Y = 117; X = 8, а Y = 118; X = 8, а Y = 119; X = 8, а Y = 120; X = 8, а Y = 121; X = 8, а Y = 122; X = 8, а Y = 123; X = 8, а Y = 124; X = 8, а Y = 125; X = 8, а Y = 126; X = 8, а Y = 127; X = 8, а Y = 128; X = 8, а Y = 129; X = 8, а Y = 130; X = 8, а Y = 131; X = 8, а Y = 132; X = 8, а Y = 133; X = 8, а Y = 134; X = 8, а Y = 135; X = 8, а Y = 136; X = 8, а Y = 137; X = 8, а Y = 138; X = 8, а Y = 139; X = 8, а Y = 140; X = 8, а Y = 141; X = 8, а Y = 142; X = 8, а Y = 143; X = 8, а Y = 144; X = 8, а Y = 145; X = 8, а Y = 146; X = 8, а Y = 147; X = 8, а Y = 148; X = 8, а Y = 149; X = 8, а Y = 150; X = 8, а Y = 151; X = 8, а Y = 152; X = 8, а Y = 153; X = 8, а Y = 154; X = 8, а Y = 155; X = 8, а Y = 156; X = 8, а Y = 157; X = 8, а Y = 158; X = 8, а Y = 159; X = 8, а Y = 160; X = 8, а Y = 161; X = 8, а Y = 162; X = 8, а Y = 163; X = 8, а Y = 164; X = 8, а Y = 165; X = 8, а Y = 166; X = 8, а Y = 167; X = 8, а Y = 168; X = 8, а Y = 169; X = 8, а Y = 170; X = 8, а Y = 171; X = 8, а Y = 172; X = 8, а Y = 173; X = 8, а Y = 174; X = 8, а Y = 175; X = 8, а Y = 176; X = 8, а Y = 177; X = 8, а Y = 178; X = 8, а Y = 179; X = 8, а Y = 180; X = 8, а Y = 181; X = 8, а Y = 182; X = 8, а Y = 183; X = 8, а Y = 184; X = 8, а Y = 185; X = 8, а Y = 186;
X = 9, а Y = 1; X = 9, а Y = 2; X = 9, а Y = 3; X = 9, а Y = 4; X = 9, а Y = 5; X = 9, а Y = 6; X = 9, а Y = 7; X = 9, а Y = 8; X = 9, а Y = 9; X = 9, а Y = 10; X = 9, а Y = 11; X = 9, а Y = 12; X = 9, а Y = 13; X = 9, а Y = 14; X = 9, а Y = 15; X = 9, а Y = 16; X = 9, а Y = 17; X = 9, а Y = 18; X = 9, а Y = 19; X = 9, а Y = 20; X = 9, а Y = 21; X = 9, а Y = 22; X = 9, а Y = 23; X = 9, а Y = 24; X = 9, а Y = 25; X = 9, а Y = 26; X = 9, а Y = 27; X = 9, а Y = 28; X = 9, а Y = 29; X = 9, а Y = 30; X = 9, а Y = 31; X = 9, а Y = 32; X = 9, а Y = 33; X = 9, а Y = 34; X = 9, а Y = 35; X = 9, а Y = 36; X = 9, а Y = 37; X = 9, а Y = 38; X = 9, а Y = 39; X = 9, а Y = 40; X = 9, а Y = 41; X = 9, а Y = 42; X = 9, а Y = 43; X = 9, а Y = 44; X = 9, а Y = 45; X = 9, а Y = 46; X = 9, а Y = 47; X = 9, а Y = 48; X = 9, а Y = 49; X = 9, а Y = 50; X = 9, а Y = 51; X = 9, а Y = 52; X = 9, а Y = 53; X = 9, а Y = 54; X = 9, а Y = 55; X = 9, а Y = 56; X = 9, а Y = 57; X = 9, а Y = 58; X = 9, а Y = 59; X = 9, а Y = 60; X = 9, а Y = 61; X = 9, а Y = 62; X = 9, а Y = 63; X = 9, а Y = 64; X = 9, а Y = 65; X = 9, а Y = 66; X = 9, а Y = 67; X = 9, а Y = 68; X = 9, а Y = 69; X = 9, а Y = 70; X = 9, а Y = 71; X = 9, а Y = 72; X = 9, а Y = 73; X = 9, а Y = 74; X = 9, а Y = 75; X = 9, а Y = 76; X = 9, а Y = 77; X = 9, а Y = 78; X = 9, а Y = 79; X = 9, а Y = 80; X = 9, а Y = 81; X = 9, а Y = 82; X = 9, а Y = 83; X = 9, а Y = 84; X = 9, а Y = 85; X = 9, а Y = 86; X = 9, а Y = 87; X = 9, а Y = 88; X = 9, а Y = 89; X = 9, а Y = 90; X = 9, а Y = 91; X = 9, а Y = 92; X = 9, а Y = 93; X = 9, а Y = 94; X = 9, а Y = 95; X = 9, а Y = 96; X = 9, а Y = 97; X = 9, а Y = 98; X = 9, а Y = 99; X = 9, а Y = 100; X = 9, а Y = 101; X = 9, а Y = 102; X = 9, а Y = 103; X = 9, а Y = 104; X = 9, а Y = 105; X = 9, а Y = 106; X = 9, а Y = 107; X = 9, а Y = 108; X = 9, а Y = 109; X = 9, а Y = 110; X = 9, а Y = 111; X = 9, а Y = 112; X = 9, а Y = 113; X = 9, а Y = 114; X = 9, а Y = 115; X = 9, а Y = 116; X = 9, а Y = 117; X = 9, а Y = 118; X = 9, а Y = 119; X = 9, а Y = 120; X = 9, а Y = 121; X = 9, а Y = 122; X = 9, а Y = 123; X = 9, а Y = 124; X = 9, а Y = 125; X = 9, а Y = 126; X = 9, а Y = 127; X = 9, а Y = 128; X = 9, а Y = 129; X = 9, а Y = 130; X = 9, а Y = 131; X = 9, а Y = 132; X = 9, а Y = 133; X = 9, а Y = 134; X = 9, а Y = 135; X = 9, а Y = 136; X = 9, а Y = 137; X = 9, а Y = 138; X = 9, а Y = 139; X = 9, а Y = 140; X = 9, а Y = 141; X = 9, а Y = 142; X = 9, а Y = 143; X = 9, а Y = 144; X = 9, а Y = 145; X = 9, а Y = 146; X = 9, а Y = 147; X = 9, а Y = 148; X = 9, а Y = 149; X = 9, а Y = 150; X = 9, а Y = 151; X = 9, а Y = 152; X = 9, а Y = 153; X = 9, а Y = 154; X = 9, а Y = 155; X = 9, а Y = 156; X = 9, а Y = 157; X = 9, а Y = 158; X = 9, а Y = 159; X = 9, а Y = 160; X = 9, а Y = 161; X = 9, а Y = 162; X = 9, а Y = 163; X = 9, а Y = 164; X = 9, а Y = 165; X = 9, а Y = 166; X = 9, а Y = 167; X = 9, а Y = 168; X = 9, а Y = 169; X = 9, а Y = 170; X = 9, а Y = 171; X = 9, а Y = 172; X = 9, а Y = 173; X = 9, а Y = 174; X = 9, а Y = 175; X = 9, а Y = 176; X = 9, а Y = 177; X = 9, а Y = 178; X = 9, а Y = 179; X = 9, а Y = 180; X = 9, а Y = 181; X = 9, а Y = 182; X = 9, а Y = 183; X = 9, а Y = 184; X = 9, а Y = 185; X = 9, а Y = 186;
X = 10, а Y = 1; X = 10, а Y = 2; X = 10, а Y = 3; X = 10, а Y = 4; X = 10, а Y = 5; X = 10, а Y = 6; X = 10, а Y = 7; X = 10, а Y = 8; X = 10, а Y = 9; X = 10, а Y = 10; X = 10, а Y = 11; X = 10, а Y = 12; X = 10, а Y = 13; X = 10, а Y = 14; X = 10, а Y = 15; X = 10, а Y = 16; X = 10, а Y = 17; X = 10, а Y = 18; X = 10, а Y = 19; X = 10, а Y = 20; X = 10, а Y = 21; X = 10, а Y = 22; X = 10, а Y = 23; X = 10, а Y = 24; X = 10, а Y = 25; X = 10, а Y = 26; X = 10, а Y = 27; X = 10, а Y = 28; X = 10, а Y = 29; X = 10, а Y = 30; X = 10, а Y = 31; X = 10, а Y = 32; X = 10, а Y = 33; X = 10, а Y = 34; X = 10, а Y = 35; X = 10, а Y = 36; X = 10, а Y = 37; X = 10, а Y = 38; X = 10, а Y = 39; X = 10, а Y = 40; X = 10, а Y = 41; X = 10, а Y = 42; X = 10, а Y = 43; X = 10, а Y = 44; X = 10, а Y = 45; X = 10, а Y = 46; X = 10, а Y = 47; X = 10, а Y = 48; X = 10, а Y = 49; X = 10, а Y = 50; X = 10, а Y = 51; X = 10, а Y = 52; X = 10, а Y = 53; X = 10, а Y = 54; X = 10, а Y = 55; X = 10, а Y = 56; X = 10, а Y = 57; X = 10, а Y = 58; X = 10, а Y = 59; X = 10, а Y = 60; X = 10, а Y = 61; X = 10, а Y = 62; X = 10, а Y = 63; X = 10, а Y = 64; X = 10, а Y = 65; X = 10, а Y = 66; X = 10, а Y = 67; X = 10, а Y = 68; X = 10, а Y = 69; X = 10, а Y = 70; X = 10, а Y = 71; X = 10, а Y = 72; X = 10, а Y = 73; X = 10, а Y = 74; X = 10, а Y = 75; X = 10, а Y = 76; X = 10, а Y = 77; X = 10, а Y = 78; X = 10, а Y = 79; X = 10, а Y = 80; X = 10, а Y = 81; X = 10, а Y = 82; X = 10, а Y = 83; X = 10, а Y = 84; X = 10, а Y = 85; X = 10, а Y = 86; X = 10, а Y = 87; X = 10, а Y = 88; X = 10, а Y = 89; X = 10, а Y = 90; X = 10, а Y = 91; X = 10, а Y = 92; X = 10, а Y = 93; X = 10, а Y = 94; X = 10, а Y = 95; X = 10, а Y = 96; X = 10, а Y = 97; X = 10, а Y = 98; X = 10, а Y = 99; X = 10, а Y = 100; X = 10, а Y = 101; X = 10, а Y = 102; X = 10, а Y = 103; X = 10, а Y = 104; X = 10, а Y = 105; X = 10, а Y = 106; X = 10, а Y = 107; X = 10, а Y = 108; X = 10, а Y = 109; X = 10, а Y = 110; X = 10, а Y = 111; X = 10, а Y = 112; X = 10, а Y = 113; X = 10, а Y = 114; X = 10, а Y = 115; X = 10, а Y = 116; X = 10, а Y = 117; X = 10, а Y = 118; X = 10, а Y = 119; X = 10, а Y = 120; X = 10, а Y = 121; X = 10, а Y = 122; X = 10, а Y = 123; X = 10, а Y = 124; X = 10, а Y = 125; X = 10, а Y = 126; X = 10, а Y = 127; X = 10, а Y = 128; X = 10, а Y = 129; X = 10, а Y = 130; X = 10, а Y = 131; X = 10, а Y = 132; X = 10, а Y = 133; X = 10, а Y = 134; X = 10, а Y = 135; X = 10, а Y = 136; X = 10, а Y = 137; X = 10, а Y = 138; X = 10, а Y = 139; X = 10, а Y = 140; X = 10, а Y = 141; X = 10, а Y = 142; X = 10, а Y = 143; X = 10, а Y = 144; X = 10, а Y = 145; X = 10, а Y = 146; X = 10, а Y = 147; X = 10, а Y = 148; X = 10, а Y = 149; X = 10, а Y = 150; X = 10, а Y = 151; X = 10, а Y = 152; X = 10, а Y = 153; X = 10, а Y = 154; X = 10, а Y = 155; X = 10, а Y = 156; X = 10, а Y = 157; X = 10, а Y = 158; X = 10, а Y = 159; X = 10, а Y = 160; X = 10, а Y = 161; X = 10, а Y = 162; X = 10, а Y = 163; X = 10, а Y = 164; X = 10, а Y = 165; X = 10, а Y = 166; X = 10, а Y = 167; X = 10, а Y = 168; X = 10, а Y = 169; X = 10, а Y = 170; X = 10, а Y = 171; X = 10, а Y = 172; X = 10, а Y = 173; X = 10, а Y = 174; X = 10, а Y = 175; X = 10, а Y = 176; X = 10, а Y = 177; X = 10, а Y = 178; X = 10, а Y = 179; X = 10, а Y = 180; X = 10, а Y = 181; X = 10, а Y = 182; X = 10, а Y = 183; X = 10, а Y = 184; X = 10, а Y = 185; X = 10, а Y = 186;
X = 11, а Y = 1; X = 11, а Y = 2; X = 11, а Y = 3; X = 11, а Y = 4; X = 11, а Y = 5; X = 11, а Y = 6; X = 11, а Y = 7; X = 11, а Y = 8; X = 11, а Y = 9; X = 11, а Y = 10; X = 11, а Y = 11; X = 11, а Y = 12; X = 11, а Y = 13; X = 11, а Y = 14; X = 11, а Y = 15; X = 11, а Y = 16; X = 11, а Y = 17; X = 11, а Y = 18; X = 11, а Y = 19; X = 11, а Y = 20; X = 11, а Y = 21; X = 11, а Y = 22; X = 11, а Y = 23; X = 11, а Y = 24; X = 11, а Y = 25; X = 11, а Y = 26; X = 11, а Y = 27; X = 11, а Y = 28; X = 11, а Y = 29; X = 11, а Y = 30; X = 11, а Y = 31; X = 11, а Y = 32; X = 11, а Y = 33; X = 11, а Y = 34; X = 11, а Y = 35; X = 11, а Y = 36; X = 11, а Y = 37; X = 11, а Y = 38; X = 11, а Y = 39; X = 11, а Y = 40; X = 11, а Y = 41; X = 11, а Y = 42; X = 11, а Y = 43; X = 11, а Y = 44; X = 11, а Y = 45; X = 11, а Y = 46; X = 11, а Y = 47; X = 11, а Y = 48; X = 11, а Y = 49; X = 11, а Y = 50; X = 11, а Y = 51; X = 11, а Y = 52; X = 11, а Y = 53; X = 11, а Y = 54; X = 11, а Y = 55; X = 11, а Y = 56; X = 11, а Y = 57; X = 11, а Y = 58; X = 11, а Y = 59; X = 11, а Y = 60; X = 11, а Y = 61; X = 11, а Y = 62; X = 11, а Y = 63; X = 11, а Y = 64; X = 11, а Y = 65; X = 11, а Y = 66; X = 11, а Y = 67; X = 11, а Y = 68; X = 11, а Y = 69; X = 11, а Y = 70; X = 11, а Y = 71; X = 11, а Y = 72; X = 11, а Y = 73; X = 11, а Y = 74; X = 11, а Y = 75; X = 11, а Y = 76; X = 11, а Y = 77; X = 11, а Y = 78; X = 11, а Y = 79; X = 11, а Y = 80; X = 11, а Y = 81; X = 11, а Y = 82; X = 11, а Y = 83; X = 11, а Y = 84; X = 11, а Y = 85; X = 11, а Y = 86; X = 11, а Y = 87; X = 11, а Y = 88; X = 11, а Y = 89; X = 11, а Y = 90; X = 11, а Y = 91; X = 11, а Y = 92; X = 11, а Y = 93; X = 11, а Y = 94; X = 11, а Y = 95; X = 11, а Y = 96; X = 11, а Y = 97; X = 11, а Y = 98; X = 11, а Y = 99; X = 11, а Y = 100; X = 11, а Y = 101; X = 11, а Y = 102; X = 11, а Y = 103; X = 11, а Y = 104; X = 11, а Y = 105; X = 11, а Y = 106; X = 11, а Y = 107; X = 11, а Y = 108; X = 11, а Y = 109; X = 11, а Y = 110; X = 11, а Y = 111; X = 11, а Y = 112; X = 11, а Y = 113; X = 11, а Y = 114; X = 11, а Y = 115; X = 11, а Y = 116; X = 11, а Y = 117; X = 11, а Y = 118; X = 11, а Y = 119; X = 11, а Y = 120; X = 11, а Y = 121; X = 11, а Y = 122; X = 11, а Y = 123; X = 11, а Y = 124; X = 11, а Y = 125; X = 11, а Y = 126; X = 11, а Y = 127; X = 11, а Y = 128; X = 11, а Y = 129; X = 11, а Y = 130; X = 11, а Y = 131; X = 11, а Y = 132; X = 11, а Y = 133; X = 11, а Y = 134; X = 11, а Y = 135; X = 11, а Y = 136; X = 11, а Y = 137; X = 11, а Y = 138; X = 11, а Y = 139; X = 11, а Y = 140; X = 11, а Y = 141; X = 11, а Y = 142; X = 11, а Y = 143; X = 11, а Y = 144; X = 11, а Y = 145; X = 11, а Y = 146; X = 11, а Y = 147; X = 11, а Y = 148; X = 11, а Y = 149; X = 11, а Y = 150; X = 11, а Y = 151; X = 11, а Y = 152; X = 11, а Y = 153; X = 11, а Y = 154; X = 11, а Y = 155; X = 11, а Y = 156; X = 11, а Y = 157; X = 11, а Y = 158; X = 11, а Y = 159; X = 11, а Y = 160; X = 11, а Y = 161; X = 11, а Y = 162; X = 11, а Y = 163; X = 11, а Y = 164; X = 11, а Y = 165; X = 11, а Y = 166; X = 11, а Y = 167; X = 11, а Y = 168; X = 11, а Y = 169; X = 11, а Y = 170; X = 11, а Y = 171; X = 11, а Y = 172; X = 11, а Y = 173; X = 11, а Y = 174; X = 11, а Y = 175; X = 11, а Y = 176; X = 11, а Y = 177; X = 11, а Y = 178; X = 11, а Y = 179; X = 11, а Y = 180; X = 11, а Y = 181; X = 11, а Y = 182; X = 11, а Y = 183; X = 11, а Y = 184; X = 11, а Y = 185; X = 11, а Y = 186;
X = 12, а Y = 1; X = 12, а Y = 2; X = 12, а Y = 3; X = 12, а Y = 4; X = 12, а Y = 5; X = 12, а Y = 6; X = 12, а Y = 7; X = 12, а Y = 8; X = 12, а Y = 9; X = 12, а Y = 10; X = 12, а Y = 11; X = 12, а Y = 12; X = 12, а Y = 13; X = 12, а Y = 14; X = 12, а Y = 15; X = 12, а Y = 16; X = 12, а Y = 17; X = 12, а Y = 18; X = 12, а Y = 19; X = 12, а Y = 20; X = 12, а Y = 21; X = 12, а Y = 22; X = 12, а Y = 23; X = 12, а Y = 24; X = 12, а Y = 25; X = 12, а Y = 26; X = 12, а Y = 27; X = 12, а Y = 28; X = 12, а Y = 29; X = 12, а Y = 30; X = 12, а Y = 31; X = 12, а Y = 32; X = 12, а Y = 33; X = 12, а Y = 34; X = 12, а Y = 35; X = 12, а Y = 36; X = 12, а Y = 37; X = 12, а Y = 38; X = 12, а Y = 39; X = 12, а Y = 40; X = 12, а Y = 41; X = 12, а Y = 42; X = 12, а Y = 43; X = 12, а Y = 44; X = 12, а Y = 45; X = 12, а Y = 46; X = 12, а Y = 47; X = 12, а Y = 48; X = 12, а Y = 49; X = 12, а Y = 50; X = 12, а Y = 51; X = 12, а Y = 52; X = 12, а Y = 53; X = 12, а Y = 54; X = 12, а Y = 55; X = 12, а Y = 56; X = 12, а Y = 57; X = 12, а Y = 58; X = 12, а Y = 59; X = 12, а Y = 60; X = 12, а Y = 61; X = 12, а Y = 62; X = 12, а Y = 63; X = 12, а Y = 64; X = 12, а Y = 65; X = 12, а Y = 66; X = 12, а Y = 67; X = 12, а Y = 68; X = 12, а Y = 69; X = 12, а Y = 70; X = 12, а Y = 71; X = 12, а Y = 72; X = 12, а Y = 73; X = 12, а Y = 74; X = 12, а Y = 75; X = 12, а Y = 76; X = 12, а Y = 77; X = 12, а Y = 78; X = 12, а Y = 79; X = 12, а Y = 80; X = 12, а Y = 81; X = 12, а Y = 82; X = 12, а Y = 83; X = 12, а Y = 84; X = 12, а Y = 85; X = 12, а Y = 86; X = 12, а Y = 87; X = 12, а Y = 88; X = 12, а Y = 89; X = 12, а Y = 90; X = 12, а Y = 91; X = 12, а Y = 92; X = 12, а Y = 93; X = 12, а Y = 94; X = 12, а Y = 95; X = 12, а Y = 96; X = 12, а Y = 97; X = 12, а Y = 98; X = 12, а Y = 99; X = 12, а Y = 100; X = 12, а Y = 101; X = 12, а Y = 102; X = 12, а Y = 103; X = 12, а Y = 104; X = 12, а Y = 105; X = 12, а Y = 106; X = 12, а Y = 107; X = 12, а Y = 108; X = 12, а Y = 109; X = 12, а Y = 110; X = 12, а Y = 111; X = 12, а Y = 112; X = 12, а Y = 113; X = 12, а Y = 114; X = 12, а Y = 115; X = 12, а Y = 116; X = 12, а Y = 117; X = 12, а Y = 118; X = 12, а Y = 119; X = 12, а Y = 120; X = 12, а Y = 121; X = 12, а Y = 122; X = 12, а Y = 123; X = 12, а Y = 124; X = 12, а Y = 125; X = 12, а Y = 126; X = 12, а Y = 127; X = 12, а Y = 128; X = 12, а Y = 129; X = 12, а Y = 130; X = 12, а Y = 131; X = 12, а Y = 132; X = 12, а Y = 133; X = 12, а Y = 134; X = 12, а Y = 135; X = 12, а Y = 136; X = 12, а Y = 137; X = 12, а Y = 138; X = 12, а Y = 139; X = 12, а Y = 140; X = 12, а Y = 141; X = 12, а Y = 142; X = 12, а Y = 143; X = 12, а Y = 144; X = 12, а Y = 145; X = 12, а Y = 146; X = 12, а Y = 147; X = 12, а Y = 148; X = 12, а Y = 149; X = 12, а Y = 150; X = 12, а Y = 151; X = 12, а Y = 152; X = 12, а Y = 153; X = 12, а Y = 154; X = 12, а Y = 155; X = 12, а Y = 156; X = 12, а Y = 157; X = 12, а Y = 158; X = 12, а Y = 159; X = 12, а Y = 160; X = 12, а Y = 161; X = 12, а Y = 162; X = 12, а Y = 163; X = 12, а Y = 164; X = 12, а Y = 165; X = 12, а Y = 166; X = 12, а Y = 167; X = 12, а Y = 168; X = 12, а Y = 169; X = 12, а Y = 170; X = 12, а Y = 171; X = 12, а Y = 172; X = 12, а Y = 173; X = 12, а Y = 174; X = 12, а Y = 175; X = 12, а Y = 176; X = 12, а Y = 177; X = 12, а Y = 178; X = 12, а Y = 179; X = 12, а Y = 180; X = 12, а Y = 181; X = 12, а Y = 182; X = 12, а Y = 183; X = 12, а Y = 184; X = 12, а Y = 185; X = 12, а Y = 186;
X = 13, а Y = 1; X = 13, а Y = 2; X = 13, а Y = 3; X = 13, а Y = 4; X = 13, а Y = 5; X = 13, а Y = 6; X = 13, а Y = 7; X = 13, а Y = 8; X = 13, а Y = 9; X = 13, а Y = 10; X = 13, а Y = 11; X = 13, а Y = 12; X = 13, а Y = 13; X = 13, а Y = 14; X = 13, а Y = 15; X = 13, а Y = 16; X = 13, а Y = 17; X = 13, а Y = 18; X = 13, а Y = 19; X = 13, а Y = 20; X = 13, а Y = 21; X = 13, а Y = 22; X = 13, а Y = 23; X = 13, а Y = 24; X = 13, а Y = 25; X = 13, а Y = 26; X = 13, а Y = 27; X = 13, а Y = 28; X = 13, а Y = 29; X = 13, а Y = 30; X = 13, а Y = 31; X = 13, а Y = 32; X = 13, а Y = 33; X = 13, а Y = 34; X = 13, а Y = 35; X = 13, а Y = 36; X = 13, а Y = 37; X = 13, а Y = 38; X = 13, а Y = 39; X = 13, а Y = 40; X = 13, а Y = 41; X = 13, а Y = 42; X = 13, а Y = 43; X = 13, а Y = 44; X = 13, а Y = 45; X = 13, а Y = 46; X = 13, а Y = 47; X = 13, а Y = 48; X = 13, а Y = 49; X = 13, а Y = 50; X = 13, а Y = 51; X = 13, а Y = 52; X = 13, а Y = 53; X = 13, а Y = 54; X = 13, а Y = 55; X = 13, а Y = 56; X = 13, а Y = 57; X = 13, а Y = 58; X = 13, а Y = 59; X = 13, а Y = 60; X = 13, а Y = 61; X = 13, а Y = 62; X = 13, а Y = 63; X = 13, а Y = 64; X = 13, а Y = 65; X = 13, а Y = 66; X = 13, а Y = 67; X = 13, а Y = 68; X = 13, а Y = 69; X = 13, а Y = 70; X = 13, а Y = 71; X = 13, а Y = 72; X = 13, а Y = 73; X = 13, а Y = 74; X = 13, а Y = 75; X = 13, а Y = 76; X = 13, а Y = 77; X = 13, а Y = 78; X = 13, а Y = 79; X = 13, а Y = 80; X = 13, а Y = 81; X = 13, а Y = 82; X = 13, а Y = 83; X = 13, а Y = 84; X = 13, а Y = 85; X = 13, а Y = 86; X = 13, а Y = 87; X = 13, а Y = 88; X = 13, а Y = 89; X = 13, а Y = 90; X = 13, а Y = 91; X = 13, а Y = 92; X = 13, а Y = 93; X = 13, а Y = 94; X = 13, а Y = 95; X = 13, а Y = 96; X = 13, а Y = 97; X = 13, а Y = 98; X = 13, а Y = 99; X = 13, а Y = 100; X = 13, а Y = 101; X = 13, а Y = 102; X = 13, а Y = 103; X = 13, а Y = 104; X = 13, а Y = 105; X = 13, а Y = 106; X = 13, а Y = 107; X = 13, а Y = 108; X = 13, а Y = 109; X = 13, а Y = 110;
X = 13, а Y = 111; X = 13, а Y = 112; X = 13, а Y = 113; X = 13, а Y = 114; X = 13, а Y = 115; X = 13, а Y = 116; X = 13, а Y = 117; X = 13, а Y = 118; X = 13, а Y = 119; X = 13, а Y = 120; X = 13, а Y = 121; X = 13, а Y = 122; X = 13, а Y = 123; X = 13, а Y = 124; X = 13, а Y = 125; X = 13, а Y = 126; X = 13, а Y = 127; X = 13, а Y = 128; X = 13, а Y = 129; X = 13, а Y = 130; X = 13, а Y = 131; X = 13, а Y = 132; X = 13, а Y = 133; X = 13, а Y = 134; X = 13, а Y = 135; X = 13, а Y = 136; X = 13, а Y = 137; X = 13, а Y = 138; X = 13, а Y = 139; X = 13, а Y = 140; X = 13, а Y = 141; X = 13, а Y = 142; X = 13, а Y = 143; X = 13, а Y = 144; X = 13, а Y = 145; X = 13, а Y = 146; X = 13, а Y = 147; X = 13, а Y = 148; X = 13, а Y = 149; X = 13, а Y = 150; X = 13, а Y = 151; X = 13, а Y = 152; X = 13, а Y = 153; X = 13, а Y = 154; X = 13, а Y = 155; X = 13, а Y = 156; X = 13, а Y = 157; X = 13, а Y = 158; X = 13, а Y = 159; X = 13, а Y = 160; X = 13, а Y = 161; X = 13, а Y = 162; X = 13, а Y = 163; X = 13, а Y = 164; X = 13, а Y = 165; X = 13, а Y = 166; X = 13, а Y = 167; X = 13, а Y = 168; X = 13, а Y = 169; X = 13, а Y = 170; X = 13, а Y = 171; X = 13, а Y = 172; X = 13, а Y = 173; X = 13, а Y = 174; X = 13, а Y = 175; X = 13, а Y = 176; X = 13, а Y = 177; X = 13, а Y = 178; X = 13, а Y = 179; X = 13, а Y = 180; X = 13, а Y = 181; X = 13, а Y = 182; X = 13, а Y = 183; X = 13, а Y = 184; X = 13, а Y = 185; X = 13, а Y = 186;
X = 14, а Y = 1; X = 14, а Y = 2; X = 14, а Y = 3; X = 14, а Y = 4; X = 14, а Y = 5; X = 14, а Y = 6; X = 14, а Y = 7; X = 14, а Y = 8; X = 14, а Y = 9; X = 14, а Y = 10; X = 14, а Y = 11; X = 14, а Y = 12; X = 14, а Y = 13; X = 14, а Y = 14; X = 14, а Y = 15; X = 14, а Y = 16; X = 14, а Y = 17; X = 14, а Y = 18; X = 14, а Y = 19; X = 14, а Y = 20; X = 14, а Y = 21; X = 14, а Y = 22; X = 14, а Y = 23; X = 14, а Y = 24; X = 14, а Y = 25; X = 14, а Y = 26; X = 14, а Y = 27; X = 14, а Y = 28; X = 14, а Y = 29; X = 14, а Y = 30; X = 14, а Y = 31; X = 14, а Y = 32; X = 14, а Y = 33; X = 14, а Y = 34; X = 14, а Y = 35; X = 14, а Y = 36; X = 14, а Y = 37; X = 14, а Y = 38; X = 14, а Y = 39; X = 14, а Y = 40; X = 14, а Y = 41; X = 14, а Y = 42; X = 14, а Y = 43; X = 14, а Y = 44; X = 14, а Y = 45; X = 14, а Y = 46; X = 14, а Y = 47; X = 14, а Y = 48; X = 14, а Y = 49; X = 14, а Y = 50; X = 14, а Y = 51; X = 14, а Y = 52; X = 14, а Y = 53; X = 14, а Y = 54; X = 14, а Y = 55; X = 14, а Y = 56; X = 14, а Y = 57; X = 14, а Y = 58; X = 14, а Y = 59; X = 14, а Y = 60; X = 14, а Y = 61; X = 14, а Y = 62; X = 14, а Y = 63; X = 14, а Y = 64; X = 14, а Y = 65; X = 14, а Y = 66; X = 14, а Y = 67; X = 14, а Y = 68; X = 14, а Y = 69; X = 14, а Y = 70; X = 14, а Y = 71; X = 14, а Y = 72; X = 14, а Y = 73; X = 14, а Y = 74; X = 14, а Y = 75; X = 14, а Y = 76; X = 14, а Y = 77; X = 14, а Y = 78; X = 14, а Y = 79; X = 14, а Y = 80; X = 14, а Y = 81; X = 14, а Y = 82; X = 14, а Y = 83; X = 14, а Y = 84; X = 14, а Y = 85; X = 14, а Y = 86; X = 14, а Y = 87; X = 14, а Y = 88; X = 14, а Y = 89; X = 14, а Y = 90; X = 14, а Y = 91; X = 14, а Y = 92; X = 14, а Y = 93; X = 14, а Y = 94; X = 14, а Y = 95; X = 14, а Y = 96; X = 14, а Y = 97; X = 14, а Y = 98; X = 14, а Y = 99; X = 14, а Y = 100; X = 14, а Y = 101; X = 14, а Y = 102; X = 14, а Y = 103; X = 14, а Y = 104; X = 14, а Y = 105; X = 14, а Y = 106; X = 14, а Y = 107; X = 14, а Y = 108; X = 14, а Y = 109; X = 14, а Y = 110; X = 14, а Y = 111; X = 14, а Y = 112; X = 14, а Y = 113; X = 14, а Y = 114; X = 14, а Y = 115; X = 14, а Y = 116; X = 14, а Y = 117; X = 14, а Y = 118; X = 14, а Y = 119; X = 14, а Y = 120; X = 14, а Y = 121; X = 14, а Y = 122; X = 14, а Y = 123; X = 14, а Y = 124; X = 14, а Y = 125; X = 14, а Y = 126; X = 14, а Y = 127; X = 14, а Y = 128; X = 14, а Y = 129; X = 14, а Y = 130; X = 14, а Y = 131; X = 14, а Y = 132; X = 14, а Y = 133; X = 14, а Y = 134; X = 14, а Y = 135; X = 14, а Y = 136; X = 14, а Y = 137; X = 14, а Y = 138; X = 14, а Y = 139; X = 14, а Y = 140; X = 14, а Y = 141; X = 14, а Y = 142; X = 14, а Y = 143; X = 14, а Y = 144; X = 14, а Y = 145; X = 14, а Y = 146; X = 14, а Y = 147; X = 14, а Y = 148; X = 14, а Y = 149; X = 14, а Y = 150; X = 14, а Y = 151; X = 14, а Y = 152; X = 14, а Y = 153; X = 14, а Y = 154; X = 14, а Y = 155; X = 14, а Y = 156; X = 14, а Y = 157; X = 14, а Y = 158; X = 14, а Y = 159; X = 14, а Y = 160; X = 14, а Y = 161; X = 14, а Y = 162; X = 14, а Y = 163; X = 14, а Y = 164; X = 14, а Y = 165; X = 14, а Y = 166; X = 14, а Y = 167; X = 14, а Y = 168; X = 14, а Y = 169; X = 14, а Y = 170; X = 14, а Y = 171; X = 14, а Y = 172; X = 14, а Y = 173; X = 14, а Y = 174; X = 14, а Y = 175; X = 14, а Y = 176; X = 14, а Y = 177; X = 14, а Y = 178; X = 14, а Y = 179; X = 14, а Y = 180; X = 14, а Y = 181; X = 14, а Y = 182; X = 14, а Y = 183; X = 14, а Y = 184; X = 14, а Y = 185; X = 14, а Y = 186;
X = 15, а Y = 1; X = 15, а Y = 2; X = 15, а Y = 3; X = 15, а Y = 4; X = 15, а Y = 5; X = 15, а Y = 6; X = 15, а Y = 7; X = 15, а Y = 8; X = 15, а Y = 9; X = 15, а Y = 10; X = 15, а Y = 11; X = 15, а Y = 12; X = 15, а Y = 13; X = 15, а Y = 14; X = 15, а Y = 15; X = 15, а Y = 16; X = 15, а Y = 17; X = 15, а Y = 18; X = 15, а Y = 19; X = 15, а Y = 20; X = 15, а Y = 21; X = 15, а Y = 22; X = 15, а Y = 23; X = 15, а Y = 24; X = 15, а Y = 25; X = 15, а Y = 26; X = 15, а Y = 27; X = 15, а Y = 28; X = 15, а Y = 29; X = 15, а Y = 30; X = 15, а Y = 31; X = 15, а Y = 32; X = 15, а Y = 33; X = 15, а Y = 34; X = 15, а Y = 35; X = 15, а Y = 36; X = 15, а Y = 37; X = 15, а Y = 38; X = 15, а Y = 39; X = 15, а Y = 40; X = 15, а Y = 41; X = 15, а Y = 42; X = 15, а Y = 43; X = 15, а Y = 44; X = 15, а Y = 45; X = 15, а Y = 46; X = 15, а Y = 47; X = 15, а Y = 48; X = 15, а Y = 49; X = 15, а Y = 50; X = 15, а Y = 51; X = 15, а Y = 52; X = 15, а Y = 53; X = 15, а Y = 54; X = 15, а Y = 55; X = 15, а Y = 56; X = 15, а Y = 57; X = 15, а Y = 58; X = 15, а Y = 59; X = 15, а Y = 60; X = 15, а Y = 61; X = 15, а Y = 62; X = 15, а Y = 63; X = 15, а Y = 64; X = 15, а Y = 65; X = 15, а Y = 66; X = 15, а Y = 67; X = 15, а Y = 68; X = 15, а Y = 69; X = 15, а Y = 70; X = 15, а Y = 71; X = 15, а Y = 72; X = 15, а Y = 73; X = 15, а Y = 74; X = 15, а Y = 75; X = 15, а Y = 76; X = 15, а Y = 77; X = 15, а Y = 78; X = 15, а Y = 79; X = 15, а Y = 80; X = 15, а Y = 81; X = 15, а Y = 82; X = 15, а Y = 83; X = 15, а Y = 84; X = 15, а Y = 85; X = 15, а Y = 86; X = 15, а Y = 87; X = 15, а Y = 88; X = 15, а Y = 89; X = 15, а Y = 90; X = 15, а Y = 91; X = 15, а Y = 92; X = 15, а Y = 93; X = 15, а Y = 94; X = 15, а Y = 95; X = 15, а Y = 96; X = 15, а Y = 97; X = 15, а Y = 98; X = 15, а Y = 99; X = 15, а Y = 100; X = 15, а Y = 101; X = 15, а Y = 102; X = 15, а Y = 103; X = 15, а Y = 104; X = 15, а Y = 105; X = 15, а Y = 106; X = 15, а Y = 107; X = 15, а Y = 108; X = 15, а Y = 109; X = 15, а Y = 110; X = 15, а Y = 111; X = 15, а Y = 112; X = 15, а Y = 113; X = 15, а Y = 114; X = 15, а Y = 115; X = 15, а Y = 116; X = 15, а Y = 117; X = 15, а Y = 118; X = 15, а Y = 119; X = 15, а Y = 120; X = 15, а Y = 121; X = 15, а Y = 122; X = 15, а Y = 123; X = 15, а Y = 124; X = 15, а Y = 125; X = 15, а Y = 126; X = 15, а Y = 127; X = 15, а Y = 128; X = 15, а Y = 129; X = 15, а Y = 130; X = 15, а Y = 131; X = 15, а Y = 132; X = 15, а Y = 133; X = 15, а Y = 134; X = 15, а Y = 135; X = 15, а Y = 136; X = 15, а Y = 137; X = 15, а Y = 138; X = 15, а Y = 139; X = 15, а Y = 140; X = 15, а Y = 141; X = 15, а Y = 142; X = 15, а Y = 143; X = 15, а Y = 144; X = 15, а Y = 145; X = 15, а Y = 146; X = 15, а Y = 147; X = 15, а Y = 148; X = 15, а Y = 149; X = 15, а Y = 150; X = 15, а Y = 151; X = 15, а Y = 152; X = 15, а Y = 153; X = 15, а Y = 154; X = 15, а Y = 155; X = 15, а Y = 156; X = 15, а Y = 157; X = 15, а Y = 158; X = 15, а Y = 159; X = 15, а Y = 160; X = 15, а Y = 161; X = 15, а Y = 162; X = 15, а Y = 163; X = 15, а Y = 164; X = 15, а Y = 165; X = 15, а Y = 166; X = 15, а Y = 167; X = 15, а Y = 168; X = 15, а Y = 169; X = 15, а Y = 170; X = 15, а Y = 171; X = 15, а Y = 172; X = 15, а Y = 173; X = 15, а Y = 174; X = 15, а Y = 175; X = 15, а Y = 176; X = 15, а Y = 177; X = 15, а Y = 178; X = 15, а Y = 179; X = 15, а Y = 180; X = 15, а Y = 181; X = 15, а Y = 182; X = 15, а Y = 183; X = 15, а Y = 184; X = 15, а Y = 185; X = 15, а Y = 186;
X = 16, а Y = 1; X = 16, а Y = 2; X = 16, а Y = 3; X = 16, а Y = 4; X = 16, а Y = 5; X = 16, а Y = 6; X = 16, а Y = 7; X = 16, а Y = 8; X = 16, а Y = 9; X = 16, а Y = 10; X = 16, а Y = 11; X = 16, а Y = 12; X = 16, а Y = 13; X = 16, а Y = 14; X = 16, а Y = 15; X = 16, а Y = 16; X = 16, а Y = 17; X = 16, а Y = 18; X = 16, а Y = 19; X = 16, а Y = 20; X = 16, а Y = 21; X = 16, а Y = 22; X = 16, а Y = 23; X = 16, а Y = 24; X = 16, а Y = 25; X = 16, а Y = 26; X = 16, а Y = 27; X = 16, а Y = 28; X = 16, а Y = 29; X = 16, а Y = 30; X = 16, а Y = 31; X = 16, а Y = 32; X = 16, а Y = 33; X = 16, а Y = 34; X = 16, а Y = 35; X = 16, а Y = 36; X = 16, а Y = 37; X = 16, а Y = 38; X = 16, а Y = 39; X = 16, а Y = 40; X = 16, а Y = 41; X = 16, а Y = 42; X = 16, а Y = 43; X = 16, а Y = 44; X = 16, а Y = 45; X = 16, а Y = 46; X = 16, а Y = 47; X = 16, а Y = 48; X = 16, а Y = 49; X = 16, а Y = 50; X = 16, а Y = 51; X = 16, а Y = 52; X = 16, а Y = 53; X = 16, а Y = 54; X = 16, а Y = 55; X = 16, а Y = 56; X = 16, а Y = 57; X = 16, а Y = 58; X = 16, а Y = 59; X = 16, а Y = 60; X = 16, а Y = 61; X = 16, а Y = 62; X = 16, а Y = 63; X = 16, а Y = 64; X = 16, а Y = 65; X = 16, а Y = 66; X = 16, а Y = 67; X = 16, а Y = 68; X = 16, а Y = 69; X = 16, а Y = 70; X = 16, а Y = 71; X = 16, а Y = 72; X = 16, а Y = 73; X = 16, а Y = 74; X = 16, а Y = 75; X = 16, а Y = 76; X = 16, а Y = 77; X = 16, а Y = 78; X = 16, а Y = 79; X = 16, а Y = 80; X = 16, а Y = 81; X = 16, а Y = 82; X = 16, а Y = 83; X = 16, а Y = 84; X = 16, а Y = 85; X = 16, а Y = 86; X = 16, а Y = 87; X = 16, а Y = 88; X = 16, а Y = 89; X = 16, а Y = 90; X = 16, а Y = 91; X = 16, а Y = 92; X = 16, а Y = 93; X = 16, а Y = 94; X = 16, а Y = 95; X = 16, а Y = 96; X = 16, а Y = 97; X = 16, а Y = 98; X = 16, а Y = 99; X = 16, а Y = 100; X = 16, а Y = 101; X = 16, а Y = 102; X = 16, а Y = 103; X = 16, а Y = 104; X = 16, а Y = 105; X = 16, а Y = 106; X = 16, а Y = 107; X = 16, а Y = 108; X = 16, а Y = 109; X = 16, а Y = 110; X = 16, а Y = 111; X = 16, а Y = 112; X = 16, а Y = 113; X = 16, а Y = 114; X = 16, а Y = 115; X = 16, а Y = 116; X = 16, а Y = 117; X = 16, а Y = 118; X = 16, а Y = 119; X = 16, а Y = 120; X = 16, а Y = 121; X = 16, а Y = 122; X = 16, а Y = 123; X = 16, а Y = 124; X = 16, а Y = 125; X = 16, а Y = 126; X = 16, а Y = 127; X = 16, а Y = 128; X = 16, а Y = 129; X = 16, а Y = 130; X = 16, а Y = 131; X = 16, а Y = 132; X = 16, а Y = 133; X = 16, а Y = 134; X = 16, а Y = 135; X = 16, а Y = 136; X = 16, а Y = 137; X = 16, а Y = 138; X = 16, а Y = 139; X = 16, а Y = 140; X = 16, а Y = 141; X = 16, а Y = 142; X = 16, а Y = 143; X = 16, а Y = 144; X = 16, а Y = 145; X = 16, а Y = 146; X = 16, а Y = 147; X = 16, а Y = 148; X = 16, а Y = 149; X = 16, а Y = 150; X = 16, а Y = 151; X = 16, а Y = 152; X = 16, а Y = 153; X = 16, а Y = 154; X = 16, а Y = 155; X = 16, а Y = 156; X = 16, а Y = 157; X = 16, а Y = 158; X = 16, а Y = 159; X = 16, а Y = 160; X = 16, а Y = 161; X = 16, а Y = 162; X = 16, а Y = 163; X = 16, а Y = 164; X = 16, а Y = 165; X = 16, а Y = 166; X = 16, а Y = 167; X = 16, а Y = 168; X = 16, а Y = 169; X = 16, а Y = 170; X = 16, а Y = 171; X = 16, а Y = 172; X = 16, а Y = 173; X = 16, а Y = 174; X = 16, а Y = 175; X = 16, а Y = 176; X = 16, а Y = 177; X = 16, а Y = 178; X = 16, а Y = 179; X = 16, а Y = 180; X = 16, а Y = 181; X = 16, а Y = 182; X = 16, а Y = 183; X = 16, а Y = 184; X = 16, а Y = 185; X = 16, а Y = 186;
X = 17, а Y = 1; X = 17, а Y = 2; X = 17, а Y = 3; X = 17, а Y = 4; X = 17, а Y = 5; X = 17, а Y = 6; X = 17, а Y = 7; X = 17, а Y = 8; X = 17, а Y = 9; X = 17, а Y = 10; X = 17, а Y = 11; X = 17, а Y = 12; X = 17, а Y = 13; X = 17, а Y = 14; X = 17, а Y = 15; X = 17, а Y = 16; X = 17, а Y = 17; X = 17, а Y = 18; X = 17, а Y = 19; X = 17, а Y = 20; X = 17, а Y = 21; X = 17, а Y = 22; X = 17, а Y = 23; X = 17, а Y = 24; X = 17, а Y = 25; X = 17, а Y = 26; X = 17, а Y = 27; X = 17, а Y = 28; X = 17, а Y = 29; X = 17, а Y = 30; X = 17, а Y = 31; X = 17, а Y = 32; X = 17, а Y = 33; X = 17, а Y = 34; X = 17, а Y = 35; X = 17, а Y = 36; X = 17, а Y = 37; X = 17, а Y = 38; X = 17, а Y = 39; X = 17, а Y = 40; X = 17, а Y = 41; X = 17, а Y = 42; X = 17, а Y = 43; X = 17, а Y = 44; X = 17, а Y = 45; X = 17, а Y = 46; X = 17, а Y = 47; X = 17, а Y = 48; X = 17, а Y = 49; X = 17, а Y = 50; X = 17, а Y = 51; X = 17, а Y = 52; X = 17, а Y = 53; X = 17, а Y = 54; X = 17, а Y = 55; X = 17, а Y = 56; X = 17, а Y = 57; X = 17, а Y = 58; X = 17, а Y = 59; X = 17, а Y = 60; X = 17, а Y = 61; X = 17, а Y = 62; X = 17, а Y = 63; X = 17, а Y = 64; X = 17, а Y = 65; X = 17, а Y = 66; X = 17, а Y = 67; X = 17, а Y = 68; X = 17, а Y = 69; X = 17, а Y = 70; X = 17, а Y = 71; X = 17, а Y = 72; X = 17, а Y = 73; X = 17, а Y = 74; X = 17, а Y = 75; X = 17, а Y = 76; X = 17, а Y = 77; X = 17, а Y = 78; X = 17, а Y = 79; X = 17, а Y = 80; X = 17, а Y = 81; X = 17, а Y = 82; X = 17, а Y = 83; X = 17, а Y = 84; X = 17, а Y = 85; X = 17, а Y = 86; X = 17, а Y = 87; X = 17, а Y = 88; X = 17, а Y = 89; X = 17, а Y = 90; X = 17, а Y = 91; X = 17, а Y = 92; X = 17, а Y = 93; X = 17, а Y = 94; X = 17, а Y = 95; X = 17, а Y = 96; X = 17, а Y = 97; X = 17, а Y = 98; X = 17, а Y = 99; X = 17, а Y = 100; X = 17, а Y = 101; X = 17, а Y = 102; X = 17, а Y = 103; X = 17, а Y = 104; X = 17, а Y = 105; X = 17, а Y = 106; X = 17, а Y = 107; X = 17, а Y = 108; X = 17, а Y = 109; X = 17, а Y = 110; X = 17, а Y = 111; X = 17, а Y = 112; X = 17, а Y = 113; X = 17, а Y = 114; X = 17, а Y = 115; X = 17, а Y = 116; X = 17, а Y = 117; X = 17, а Y = 118; X = 17, а Y = 119; X = 17, а Y = 120; X = 17, а Y = 121; X = 17, а Y = 122; X = 17, а Y = 123; X = 17, а Y = 124; X = 17, а Y = 125; X = 17, а Y = 126; X = 17, а Y = 127; X = 17, а Y = 128; X = 17, а Y = 129; X = 17, а Y = 130; X = 17, а Y = 131; X = 17, а Y = 132; X = 17, а Y = 133; X = 17, а Y = 134; X = 17, а Y = 135; X = 17, а Y = 136; X = 17, а Y = 137; X = 17, а Y = 138; X = 17, а Y = 139; X = 17, а Y = 140; X = 17, а Y = 141; X = 17, а Y = 142; X = 17, а Y = 143; X = 17, а Y = 144; X = 17, а Y = 145; X = 17, а Y = 146; X = 17, а Y = 147; X = 17, а Y = 148; X = 17, а Y = 149; X = 17, а Y = 150; X = 17, а Y = 151; X = 17, а Y = 152; X = 17, а Y = 153; X = 17, а Y = 154; X = 17, а Y = 155; X = 17, а Y = 156; X = 17, а Y = 157; X = 17, а Y = 158; X = 17, а Y = 159; X = 17, а Y = 160; X = 17, а Y = 161; X = 17, а Y = 162; X = 17, а Y = 163; X = 17, а Y = 164; X = 17, а Y = 165; X = 17, а Y = 166; X = 17, а Y = 167; X = 17, а Y = 168; X = 17, а Y = 169; X = 17, а Y = 170; X = 17, а Y = 171; X = 17, а Y = 172; X = 17, а Y = 173; X = 17, а Y = 174; X = 17, а Y = 175; X = 17, а Y = 176; X = 17, а Y = 177; X = 17, а Y = 178; X = 17, а Y = 179; X = 17, а Y = 180; X = 17, а Y = 181; X = 17, а Y = 182; X = 17, а Y = 183; X = 17, а Y = 184; X = 17, а Y = 185; X = 17, а Y = 186;
X = 18, а Y = 1; X = 18, а Y = 2; X = 18, а Y = 3; X = 18, а Y = 4; X = 18, а Y = 5; X = 18, а Y = 6; X = 18, а Y = 7; X = 18, а Y = 8; X = 18, а Y = 9; X = 18, а Y = 10; X = 18, а Y = 11; X = 18, а Y = 12; X = 18, а Y = 13; X = 18, а Y = 14; X = 18, а Y = 15; X = 18, а Y = 16; X = 18, а Y = 17; X = 18, а Y = 18; X = 18, а Y = 19; X = 18, а Y = 20; X = 18, а Y = 21; X = 18, а Y = 22; X = 18, а Y = 23; X = 18, а Y = 24; X = 18, а Y = 25; X = 18, а Y = 26; X = 18, а Y = 27; X = 18, а Y = 28; X = 18, а Y = 29; X = 18, а Y = 30; X = 18, а Y = 31; X = 18, а Y = 32; X = 18, а Y = 33; X = 18, а Y = 34; X = 18, а Y = 35; X = 18, а Y = 36; X = 18, а Y = 37; X = 18, а Y = 38; X = 18, а Y = 39; X = 18, а Y = 40; X = 18, а Y = 41; X = 18, а Y = 42; X = 18, а Y = 43; X = 18, а Y = 44; X = 18, а Y = 45; X = 18, а Y = 46; X = 18, а Y = 47; X = 18, а Y = 48; X = 18, а Y = 49; X = 18, а Y = 50; X = 18, а Y = 51; X = 18, а Y = 52; X = 18, а Y = 53; X = 18, а Y = 54; X = 18, а Y = 55; X = 18, а Y = 56; X = 18, а Y = 57; X = 18, а Y = 58; X = 18, а Y = 59; X = 18, а Y = 60; X = 18, а Y = 61; X = 18, а Y = 62; X = 18, а Y = 63; X = 18, а Y = 64; X = 18, а Y = 65; X = 18, а Y = 66; X = 18, а Y = 67; X = 18, а Y = 68; X = 18, а Y = 69; X = 18, а Y = 70; X = 18, а Y = 71; X = 18, а Y = 72; X = 18, а Y = 73; X = 18, а Y = 74; X = 18, а Y = 75; X = 18, а Y = 76; X = 18, а Y = 77; X = 18, а Y = 78; X = 18, а Y = 79; X = 18, а Y = 80; X = 18, а Y = 81; X = 18, а Y = 82; X = 18, а Y = 83; X = 18, а Y = 84; X = 18, а Y = 85; X = 18, а Y = 86; X = 18, а Y = 87; X = 18, а Y = 88; X = 18, а Y = 89; X = 18, а Y = 90; X = 18, а Y = 91; X = 18, а Y = 92; X = 18, а Y = 93; X = 18, а Y = 94; X = 18, а Y = 95; X = 18, а Y = 96; X = 18, а Y = 97; X = 18, а Y = 98; X = 18, а Y = 99; X = 18, а Y = 100; X = 18, а Y = 101; X = 18, а Y = 102; X = 18, а Y = 103; X = 18, а Y = 104; X = 18, а Y = 105; X = 18, а Y = 106; X = 18, а Y = 107; X = 18, а Y = 108; X = 18, а Y = 109; X = 18, а Y = 110; X = 18, а Y = 111; X = 18, а Y = 112; X = 18, а Y = 113; X = 18, а Y = 114; X = 18, а Y = 115; X = 18, а Y = 116; X = 18, а Y = 117; X = 18, а Y = 118; X = 18, а Y = 119; X = 18, а Y = 120; X = 18, а Y = 121; X = 18, а Y = 122; X = 18, а Y = 123; X = 18, а Y = 124; X = 18, а Y = 125; X = 18, а Y = 126; X = 18, а Y = 127; X = 18, а Y = 128; X = 18, а Y = 129; X = 18, а Y = 130; X = 18, а Y = 131; X = 18, а Y = 132; X = 18, а Y = 133; X = 18, а Y = 134; X = 18, а Y = 135; X = 18, а Y = 136; X = 18, а Y = 137; X = 18, а Y = 138; X = 18, а Y = 139; X = 18, а Y = 140; X = 18, а Y = 141; X = 18, а Y = 142; X = 18, а Y = 143; X = 18, а Y = 144; X = 18, а Y = 145; X = 18, а Y = 146; X = 18, а Y = 147; X = 18, а Y = 148; X = 18, а Y = 149; X = 18, а Y = 150; X = 18, а Y = 151; X = 18, а Y = 152; X = 18, а Y = 153; X = 18, а Y = 154; X = 18, а Y = 155; X = 18, а Y = 156; X = 18, а Y = 157; X = 18, а Y = 158; X = 18, а Y = 159; X = 18, а Y = 160; X = 18, а Y = 161; X = 18, а Y = 162; X = 18, а Y = 163; X = 18, а Y = 164; X = 18, а Y = 165; X = 18, а Y = 166; X = 18, а Y = 167; X = 18, а Y = 168; X = 18, а Y = 169; X = 18, а Y = 170; X = 18, а Y = 171; X = 18, а Y = 172; X = 18, а Y = 173; X = 18, а Y = 174; X = 18, а Y = 175; X = 18, а Y = 176; X = 18, а Y = 177; X = 18, а Y = 178; X = 18, а Y = 179; X = 18, а Y = 180; X = 18, а Y = 181; X = 18, а Y = 182; X = 18, а Y = 183; X = 18, а Y = 184; X = 18, а Y = 185; X = 18, а Y = 186;
X = 19, а Y = 1; X = 19, а Y = 2; X = 19, а Y = 3; X = 19, а Y = 4; X = 19, а Y = 5; X = 19, а Y = 6; X = 19, а Y = 7; X = 19, а Y = 8; X = 19, а Y = 9; X = 19, а Y = 10; X = 19, а Y = 11; X = 19, а Y = 12; X = 19, а Y = 13; X = 19, а Y = 14; X = 19, а Y = 15; X = 19, а Y = 16; X = 19, а Y = 17; X = 19, а Y = 18; X = 19, а Y = 19; X = 19, а Y = 20; X = 19, а Y = 21; X = 19, а Y = 22; X = 19, а Y = 23; X = 19, а Y = 24; X = 19, а Y = 25; X = 19, а Y = 26; X = 19, а Y = 27; X = 19, а Y = 28; X = 19, а Y = 29; X = 19, а Y = 30; X = 19, а Y = 31; X = 19, а Y = 32; X = 19, а Y = 33; X = 19, а Y = 34; X = 19, а Y = 35; X = 19, а Y = 36; X = 19, а Y = 37; X = 19, а Y = 38; X = 19, а Y = 39; X = 19, а Y = 40; X = 19, а Y = 41; X = 19, а Y = 42; X = 19, а Y = 43; X = 19, а Y = 44; X = 19, а Y = 45; X = 19, а Y = 46; X = 19, а Y = 47; X = 19, а Y = 48; X = 19, а Y = 49; X = 19, а Y = 50; X = 19, а Y = 51; X = 19, а Y = 52; X = 19, а Y = 53; X = 19, а Y = 54; X = 19, а Y = 55; X = 19, а Y = 56; X = 19, а Y = 57; X = 19, а Y = 58; X = 19, а Y = 59; X = 19, а Y = 60; X = 19, а Y = 61; X = 19, а Y = 62; X = 19, а Y = 63; X = 19, а Y = 64; X = 19, а Y = 65; X = 19, а Y = 66; X = 19, а Y = 67; X = 19, а Y = 68; X = 19, а Y = 69; X = 19, а Y = 70; X = 19, а Y = 71; X = 19, а Y = 72; X = 19, а Y = 73; X = 19, а Y = 74; X = 19, а Y = 75; X = 19, а Y = 76; X = 19, а Y = 77; X = 19, а Y = 78; X = 19, а Y = 79; X = 19, а Y = 80; X = 19, а Y = 81; X = 19, а Y = 82; X = 19, а Y = 83; X = 19, а Y = 84; X = 19, а Y = 85; X = 19, а Y = 86; X = 19, а Y = 87; X = 19, а Y = 88; X = 19, а Y = 89; X = 19, а Y = 90; X = 19, а Y = 91; X = 19, а Y = 92; X = 19, а Y = 93; X = 19, а Y = 94; X = 19, а Y = 95; X = 19, а Y = 96; X = 19, а Y = 97; X = 19, а Y = 98; X = 19, а Y = 99; X = 19, а Y = 100; X = 19, а Y = 101; X = 19, а Y = 102; X = 19, а Y = 103; X = 19, а Y = 104; X = 19, а Y = 105; X = 19, а Y = 106; X = 19, а Y = 107; X = 19, а Y = 108; X = 19, а Y = 109; X = 19, а Y = 110; X = 19, а Y = 111; X = 19, а Y = 112; X = 19, а Y = 113; X = 19, а Y = 114; X = 19, а Y = 115; X = 19, а Y = 116; X = 19, а Y = 117; X = 19, а Y = 118; X = 19, а Y = 119; X = 19, а Y = 120; X = 19, а Y = 121; X = 19, а Y = 122; X = 19, а Y = 123; X = 19, а Y = 124; X = 19, а Y = 125; X = 19, а Y = 126; X = 19, а Y = 127; X = 19, а Y = 128; X = 19, а Y = 129; X = 19, а Y = 130; X = 19, а Y = 131; X = 19, а Y = 132; X = 19, а Y = 133; X = 19, а Y = 134; X = 19, а Y = 135; X = 19, а Y = 136; X = 19, а Y = 137; X = 19, а Y = 138; X = 19, а Y = 139; X = 19, а Y = 140; X = 19, а Y = 141; X = 19, а Y = 142; X = 19, а Y = 143; X = 19, а Y = 144; X = 19, а Y = 145; X = 19, а Y = 146; X = 19, а Y = 147; X = 19, а Y = 148; X = 19, а Y = 149; X = 19, а Y = 150; X = 19, а Y = 151; X = 19, а Y = 152; X = 19, а Y = 153; X = 19, а Y = 154; X = 19, а Y = 155; X = 19, а Y = 156; X = 19, а Y = 157; X = 19, а Y = 158; X = 19, а Y = 159; X = 19, а Y = 160; X = 19, а Y = 161; X = 19, а Y = 162; X = 19, а Y = 163; X = 19, а Y = 164; X = 19, а Y = 165; X = 19, а Y = 166; X = 19, а Y = 167; X = 19, а Y = 168; X = 19, а Y = 169; X = 19, а Y = 170; X = 19, а Y = 171; X = 19, а Y = 172; X = 19, а Y = 173; X = 19, а Y = 174; X = 19, а Y = 175; X = 19, а Y = 176; X = 19, а Y = 177; X = 19, а Y = 178; X = 19, а Y = 179; X = 19, а Y = 180; X = 19, а Y = 181; X = 19, а Y = 182; X = 19, а Y = 183; X = 19, а Y = 184; X = 19, а Y = 185; X = 19, а Y = 186;
X = 20, а Y = 1; X = 20, а Y = 2; X = 20, а Y = 3; X = 20, а Y = 4; X = 20, а Y = 5; X = 20, а Y = 6; X = 20, а Y = 7; X = 20, а Y = 8; X = 20, а Y = 9; X = 20, а Y = 10; X = 20, а Y = 11; X = 20, а Y = 12; X = 20, а Y = 13; X = 20, а Y = 14; X = 20, а Y = 15; X = 20, а Y = 16; X = 20, а Y = 17; X = 20, а Y = 18; X = 20, а Y = 19; X = 20, а Y = 20; X = 20, а Y = 21; X = 20, а Y = 22; X = 20, а Y = 23; X = 20, а Y = 24; X = 20, а Y = 25; X = 20, а Y = 26; X = 20, а Y = 27; X = 20, а Y = 28; X = 20, а Y = 29; X = 20, а Y = 30; X = 20, а Y = 31; X = 20, а Y = 32; X = 20, а Y = 33; X = 20, а Y = 34; X = 20, а Y = 35; X = 20, а Y = 36; X = 20, а Y = 37; X = 20, а Y = 38; X = 20, а Y = 39; X = 20, а Y = 40; X = 20, а Y = 41; X = 20, а Y = 42; X = 20, а Y = 43; X = 20, а Y = 44; X = 20, а Y = 45; X = 20, а Y = 46; X = 20, а Y = 47; X = 20, а Y = 48; X = 20, а Y = 49; X = 20, а Y = 50; X = 20, а Y = 51; X = 20, а Y = 52; X = 20, а Y = 53; X = 20, а Y = 54; X = 20, а Y = 55; X = 20, а Y = 56; X = 20, а Y = 57; X = 20, а Y = 58; X = 20, а Y = 59; X = 20, а Y = 60; X = 20, а Y = 61; X = 20, а Y = 62; X = 20, а Y = 63; X = 20, а Y = 64; X = 20, а Y = 65; X = 20, а Y = 66; X = 20, а Y = 67; X = 20, а Y = 68; X = 20, а Y = 69; X = 20, а Y = 70; X = 20, а Y = 71; X = 20, а Y = 72; X = 20, а Y = 73; X = 20, а Y = 74; X = 20, а Y = 75; X = 20, а Y = 76; X = 20, а Y = 77; X = 20, а Y = 78; X = 20, а Y = 79; X = 20, а Y = 80; X = 20, а Y = 81; X = 20, а Y = 82; X = 20, а Y = 83; X = 20, а Y = 84; X = 20, а Y = 85; X = 20, а Y = 86; X = 20, а Y = 87; X = 20, а Y = 88; X = 20, а Y = 89; X = 20, а Y = 90; X = 20, а Y = 91; X = 20, а Y = 92; X = 20, а Y = 93; X = 20, а Y = 94; X = 20, а Y = 95; X = 20, а Y = 96; X = 20, а Y = 97; X = 20, а Y = 98; X = 20, а Y = 99; X = 20, а Y = 100; X = 20, а Y = 101; X = 20, а Y = 102; X = 20, а Y = 103; X = 20, а Y = 104; X = 20, а Y = 105; X = 20, а Y = 106; X = 20, а Y = 107; X = 20, а Y = 108; X = 20, а Y = 109; X = 20, а Y = 110; X = 20, а Y = 111; X = 20, а Y = 112; X = 20, а Y = 113; X = 20, а Y = 114; X = 20, а Y = 115; X = 20, а Y = 116; X = 20, а Y = 117; X = 20, а Y = 118; X = 20, а Y = 119; X = 20, а Y = 120; X = 20, а Y = 121; X = 20, а Y = 122; X = 20, а Y = 123; X = 20, а Y = 124; X = 20, а Y = 125; X = 20, а Y = 126; X = 20, а Y = 127; X = 20, а Y = 128; X = 20, а Y = 129; X = 20, а Y = 130; X = 20, а Y = 131; X = 20, а Y = 132; X = 20, а Y = 133; X = 20, а Y = 134; X = 20, а Y = 135; X = 20, а Y = 136; X = 20, а Y = 137; X = 20, а Y = 138; X = 20, а Y = 139; X = 20, а Y = 140; X = 20, а Y = 141; X = 20, а Y = 142; X = 20, а Y = 143; X = 20, а Y = 144; X = 20, а Y = 145; X = 20, а Y = 146; X = 20, а Y = 147; X = 20, а Y = 148; X = 20, а Y = 149; X = 20, а Y = 150; X = 20, а Y = 151; X = 20, а Y = 152; X = 20, а Y = 153; X = 20, а Y = 154; X = 20, а Y = 155; X = 20, а Y = 156; X = 20, а Y = 157; X = 20, а Y = 158; X = 20, а Y = 159; X = 20, а Y = 160; X = 20, а Y = 161; X = 20, а Y = 162; X = 20, а Y = 163; X = 20, а Y = 164; X = 20, а Y = 165; X = 20, а Y = 166; X = 20, а Y = 167; X = 20, а Y = 168; X = 20, а Y = 169; X = 20, а Y = 170; X = 20, а Y = 171; X = 20, а Y = 172; X = 20, а Y = 173; X = 20, а Y = 174; X = 20, а Y = 175; X = 20, а Y = 176; X = 20, а Y = 177; X = 20, а Y = 178; X = 20, а Y = 179; X = 20, а Y = 180; X = 20, а Y = 181; X = 20, а Y = 182; X = 20, а Y = 183; X = 20, а Y = 184; X = 20, а Y = 185; X = 20, а Y = 186;
X = 21, а Y = 1; X = 21, а Y = 2; X = 21, а Y = 3; X = 21, а Y = 4; X = 21, а Y = 5; X = 21, а Y = 6; X = 21, а Y = 7; X = 21, а Y = 8; X = 21, а Y = 9; X = 21, а Y = 10; X = 21, а Y = 11; X = 21, а Y = 12; X = 21, а Y = 13; X = 21, а Y = 14; X = 21, а Y = 15; X = 21, а Y = 16; X = 21, а Y = 17; X = 21, а Y = 18; X = 21, а Y = 19; X = 21, а Y = 20; X = 21, а Y = 21; X = 21, а Y = 22; X = 21, а Y = 23; X = 21, а Y = 24; X = 21, а Y = 25; X = 21, а Y = 26; X = 21, а Y = 27; X = 21, а Y = 28; X = 21, а Y = 29; X = 21, а Y = 30; X = 21, а Y = 31; X = 21, а Y = 32; X = 21, а Y = 33; X = 21, а Y = 34; X = 21, а Y = 35; X = 21, а Y = 36; X = 21, а Y = 37; X = 21, а Y = 38; X = 21, а Y = 39; X = 21, а Y = 40; X = 21, а Y = 41; X = 21, а Y = 42; X = 21, а Y = 43; X = 21, а Y = 44; X = 21, а Y = 45; X = 21, а Y = 46; X = 21, а Y = 47; X = 21, а Y = 48; X = 21, а Y = 49; X = 21, а Y = 50; X = 21, а Y = 51; X = 21, а Y = 52; X = 21, а Y = 53; X = 21, а Y = 54; X = 21, а Y = 55; X = 21, а Y = 56; X = 21, а Y = 57; X = 21, а Y = 58; X = 21, а Y = 59; X = 21, а Y = 60; X = 21, а Y = 61; X = 21, а Y = 62; X = 21, а Y = 63; X = 21, а Y = 64; X = 21, а Y = 65; X = 21, а Y = 66; X = 21, а Y = 67; X = 21, а Y = 68; X = 21, а Y = 69; X = 21, а Y = 70; X = 21, а Y = 71; X = 21, а Y = 72; X = 21, а Y = 73; X = 21, а Y = 74; X = 21, а Y = 75; X = 21, а Y = 76; X = 21, а Y = 77; X = 21, а Y = 78; X = 21, а Y = 79; X = 21, а Y = 80; X = 21, а Y = 81; X = 21, а Y = 82; X = 21, а Y = 83; X = 21, а Y = 84; X = 21, а Y = 85; X = 21, а Y = 86; X = 21, а Y = 87; X = 21, а Y = 88; X = 21, а Y = 89; X = 21, а Y = 90; X = 21, а Y = 91; X = 21, а Y = 92; X = 21, а Y = 93; X = 21, а Y = 94; X = 21, а Y = 95; X = 21, а Y = 96; X = 21, а Y = 97; X = 21, а Y = 98; X = 21, а Y = 99; X = 21, а Y = 100; X = 21, а Y = 101; X = 21, а Y = 102; X = 21, а Y = 103; X = 21, а Y = 104; X = 21, а Y = 105; X = 21, а Y = 106; X = 21, а Y = 107; X = 21, а Y = 108; X = 21, а Y = 109; X = 21, а Y = 110; X = 21, а Y = 111; X = 21, а Y = 112; X = 21, а Y = 113; X = 21, а Y = 114; X = 21, а Y = 115; X = 21, а Y = 116; X = 21, а Y = 117; X = 21, а Y = 118; X = 21, а Y = 119; X = 21, а Y = 120; X = 21, а Y = 121; X = 21, а Y = 122; X = 21, а Y = 123; X = 21, а Y = 124; X = 21, а Y = 125; X = 21, а Y = 126; X = 21, а Y = 127; X = 21, а Y = 128; X = 21, а Y = 129; X = 21, а Y = 130; X = 21, а Y = 131; X = 21, а Y = 132; X = 21, а Y = 133; X = 21, а Y = 134; X = 21, а Y = 135; X = 21, а Y = 136; X = 21, а Y = 137; X = 21, а Y = 138; X = 21, а Y = 139; X = 21, а Y = 140; X = 21, а Y = 141; X = 21, а Y = 142; X = 21, а Y = 143; X = 21, а Y = 144; X = 21, а Y = 145; X = 21, а Y = 146; X = 21, а Y = 147; X = 21, а Y = 148; X = 21, а Y = 149; X = 21, а Y = 150; X = 21, а Y = 151; X = 21, а Y = 152; X = 21, а Y = 153; X = 21, а Y = 154; X = 21, а Y = 155; X = 21, а Y = 156; X = 21, а Y = 157; X = 21, а Y = 158; X = 21, а Y = 159; X = 21, а Y = 160; X = 21, а Y = 161; X = 21, а Y = 162; X = 21, а Y = 163; X = 21, а Y = 164; X = 21, а Y = 165; X = 21, а Y = 166; X = 21, а Y = 167; X = 21, а Y = 168; X = 21, а Y = 169; X = 21, а Y = 170; X = 21, а Y = 171; X = 21, а Y = 172; X = 21, а Y = 173; X = 21, а Y = 174; X = 21, а Y = 175; X = 21, а Y = 176; X = 21, а Y = 177; X = 21, а Y = 178; X = 21, а Y = 179; X = 21, а Y = 180; X = 21, а Y = 181; X = 21, а Y = 182; X = 21, а Y = 183; X = 21, а Y = 184; X = 21, а Y = 185; X = 21, а Y = 186;
X = 22, а Y = 1; X = 22, а Y = 2; X = 22, а Y = 3; X = 22, а Y = 4; X = 22, а Y = 5; X = 22, а Y = 6; X = 22, а Y = 7; X = 22, а Y = 8; X = 22, а Y = 9; X = 22, а Y = 10; X = 22, а Y = 11; X = 22, а Y = 12; X = 22, а Y = 13; X = 22, а Y = 14; X = 22, а Y = 15; X = 22, а Y = 16; X = 22, а Y = 17; X = 22, а Y = 18; X = 22, а Y = 19; X = 22, а Y = 20; X = 22, а Y = 21; X = 22, а Y = 22; X = 22, а Y = 23; X = 22, а Y = 24; X = 22, а Y = 25; X = 22, а Y = 26; X = 22, а Y = 27; X = 22, а Y = 28; X = 22, а Y = 29; X = 22, а Y = 30; X = 22, а Y = 31; X = 22, а Y = 32; X = 22, а Y = 33; X = 22, а Y = 34; X = 22, а Y = 35; X = 22, а Y = 36; X = 22, а Y = 37; X = 22, а Y = 38; X = 22, а Y = 39; X = 22, а Y = 40; X = 22, а Y = 41; X = 22, а Y = 42; X = 22, а Y = 43; X = 22, а Y = 44; X = 22, а Y = 45; X = 22, а Y = 46; X = 22, а Y = 47; X = 22, а Y = 48; X = 22, а Y = 49; X = 22, а Y = 50; X = 22, а Y = 51; X = 22, а Y = 52; X = 22, а Y = 53; X = 22, а Y = 54; X = 22, а Y = 55; X = 22, а Y = 56; X = 22, а Y = 57; X = 22, а Y = 58; X = 22, а Y = 59; X = 22, а Y = 60; X = 22, а Y = 61; X = 22, а Y = 62; X = 22, а Y = 63; X = 22, а Y = 64; X = 22, а Y = 65; X = 22, а Y = 66; X = 22, а Y = 67; X = 22, а Y = 68; X = 22, а Y = 69; X = 22, а Y = 70; X = 22, а Y = 71; X = 22, а Y = 72; X = 22, а Y = 73; X = 22, а Y = 74; X = 22, а Y = 75; X = 22, а Y = 76; X = 22, а Y = 77; X = 22, а Y = 78; X = 22, а Y = 79; X = 22, а Y = 80; X = 22, а Y = 81; X = 22, а Y = 82; X = 22, а Y = 83; X = 22, а Y = 84; X = 22, а Y = 85; X = 22, а Y = 86; X = 22, а Y = 87; X = 22, а Y = 88; X = 22, а Y = 89; X = 22, а Y = 90; X = 22, а Y = 91; X = 22, а Y = 92; X = 22, а Y = 93; X = 22, а Y = 94; X = 22, а Y = 95; X = 22, а Y = 96; X = 22, а Y = 97; X = 22, а Y = 98; X = 22, а Y = 99; X = 22, а Y = 100; X = 22, а Y = 101; X = 22, а Y = 102; X = 22, а Y = 103; X = 22, а Y = 104; X = 22, а Y = 105; X = 22, а Y = 106; X = 22, а Y = 107; X = 22, а Y = 108; X = 22, а Y = 109; X = 22, а Y = 110; X = 22, а Y = 111; X = 22, а Y = 112; X = 22, а Y = 113; X = 22, а Y = 114; X = 22, а Y = 115; X = 22, а Y = 116; X = 22, а Y = 117; X = 22, а Y = 118; X = 22, а Y = 119; X = 22, а Y = 120; X = 22, а Y = 121; X = 22, а Y = 122; X = 22, а Y = 123; X = 22, а Y = 124; X = 22, а Y = 125; X = 22, а Y = 126; X = 22, а Y = 127; X = 22, а Y = 128; X = 22, а Y = 129; X = 22, а Y = 130; X = 22, а Y = 131; X = 22, а Y = 132; X = 22, а Y = 133; X = 22, а Y = 134; X = 22, а Y = 135; X = 22, а Y = 136; X = 22, а Y = 137; X = 22, а Y = 138; X = 22, а Y = 139; X = 22, а Y = 140; X = 22, а Y = 141; X = 22, а Y = 142; X = 22, а Y = 143; X = 22, а Y = 144; X = 22, а Y = 145; X = 22, а Y = 146; X = 22, а Y = 147; X = 22, а Y = 148; X = 22, а Y = 149; X = 22, а Y = 150; X = 22, а Y = 151; X = 22, а Y = 152; X = 22, а Y = 153; X = 22, а Y = 154; X = 22, а Y = 155; X = 22, а Y = 156; X = 22, а Y = 157; X = 22, а Y = 158; X = 22, а Y = 159; X = 22, а Y = 160; X = 22, а Y = 161; X = 22, а Y = 162; X = 22, а Y = 163; X = 22, а Y = 164; X = 22, а Y = 165; X = 22, а Y = 166; X = 22, а Y = 167; X = 22, а Y = 168; X = 22, а Y = 169; X = 22, а Y = 170; X = 22, а Y = 171; X = 22, а Y = 172; X = 22, а Y = 173; X = 22, а Y = 174; X = 22, а Y = 175; X = 22, а Y = 176; X = 22, а Y = 177; X = 22, а Y = 178; X = 22, а Y = 179; X = 22, а Y = 180; X = 22, а Y = 181; X = 22, а Y = 182; X = 22, а Y = 183; X = 22, а Y = 184; X = 22, а Y = 185; X = 22, а Y = 186;
X = 23, а Y = 1; X = 23, а Y = 2; X = 23, а Y = 3; X = 23, а Y = 4; X = 23, а Y = 5; X = 23, а Y = 6; X = 23, а Y = 7; X = 23, а Y = 8; X = 23, а Y = 9; X = 23, а Y = 10; X = 23, а Y = 11; X = 23, а Y = 12; X = 23, а Y = 13; X = 23, а Y = 14; X = 23, а Y = 15; X = 23, а Y = 16; X = 23, а Y = 17; X = 23, а Y = 18; X = 23, а Y = 19; X = 23, а Y = 20; X = 23, а Y = 21; X = 23, а Y = 22; X = 23, а Y = 23; X = 23, а Y = 24; X = 23, а Y = 25; X = 23, а Y = 26; X = 23, а Y = 27; X = 23, а Y = 28; X = 23, а Y = 29; X = 23, а Y = 30; X = 23, а Y = 31; X = 23, а Y = 32; X = 23, а Y = 33; X = 23, а Y = 34; X = 23, а Y = 35; X = 23, а Y = 36; X = 23, а Y = 37; X = 23, а Y = 38; X = 23, а Y = 39; X = 23, а Y = 40; X = 23, а Y = 41; X = 23, а Y = 42; X = 23, а Y = 43; X = 23, а Y = 44; X = 23, а Y = 45; X = 23, а Y = 46; X = 23, а Y = 47; X = 23, а Y = 48; X = 23, а Y = 49; X = 23, а Y = 50; X = 23, а Y = 51; X = 23, а Y = 52; X = 23, а Y = 53; X = 23, а Y = 54; X = 23, а Y = 55; X = 23, а Y = 56; X = 23, а Y = 57; X = 23, а Y = 58; X = 23, а Y = 59; X = 23, а Y = 60; X = 23, а Y = 61; X = 23, а Y = 62; X = 23, а Y = 63; X = 23, а Y = 64; X = 23, а Y = 65; X = 23, а Y = 66; X = 23, а Y = 67; X = 23, а Y = 68; X = 23, а Y = 69; X = 23, а Y = 70; X = 23, а Y = 71; X = 23, а Y = 72; X = 23, а Y = 73; X = 23, а Y = 74; X = 23, а Y = 75; X = 23, а Y = 76; X = 23, а Y = 77; X = 23, а Y = 78; X = 23, а Y = 79; X = 23, а Y = 80; X = 23, а Y = 81; X = 23, а Y = 82; X = 23, а Y = 83; X = 23, а Y = 84; X = 23, а Y = 85; X = 23, а Y = 86; X = 23, а Y = 87; X = 23, а Y = 88; X = 23, а Y = 89; X = 23, а Y = 90; X = 23, а Y = 91; X = 23, а Y = 92; X = 23, а Y = 93; X = 23, а Y = 94; X = 23, а Y = 95; X = 23, а Y = 96; X = 23, а Y = 97; X = 23, а Y = 98; X = 23, а Y = 99; X = 23, а Y = 100; X = 23, а Y = 101; X = 23, а Y = 102; X = 23, а Y = 103; X = 23, а Y = 104; X = 23, а Y = 105; X = 23, а Y = 106; X = 23, а Y = 107; X = 23, а Y = 108; X = 23, а Y = 109; X = 23, а Y = 110; X = 23, а Y = 111; X = 23, а Y = 112; X = 23, а Y = 113; X = 23, а Y = 114; X = 23, а Y = 115; X = 23, а Y = 116; X = 23, а Y = 117; X = 23, а Y = 118; X = 23, а Y = 119; X = 23, а Y = 120; X = 23, а Y = 121; X = 23, а Y = 122; X = 23, а Y = 123; X = 23, а Y = 124; X = 23, а Y = 125; X = 23, а Y = 126; X = 23, а Y = 127; X = 23, а Y = 128; X = 23, а Y = 129; X = 23, а Y = 130; X = 23, а Y = 131; X = 23, а Y = 132; X = 23, а Y = 133; X = 23, а Y = 134; X = 23, а Y = 135; X = 23, а Y = 136; X = 23, а Y = 137; X = 23, а Y = 138; X = 23, а Y = 139; X = 23, а Y = 140; X = 23, а Y = 141; X = 23, а Y = 142; X = 23, а Y = 143; X = 23, а Y = 144; X = 23, а Y = 145; X = 23, а Y = 146; X = 23, а Y = 147; X = 23, а Y = 148; X = 23, а Y = 149; X = 23, а Y = 150; X = 23, а Y = 151; X = 23, а Y = 152; X = 23, а Y = 153; X = 23, а Y = 154; X = 23, а Y = 155; X = 23, а Y = 156; X = 23, а Y = 157; X = 23, а Y = 158; X = 23, а Y = 159; X = 23, а Y = 160; X = 23, а Y = 161; X = 23, а Y = 162; X = 23, а Y = 163; X = 23, а Y = 164; X = 23, а Y = 165; X = 23, а Y = 166; X = 23, а Y = 167; X = 23, а Y = 168; X = 23, а Y = 169; X = 23, а Y = 170; X = 23, а Y = 171; X = 23, а Y = 172; X = 23, а Y = 173; X = 23, а Y = 174; X = 23, а Y = 175; X = 23, а Y = 176; X = 23, а Y = 177; X = 23, а Y = 178; X = 23, а Y = 179; X = 23, а Y = 180; X = 23, а Y = 181; X = 23, а Y = 182; X = 23, а Y = 183; X = 23, а Y = 184; X = 23, а Y = 185; X = 23, а Y = 186;
X = 24, а Y = 1; X = 24, а Y = 2; X = 24, а Y = 3; X = 24, а Y = 4; X = 24, а Y = 5; X = 24, а Y = 6; X = 24, а Y = 7; X = 24, а Y = 8; X = 24, а Y = 9; X = 24, а Y = 10; X = 24, а Y = 11; X = 24, а Y = 12; X = 24, а Y = 13; X = 24, а Y = 14; X = 24, а Y = 15; X = 24, а Y = 16; X = 24, а Y = 17; X = 24, а Y = 18; X = 24, а Y = 19; X = 24, а Y = 20; X = 24, а Y = 21; X = 24, а Y = 22; X = 24, а Y = 23; X = 24, а Y = 24; X = 24, а Y = 25; X = 24, а Y = 26; X = 24, а Y = 27; X = 24, а Y = 28; X = 24, а Y = 29; X = 24, а Y = 30; X = 24, а Y = 31; X = 24, а Y = 32; X = 24, а Y = 33; X = 24, а Y = 34; X = 24, а Y = 35; X = 24, а Y = 36; X = 24, а Y = 37; X = 24, а Y = 38; X = 24, а Y = 39; X = 24, а Y = 40; X = 24, а Y = 41; X = 24, а Y = 42; X = 24, а Y = 43; X = 24, а Y = 44; X = 24, а Y = 45; X = 24, а Y = 46; X = 24, а Y = 47; X = 24, а Y = 48; X = 24, а Y = 49; X = 24, а Y = 50; X = 24, а Y = 51; X = 24, а Y = 52; X = 24, а Y = 53; X = 24, а Y = 54; X = 24, а Y = 55; X = 24, а Y = 56; X = 24, а Y = 57; X = 24, а Y = 58; X = 24, а Y = 59; X = 24, а Y = 60; X = 24, а Y = 61; X = 24, а Y = 62; X = 24, а Y = 63; X = 24, а Y = 64; X = 24, а Y = 65; X = 24, а Y = 66; X = 24, а Y = 67; X = 24, а Y = 68; X = 24, а Y = 69; X = 24, а Y = 70; X = 24, а Y = 71; X = 24, а Y = 72; X = 24, а Y = 73; X = 24, а Y = 74; X = 24, а Y = 75; X = 24, а Y = 76; X = 24, а Y = 77; X = 24, а Y = 78; X = 24, а Y = 79; X = 24, а Y = 80; X = 24, а Y = 81; X = 24, а Y = 82; X = 24, а Y = 83; X = 24, а Y = 84; X = 24, а Y = 85; X = 24, а Y = 86; X = 24, а Y = 87; X = 24, а Y = 88; X = 24, а Y = 89; X = 24, а Y = 90; X = 24, а Y = 91; X = 24, а Y = 92; X = 24, а Y = 93; X = 24, а Y = 94; X = 24, а Y = 95; X = 24, а Y = 96; X = 24, а Y = 97; X = 24, а Y = 98; X = 24, а Y = 99; X = 24, а Y = 100; X = 24, а Y = 101; X = 24, а Y = 102; X = 24, а Y = 103; X = 24, а Y = 104; X = 24, а Y = 105; X = 24, а Y = 106; X = 24, а Y = 107; X = 24, а Y = 108; X = 24, а Y = 109; X = 24, а Y = 110; X = 24, а Y = 111; X = 24, а Y = 112; X = 24, а Y = 113; X = 24, а Y = 114; X = 24, а Y = 115; X = 24, а Y = 116; X = 24, а Y = 117; X = 24, а Y = 118; X = 24, а Y = 119; X = 24, а Y = 120; X = 24, а Y = 121; X = 24, а Y = 122; X = 24, а Y = 123; X = 24, а Y = 124; X = 24, а Y = 125; X = 24, а Y = 126; X = 24, а Y = 127; X = 24, а Y = 128; X = 24, а Y = 129; X = 24, а Y = 130; X = 24, а Y = 131; X = 24, а Y = 132; X = 24, а Y = 133; X = 24, а Y = 134; X = 24, а Y = 135; X = 24, а Y = 136; X = 24, а Y = 137; X = 24, а Y = 138; X = 24, а Y = 139; X = 24, а Y = 140; X = 24, а Y = 141; X = 24, а Y = 142; X = 24, а Y = 143; X = 24, а Y = 144; X = 24, а Y = 145; X = 24, а Y = 146; X = 24, а Y = 147; X = 24, а Y = 148; X = 24, а Y = 149; X = 24, а Y = 150; X = 24, а Y = 151; X = 24, а Y = 152; X = 24, а Y = 153; X = 24, а Y = 154; X = 24, а Y = 155; X = 24, а Y = 156; X = 24, а Y = 157; X = 24, а Y = 158; X = 24, а Y = 159; X = 24, а Y = 160; X = 24, а Y = 161; X = 24, а Y = 162; X = 24, а Y = 163; X = 24, а Y = 164; X = 24, а Y = 165; X = 24, а Y = 166; X = 24, а Y = 167; X = 24, а Y = 168; X = 24, а Y = 169; X = 24, а Y = 170; X = 24, а Y = 171; X = 24, а Y = 172; X = 24, а Y = 173; X = 24, а Y = 174; X = 24, а Y = 175; X = 24, а Y = 176; X = 24, а Y = 177; X = 24, а Y = 178; X = 24, а Y = 179; X = 24, а Y = 180; X = 24, а Y = 181; X = 24, а Y = 182; X = 24, а Y = 183; X = 24, а Y = 184; X = 24, а Y = 185; X = 24, а Y = 186;
X = 25, а Y = 1; X = 25, а Y = 2; X = 25, а Y = 3; X = 25, а Y = 4; X = 25, а Y = 5; X = 25, а Y = 6; X = 25, а Y = 7; X = 25, а Y = 8; X = 25, а Y = 9; X = 25, а Y = 10; X = 25, а Y = 11; X = 25, а Y = 12; X = 25, а Y = 13; X = 25, а Y = 14; X = 25, а Y = 15; X = 25, а Y = 16; X = 25, а Y = 17; X = 25, а Y = 18; X = 25, а Y = 19; X = 25, а Y = 20; X = 25, а Y = 21; X = 25, а Y = 22; X = 25, а Y = 23; X = 25, а Y = 24; X = 25, а Y = 25; X = 25, а Y = 26; X = 25, а Y = 27; X = 25, а Y = 28; X = 25, а Y = 29; X = 25, а Y = 30; X = 25, а Y = 31; X = 25, а Y = 32; X = 25, а Y = 33; X = 25, а Y = 34; X = 25, а Y = 35; X = 25, а Y = 36; X = 25, а Y = 37; X = 25, а Y = 38; X = 25, а Y = 39; X = 25, а Y = 40; X = 25, а Y = 41; X = 25, а Y = 42; X = 25, а Y = 43; X = 25, а Y = 44; X = 25, а Y = 45; X = 25, а Y = 46; X = 25, а Y = 47; X = 25, а Y = 48; X = 25, а Y = 49; X = 25, а Y = 50; X = 25, а Y = 51; X = 25, а Y = 52; X = 25, а Y = 53; X = 25, а Y = 54; X = 25, а Y = 55; X = 25, а Y = 56; X = 25, а Y = 57; X = 25, а Y = 58; X = 25, а Y = 59; X = 25, а Y = 60; X = 25, а Y = 61; X = 25, а Y = 62; X = 25, а Y = 63; X = 25, а Y = 64; X = 25, а Y = 65; X = 25, а Y = 66; X = 25, а Y = 67; X = 25, а Y = 68; X = 25, а Y = 69; X = 25, а Y = 70; X = 25, а Y = 71; X = 25, а Y = 72; X = 25, а Y = 73; X = 25, а Y = 74; X = 25, а Y = 75; X = 25, а Y = 76; X = 25, а Y = 77; X = 25, а Y = 78; X = 25, а Y = 79; X = 25, а Y = 80; X = 25, а Y = 81; X = 25, а Y = 82; X = 25, а Y = 83; X = 25, а Y = 84; X = 25, а Y = 85; X = 25, а Y = 86; X = 25, а Y = 87; X = 25, а Y = 88; X = 25, а Y = 89; X = 25, а Y = 90; X = 25, а Y = 91; X = 25, а Y = 92; X = 25, а Y = 93; X = 25, а Y = 94; X = 25, а Y = 95; X = 25, а Y = 96; X = 25, а Y = 97; X = 25, а Y = 98; X = 25, а Y = 99; X = 25, а Y = 100; X = 25, а Y = 101; X = 25, а Y = 102; X = 25, а Y = 103; X = 25, а Y = 104; X = 25, а Y = 105; X = 25, а Y = 106; X = 25, а Y = 107; X = 25, а Y = 108; X = 25, а Y = 109; X = 25, а Y = 110; X = 25, а Y = 111; X = 25, а Y = 112; X = 25, а Y = 113; X = 25, а Y = 114; X = 25, а Y = 115; X = 25, а Y = 116; X = 25, а Y = 117; X = 25, а Y = 118; X = 25, а Y = 119; X = 25, а Y = 120; X = 25, а Y = 121; X = 25, а Y = 122; X = 25, а Y = 123; X = 25, а Y = 124; X = 25, а Y = 125; X = 25, а Y = 126; X = 25, а Y = 127; X = 25, а Y = 128; X = 25, а Y = 129; X = 25, а Y = 130; X = 25, а Y = 131; X = 25, а Y = 132; X = 25, а Y = 133; X = 25, а Y = 134; X = 25, а Y = 135; X = 25, а Y = 136; X = 25, а Y = 137; X = 25, а Y = 138; X = 25, а Y = 139; X = 25, а Y = 140; X = 25, а Y = 141; X = 25, а Y = 142; X = 25, а Y = 143; X = 25, а Y = 144; X = 25, а Y = 145; X = 25, а Y = 146; X = 25, а Y = 147; X = 25, а Y = 148; X = 25, а Y = 149; X = 25, а Y = 150; X = 25, а Y = 151; X = 25, а Y = 152; X = 25, а Y = 153; X = 25, а Y = 154; X = 25, а Y = 155; X = 25, а Y = 156; X = 25, а Y = 157; X = 25, а Y = 158; X = 25, а Y = 159; X = 25, а Y = 160; X = 25, а Y = 161; X = 25, а Y = 162; X = 25, а Y = 163; X = 25, а Y = 164; X = 25, а Y = 165; X = 25, а Y = 166; X = 25, а Y = 167; X = 25, а Y = 168; X = 25, а Y = 169; X = 25, а Y = 170; X = 25, а Y = 171; X = 25, а Y = 172; X = 25, а Y = 173; X = 25, а Y = 174; X = 25, а Y = 175; X = 25, а Y = 176; X = 25, а Y = 177; X = 25, а Y = 178; X = 25, а Y = 179; X = 25, а Y = 180; X = 25, а Y = 181; X = 25, а Y = 182; X = 25, а Y = 183; X = 25, а Y = 184; X = 25, а Y = 185; X = 25, а Y = 186;
X = 26, а Y = 1; X = 26, а Y = 2; X = 26, а Y = 3; X = 26, а Y = 4; X = 26, а Y = 5; X = 26, а Y = 6; X = 26, а Y = 7; X = 26, а Y = 8; X = 26, а Y = 9; X = 26, а Y = 10; X = 26, а Y = 11; X = 26, а Y = 12; X = 26, а Y = 13; X = 26, а Y = 14; X = 26, а Y = 15; X = 26, а Y = 16; X = 26, а Y = 17; X = 26, а Y = 18; X = 26, а Y = 19; X = 26, а Y = 20; X = 26, а Y = 21; X = 26, а Y = 22; X = 26, а Y = 23; X = 26, а Y = 24; X = 26, а Y = 25; X = 26, а Y = 26; X = 26, а Y = 27; X = 26, а Y = 28; X = 26, а Y = 29; X = 26, а Y = 30; X = 26, а Y = 31; X = 26, а Y = 32; X = 26, а Y = 33; X = 26, а Y = 34; X = 26, а Y = 35; X = 26, а Y = 36; X = 26, а Y = 37; X = 26, а Y = 38; X = 26, а Y = 39; X = 26, а Y = 40; X = 26, а Y = 41; X = 26, а Y = 42; X = 26, а Y = 43; X = 26, а Y = 44; X = 26, а Y = 45; X = 26, а Y = 46; X = 26, а Y = 47; X = 26, а Y = 48; X = 26, а Y = 49; X = 26, а Y = 50; X = 26, а Y = 51; X = 26, а Y = 52; X = 26, а Y = 53; X = 26, а Y = 54; X = 26, а Y = 55; X = 26, а Y = 56; X = 26, а Y = 57; X = 26, а Y = 58; X = 26, а Y = 59; X = 26, а Y = 60; X = 26, а Y = 61; X = 26, а Y = 62; X = 26, а Y = 63; X = 26, а Y = 64; X = 26, а Y = 65; X = 26, а Y = 66; X = 26, а Y = 67; X = 26, а Y = 68; X = 26, а Y = 69; X = 26, а Y = 70; X = 26, а Y = 71; X = 26, а Y = 72; X = 26, а Y = 73; X = 26, а Y = 74; X = 26, а Y = 75; X = 26, а Y = 76; X = 26, а Y = 77; X = 26, а Y = 78; X = 26, а Y = 79; X = 26, а Y = 80; X = 26, а Y = 81; X = 26, а Y = 82; X = 26, а Y = 83; X = 26, а Y = 84; X = 26, а Y = 85; X = 26, а Y = 86; X = 26, а Y = 87; X = 26, а Y = 88; X = 26, а Y = 89; X = 26, а Y = 90; X = 26, а Y = 91; X = 26, а Y = 92; X = 26, а Y = 93; X = 26, а Y = 94; X = 26, а Y = 95; X = 26, а Y = 96; X = 26, а Y = 97; X = 26, а Y = 98; X = 26, а Y = 99; X = 26, а Y = 100; X = 26, а Y = 101; X = 26, а Y = 102; X = 26, а Y = 103; X = 26, а Y = 104; X = 26, а Y = 105; X = 26, а Y = 106; X = 26, а Y = 107; X = 26, а Y = 108; X = 26, а Y = 109; X = 26, а Y = 110; X = 26, а Y = 111; X = 26, а Y = 112; X = 26, а Y = 113; X = 26, а Y = 114; X = 26, а Y = 115; X = 26, а Y = 116; X = 26, а Y = 117; X = 26, а Y = 118; X = 26, а Y = 119; X = 26, а Y = 120; X = 26, а Y = 121; X = 26, а Y = 122; X = 26, а Y = 123; X = 26, а Y = 124; X = 26, а Y = 125; X = 26, а Y = 126; X = 26, а Y = 127; X = 26, а Y = 128; X = 26, а Y = 129; X = 26, а Y = 130; X = 26, а Y = 131; X = 26, а Y = 132; X = 26, а Y = 133; X = 26, а Y = 134; X = 26, а Y = 135; X = 26, а Y = 136; X = 26, а Y = 137; X = 26, а Y = 138; X = 26, а Y = 139; X = 26, а Y = 140; X = 26, а Y = 141; X = 26, а Y = 142; X = 26, а Y = 143; X = 26, а Y = 144; X = 26, а Y = 145; X = 26, а Y = 146; X = 26, а Y = 147; X = 26, а Y = 148; X = 26, а Y = 149; X = 26, а Y = 150; X = 26, а Y = 151; X = 26, а Y = 152; X = 26, а Y = 153; X = 26, а Y = 154; X = 26, а Y = 155; X = 26, а Y = 156; X = 26, а Y = 157; X = 26, а Y = 158; X = 26, а Y = 159; X = 26, а Y = 160; X = 26, а Y = 161; X = 26, а Y = 162; X = 26, а Y = 163; X = 26, а Y = 164; X = 26, а Y = 165; X = 26, а Y = 166; X = 26, а Y = 167; X = 26, а Y = 168; X = 26, а Y = 169; X = 26, а Y = 170; X = 26, а Y = 171; X = 26, а Y = 172; X = 26, а Y = 173; X = 26, а Y = 174; X = 26, а Y = 175; X = 26, а Y = 176; X = 26, а Y = 177; X = 26, а Y = 178; X = 26, а Y = 179; X = 26, а Y = 180; X = 26, а Y = 181; X = 26, а Y = 182; X = 26, а Y = 183; X = 26, а Y = 184; X = 26, а Y = 185; X = 26, а Y = 186;
X = 27, а Y = 1; X = 27, а Y = 2; X = 27, а Y = 3; X = 27, а Y = 4; X = 27, а Y = 5; X = 27, а Y = 6; X = 27, а Y = 7; X = 27, а Y = 8; X = 27, а Y = 9; X = 27, а Y = 10; X = 27, а Y = 11; X = 27, а Y = 12; X = 27, а Y = 13; X = 27, а Y = 14; X = 27, а Y = 15; X = 27, а Y = 16; X = 27, а Y = 17; X = 27, а Y = 18; X = 27, а Y = 19; X = 27, а Y = 20; X = 27, а Y = 21; X = 27, а Y = 22; X = 27, а Y = 23; X = 27, а Y = 24; X = 27, а Y = 25; X = 27, а Y = 26; X = 27, а Y = 27; X = 27, а Y = 28; X = 27, а Y = 29; X = 27, а Y = 30; X = 27, а Y = 31; X = 27, а Y = 32; X = 27, а Y = 33; X = 27, а Y = 34; X = 27, а Y = 35; X = 27, а Y = 36; X = 27, а Y = 37; X = 27, а Y = 38; X = 27, а Y = 39; X = 27, а Y = 40; X = 27, а Y = 41; X = 27, а Y = 42; X = 27, а Y = 43; X = 27, а Y = 44; X = 27, а Y = 45; X = 27, а Y = 46; X = 27, а Y = 47; X = 27, а Y = 48; X = 27, а Y = 49; X = 27, а Y = 50; X = 27, а Y = 51; X = 27, а Y = 52; X = 27, а Y = 53; X = 27, а Y = 54; X = 27, а Y = 55; X = 27, а Y = 56; X = 27, а Y = 57; X = 27, а Y = 58; X = 27, а Y = 59; X = 27, а Y = 60; X = 27, а Y = 61; X = 27, а Y = 62; X = 27, а Y = 63; X = 27, а Y = 64; X = 27, а Y = 65; X = 27, а Y = 66; X = 27, а Y = 67; X = 27, а Y = 68; X = 27, а Y = 69; X = 27, а Y = 70; X = 27, а Y = 71; X = 27, а Y = 72; X = 27, а Y = 73; X = 27, а Y = 74; X = 27, а Y = 75; X = 27, а Y = 76; X = 27, а Y = 77; X = 27, а Y = 78; X = 27, а Y = 79; X = 27, а Y = 80; X = 27, а Y = 81; X = 27, а Y = 82; X = 27, а Y = 83; X = 27, а Y = 84; X = 27, а Y = 85; X = 27, а Y = 86; X = 27, а Y = 87; X = 27, а Y = 88; X = 27, а Y = 89; X = 27, а Y = 90; X = 27, а Y = 91; X = 27, а Y = 92; X = 27, а Y = 93; X = 27, а Y = 94; X = 27, а Y = 95; X = 27, а Y = 96; X = 27, а Y = 97; X = 27, а Y = 98; X = 27, а Y = 99; X = 27, а Y = 100; X = 27, а Y = 101; X = 27, а Y = 102; X = 27, а Y = 103; X = 27, а Y = 104; X = 27, а Y = 105; X = 27, а Y = 106; X = 27, а Y = 107; X = 27, а Y = 108; X = 27, а Y = 109; X = 27, а Y = 110; X = 27, а Y = 111; X = 27, а Y = 112; X = 27, а Y = 113; X = 27, а Y = 114; X = 27, а Y = 115; X = 27, а Y = 116; X = 27, а Y = 117; X = 27, а Y = 118; X = 27, а Y = 119; X = 27, а Y = 120; X = 27, а Y = 121; X = 27, а Y = 122; X = 27, а Y = 123; X = 27, а Y = 124; X = 27, а Y = 125; X = 27, а Y = 126; X = 27, а Y = 127; X = 27, а Y = 128; X = 27, а Y = 129; X = 27, а Y = 130; X = 27, а Y = 131; X = 27, а Y = 132; X = 27, а Y = 133; X = 27, а Y = 134; X = 27, а Y = 135; X = 27, а Y = 136; X = 27, а Y = 137; X = 27, а Y = 138; X = 27, а Y = 139; X = 27, а Y = 140; X = 27, а Y = 141; X = 27, а Y = 142; X = 27, а Y = 143; X = 27, а Y = 144; X = 27, а Y = 145; X = 27, а Y = 146; X = 27, а Y = 147; X = 27, а Y = 148; X = 27, а Y = 149; X = 27, а Y = 150; X = 27, а Y = 151; X = 27, а Y = 152; X = 27, а Y = 153; X = 27, а Y = 154; X = 27, а Y = 155; X = 27, а Y = 156; X = 27, а Y = 157; X = 27, а Y = 158; X = 27, а Y = 159; X = 27, а Y = 160; X = 27, а Y = 161; X = 27, а Y = 162; X = 27, а Y = 163; X = 27, а Y = 164; X = 27, а Y = 165; X = 27, а Y = 166; X = 27, а Y = 167; X = 27, а Y = 168; X = 27, а Y = 169; X = 27, а Y = 170; X = 27, а Y = 171; X = 27, а Y = 172; X = 27, а Y = 173; X = 27, а Y = 174; X = 27, а Y = 175; X = 27, а Y = 176; X = 27, а Y = 177; X = 27, а Y = 178; X = 27, а Y = 179; X = 27, а Y = 180; X = 27, а Y = 181; X = 27, а Y = 182; X = 27, а Y = 183; X = 27, а Y = 184; X = 27, а Y = 185; X = 27, а Y = 186;
X = 28, а Y = 1; X = 28, а Y = 2; X = 28, а Y = 3; X = 28, а Y = 4; X = 28, а Y = 5; X = 28, а Y = 6; X = 28, а Y = 7; X = 28, а Y = 8; X = 28, а Y = 9; X = 28, а Y = 10; X = 28, а Y = 11; X = 28, а Y = 12; X = 28, а Y = 13; X = 28, а Y = 14; X = 28, а Y = 15; X = 28, а Y = 16; X = 28, а Y = 17; X = 28, а Y = 18; X = 28, а Y = 19; X = 28, а Y = 20; X = 28, а Y = 21; X = 28, а Y = 22; X = 28, а Y = 23; X = 28, а Y = 24; X = 28, а Y = 25; X = 28, а Y = 26; X = 28, а Y = 27; X = 28, а Y = 28; X = 28, а Y = 29; X = 28, а Y = 30; X = 28, а Y = 31; X = 28, а Y = 32; X = 28, а Y = 33; X = 28, а Y = 34; X = 28, а Y = 35; X = 28, а Y = 36; X = 28, а Y = 37; X = 28, а Y = 38; X = 28, а Y = 39; X = 28, а Y = 40; X = 28, а Y = 41; X = 28, а Y = 42; X = 28, а Y = 43; X = 28, а Y = 44; X = 28, а Y = 45; X = 28, а Y = 46; X = 28, а Y = 47; X = 28, а Y = 48; X = 28, а Y = 49; X = 28, а Y = 50; X = 28, а Y = 51; X = 28, а Y = 52; X = 28, а Y = 53; X = 28, а Y = 54; X = 28, а Y = 55; X = 28, а Y = 56; X = 28, а Y = 57; X = 28, а Y = 58; X = 28, а Y = 59; X = 28, а Y = 60; X = 28, а Y = 61; X = 28, а Y = 62; X = 28, а Y = 63; X = 28, а Y = 64; X = 28, а Y = 65; X = 28, а Y = 66; X = 28, а Y = 67; X = 28, а Y = 68; X = 28, а Y = 69; X = 28, а Y = 70; X = 28, а Y = 71; X = 28, а Y = 72; X = 28, а Y = 73; X = 28, а Y = 74; X = 28, а Y = 75; X = 28, а Y = 76; X = 28, а Y = 77; X = 28, а Y = 78; X = 28, а Y = 79; X = 28, а Y = 80; X = 28, а Y = 81; X = 28, а Y = 82; X = 28, а Y = 83; X = 28, а Y = 84; X = 28, а Y = 85; X = 28, а Y = 86; X = 28, а Y = 87; X = 28, а Y = 88; X = 28, а Y = 89; X = 28, а Y = 90; X = 28, а Y = 91; X = 28, а Y = 92; X = 28, а Y = 93; X = 28, а Y = 94; X = 28, а Y = 95; X = 28, а Y = 96; X = 28, а Y = 97; X = 28, а Y = 98; X = 28, а Y = 99; X = 28, а Y = 100; X = 28, а Y = 101; X = 28, а Y = 102; X = 28, а Y = 103; X = 28, а Y = 104; X = 28, а Y = 105; X = 28, а Y = 106; X = 28, а Y = 107; X = 28, а Y = 108; X = 28, а Y = 109; X = 28, а Y = 110; X = 28, а Y = 111; X = 28, а Y = 112; X = 28, а Y = 113; X = 28, а Y = 114; X = 28, а Y = 115; X = 28, а Y = 116; X = 28, а Y = 117; X = 28, а Y = 118; X = 28, а Y = 119; X = 28, а Y = 120; X = 28, а Y = 121; X = 28, а Y = 122; X = 28, а Y = 123; X = 28, а Y = 124; X = 28, а Y = 125; X = 28, а Y = 126; X = 28, а Y = 127; X = 28, а Y = 128; X = 28, а Y = 129; X = 28, а Y = 130; X = 28, а Y = 131; X = 28, а Y = 132; X = 28, а Y = 133; X = 28, а Y = 134; X = 28, а Y = 135; X = 28, а Y = 136; X = 28, а Y = 137; X = 28, а Y = 138; X = 28, а Y = 139; X = 28, а Y = 140; X = 28, а Y = 141; X = 28, а Y = 142; X = 28, а Y = 143; X = 28, а Y = 144; X = 28, а Y = 145; X = 28, а Y = 146; X = 28, а Y = 147; X = 28, а Y = 148; X = 28, а Y = 149; X = 28, а Y = 150; X = 28, а Y = 151; X = 28, а Y = 152; X = 28, а Y = 153; X = 28, а Y = 154; X = 28, а Y = 155; X = 28, а Y = 156; X = 28, а Y = 157; X = 28, а Y = 158; X = 28, а Y = 159; X = 28, а Y = 160; X = 28, а Y = 161; X = 28, а Y = 162; X = 28, а Y = 163; X = 28, а Y = 164; X = 28, а Y = 165; X = 28, а Y = 166; X = 28, а Y = 167; X = 28, а Y = 168; X = 28, а Y = 169; X = 28, а Y = 170; X = 28, а Y = 171; X = 28, а Y = 172; X = 28, а Y = 173; X = 28, а Y = 174; X = 28, а Y = 175; X = 28, а Y = 176; X = 28, а Y = 177; X = 28, а Y = 178; X = 28, а Y = 179; X = 28, а Y = 180; X = 28, а Y = 181; X = 28, а Y = 182; X = 28, а Y = 183; X = 28, а Y = 184; X = 28, а Y = 185; X = 28, а Y = 186;
X = 29, а Y = 1; X = 29, а Y = 2; X = 29, а Y = 3; X = 29, а Y = 4; X = 29, а Y = 5; X = 29, а Y = 6; X = 29, а Y = 7; X = 29, а Y = 8; X = 29, а Y = 9; X = 29, а Y = 10; X = 29, а Y = 11; X = 29, а Y = 12; X = 29, а Y = 13; X = 29, а Y = 14; X = 29, а Y = 15; X = 29, а Y = 16; X = 29, а Y = 17; X = 29, а Y = 18; X = 29, а Y = 19; X = 29, а Y = 20; X = 29, а Y = 21; X = 29, а Y = 22; X = 29, а Y = 23; X = 29, а Y = 24; X = 29, а Y = 25; X = 29, а Y = 26; X = 29, а Y = 27; X = 29, а Y = 28; X = 29, а Y = 29; X = 29, а Y = 30; X = 29, а Y = 31; X = 29, а Y = 32; X = 29, а Y = 33; X = 29, а Y = 34; X = 29, а Y = 35; X = 29, а Y = 36; X = 29, а Y = 37; X = 29, а Y = 38; X = 29, а Y = 39; X = 29, а Y = 40; X = 29, а Y = 41; X = 29, а Y = 42; X = 29, а Y = 43; X = 29, а Y = 44; X = 29, а Y = 45; X = 29, а Y = 46; X = 29, а Y = 47; X = 29, а Y = 48; X = 29, а Y = 49; X = 29, а Y = 50; X = 29, а Y = 51; X = 29, а Y = 52; X = 29, а Y = 53; X = 29, а Y = 54; X = 29, а Y = 55; X = 29, а Y = 56; X = 29, а Y = 57; X = 29, а Y = 58; X = 29, а Y = 59; X = 29, а Y = 60; X = 29, а Y = 61; X = 29, а Y = 62; X = 29, а Y = 63; X = 29, а Y = 64; X = 29, а Y = 65; X = 29, а Y = 66; X = 29, а Y = 67; X = 29, а Y = 68; X = 29, а Y = 69; X = 29, а Y = 70; X = 29, а Y = 71; X = 29, а Y = 72; X = 29, а Y = 73; X = 29, а Y = 74; X = 29, а Y = 75; X = 29, а Y = 76; X = 29, а Y = 77; X = 29, а Y = 78; X = 29, а Y = 79; X = 29, а Y = 80; X = 29, а Y = 81; X = 29, а Y = 82; X = 29, а Y = 83; X = 29, а Y = 84; X = 29, а Y = 85; X = 29, а Y = 86; X = 29, а Y = 87; X = 29, а Y = 88; X = 29, а Y = 89; X = 29, а Y = 90; X = 29, а Y = 91; X = 29, а Y = 92; X = 29, а Y = 93; X = 29, а Y = 94; X = 29, а Y = 95; X = 29, а Y = 96; X = 29, а Y = 97; X = 29, а Y = 98; X = 29, а Y = 99; X = 29, а Y = 100; X = 29, а Y = 101; X = 29, а Y = 102; X = 29, а Y = 103; X = 29, а Y = 104; X = 29, а Y = 105; X = 29, а Y = 106; X = 29, а Y = 107; X = 29, а Y = 108; X = 29, а Y = 109; X = 29, а Y = 110; X = 29, а Y = 111; X = 29, а Y = 112; X = 29, а Y = 113; X = 29, а Y = 114; X = 29, а Y = 115; X = 29, а Y = 116; X = 29, а Y = 117; X = 29, а Y = 118; X = 29, а Y = 119; X = 29, а Y = 120; X = 29, а Y = 121; X = 29, а Y = 122; X = 29, а Y = 123; X = 29, а Y = 124; X = 29, а Y = 125; X = 29, а Y = 126; X = 29, а Y = 127; X = 29, а Y = 128; X = 29, а Y = 129; X = 29, а Y = 130; X = 29, а Y = 131; X = 29, а Y = 132; X = 29, а Y = 133; X = 29, а Y = 134; X = 29, а Y = 135; X = 29, а Y = 136; X = 29, а Y = 137; X = 29, а Y = 138; X = 29, а Y = 139; X = 29, а Y = 140; X = 29, а Y = 141; X = 29, а Y = 142; X = 29, а Y = 143; X = 29, а Y = 144; X = 29, а Y = 145; X = 29, а Y = 146; X = 29, а Y = 147; X = 29, а Y = 148; X = 29, а Y = 149; X = 29, а Y = 150; X = 29, а Y = 151; X = 29, а Y = 152; X = 29, а Y = 153; X = 29, а Y = 154; X = 29, а Y = 155; X = 29, а Y = 156; X = 29, а Y = 157; X = 29, а Y = 158; X = 29, а Y = 159; X = 29, а Y = 160; X = 29, а Y = 161; X = 29, а Y = 162; X = 29, а Y = 163; X = 29, а Y = 164; X = 29, а Y = 165; X = 29, а Y = 166; X = 29, а Y = 167; X = 29, а Y = 168; X = 29, а Y = 169; X = 29, а Y = 170; X = 29, а Y = 171; X = 29, а Y = 172; X = 29, а Y = 173; X = 29, а Y = 174; X = 29, а Y = 175; X = 29, а Y = 176; X = 29, а Y = 177; X = 29, а Y = 178; X = 29, а Y = 179; X = 29, а Y = 180; X = 29, а Y = 181; X = 29, а Y = 182; X = 29, а Y = 183; X = 29, а Y = 184; X = 29, а Y = 185; X = 29, а Y = 186;
X = 30, а Y = 1; X = 30, а Y = 2; X = 30, а Y = 3; X = 30, а Y = 4; X = 30, а Y = 5; X = 30, а Y = 6; X = 30, а Y = 7; X = 30, а Y = 8; X = 30, а Y = 9; X = 30, а Y = 10; X = 30, а Y = 11; X = 30, а Y = 12; X = 30, а Y = 13; X = 30, а Y = 14; X = 30, а Y = 15; X = 30, а Y = 16; X = 30, а Y = 17; X = 30, а Y = 18; X = 30, а Y = 19; X = 30, а Y = 20; X = 30, а Y = 21; X = 30, а Y = 22; X = 30, а Y = 23; X = 30, а Y = 24; X = 30, а Y = 25; X = 30, а Y = 26; X = 30, а Y = 27; X = 30, а Y = 28; X = 30, а Y = 29; X = 30, а Y = 30; X = 30, а Y = 31; X = 30, а Y = 32; X = 30, а Y = 33; X = 30, а Y = 34; X = 30, а Y = 35; X = 30, а Y = 36; X = 30, а Y = 37; X = 30, а Y = 38; X = 30, а Y = 39; X = 30, а Y = 40; X = 30, а Y = 41; X = 30, а Y = 42; X = 30, а Y = 43; X = 30, а Y = 44; X = 30, а Y = 45; X = 30, а Y = 46; X = 30, а Y = 47; X = 30, а Y = 48; X = 30, а Y = 49; X = 30, а Y = 50; X = 30, а Y = 51; X = 30, а Y = 52; X = 30, а Y = 53; X = 30, а Y = 54; X = 30, а Y = 55; X = 30, а Y = 56; X = 30, а Y = 57; X = 30, а Y = 58; X = 30, а Y = 59; X = 30, а Y = 60; X = 30, а Y = 61; X = 30, а Y = 62; X = 30, а Y = 63; X = 30, а Y = 64; X = 30, а Y = 65; X = 30, а Y = 66; X = 30, а Y = 67; X = 30, а Y = 68; X = 30, а Y = 69; X = 30, а Y = 70; X = 30, а Y = 71; X = 30, а Y = 72; X = 30, а Y = 73; X = 30, а Y = 74; X = 30, а Y = 75; X = 30, а Y = 76; X = 30, а Y = 77; X = 30, а Y = 78; X = 30, а Y = 79; X = 30, а Y = 80; X = 30, а Y = 81; X = 30, а Y = 82; X = 30, а Y = 83; X = 30, а Y = 84; X = 30, а Y = 85; X = 30, а Y = 86; X = 30, а Y = 87; X = 30, а Y = 88; X = 30, а Y = 89; X = 30, а Y = 90; X = 30, а Y = 91; X = 30, а Y = 92; X = 30, а Y = 93; X = 30, а Y = 94; X = 30, а Y = 95; X = 30, а Y = 96; X = 30, а Y = 97; X = 30, а Y = 98; X = 30, а Y = 99; X = 30, а Y = 100; X = 30, а Y = 101; X = 30, а Y = 102; X = 30, а Y = 103; X = 30, а Y = 104; X = 30, а Y = 105; X = 30, а Y = 106; X = 30, а Y = 107; X = 30, а Y = 108; X = 30, а Y = 109; X = 30, а Y = 110; X = 30, а Y = 111; X = 30, а Y = 112; X = 30, а Y = 113; X = 30, а Y = 114; X = 30, а Y = 115; X = 30, а Y = 116; X = 30, а Y = 117; X = 30, а Y = 118; X = 30, а Y = 119; X = 30, а Y = 120; X = 30, а Y = 121; X = 30, а Y = 122; X = 30, а Y = 123; X = 30, а Y = 124; X = 30, а Y = 125; X = 30, а Y = 126; X = 30, а Y = 127; X = 30, а Y = 128; X = 30, а Y = 129; X = 30, а Y = 130; X = 30, а Y = 131; X = 30, а Y = 132; X = 30, а Y = 133; X = 30, а Y = 134; X = 30, а Y = 135; X = 30, а Y = 136; X = 30, а Y = 137; X = 30, а Y = 138; X = 30, а Y = 139; X = 30, а Y = 140; X = 30, а Y = 141; X = 30, а Y = 142; X = 30, а Y = 143; X = 30, а Y = 144; X = 30, а Y = 145; X = 30, а Y = 146; X = 30, а Y = 147; X = 30, а Y = 148; X = 30, а Y = 149; X = 30, а Y = 150; X = 30, а Y = 151; X = 30, а Y = 152; X = 30, а Y = 153; X = 30, а Y = 154; X = 30, а Y = 155; X = 30, а Y = 156; X = 30, а Y = 157; X = 30, а Y = 158; X = 30, а Y = 159; X = 30, а Y = 160; X = 30, а Y = 161; X = 30, а Y = 162; X = 30, а Y = 163; X = 30, а Y = 164; X = 30, а Y = 165; X = 30, а Y = 166; X = 30, а Y = 167; X = 30, а Y = 168; X = 30, а Y = 169; X = 30, а Y = 170; X = 30, а Y = 171; X = 30, а Y = 172; X = 30, а Y = 173; X = 30, а Y = 174; X = 30, а Y = 175; X = 30, а Y = 176; X = 30, а Y = 177; X = 30, а Y = 178; X = 30, а Y = 179; X = 30, а Y = 180; X = 30, а Y = 181; X = 30, а Y = 182; X = 30, а Y = 183; X = 30, а Y = 184; X = 30, а Y = 185; X = 30, а Y = 186;
X = 31, а Y = 1; X = 31, а Y = 2; X = 31, а Y = 3; X = 31, а Y = 4; X = 31, а Y = 5; X = 31, а Y = 6; X = 31, а Y = 7; X = 31, а Y = 8; X = 31, а Y = 9; X = 31, а Y = 10; X = 31, а Y = 11; X = 31, а Y = 12; X = 31, а Y = 13; X = 31, а Y = 14; X = 31, а Y = 15; X = 31, а Y = 16; X = 31, а Y = 17; X = 31, а Y = 18; X = 31, а Y = 19; X = 31, а Y = 20; X = 31, а Y = 21; X = 31, а Y = 22; X = 31, а Y = 23; X = 31, а Y = 24; X = 31, а Y = 25; X = 31, а Y = 26; X = 31, а Y = 27; X = 31, а Y = 28; X = 31, а Y = 29; X = 31, а Y = 30; X = 31, а Y = 31; X = 31, а Y = 32; X = 31, а Y = 33; X = 31, а Y = 34; X = 31, а Y = 35; X = 31, а Y = 36; X = 31, а Y = 37; X = 31, а Y = 38; X = 31, а Y = 39; X = 31, а Y = 40; X = 31, а Y = 41; X = 31, а Y = 42; X = 31, а Y = 43; X = 31, а Y = 44; X = 31, а Y = 45; X = 31, а Y = 46; X = 31, а Y = 47; X = 31, а Y = 48; X = 31, а Y = 49; X = 31, а Y = 50; X = 31, а Y = 51; X = 31, а Y = 52; X = 31, а Y = 53; X = 31, а Y = 54; X = 31, а Y = 55; X = 31, а Y = 56; X = 31, а Y = 57; X = 31, а Y = 58; X = 31, а Y = 59; X = 31, а Y = 60; X = 31, а Y = 61; X = 31, а Y = 62; X = 31, а Y = 63; X = 31, а Y = 64; X = 31, а Y = 65; X = 31, а Y = 66; X = 31, а Y = 67; X = 31, а Y = 68; X = 31, а Y = 69; X = 31, а Y = 70; X = 31, а Y = 71; X = 31, а Y = 72; X = 31, а Y = 73; X = 31, а Y = 74; X = 31, а Y = 75; X = 31, а Y = 76; X = 31, а Y = 77; X = 31, а Y = 78; X = 31, а Y = 79; X = 31, а Y = 80; X = 31, а Y = 81; X = 31, а Y = 82; X = 31, а Y = 83; X = 31, а Y = 84; X = 31, а Y = 85; X = 31, а Y = 86; X = 31, а Y = 87; X = 31, а Y = 88; X = 31, а Y = 89; X = 31, а Y = 90; X = 31, а Y = 91; X = 31, а Y = 92; X = 31, а Y = 93; X = 31, а Y = 94; X = 31, а Y = 95; X = 31, а Y = 96; X = 31, а Y = 97; X = 31, а Y = 98; X = 31, а Y = 99; X = 31, а Y = 100; X = 31, а Y = 101; X = 31, а Y = 102; X = 31, а Y = 103; X = 31, а Y = 104; X = 31, а Y = 105; X = 31, а Y = 106; X = 31, а Y = 107; X = 31, а Y = 108; X = 31, а Y = 109; X = 31, а Y = 110; X = 31, а Y = 111; X = 31, а Y = 112; X = 31, а Y = 113; X = 31, а Y = 114; X = 31, а Y = 115; X = 31, а Y = 116; X = 31, а Y = 117; X = 31, а Y = 118; X = 31, а Y = 119; X = 31, а Y = 120; X = 31, а Y = 121; X = 31, а Y = 122; X = 31, а Y = 123; X = 31, а Y = 124; X = 31, а Y = 125; X = 31, а Y = 126; X = 31, а Y = 127; X = 31, а Y = 128; X = 31, а Y = 129; X = 31, а Y = 130; X = 31, а Y = 131; X = 31, а Y = 132; X = 31, а Y = 133; X = 31, а Y = 134; X = 31, а Y = 135; X = 31, а Y = 136; X = 31, а Y = 137; X = 31, а Y = 138; X = 31, а Y = 139; X = 31, а Y = 140; X = 31, а Y = 141; X = 31, а Y = 142; X = 31, а Y = 143; X = 31, а Y = 144; X = 31, а Y = 145; X = 31, а Y = 146; X = 31, а Y = 147; X = 31, а Y = 148; X = 31, а Y = 149; X = 31, а Y = 150; X = 31, а Y = 151; X = 31, а Y = 152; X = 31, а Y = 153; X = 31, а Y = 154; X = 31, а Y = 155; X = 31, а Y = 156; X = 31, а Y = 157; X = 31, а Y = 158; X = 31, а Y = 159; X = 31, а Y = 160; X = 31, а Y = 161; X = 31, а Y = 162; X = 31, а Y = 163; X = 31, а Y = 164; X = 31, а Y = 165; X = 31, а Y = 166; X = 31, а Y = 167; X = 31, а Y = 168; X = 31, а Y = 169; X = 31, а Y = 170; X = 31, а Y = 171; X = 31, а Y = 172; X = 31, а Y = 173; X = 31, а Y = 174; X = 31, а Y = 175; X = 31, а Y = 176; X = 31, а Y = 177; X = 31, а Y = 178; X = 31, а Y = 179; X = 31, а Y = 180; X = 31, а Y = 181; X = 31, а Y = 182; X = 31, а Y = 183; X = 31, а Y = 184; X = 31, а Y = 185; X = 31, а Y = 186;
X = 32, а Y = 1; X = 32, а Y = 2; X = 32, а Y = 3; X = 32, а Y = 4; X = 32, а Y = 5; X = 32, а Y = 6; X = 32, а Y = 7; X = 32, а Y = 8; X = 32, а Y = 9; X = 32, а Y = 10; X = 32, а Y = 11; X = 32, а Y = 12; X = 32, а Y = 13; X = 32, а Y = 14; X = 32, а Y = 15; X = 32, а Y = 16; X = 32, а Y = 17; X = 32, а Y = 18; X = 32, а Y = 19; X = 32, а Y = 20; X = 32, а Y = 21; X = 32, а Y = 22; X = 32, а Y = 23; X = 32, а Y = 24; X = 32, а Y = 25; X = 32, а Y = 26; X = 32, а Y = 27; X = 32, а Y = 28; X = 32, а Y = 29; X = 32, а Y = 30; X = 32, а Y = 31; X = 32, а Y = 32; X = 32, а Y = 33; X = 32, а Y = 34; X = 32, а Y = 35; X = 32, а Y = 36; X = 32, а Y = 37; X = 32, а Y = 38; X = 32, а Y = 39; X = 32, а Y = 40; X = 32, а Y = 41; X = 32, а Y = 42; X = 32, а Y = 43; X = 32, а Y = 44; X = 32, а Y = 45; X = 32, а Y = 46; X = 32, а Y = 47; X = 32, а Y = 48; X = 32, а Y = 49; X = 32, а Y = 50; X = 32, а Y = 51; X = 32, а Y = 52; X = 32, а Y = 53; X = 32, а Y = 54; X = 32, а Y = 55; X = 32, а Y = 56; X = 32, а Y = 57; X = 32, а Y = 58; X = 32, а Y = 59; X = 32, а Y = 60; X = 32, а Y = 61; X = 32, а Y = 62; X = 32, а Y = 63; X = 32, а Y = 64; X = 32, а Y = 65; X = 32, а Y = 66; X = 32, а Y = 67; X = 32, а Y = 68; X = 32, а Y = 69; X = 32, а Y = 70; X = 32, а Y = 71; X = 32, а Y = 72; X = 32, а Y = 73; X = 32, а Y = 74; X = 32, а Y = 75; X = 32, а Y = 76; X = 32, а Y = 77; X = 32, а Y = 78; X = 32, а Y = 79; X = 32, а Y = 80; X = 32, а Y = 81; X = 32, а Y = 82; X = 32, а Y = 83; X = 32, а Y = 84; X = 32, а Y = 85; X = 32, а Y = 86; X = 32, а Y = 87; X = 32, а Y = 88; X = 32, а Y = 89; X = 32, а Y = 90; X = 32, а Y = 91; X = 32, а Y = 92; X = 32, а Y = 93; X = 32, а Y = 94; X = 32, а Y = 95; X = 32, а Y = 96; X = 32, а Y = 97; X = 32, а Y = 98; X = 32, а Y = 99; X = 32, а Y = 100; X = 32, а Y = 101; X = 32, а Y = 102; X = 32, а Y = 103; X = 32, а Y = 104; X = 32, а Y = 105; X = 32, а Y = 106; X = 32, а Y = 107; X = 32, а Y = 108; X = 32, а Y = 109; X = 32, а Y = 110; X = 32, а Y = 111; X = 32, а Y = 112; X = 32, а Y = 113; X = 32, а Y = 114; X = 32, а Y = 115; X = 32, а Y = 116; X = 32, а Y = 117; X = 32, а Y = 118; X = 32, а Y = 119; X = 32, а Y = 120; X = 32, а Y = 121; X = 32, а Y = 122; X = 32, а Y = 123; X = 32, а Y = 124; X = 32, а Y = 125; X = 32, а Y = 126; X = 32, а Y = 127; X = 32, а Y = 128; X = 32, а Y = 129; X = 32, а Y = 130; X = 32, а Y = 131; X = 32, а Y = 132; X = 32, а Y = 133; X = 32, а Y = 134; X = 32, а Y = 135; X = 32, а Y = 136; X = 32, а Y = 137; X = 32, а Y = 138; X = 32, а Y = 139; X = 32, а Y = 140; X = 32, а Y = 141; X = 32, а Y = 142; X = 32, а Y = 143; X = 32, а Y = 144; X = 32, а Y = 145; X = 32, а Y = 146; X = 32, а Y = 147; X = 32, а Y = 148; X = 32, а Y = 149; X = 32, а Y = 150; X = 32, а Y = 151; X = 32, а Y = 152; X = 32, а Y = 153; X = 32, а Y = 154; X = 32, а Y = 155; X = 32, а Y = 156; X = 32, а Y = 157; X = 32, а Y = 158; X = 32, а Y = 159; X = 32, а Y = 160; X = 32, а Y = 161; X = 32, а Y = 162; X = 32, а Y = 163; X = 32, а Y = 164; X = 32, а Y = 165; X = 32, а Y = 166; X = 32, а Y = 167; X = 32, а Y = 168; X = 32, а Y = 169; X = 32, а Y = 170; X = 32, а Y = 171; X = 32, а Y = 172; X = 32, а Y = 173; X = 32, а Y = 174; X = 32, а Y = 175; X = 32, а Y = 176; X = 32, а Y = 177; X = 32, а Y = 178; X = 32, а Y = 179; X = 32, а Y = 180; X = 32, а Y = 181; X = 32, а Y = 182; X = 32, а Y = 183; X = 32, а Y = 184; X = 32, а Y = 185; X = 32, а Y = 186;
X = 33, а Y = 1; X = 33, а Y = 2; X = 33, а Y = 3; X = 33, а Y = 4; X = 33, а Y = 5; X = 33, а Y = 6; X = 33, а Y = 7; X = 33, а Y = 8; X = 33, а Y = 9; X = 33, а Y = 10; X = 33, а Y = 11; X = 33, а Y = 12; X = 33, а Y = 13; X = 33, а Y = 14; X = 33, а Y = 15; X = 33, а Y = 16; X = 33, а Y = 17; X = 33, а Y = 18; X = 33, а Y = 19; X = 33, а Y = 20; X = 33, а Y = 21; X = 33, а Y = 22; X = 33, а Y = 23; X = 33, а Y = 24; X = 33, а Y = 25; X = 33, а Y = 26; X = 33, а Y = 27; X = 33, а Y = 28; X = 33, а Y = 29; X = 33, а Y = 30; X = 33, а Y = 31; X = 33, а Y = 32; X = 33, а Y = 33; X = 33, а Y = 34; X = 33, а Y = 35; X = 33, а Y = 36; X = 33, а Y = 37; X = 33, а Y = 38; X = 33, а Y = 39; X = 33, а Y = 40; X = 33, а Y = 41; X = 33, а Y = 42; X = 33, а Y = 43; X = 33, а Y = 44; X = 33, а Y = 45; X = 33, а Y = 46; X = 33, а Y = 47; X = 33, а Y = 48; X = 33, а Y = 49; X = 33, а Y = 50; X = 33, а Y = 51; X = 33, а Y = 52; X = 33, а Y = 53; X = 33, а Y = 54; X = 33, а Y = 55; X = 33, а Y = 56; X = 33, а Y = 57; X = 33, а Y = 58; X = 33, а Y = 59; X = 33, а Y = 60; X = 33, а Y = 61; X = 33, а Y = 62; X = 33, а Y = 63; X = 33, а Y = 64; X = 33, а Y = 65; X = 33, а Y = 66; X = 33, а Y = 67; X = 33, а Y = 68; X = 33, а Y = 69; X = 33, а Y = 70; X = 33, а Y = 71; X = 33, а Y = 72; X = 33, а Y = 73; X = 33, а Y = 74; X = 33, а Y = 75; X = 33, а Y = 76; X = 33, а Y = 77; X = 33, а Y = 78; X = 33, а Y = 79; X = 33, а Y = 80; X = 33, а Y = 81; X = 33, а Y = 82; X = 33, а Y = 83; X = 33, а Y = 84; X = 33, а Y = 85; X = 33, а Y = 86; X = 33, а Y = 87; X = 33, а Y = 88; X = 33, а Y = 89; X = 33, а Y = 90; X = 33, а Y = 91; X = 33, а Y = 92; X = 33, а Y = 93; X = 33, а Y = 94; X = 33, а Y = 95; X = 33, а Y = 96; X = 33, а Y = 97; X = 33, а Y = 98; X = 33, а Y = 99; X = 33, а Y = 100; X = 33, а Y = 101; X = 33, а Y = 102; X = 33, а Y = 103; X = 33, а Y = 104; X = 33, а Y = 105; X = 33, а Y = 106; X = 33, а Y = 107; X = 33, а Y = 108; X = 33, а Y = 109; X = 33, а Y = 110; X = 33, а Y = 111; X = 33, а Y = 112; X = 33, а Y = 113; X = 33, а Y = 114; X = 33, а Y = 115; X = 33, а Y = 116; X = 33, а Y = 117; X = 33, а Y = 118; X = 33, а Y = 119; X = 33, а Y = 120; X = 33, а Y = 121; X = 33, а Y = 122; X = 33, а Y = 123; X = 33, а Y = 124; X = 33, а Y = 125; X = 33, а Y = 126; X = 33, а Y = 127; X = 33, а Y = 128; X = 33, а Y = 129; X = 33, а Y = 130; X = 33, а Y = 131; X = 33, а Y = 132; X = 33, а Y = 133; X = 33, а Y = 134; X = 33, а Y = 135; X = 33, а Y = 136; X = 33, а Y = 137; X = 33, а Y = 138; X = 33, а Y = 139; X = 33, а Y = 140; X = 33, а Y = 141; X = 33, а Y = 142; X = 33, а Y = 143; X = 33, а Y = 144; X = 33, а Y = 145; X = 33, а Y = 146; X = 33, а Y = 147; X = 33, а Y = 148; X = 33, а Y = 149; X = 33, а Y = 150; X = 33, а Y = 151; X = 33, а Y = 152; X = 33, а Y = 153; X = 33, а Y = 154; X = 33, а Y = 155; X = 33, а Y = 156; X = 33, а Y = 157; X = 33, а Y = 158; X = 33, а Y = 159; X = 33, а Y = 160; X = 33, а Y = 161; X = 33, а Y = 162; X = 33, а Y = 163; X = 33, а Y = 164; X = 33, а Y = 165; X = 33, а Y = 166; X = 33, а Y = 167; X = 33, а Y = 168; X = 33, а Y = 169; X = 33, а Y = 170; X = 33, а Y = 171; X = 33, а Y = 172; X = 33, а Y = 173; X = 33, а Y = 174; X = 33, а Y = 175; X = 33, а Y = 176; X = 33, а Y = 177; X = 33, а Y = 178; X = 33, а Y = 179; X = 33, а Y = 180; X = 33, а Y = 181; X = 33, а Y = 182; X = 33, а Y = 183; X = 33, а Y = 184; X = 33, а Y = 185; X = 33, а Y = 186;
X = 34, а Y = 1; X = 34, а Y = 2; X = 34, а Y = 3; X = 34, а Y = 4; X = 34, а Y = 5; X = 34, а Y = 6; X = 34, а Y = 7; X = 34, а Y = 8; X = 34, а Y = 9; X = 34, а Y = 10; X = 34, а Y = 11; X = 34, а Y = 12; X = 34, а Y = 13; X = 34, а Y = 14; X = 34, а Y = 15; X = 34, а Y = 16; X = 34, а Y = 17; X = 34, а Y = 18; X = 34, а Y = 19; X = 34, а Y = 20; X = 34, а Y = 21; X = 34, а Y = 22; X = 34, а Y = 23; X = 34, а Y = 24; X = 34, а Y = 25; X = 34, а Y = 26; X = 34, а Y = 27; X = 34, а Y = 28; X = 34, а Y = 29; X = 34, а Y = 30; X = 34, а Y = 31; X = 34, а Y = 32; X = 34, а Y = 33; X = 34, а Y = 34; X = 34, а Y = 35; X = 34, а Y = 36; X = 34, а Y = 37; X = 34, а Y = 38; X = 34, а Y = 39; X = 34, а Y = 40; X = 34, а Y = 41; X = 34, а Y = 42; X = 34, а Y = 43; X = 34, а Y = 44; X = 34, а Y = 45; X = 34, а Y = 46; X = 34, а Y = 47; X = 34, а Y = 48; X = 34, а Y = 49; X = 34, а Y = 50; X = 34, а Y = 51; X = 34, а Y = 52; X = 34, а Y = 53; X = 34, а Y = 54; X = 34, а Y = 55; X = 34, а Y = 56; X = 34, а Y = 57; X = 34, а Y = 58; X = 34, а Y = 59; X = 34, а Y = 60; X = 34, а Y = 61; X = 34, а Y = 62; X = 34, а Y = 63; X = 34, а Y = 64; X = 34, а Y = 65; X = 34, а Y = 66; X = 34, а Y = 67; X = 34, а Y = 68; X = 34, а Y = 69; X = 34, а Y = 70; X = 34, а Y = 71; X = 34, а Y = 72; X = 34, а Y = 73; X = 34, а Y = 74; X = 34, а Y = 75; X = 34, а Y = 76; X = 34, а Y = 77; X = 34, а Y = 78; X = 34, а Y = 79; X = 34, а Y = 80; X = 34, а Y = 81; X = 34, а Y = 82; X = 34, а Y = 83; X = 34, а Y = 84; X = 34, а Y = 85; X = 34, а Y = 86; X = 34, а Y = 87; X = 34, а Y = 88; X = 34, а Y = 89; X = 34, а Y = 90; X = 34, а Y = 91; X = 34, а Y = 92; X = 34, а Y = 93; X = 34, а Y = 94; X = 34, а Y = 95; X = 34, а Y = 96; X = 34, а Y = 97; X = 34, а Y = 98; X = 34, а Y = 99; X = 34, а Y = 100; X = 34, а Y = 101; X = 34, а Y = 102; X = 34, а Y = 103; X = 34, а Y = 104; X = 34, а Y = 105; X = 34, а Y = 106; X = 34, а Y = 107; X = 34, а Y = 108; X = 34, а Y = 109; X = 34, а Y = 110; X = 34, а Y = 111; X = 34, а Y = 112; X = 34, а Y = 113; X = 34, а Y = 114; X = 34, а Y = 115; X = 34, а Y = 116; X = 34, а Y = 117; X = 34, а Y = 118; X = 34, а Y = 119; X = 34, а Y = 120; X = 34, а Y = 121; X = 34, а Y = 122; X = 34, а Y = 123; X = 34, а Y = 124; X = 34, а Y = 125; X = 34, а Y = 126; X = 34, а Y = 127; X = 34, а Y = 128; X = 34, а Y = 129; X = 34, а Y = 130; X = 34, а Y = 131; X = 34, а Y = 132; X = 34, а Y = 133; X = 34, а Y = 134; X = 34, а Y = 135; X = 34, а Y = 136; X = 34, а Y = 137; X = 34, а Y = 138; X = 34, а Y = 139; X = 34, а Y = 140; X = 34, а Y = 141; X = 34, а Y = 142; X = 34, а Y = 143; X = 34, а Y = 144; X = 34, а Y = 145; X = 34, а Y = 146; X = 34, а Y = 147; X = 34, а Y = 148; X = 34, а Y = 149; X = 34, а Y = 150; X = 34, а Y = 151; X = 34, а Y = 152; X = 34, а Y = 153; X = 34, а Y = 154; X = 34, а Y = 155; X = 34, а Y = 156; X = 34, а Y = 157; X = 34, а Y = 158; X = 34, а Y = 159; X = 34, а Y = 160; X = 34, а Y = 161; X = 34, а Y = 162; X = 34, а Y = 163; X = 34, а Y = 164; X = 34, а Y = 165; X = 34, а Y = 166; X = 34, а Y = 167; X = 34, а Y = 168; X = 34, а Y = 169; X = 34, а Y = 170; X = 34, а Y = 171; X = 34, а Y = 172; X = 34, а Y = 173; X = 34, а Y = 174; X = 34, а Y = 175; X = 34, а Y = 176; X = 34, а Y = 177; X = 34, а Y = 178; X = 34, а Y = 179; X = 34, а Y = 180; X = 34, а Y = 181; X = 34, а Y = 182; X = 34, а Y = 183; X = 34, а Y = 184; X = 34, а Y = 185; X = 34, а Y = 186;
X = 35, а Y = 1; X = 35, а Y = 2; X = 35, а Y = 3; X = 35, а Y = 4; X = 35, а Y = 5; X = 35, а Y = 6; X = 35, а Y = 7; X = 35, а Y = 8; X = 35, а Y = 9; X = 35, а Y = 10; X = 35, а Y = 11; X = 35, а Y = 12; X = 35, а Y = 13; X = 35, а Y = 14; X = 35, а Y = 15; X = 35, а Y = 16; X = 35, а Y = 17; X = 35, а Y = 18; X = 35, а Y = 19; X = 35, а Y = 20; X = 35, а Y = 21; X = 35, а Y = 22; X = 35, а Y = 23; X = 35, а Y = 24; X = 35, а Y = 25; X = 35, а Y = 26; X = 35, а Y = 27; X = 35, а Y = 28; X = 35, а Y = 29; X = 35, а Y = 30; X = 35, а Y = 31; X = 35, а Y = 32; X = 35, а Y = 33; X = 35, а Y = 34; X = 35, а Y = 35; X = 35, а Y = 36; X = 35, а Y = 37; X = 35, а Y = 38; X = 35, а Y = 39; X = 35, а Y = 40; X = 35, а Y = 41; X = 35, а Y = 42; X = 35, а Y = 43; X = 35, а Y = 44; X = 35, а Y = 45; X = 35, а Y = 46; X = 35, а Y = 47; X = 35, а Y = 48; X = 35, а Y = 49; X = 35, а Y = 50; X = 35, а Y = 51; X = 35, а Y = 52; X = 35, а Y = 53; X = 35, а Y = 54; X = 35, а Y = 55; X = 35, а Y = 56; X = 35, а Y = 57; X = 35, а Y = 58; X = 35, а Y = 59; X = 35, а Y = 60; X = 35, а Y = 61; X = 35, а Y = 62; X = 35, а Y = 63; X = 35, а Y = 64; X = 35, а Y = 65; X = 35, а Y = 66; X = 35, а Y = 67; X = 35, а Y = 68; X = 35, а Y = 69; X = 35, а Y = 70; X = 35, а Y = 71; X = 35, а Y = 72; X = 35, а Y = 73; X = 35, а Y = 74; X = 35, а Y = 75; X = 35, а Y = 76; X = 35, а Y = 77; X = 35, а Y = 78; X = 35, а Y = 79; X = 35, а Y = 80; X = 35, а Y = 81; X = 35, а Y = 82; X = 35, а Y = 83; X = 35, а Y = 84; X = 35, а Y = 85; X = 35, а Y = 86; X = 35, а Y = 87; X = 35, а Y = 88; X = 35, а Y = 89; X = 35, а Y = 90; X = 35, а Y = 91; X = 35, а Y = 92; X = 35, а Y = 93; X = 35, а Y = 94; X = 35, а Y = 95; X = 35, а Y = 96; X = 35, а Y = 97; X = 35, а Y = 98; X = 35, а Y = 99; X = 35, а Y = 100; X = 35, а Y = 101; X = 35, а Y = 102; X = 35, а Y = 103; X = 35, а Y = 104; X = 35, а Y = 105; X = 35, а Y = 106; X = 35, а Y = 107; X = 35, а Y = 108; X = 35, а Y = 109; X = 35, а Y = 110; X = 35, а Y = 111; X = 35, а Y = 112; X = 35, а Y = 113; X = 35, а Y = 114; X = 35, а Y = 115; X = 35, а Y = 116; X = 35, а Y = 117; X = 35, а Y = 118; X = 35, а Y = 119; X = 35, а Y = 120; X = 35, а Y = 121; X = 35, а Y = 122; X = 35, а Y = 123; X = 35, а Y = 124; X = 35, а Y = 125; X = 35, а Y = 126; X = 35, а Y = 127; X = 35, а Y = 128; X = 35, а Y = 129; X = 35, а Y = 130; X = 35, а Y = 131; X = 35, а Y = 132; X = 35, а Y = 133; X = 35, а Y = 134; X = 35, а Y = 135; X = 35, а Y = 136; X = 35, а Y = 137; X = 35, а Y = 138; X = 35, а Y = 139; X = 35, а Y = 140; X = 35, а Y = 141; X = 35, а Y = 142; X = 35, а Y = 143; X = 35, а Y = 144; X = 35, а Y = 145; X = 35, а Y = 146; X = 35, а Y = 147; X = 35, а Y = 148; X = 35, а Y = 149; X = 35, а Y = 150; X = 35, а Y = 151; X = 35, а Y = 152; X = 35, а Y = 153; X = 35, а Y = 154; X = 35, а Y = 155; X = 35, а Y = 156; X = 35, а Y = 157; X = 35, а Y = 158; X = 35, а Y = 159; X = 35, а Y = 160; X = 35, а Y = 161; X = 35, а Y = 162; X = 35, а Y = 163; X = 35, а Y = 164; X = 35, а Y = 165; X = 35, а Y = 166; X = 35, а Y = 167; X = 35, а Y = 168; X = 35, а Y = 169; X = 35, а Y = 170; X = 35, а Y = 171; X = 35, а Y = 172; X = 35, а Y = 173; X = 35, а Y = 174; X = 35, а Y = 175; X = 35, а Y = 176; X = 35, а Y = 177; X = 35, а Y = 178; X = 35, а Y = 179; X = 35, а Y = 180; X = 35, а Y = 181; X = 35, а Y = 182; X = 35, а Y = 183; X = 35, а Y = 184; X = 35, а Y = 185; X = 35, а Y = 186;
X = 36, а Y = 1; X = 36, а Y = 2; X = 36, а Y = 3; X = 36, а Y = 4; X = 36, а Y = 5; X = 36, а Y = 6; X = 36, а Y = 7; X = 36, а Y = 8; X = 36, а Y = 9; X = 36, а Y = 10; X = 36, а Y = 11; X = 36, а Y = 12; X = 36, а Y = 13; X = 36, а Y = 14; X = 36, а Y = 15; X = 36, а Y = 16; X = 36, а Y = 17; X = 36, а Y = 18; X = 36, а Y = 19; X = 36, а Y = 20; X = 36, а Y = 21; X = 36, а Y = 22; X = 36, а Y = 23; X = 36, а Y = 24; X = 36, а Y = 25; X = 36, а Y = 26; X = 36, а Y = 27; X = 36, а Y = 28; X = 36, а Y = 29; X = 36, а Y = 30; X = 36, а Y = 31; X = 36, а Y = 32; X = 36, а Y = 33; X = 36, а Y = 34; X = 36, а Y = 35; X = 36, а Y = 36; X = 36, а Y = 37; X = 36, а Y = 38; X = 36, а Y = 39; X = 36, а Y = 40; X = 36, а Y = 41; X = 36, а Y = 42; X = 36, а Y = 43; X = 36, а Y = 44; X = 36, а Y = 45; X = 36, а Y = 46; X = 36, а Y = 47; X = 36, а Y = 48; X = 36, а Y = 49; X = 36, а Y = 50; X = 36, а Y = 51; X = 36, а Y = 52; X = 36, а Y = 53; X = 36, а Y = 54; X = 36, а Y = 55; X = 36, а Y = 56; X = 36, а Y = 57; X = 36, а Y = 58; X = 36, а Y = 59; X = 36, а Y = 60; X = 36, а Y = 61; X = 36, а Y = 62; X = 36, а Y = 63; X = 36, а Y = 64; X = 36, а Y = 65; X = 36, а Y = 66; X = 36, а Y = 67; X = 36, а Y = 68; X = 36, а Y = 69; X = 36, а Y = 70; X = 36, а Y = 71; X = 36, а Y = 72; X = 36, а Y = 73; X = 36, а Y = 74; X = 36, а Y = 75; X = 36, а Y = 76; X = 36, а Y = 77; X = 36, а Y = 78; X = 36, а Y = 79; X = 36, а Y = 80; X = 36, а Y = 81; X = 36, а Y = 82; X = 36, а Y = 83; X = 36, а Y = 84; X = 36, а Y = 85; X = 36, а Y = 86; X = 36, а Y = 87; X = 36, а Y = 88; X = 36, а Y = 89; X = 36, а Y = 90; X = 36, а Y = 91; X = 36, а Y = 92; X = 36, а Y = 93; X = 36, а Y = 94; X = 36, а Y = 95; X = 36, а Y = 96; X = 36, а Y = 97; X = 36, а Y = 98; X = 36, а Y = 99; X = 36, а Y = 100; X = 36, а Y = 101; X = 36, а Y = 102; X = 36, а Y = 103; X = 36, а Y = 104; X = 36, а Y = 105; X = 36, а Y = 106; X = 36, а Y = 107; X = 36, а Y = 108; X = 36, а Y = 109; X = 36, а Y = 110; X = 36, а Y = 111; X = 36, а Y = 112; X = 36, а Y = 113; X = 36, а Y = 114; X = 36, а Y = 115; X = 36, а Y = 116; X = 36, а Y = 117; X = 36, а Y = 118; X = 36, а Y = 119; X = 36, а Y = 120; X = 36, а Y = 121; X = 36, а Y = 122; X = 36, а Y = 123; X = 36, а Y = 124; X = 36, а Y = 125; X = 36, а Y = 126; X = 36, а Y = 127; X = 36, а Y = 128; X = 36, а Y = 129; X = 36, а Y = 130; X = 36, а Y = 131; X = 36, а Y = 132; X = 36, а Y = 133; X = 36, а Y = 134; X = 36, а Y = 135; X = 36, а Y = 136; X = 36, а Y = 137; X = 36, а Y = 138; X = 36, а Y = 139; X = 36, а Y = 140; X = 36, а Y = 141; X = 36, а Y = 142; X = 36, а Y = 143; X = 36, а Y = 144; X = 36, а Y = 145; X = 36, а Y = 146; X = 36, а Y = 147; X = 36, а Y = 148; X = 36, а Y = 149; X = 36, а Y = 150; X = 36, а Y = 151; X = 36, а Y = 152; X = 36, а Y = 153; X = 36, а Y = 154; X = 36, а Y = 155; X = 36, а Y = 156; X = 36, а Y = 157; X = 36, а Y = 158; X = 36, а Y = 159; X = 36, а Y = 160; X = 36, а Y = 161; X = 36, а Y = 162; X = 36, а Y = 163; X = 36, а Y = 164; X = 36, а Y = 165; X = 36, а Y = 166; X = 36, а Y = 167; X = 36, а Y = 168; X = 36, а Y = 169; X = 36, а Y = 170; X = 36, а Y = 171; X = 36, а Y = 172; X = 36, а Y = 173; X = 36, а Y = 174; X = 36, а Y = 175; X = 36, а Y = 176; X = 36, а Y = 177; X = 36, а Y = 178; X = 36, а Y = 179; X = 36, а Y = 180; X = 36, а Y = 181; X = 36, а Y = 182; X = 36, а Y = 183; X = 36, а Y = 184; X = 36, а Y = 185; X = 36, а Y = 186;
X = 37, а Y = 1; X = 37, а Y = 2; X = 37, а Y = 3; X = 37, а Y = 4; X = 37, а Y = 5; X = 37, а Y = 6; X = 37, а Y = 7; X = 37, а Y = 8; X = 37, а Y = 9; X = 37, а Y = 10; X = 37, а Y = 11; X = 37, а Y = 12; X = 37, а Y = 13; X = 37, а Y = 14; X = 37, а Y = 15; X = 37, а Y = 16; X = 37, а Y = 17; X = 37, а Y = 18; X = 37, а Y = 19; X = 37, а Y = 20; X = 37, а Y = 21; X = 37, а Y = 22; X = 37, а Y = 23; X = 37, а Y = 24; X = 37, а Y = 25; X = 37, а Y = 26; X = 37, а Y = 27; X = 37, а Y = 28; X = 37, а Y = 29; X = 37, а Y = 30; X = 37, а Y = 31; X = 37, а Y = 32; X = 37, а Y = 33; X = 37, а Y = 34; X = 37, а Y = 35; X = 37, а Y = 36; X = 37, а Y = 37; X = 37, а Y = 38; X = 37, а Y = 39; X = 37, а Y = 40; X = 37, а Y = 41; X = 37, а Y = 42; X = 37, а Y = 43; X = 37, а Y = 44; X = 37, а Y = 45; X = 37, а Y = 46; X = 37, а Y = 47; X = 37, а Y = 48; X = 37, а Y = 49; X = 37, а Y = 50; X = 37, а Y = 51; X = 37, а Y = 52; X = 37, а Y = 53; X = 37, а Y = 54; X = 37, а Y = 55; X = 37, а Y = 56; X = 37, а Y = 57; X = 37, а Y = 58; X = 37, а Y = 59; X = 37, а Y = 60; X = 37, а Y = 61; X = 37, а Y = 62; X = 37, а Y = 63; X = 37, а Y = 64; X = 37, а Y = 65; X = 37, а Y = 66; X = 37, а Y = 67; X = 37, а Y = 68; X = 37, а Y = 69; X = 37, а Y = 70; X = 37, а Y = 71; X = 37, а Y = 72; X = 37, а Y = 73; X = 37, а Y = 74; X = 37, а Y = 75; X = 37, а Y = 76; X = 37, а Y = 77; X = 37, а Y = 78; X = 37, а Y = 79; X = 37, а Y = 80; X = 37, а Y = 81; X = 37, а Y = 82; X = 37, а Y = 83; X = 37, а Y = 84; X = 37, а Y = 85; X = 37, а Y = 86; X = 37, а Y = 87; X = 37, а Y = 88; X = 37, а Y = 89; X = 37, а Y = 90; X = 37, а Y = 91; X = 37, а Y = 92; X = 37, а Y = 93; X = 37, а Y = 94; X = 37, а Y = 95; X = 37, а Y = 96; X = 37, а Y = 97; X = 37, а Y = 98; X = 37, а Y = 99; X = 37, а Y = 100; X = 37, а Y = 101; X = 37, а Y = 102; X = 37, а Y = 103; X = 37, а Y = 104; X = 37, а Y = 105; X = 37, а Y = 106; X = 37, а Y = 107; X = 37, а Y = 108; X = 37, а Y = 109; X = 37, а Y = 110; X = 37, а Y = 111; X = 37, а Y = 112; X = 37, а Y = 113; X = 37, а Y = 114; X = 37, а Y = 115; X = 37, а Y = 116; X = 37, а Y = 117; X = 37, а Y = 118; X = 37, а Y = 119; X = 37, а Y = 120; X = 37, а Y = 121; X = 37, а Y = 122; X = 37, а Y = 123; X = 37, а Y = 124; X = 37, а Y = 125; X = 37, а Y = 126; X = 37, а Y = 127; X = 37, а Y = 128; X = 37, а Y = 129; X = 37, а Y = 130; X = 37, а Y = 131; X = 37, а Y = 132; X = 37, а Y = 133; X = 37, а Y = 134; X = 37, а Y = 135; X = 37, а Y = 136; X = 37, а Y = 137; X = 37, а Y = 138; X = 37, а Y = 139; X = 37, а Y = 140; X = 37, а Y = 141; X = 37, а Y = 142; X = 37, а Y = 143; X = 37, а Y = 144; X = 37, а Y = 145; X = 37, а Y = 146; X = 37, а Y = 147; X = 37, а Y = 148; X = 37, а Y = 149; X = 37, а Y = 150; X = 37, а Y = 151; X = 37, а Y = 152; X = 37, а Y = 153; X = 37, а Y = 154; X = 37, а Y = 155; X = 37, а Y = 156; X = 37, а Y = 157; X = 37, а Y = 158; X = 37, а Y = 159; X = 37, а Y = 160; X = 37, а Y = 161; X = 37, а Y = 162; X = 37, а Y = 163; X = 37, а Y = 164; X = 37, а Y = 165; X = 37, а Y = 166; X = 37, а Y = 167; X = 37, а Y = 168; X = 37, а Y = 169; X = 37, а Y = 170; X = 37, а Y = 171; X = 37, а Y = 172; X = 37, а Y = 173; X = 37, а Y = 174; X = 37, а Y = 175; X = 37, а Y = 176; X = 37, а Y = 177; X = 37, а Y = 178; X = 37, а Y = 179; X = 37, а Y = 180; X = 37, а Y = 181; X = 37, а Y = 182; X = 37, а Y = 183; X = 37, а Y = 184; X = 37, а Y = 185; X = 37, а Y = 186;
X = 38, а Y = 1; X = 38, а Y = 2; X = 38, а Y = 3; X = 38, а Y = 4; X = 38, а Y = 5; X = 38, а Y = 6; X = 38, а Y = 7; X = 38, а Y = 8; X = 38, а Y = 9; X = 38, а Y = 10; X = 38, а Y = 11; X = 38, а Y = 12; X = 38, а Y = 13; X = 38, а Y = 14; X = 38, а Y = 15; X = 38, а Y = 16; X = 38, а Y = 17; X = 38, а Y = 18; X = 38, а Y = 19; X = 38, а Y = 20; X = 38, а Y = 21; X = 38, а Y = 22; X = 38, а Y = 23; X = 38, а Y = 24; X = 38, а Y = 25; X = 38, а Y = 26; X = 38, а Y = 27; X = 38, а Y = 28; X = 38, а Y = 29; X = 38, а Y = 30; X = 38, а Y = 31; X = 38, а Y = 32; X = 38, а Y = 33; X = 38, а Y = 34; X = 38, а Y = 35; X = 38, а Y = 36; X = 38, а Y = 37; X = 38, а Y = 38; X = 38, а Y = 39; X = 38, а Y = 40; X = 38, а Y = 41; X = 38, а Y = 42; X = 38, а Y = 43; X = 38, а Y = 44; X = 38, а Y = 45; X = 38, а Y = 46; X = 38, а Y = 47; X = 38, а Y = 48; X = 38, а Y = 49; X = 38, а Y = 50; X = 38, а Y = 51; X = 38, а Y = 52; X = 38, а Y = 53; X = 38, а Y = 54; X = 38, а Y = 55; X = 38, а Y = 56; X = 38, а Y = 57; X = 38, а Y = 58; X = 38, а Y = 59; X = 38, а Y = 60; X = 38, а Y = 61; X = 38, а Y = 62; X = 38, а Y = 63; X = 38, а Y = 64; X = 38, а Y = 65; X = 38, а Y = 66; X = 38, а Y = 67; X = 38, а Y = 68; X = 38, а Y = 69; X = 38, а Y = 70; X = 38, а Y = 71; X = 38, а Y = 72; X = 38, а Y = 73; X = 38, а Y = 74; X = 38, а Y = 75; X = 38, а Y = 76; X = 38, а Y = 77; X = 38, а Y = 78; X = 38, а Y = 79; X = 38, а Y = 80; X = 38, а Y = 81; X = 38, а Y = 82; X = 38, а Y = 83; X = 38, а Y = 84; X = 38, а Y = 85; X = 38, а Y = 86; X = 38, а Y = 87; X = 38, а Y = 88; X = 38, а Y = 89; X = 38, а Y = 90; X = 38, а Y = 91; X = 38, а Y = 92; X = 38, а Y = 93; X = 38, а Y = 94; X = 38, а Y = 95; X = 38, а Y = 96; X = 38, а Y = 97; X = 38, а Y = 98; X = 38, а Y = 99; X = 38, а Y = 100; X = 38, а Y = 101; X = 38, а Y = 102; X = 38, а Y = 103; X = 38, а Y = 104; X = 38, а Y = 105; X = 38, а Y = 106; X = 38, а Y = 107; X = 38, а Y = 108; X = 38, а Y = 109; X = 38, а Y = 110; X = 38, а Y = 111; X = 38, а Y = 112; X = 38, а Y = 113; X = 38, а Y = 114; X = 38, а Y = 115; X = 38, а Y = 116; X = 38, а Y = 117; X = 38, а Y = 118; X = 38, а Y = 119; X = 38, а Y = 120; X = 38, а Y = 121; X = 38, а Y = 122; X = 38, а Y = 123; X = 38, а Y = 124; X = 38, а Y = 125; X = 38, а Y = 126; X = 38, а Y = 127; X = 38, а Y = 128; X = 38, а Y = 129; X = 38, а Y = 130; X = 38, а Y = 131; X = 38, а Y = 132; X = 38, а Y = 133; X = 38, а Y = 134; X = 38, а Y = 135; X = 38, а Y = 136; X = 38, а Y = 137; X = 38, а Y = 138; X = 38, а Y = 139; X = 38, а Y = 140; X = 38, а Y = 141; X = 38, а Y = 142; X = 38, а Y = 143; X = 38, а Y = 144; X = 38, а Y = 145; X = 38, а Y = 146; X = 38, а Y = 147; X = 38, а Y = 148; X = 38, а Y = 149; X = 38, а Y = 150; X = 38, а Y = 151; X = 38, а Y = 152; X = 38, а Y = 153; X = 38, а Y = 154; X = 38, а Y = 155; X = 38, а Y = 156; X = 38, а Y = 157; X = 38, а Y = 158; X = 38, а Y = 159; X = 38, а Y = 160; X = 38, а Y = 161; X = 38, а Y = 162; X = 38, а Y = 163; X = 38, а Y = 164; X = 38, а Y = 165; X = 38, а Y = 166; X = 38, а Y = 167; X = 38, а Y = 168; X = 38, а Y = 169; X = 38, а Y = 170; X = 38, а Y = 171; X = 38, а Y = 172; X = 38, а Y = 173; X = 38, а Y = 174; X = 38, а Y = 175; X = 38, а Y = 176; X = 38, а Y = 177; X = 38, а Y = 178; X = 38, а Y = 179; X = 38, а Y = 180; X = 38, а Y = 181; X = 38, а Y = 182; X = 38, а Y = 183; X = 38, а Y = 184; X = 38, а Y = 185; X = 38, а Y = 186;
X = 39, а Y = 1; X = 39, а Y = 2; X = 39, а Y = 3; X = 39, а Y = 4; X = 39, а Y = 5; X = 39, а Y = 6; X = 39, а Y = 7; X = 39, а Y = 8; X = 39, а Y = 9; X = 39, а Y = 10; X = 39, а Y = 11; X = 39, а Y = 12; X = 39, а Y = 13; X = 39, а Y = 14; X = 39, а Y = 15; X = 39, а Y = 16; X = 39, а Y = 17; X = 39, а Y = 18; X = 39, а Y = 19; X = 39, а Y = 20; X = 39, а Y = 21; X = 39, а Y = 22; X = 39, а Y = 23; X = 39, а Y = 24; X = 39, а Y = 25; X = 39, а Y = 26; X = 39, а Y = 27; X = 39, а Y = 28; X = 39, а Y = 29; X = 39, а Y = 30; X = 39, а Y = 31; X = 39, а Y = 32; X = 39, а Y = 33; X = 39, а Y = 34; X = 39, а Y = 35; X = 39, а Y = 36; X = 39, а Y = 37; X = 39, а Y = 38; X = 39, а Y = 39; X = 39, а Y = 40; X = 39, а Y = 41; X = 39, а Y = 42; X = 39, а Y = 43; X = 39, а Y = 44; X = 39, а Y = 45; X = 39, а Y = 46; X = 39, а Y = 47; X = 39, а Y = 48; X = 39, а Y = 49; X = 39, а Y = 50; X = 39, а Y = 51; X = 39, а Y = 52; X = 39, а Y = 53; X = 39, а Y = 54; X = 39, а Y = 55; X = 39, а Y = 56; X = 39, а Y = 57; X = 39, а Y = 58; X = 39, а Y = 59; X = 39, а Y = 60; X = 39, а Y = 61; X = 39, а Y = 62; X = 39, а Y = 63; X = 39, а Y = 64; X = 39, а Y = 65; X = 39, а Y = 66; X = 39, а Y = 67; X = 39, а Y = 68; X = 39, а Y = 69; X = 39, а Y = 70; X = 39, а Y = 71; X = 39, а Y = 72; X = 39, а Y = 73; X = 39, а Y = 74; X = 39, а Y = 75; X = 39, а Y = 76; X = 39, а Y = 77; X = 39, а Y = 78; X = 39, а Y = 79; X = 39, а Y = 80; X = 39, а Y = 81; X = 39, а Y = 82; X = 39, а Y = 83; X = 39, а Y = 84; X = 39, а Y = 85; X = 39, а Y = 86; X = 39, а Y = 87; X = 39, а Y = 88; X = 39, а Y = 89; X = 39, а Y = 90; X = 39, а Y = 91; X = 39, а Y = 92; X = 39, а Y = 93; X = 39, а Y = 94; X = 39, а Y = 95; X = 39, а Y = 96; X = 39, а Y = 97; X = 39, а Y = 98; X = 39, а Y = 99; X = 39, а Y = 100; X = 39, а Y = 101; X = 39, а Y = 102; X = 39, а Y = 103; X = 39, а Y = 104; X = 39, а Y = 105; X = 39, а Y = 106; X = 39, а Y = 107; X = 39, а Y = 108; X = 39, а Y = 109; X = 39, а Y = 110; X = 39, а Y = 111; X = 39, а Y = 112; X = 39, а Y = 113; X = 39, а Y = 114; X = 39, а Y = 115; X = 39, а Y = 116; X = 39, а Y = 117; X = 39, а Y = 118; X = 39, а Y = 119; X = 39, а Y = 120; X = 39, а Y = 121; X = 39, а Y = 122; X = 39, а Y = 123; X = 39, а Y = 124; X = 39, а Y = 125; X = 39, а Y = 126; X = 39, а Y = 127; X = 39, а Y = 128; X = 39, а Y = 129; X = 39, а Y = 130; X = 39, а Y = 131; X = 39, а Y = 132; X = 39, а Y = 133; X = 39, а Y = 134; X = 39, а Y = 135; X = 39, а Y = 136; X = 39, а Y = 137; X = 39, а Y = 138; X = 39, а Y = 139; X = 39, а Y = 140; X = 39, а Y = 141; X = 39, а Y = 142; X = 39, а Y = 143; X = 39, а Y = 144; X = 39, а Y = 145; X = 39, а Y = 146; X = 39, а Y = 147; X = 39, а Y = 148; X = 39, а Y = 149; X = 39, а Y = 150; X = 39, а Y = 151; X = 39, а Y = 152; X = 39, а Y = 153; X = 39, а Y = 154; X = 39, а Y = 155; X = 39, а Y = 156; X = 39, а Y = 157; X = 39, а Y = 158; X = 39, а Y = 159; X = 39, а Y = 160; X = 39, а Y = 161; X = 39, а Y = 162; X = 39, а Y = 163; X = 39, а Y = 164; X = 39, а Y = 165; X = 39, а Y = 166; X = 39, а Y = 167; X = 39, а Y = 168; X = 39, а Y = 169; X = 39, а Y = 170; X = 39, а Y = 171; X = 39, а Y = 172; X = 39, а Y = 173; X = 39, а Y = 174; X = 39, а Y = 175; X = 39, а Y = 176; X = 39, а Y = 177; X = 39, а Y = 178; X = 39, а Y = 179; X = 39, а Y = 180; X = 39, а Y = 181; X = 39, а Y = 182; X = 39, а Y = 183; X = 39, а Y = 184; X = 39, а Y = 185; X = 39, а Y = 186;
X = 40, а Y = 1; X = 40, а Y = 2; X = 40, а Y = 3; X = 40, а Y = 4; X = 40, а Y = 5; X = 40, а Y = 6; X = 40, а Y = 7; X = 40, а Y = 8; X = 40, а Y = 9; X = 40, а Y = 10; X = 40, а Y = 11; X = 40, а Y = 12; X = 40, а Y = 13; X = 40, а Y = 14; X = 40, а Y = 15; X = 40, а Y = 16; X = 40, а Y = 17; X = 40, а Y = 18; X = 40, а Y = 19; X = 40, а Y = 20; X = 40, а Y = 21; X = 40, а Y = 22; X = 40, а Y = 23; X = 40, а Y = 24; X = 40, а Y = 25; X = 40, а Y = 26; X = 40, а Y = 27; X = 40, а Y = 28; X = 40, а Y = 29; X = 40, а Y = 30; X = 40, а Y = 31; X = 40, а Y = 32; X = 40, а Y = 33; X = 40, а Y = 34; X = 40, а Y = 35; X = 40, а Y = 36; X = 40, а Y = 37; X = 40, а Y = 38; X = 40, а Y = 39; X = 40, а Y = 40; X = 40, а Y = 41; X = 40, а Y = 42; X = 40, а Y = 43; X = 40, а Y = 44; X = 40, а Y = 45; X = 40, а Y = 46; X = 40, а Y = 47; X = 40, а Y = 48; X = 40, а Y = 49; X = 40, а Y = 50; X = 40, а Y = 51; X = 40, а Y = 52; X = 40, а Y = 53; X = 40, а Y = 54; X = 40, а Y = 55; X = 40, а Y = 56; X = 40, а Y = 57; X = 40, а Y = 58; X = 40, а Y = 59; X = 40, а Y = 60; X = 40, а Y = 61; X = 40, а Y = 62; X = 40, а Y = 63; X = 40, а Y = 64; X = 40, а Y = 65; X = 40, а Y = 66; X = 40, а Y = 67; X = 40, а Y = 68; X = 40, а Y = 69; X = 40, а Y = 70; X = 40, а Y = 71; X = 40, а Y = 72; X = 40, а Y = 73; X = 40, а Y = 74; X = 40, а Y = 75; X = 40, а Y = 76; X = 40, а Y = 77; X = 40, а Y = 78; X = 40, а Y = 79; X = 40, а Y = 80; X = 40, а Y = 81; X = 40, а Y = 82; X = 40, а Y = 83; X = 40, а Y = 84; X = 40, а Y = 85; X = 40, а Y = 86; X = 40, а Y = 87; X = 40, а Y = 88; X = 40, а Y = 89; X = 40, а Y = 90; X = 40, а Y = 91; X = 40, а Y = 92; X = 40, а Y = 93; X = 40, а Y = 94; X = 40, а Y = 95; X = 40, а Y = 96; X = 40, а Y = 97; X = 40, а Y = 98; X = 40, а Y = 99; X = 40, а Y = 100; X = 40, а Y = 101; X = 40, а Y = 102; X = 40, а Y = 103; X = 40, а Y = 104; X = 40, а Y = 105; X = 40, а Y = 106; X = 40, а Y = 107; X = 40, а Y = 108; X = 40, а Y = 109; X = 40, а Y = 110; X = 40, а Y = 111; X = 40, а Y = 112; X = 40, а Y = 113; X = 40, а Y = 114; X = 40, а Y = 115; X = 40, а Y = 116; X = 40, а Y = 117; X = 40, а Y = 118; X = 40, а Y = 119; X = 40, а Y = 120; X = 40, а Y = 121; X = 40, а Y = 122; X = 40, а Y = 123; X = 40, а Y = 124; X = 40, а Y = 125; X = 40, а Y = 126; X = 40, а Y = 127; X = 40, а Y = 128; X = 40, а Y = 129; X = 40, а Y = 130; X = 40, а Y = 131; X = 40, а Y = 132; X = 40, а Y = 133; X = 40, а Y = 134; X = 40, а Y = 135; X = 40, а Y = 136; X = 40, а Y = 137; X = 40, а Y = 138; X = 40, а Y = 139; X = 40, а Y = 140; X = 40, а Y = 141; X = 40, а Y = 142; X = 40, а Y = 143; X = 40, а Y = 144; X = 40, а Y = 145; X = 40, а Y = 146; X = 40, а Y = 147; X = 40, а Y = 148; X = 40, а Y = 149; X = 40, а Y = 150; X = 40, а Y = 151; X = 40, а Y = 152; X = 40, а Y = 153; X = 40, а Y = 154; X = 40, а Y = 155; X = 40, а Y = 156; X = 40, а Y = 157; X = 40, а Y = 158; X = 40, а Y = 159; X = 40, а Y = 160; X = 40, а Y = 161; X = 40, а Y = 162; X = 40, а Y = 163; X = 40, а Y = 164; X = 40, а Y = 165; X = 40, а Y = 166; X = 40, а Y = 167; X = 40, а Y = 168; X = 40, а Y = 169; X = 40, а Y = 170; X = 40, а Y = 171; X = 40, а Y = 172; X = 40, а Y = 173; X = 40, а Y = 174; X = 40, а Y = 175; X = 40, а Y = 176; X = 40, а Y = 177; X = 40, а Y = 178; X = 40, а Y = 179; X = 40, а Y = 180; X = 40, а Y = 181; X = 40, а Y = 182; X = 40, а Y = 183; X = 40, а Y = 184; X = 40, а Y = 185; X = 40, а Y = 186;
X = 41, а Y = 1; X = 41, а Y = 2; X = 41, а Y = 3; X = 41, а Y = 4; X = 41, а Y = 5; X = 41, а Y = 6; X = 41, а Y = 7; X = 41, а Y = 8; X = 41, а Y = 9; X = 41, а Y = 10; X = 41, а Y = 11; X = 41, а Y = 12; X = 41, а Y = 13; X = 41, а Y = 14; X = 41, а Y = 15; X = 41, а Y = 16; X = 41, а Y = 17; X = 41, а Y = 18; X = 41, а Y = 19; X = 41, а Y = 20; X = 41, а Y = 21; X = 41, а Y = 22; X = 41, а Y = 23; X = 41, а Y = 24; X = 41, а Y = 25; X = 41, а Y = 26; X = 41, а Y = 27; X = 41, а Y = 28; X = 41, а Y = 29; X = 41, а Y = 30; X = 41, а Y = 31; X = 41, а Y = 32; X = 41, а Y = 33; X = 41, а Y = 34; X = 41, а Y = 35; X = 41, а Y = 36; X = 41, а Y = 37; X = 41, а Y = 38; X = 41, а Y = 39; X = 41, а Y = 40; X = 41, а Y = 41; X = 41, а Y = 42; X = 41, а Y = 43; X = 41, а Y = 44; X = 41, а Y = 45; X = 41, а Y = 46; X = 41, а Y = 47; X = 41, а Y = 48; X = 41, а Y = 49; X = 41, а Y = 50; X = 41, а Y = 51; X = 41, а Y = 52; X = 41, а Y = 53; X = 41, а Y = 54; X = 41, а Y = 55; X = 41, а Y = 56; X = 41, а Y = 57; X = 41, а Y = 58; X = 41, а Y = 59; X = 41, а Y = 60; X = 41, а Y = 61; X = 41, а Y = 62; X = 41, а Y = 63; X = 41, а Y = 64; X = 41, а Y = 65; X = 41, а Y = 66; X = 41, а Y = 67; X = 41, а Y = 68; X = 41, а Y = 69; X = 41, а Y = 70; X = 41, а Y = 71; X = 41, а Y = 72; X = 41, а Y = 73; X = 41, а Y = 74; X = 41, а Y = 75; X = 41, а Y = 76; X = 41, а Y = 77; X = 41, а Y = 78; X = 41, а Y = 79; X = 41, а Y = 80; X = 41, а Y = 81; X = 41, а Y = 82; X = 41, а Y = 83; X = 41, а Y = 84; X = 41, а Y = 85; X = 41, а Y = 86; X = 41, а Y = 87; X = 41, а Y = 88; X = 41, а Y = 89; X = 41, а Y = 90; X = 41, а Y = 91; X = 41, а Y = 92; X = 41, а Y = 93; X = 41, а Y = 94; X = 41, а Y = 95; X = 41, а Y = 96; X = 41, а Y = 97; X = 41, а Y = 98; X = 41, а Y = 99; X = 41, а Y = 100; X = 41, а Y = 101; X = 41, а Y = 102; X = 41, а Y = 103; X = 41, а Y = 104; X = 41, а Y = 105; X = 41, а Y = 106; X = 41, а Y = 107; X = 41, а Y = 108; X = 41, а Y = 109; X = 41, а Y = 110; X = 41, а Y = 111; X = 41, а Y = 112; X = 41, а Y = 113; X = 41, а Y = 114; X = 41, а Y = 115; X = 41, а Y = 116; X = 41, а Y = 117; X = 41, а Y = 118; X = 41, а Y = 119; X = 41, а Y = 120; X = 41, а Y = 121; X = 41, а Y = 122; X = 41, а Y = 123; X = 41, а Y = 124; X = 41, а Y = 125; X = 41, а Y = 126; X = 41, а Y = 127; X = 41, а Y = 128; X = 41, а Y = 129; X = 41, а Y = 130; X = 41, а Y = 131; X = 41, а Y = 132; X = 41, а Y = 133; X = 41, а Y = 134; X = 41, а Y = 135; X = 41, а Y = 136; X = 41, а Y = 137; X = 41, а Y = 138; X = 41, а Y = 139; X = 41, а Y = 140; X = 41, а Y = 141; X = 41, а Y = 142; X = 41, а Y = 143; X = 41, а Y = 144; X = 41, а Y = 145; X = 41, а Y = 146; X = 41, а Y = 147; X = 41, а Y = 148; X = 41, а Y = 149; X = 41, а Y = 150; X = 41, а Y = 151; X = 41, а Y = 152; X = 41, а Y = 153; X = 41, а Y = 154; X = 41, а Y = 155; X = 41, а Y = 156; X = 41, а Y = 157; X = 41, а Y = 158; X = 41, а Y = 159; X = 41, а Y = 160; X = 41, а Y = 161; X = 41, а Y = 162; X = 41, а Y = 163; X = 41, а Y = 164; X = 41, а Y = 165; X = 41, а Y = 166; X = 41, а Y = 167; X = 41, а Y = 168; X = 41, а Y = 169; X = 41, а Y = 170; X = 41, а Y = 171; X = 41, а Y = 172; X = 41, а Y = 173; X = 41, а Y = 174; X = 41, а Y = 175; X = 41, а Y = 176; X = 41, а Y = 177; X = 41, а Y = 178; X = 41, а Y = 179; X = 41, а Y = 180; X = 41, а Y = 181; X = 41, а Y = 182; X = 41, а Y = 183; X = 41, а Y = 184; X = 41, а Y = 185; X = 41, а Y = 186;
X = 42, а Y = 1; X = 42, а Y = 2; X = 42, а Y = 3; X = 42, а Y = 4; X = 42, а Y = 5; X = 42, а Y = 6; X = 42, а Y = 7; X = 42, а Y = 8; X = 42, а Y = 9; X = 42, а Y = 10; X = 42, а Y = 11; X = 42, а Y = 12; X = 42, а Y = 13; X = 42, а Y = 14; X = 42, а Y = 15; X = 42, а Y = 16; X = 42, а Y = 17; X = 42, а Y = 18; X = 42, а Y = 19; X = 42, а Y = 20; X = 42, а Y = 21; X = 42, а Y = 22; X = 42, а Y = 23; X = 42, а Y = 24; X = 42, а Y = 25; X = 42, а Y = 26; X = 42, а Y = 27; X = 42, а Y = 28; X = 42, а Y = 29; X = 42, а Y = 30; X = 42, а Y = 31; X = 42, а Y = 32; X = 42, а Y = 33; X = 42, а Y = 34; X = 42, а Y = 35; X = 42, а Y = 36; X = 42, а Y = 37; X = 42, а Y = 38; X = 42, а Y = 39; X = 42, а Y = 40; X = 42, а Y = 41; X = 42, а Y = 42; X = 42, а Y = 43; X = 42, а Y = 44; X = 42, а Y = 45; X = 42, а Y = 46; X = 42, а Y = 47; X = 42, а Y = 48; X = 42, а Y = 49; X = 42, а Y = 50; X = 42, а Y = 51; X = 42, а Y = 52; X = 42, а Y = 53; X = 42, а Y = 54; X = 42, а Y = 55; X = 42, а Y = 56; X = 42, а Y = 57; X = 42, а Y = 58; X = 42, а Y = 59; X = 42, а Y = 60; X = 42, а Y = 61; X = 42, а Y = 62; X = 42, а Y = 63; X = 42, а Y = 64; X = 42, а Y = 65; X = 42, а Y = 66; X = 42, а Y = 67; X = 42, а Y = 68; X = 42, а Y = 69; X = 42, а Y = 70; X = 42, а Y = 71; X = 42, а Y = 72; X = 42, а Y = 73; X = 42, а Y = 74; X = 42, а Y = 75; X = 42, а Y = 76; X = 42, а Y = 77; X = 42, а Y = 78; X = 42, а Y = 79; X = 42, а Y = 80; X = 42, а Y = 81; X = 42, а Y = 82; X = 42, а Y = 83; X = 42, а Y = 84; X = 42, а Y = 85; X = 42, а Y = 86; X = 42, а Y = 87; X = 42, а Y = 88; X = 42, а Y = 89; X = 42, а Y = 90; X = 42, а Y = 91; X = 42, а Y = 92; X = 42, а Y = 93; X = 42, а Y = 94; X = 42, а Y = 95; X = 42, а Y = 96; X = 42, а Y = 97; X = 42, а Y = 98; X = 42, а Y = 99; X = 42, а Y = 100; X = 42, а Y = 101; X = 42, а Y = 102; X = 42, а Y = 103; X = 42, а Y = 104; X = 42, а Y = 105; X = 42, а Y = 106; X = 42, а Y = 107; X = 42, а Y = 108; X = 42, а Y = 109; X = 42, а Y = 110; X = 42, а Y = 111; X = 42, а Y = 112; X = 42, а Y = 113; X = 42, а Y = 114; X = 42, а Y = 115; X = 42, а Y = 116; X = 42, а Y = 117; X = 42, а Y = 118; X = 42, а Y = 119; X = 42, а Y = 120; X = 42, а Y = 121; X = 42, а Y = 122; X = 42, а Y = 123; X = 42, а Y = 124; X = 42, а Y = 125; X = 42, а Y = 126; X = 42, а Y = 127; X = 42, а Y = 128; X = 42, а Y = 129; X = 42, а Y = 130; X = 42, а Y = 131; X = 42, а Y = 132; X = 42, а Y = 133; X = 42, а Y = 134; X = 42, а Y = 135; X = 42, а Y = 136; X = 42, а Y = 137; X = 42, а Y = 138; X = 42, а Y = 139; X = 42, а Y = 140; X = 42, а Y = 141; X = 42, а Y = 142; X = 42, а Y = 143; X = 42, а Y = 144; X = 42, а Y = 145; X = 42, а Y = 146; X = 42, а Y = 147; X = 42, а Y = 148; X = 42, а Y = 149; X = 42, а Y = 150; X = 42, а Y = 151; X = 42, а Y = 152; X = 42, а Y = 153; X = 42, а Y = 154; X = 42, а Y = 155; X = 42, а Y = 156; X = 42, а Y = 157; X = 42, а Y = 158; X = 42, а Y = 159; X = 42, а Y = 160; X = 42, а Y = 161; X = 42, а Y = 162; X = 42, а Y = 163; X = 42, а Y = 164; X = 42, а Y = 165; X = 42, а Y = 166; X = 42, а Y = 167; X = 42, а Y = 168; X = 42, а Y = 169; X = 42, а Y = 170; X = 42, а Y = 171; X = 42, а Y = 172; X = 42, а Y = 173; X = 42, а Y = 174; X = 42, а Y = 175; X = 42, а Y = 176; X = 42, а Y = 177; X = 42, а Y = 178; X = 42, а Y = 179; X = 42, а Y = 180; X = 42, а Y = 181; X = 42, а Y = 182; X = 42, а Y = 183; X = 42, а Y = 184; X = 42, а Y = 185; X = 42, а Y = 186;
X = 43, а Y = 1; X = 43, а Y = 2; X = 43, а Y = 3; X = 43, а Y = 4; X = 43, а Y = 5; X = 43, а Y = 6; X = 43, а Y = 7; X = 43, а Y = 8; X = 43, а Y = 9; X = 43, а Y = 10; X = 43, а Y = 11; X = 43, а Y = 12; X = 43, а Y = 13; X = 43, а Y = 14; X = 43, а Y = 15; X = 43, а Y = 16; X = 43, а Y = 17; X = 43, а Y = 18; X = 43, а Y = 19; X = 43, а Y = 20; X = 43, а Y = 21; X = 43, а Y = 22; X = 43, а Y = 23; X = 43, а Y = 24; X = 43, а Y = 25; X = 43, а Y = 26; X = 43, а Y = 27; X = 43, а Y = 28; X = 43, а Y = 29; X = 43, а Y = 30; X = 43, а Y = 31; X = 43, а Y = 32; X = 43, а Y = 33; X = 43, а Y = 34; X = 43, а Y = 35; X = 43, а Y = 36; X = 43, а Y = 37; X = 43, а Y = 38; X = 43, а Y = 39; X = 43, а Y = 40; X = 43, а Y = 41; X = 43, а Y = 42; X = 43, а Y = 43; X = 43, а Y = 44; X = 43, а Y = 45; X = 43, а Y = 46; X = 43, а Y = 47; X = 43, а Y = 48; X = 43, а Y = 49; X = 43, а Y = 50; X = 43, а Y = 51; X = 43, а Y = 52; X = 43, а Y = 53; X = 43, а Y = 54; X = 43, а Y = 55; X = 43, а Y = 56; X = 43, а Y = 57; X = 43, а Y = 58; X = 43, а Y = 59; X = 43, а Y = 60; X = 43, а Y = 61; X = 43, а Y = 62; X = 43, а Y = 63; X = 43, а Y = 64; X = 43, а Y = 65; X = 43, а Y = 66; X = 43, а Y = 67; X = 43, а Y = 68; X = 43, а Y = 69; X = 43, а Y = 70; X = 43, а Y = 71; X = 43, а Y = 72; X = 43, а Y = 73; X = 43, а Y = 74; X = 43, а Y = 75; X = 43, а Y = 76; X = 43, а Y = 77; X = 43, а Y = 78; X = 43, а Y = 79; X = 43, а Y = 80; X = 43, а Y = 81; X = 43, а Y = 82; X = 43, а Y = 83; X = 43, а Y = 84; X = 43, а Y = 85; X = 43, а Y = 86; X = 43, а Y = 87; X = 43, а Y = 88; X = 43, а Y = 89; X = 43, а Y = 90; X = 43, а Y = 91; X = 43, а Y = 92; X = 43, а Y = 93; X = 43, а Y = 94; X = 43, а Y = 95; X = 43, а Y = 96; X = 43, а Y = 97; X = 43, а Y = 98; X = 43, а Y = 99; X = 43, а Y = 100; X = 43, а Y = 101; X = 43, а Y = 102; X = 43, а Y = 103; X = 43, а Y = 104; X = 43, а Y = 105; X = 43, а Y = 106; X = 43, а Y = 107; X = 43, а Y = 108; X = 43, а Y = 109; X = 43, а Y = 110; X = 43, а Y = 111; X = 43, а Y = 112; X = 43, а Y = 113; X = 43, а Y = 114; X = 43, а Y = 115; X = 43, а Y = 116; X = 43, а Y = 117; X = 43, а Y = 118; X = 43, а Y = 119; X = 43, а Y = 120; X = 43, а Y = 121; X = 43, а Y = 122; X = 43, а Y = 123; X = 43, а Y = 124; X = 43, а Y = 125; X = 43, а Y = 126; X = 43, а Y = 127; X = 43, а Y = 128; X = 43, а Y = 129; X = 43, а Y = 130; X = 43, а Y = 131; X = 43, а Y = 132; X = 43, а Y = 133; X = 43, а Y = 134; X = 43, а Y = 135; X = 43, а Y = 136; X = 43, а Y = 137; X = 43, а Y = 138; X = 43, а Y = 139; X = 43, а Y = 140; X = 43, а Y = 141; X = 43, а Y = 142; X = 43, а Y = 143; X = 43, а Y = 144; X = 43, а Y = 145; X = 43, а Y = 146; X = 43, а Y = 147; X = 43, а Y = 148; X = 43, а Y = 149; X = 43, а Y = 150; X = 43, а Y = 151; X = 43, а Y = 152; X = 43, а Y = 153; X = 43, а Y = 154; X = 43, а Y = 155; X = 43, а Y = 156; X = 43, а Y = 157; X = 43, а Y = 158; X = 43, а Y = 159; X = 43, а Y = 160; X = 43, а Y = 161; X = 43, а Y = 162; X = 43, а Y = 163; X = 43, а Y = 164; X = 43, а Y = 165; X = 43, а Y = 166; X = 43, а Y = 167; X = 43, а Y = 168; X = 43, а Y = 169; X = 43, а Y = 170; X = 43, а Y = 171; X = 43, а Y = 172; X = 43, а Y = 173; X = 43, а Y = 174; X = 43, а Y = 175; X = 43, а Y = 176; X = 43, а Y = 177; X = 43, а Y = 178; X = 43, а Y = 179; X = 43, а Y = 180; X = 43, а Y = 181; X = 43, а Y = 182; X = 43, а Y = 183; X = 43, а Y = 184; X = 43, а Y = 185; X = 43, а Y = 186;
X = 44, а Y = 1; X = 44, а Y = 2; X = 44, а Y = 3; X = 44, а Y = 4; X = 44, а Y = 5; X = 44, а Y = 6; X = 44, а Y = 7; X = 44, а Y = 8; X = 44, а Y = 9; X = 44, а Y = 10; X = 44, а Y = 11; X = 44, а Y = 12; X = 44, а Y = 13; X = 44, а Y = 14; X = 44, а Y = 15; X = 44, а Y = 16; X = 44, а Y = 17; X = 44, а Y = 18; X = 44, а Y = 19; X = 44, а Y = 20; X = 44, а Y = 21; X = 44, а Y = 22; X = 44, а Y = 23; X = 44, а Y = 24; X = 44, а Y = 25; X = 44, а Y = 26; X = 44, а Y = 27; X = 44, а Y = 28; X = 44, а Y = 29; X = 44, а Y = 30; X = 44, а Y = 31; X = 44, а Y = 32; X = 44, а Y = 33; X = 44, а Y = 34; X = 44, а Y = 35; X = 44, а Y = 36; X = 44, а Y = 37; X = 44, а Y = 38; X = 44, а Y = 39; X = 44, а Y = 40; X = 44, а Y = 41; X = 44, а Y = 42; X = 44, а Y = 43; X = 44, а Y = 44; X = 44, а Y = 45; X = 44, а Y = 46; X = 44, а Y = 47; X = 44, а Y = 48; X = 44, а Y = 49; X = 44, а Y = 50; X = 44, а Y = 51; X = 44, а Y = 52; X = 44, а Y = 53; X = 44, а Y = 54; X = 44, а Y = 55; X = 44, а Y = 56; X = 44, а Y = 57; X = 44, а Y = 58; X = 44, а Y = 59; X = 44, а Y = 60; X = 44, а Y = 61; X = 44, а Y = 62; X = 44, а Y = 63; X = 44, а Y = 64; X = 44, а Y = 65; X = 44, а Y = 66; X = 44, а Y = 67; X = 44, а Y = 68; X = 44, а Y = 69; X = 44, а Y = 70; X = 44, а Y = 71; X = 44, а Y = 72; X = 44, а Y = 73; X = 44, а Y = 74; X = 44, а Y = 75; X = 44, а Y = 76; X = 44, а Y = 77; X = 44, а Y = 78; X = 44, а Y = 79; X = 44, а Y = 80; X = 44, а Y = 81; X = 44, а Y = 82; X = 44, а Y = 83; X = 44, а Y = 84; X = 44, а Y = 85; X = 44, а Y = 86; X = 44, а Y = 87; X = 44, а Y = 88; X = 44, а Y = 89; X = 44, а Y = 90; X = 44, а Y = 91; X = 44, а Y = 92; X = 44, а Y = 93; X = 44, а Y = 94; X = 44, а Y = 95; X = 44, а Y = 96; X = 44, а Y = 97; X = 44, а Y = 98; X = 44, а Y = 99; X = 44, а Y = 100; X = 44, а Y = 101; X = 44, а Y = 102; X = 44, а Y = 103; X = 44, а Y = 104; X = 44, а Y = 105; X = 44, а Y = 106; X = 44, а Y = 107; X = 44, а Y = 108; X = 44, а Y = 109; X = 44, а Y = 110; X = 44, а Y = 111; X = 44, а Y = 112; X = 44, а Y = 113; X = 44, а Y = 114; X = 44, а Y = 115; X = 44, а Y = 116; X = 44, а Y = 117; X = 44, а Y = 118; X = 44, а Y = 119; X = 44, а Y = 120; X = 44, а Y = 121; X = 44, а Y = 122; X = 44, а Y = 123; X = 44, а Y = 124; X = 44, а Y = 125; X = 44, а Y = 126; X = 44, а Y = 127; X = 44, а Y = 128; X = 44, а Y = 129; X = 44, а Y = 130; X = 44, а Y = 131; X = 44, а Y = 132; X = 44, а Y = 133; X = 44, а Y = 134; X = 44, а Y = 135; X = 44, а Y = 136; X = 44, а Y = 137; X = 44, а Y = 138; X = 44, а Y = 139; X = 44, а Y = 140; X = 44, а Y = 141; X = 44, а Y = 142; X = 44, а Y = 143; X = 44, а Y = 144; X = 44, а Y = 145; X = 44, а Y = 146; X = 44, а Y = 147; X = 44, а Y = 148; X = 44, а Y = 149; X = 44, а Y = 150; X = 44, а Y = 151; X = 44, а Y = 152; X = 44, а Y = 153; X = 44, а Y = 154; X = 44, а Y = 155; X = 44, а Y = 156; X = 44, а Y = 157; X = 44, а Y = 158; X = 44, а Y = 159; X = 44, а Y = 160; X = 44, а Y = 161; X = 44, а Y = 162; X = 44, а Y = 163; X = 44, а Y = 164; X = 44, а Y = 165; X = 44, а Y = 166; X = 44, а Y = 167; X = 44, а Y = 168; X = 44, а Y = 169; X = 44, а Y = 170; X = 44, а Y = 171; X = 44, а Y = 172; X = 44, а Y = 173; X = 44, а Y = 174; X = 44, а Y = 175; X = 44, а Y = 176; X = 44, а Y = 177; X = 44, а Y = 178; X = 44, а Y = 179; X = 44, а Y = 180; X = 44, а Y = 181; X = 44, а Y = 182; X = 44, а Y = 183; X = 44, а Y = 184; X = 44, а Y = 185; X = 44, а Y = 186;
X = 45, а Y = 1; X = 45, а Y = 2; X = 45, а Y = 3; X = 45, а Y = 4; X = 45, а Y = 5; X = 45, а Y = 6; X = 45, а Y = 7; X = 45, а Y = 8; X = 45, а Y = 9; X = 45, а Y = 10; X = 45, а Y = 11; X = 45, а Y = 12; X = 45, а Y = 13; X = 45, а Y = 14; X = 45, а Y = 15; X = 45, а Y = 16; X = 45, а Y = 17; X = 45, а Y = 18; X = 45, а Y = 19; X = 45, а Y = 20; X = 45, а Y = 21; X = 45, а Y = 22; X = 45, а Y = 23; X = 45, а Y = 24; X = 45, а Y = 25; X = 45, а Y = 26; X = 45, а Y = 27; X = 45, а Y = 28; X = 45, а Y = 29; X = 45, а Y = 30; X = 45, а Y = 31; X = 45, а Y = 32; X = 45, а Y = 33; X = 45, а Y = 34; X = 45, а Y = 35; X = 45, а Y = 36; X = 45, а Y = 37; X = 45, а Y = 38; X = 45, а Y = 39; X = 45, а Y = 40; X = 45, а Y = 41; X = 45, а Y = 42; X = 45, а Y = 43; X = 45, а Y = 44; X = 45, а Y = 45; X = 45, а Y = 46; X = 45, а Y = 47; X = 45, а Y = 48; X = 45, а Y = 49; X = 45, а Y = 50; X = 45, а Y = 51; X = 45, а Y = 52; X = 45, а Y = 53; X = 45, а Y = 54; X = 45, а Y = 55; X = 45, а Y = 56; X = 45, а Y = 57; X = 45, а Y = 58; X = 45, а Y = 59; X = 45, а Y = 60; X = 45, а Y = 61; X = 45, а Y = 62; X = 45, а Y = 63; X = 45, а Y = 64; X = 45, а Y = 65; X = 45, а Y = 66; X = 45, а Y = 67; X = 45, а Y = 68; X = 45, а Y = 69; X = 45, а Y = 70; X = 45, а Y = 71; X = 45, а Y = 72; X = 45, а Y = 73; X = 45, а Y = 74; X = 45, а Y = 75; X = 45, а Y = 76; X = 45, а Y = 77; X = 45, а Y = 78; X = 45, а Y = 79; X = 45, а Y = 80; X = 45, а Y = 81; X = 45, а Y = 82; X = 45, а Y = 83; X = 45, а Y = 84; X = 45, а Y = 85; X = 45, а Y = 86; X = 45, а Y = 87; X = 45, а Y = 88; X = 45, а Y = 89; X = 45, а Y = 90; X = 45, а Y = 91; X = 45, а Y = 92; X = 45, а Y = 93; X = 45, а Y = 94; X = 45, а Y = 95; X = 45, а Y = 96; X = 45, а Y = 97; X = 45, а Y = 98; X = 45, а Y = 99; X = 45, а Y = 100; X = 45, а Y = 101; X = 45, а Y = 102; X = 45, а Y = 103; X = 45, а Y = 104; X = 45, а Y = 105; X = 45, а Y = 106; X = 45, а Y = 107; X = 45, а Y = 108; X = 45, а Y = 109; X = 45, а Y = 110; X = 45, а Y = 111; X = 45, а Y = 112; X = 45, а Y = 113; X = 45, а Y = 114; X = 45, а Y = 115; X = 45, а Y = 116; X = 45, а Y = 117; X = 45, а Y = 118; X = 45, а Y = 119; X = 45, а Y = 120; X = 45, а Y = 121; X = 45, а Y = 122; X = 45, а Y = 123; X = 45, а Y = 124; X = 45, а Y = 125; X = 45, а Y = 126; X = 45, а Y = 127; X = 45, а Y = 128; X = 45, а Y = 129; X = 45, а Y = 130; X = 45, а Y = 131; X = 45, а Y = 132; X = 45, а Y = 133; X = 45, а Y = 134; X = 45, а Y = 135; X = 45, а Y = 136; X = 45, а Y = 137; X = 45, а Y = 138; X = 45, а Y = 139; X = 45, а Y = 140; X = 45, а Y = 141; X = 45, а Y = 142; X = 45, а Y = 143; X = 45, а Y = 144; X = 45, а Y = 145; X = 45, а Y = 146; X = 45, а Y = 147; X = 45, а Y = 148; X = 45, а Y = 149; X = 45, а Y = 150; X = 45, а Y = 151; X = 45, а Y = 152; X = 45, а Y = 153; X = 45, а Y = 154; X = 45, а Y = 155; X = 45, а Y = 156; X = 45, а Y = 157; X = 45, а Y = 158; X = 45, а Y = 159; X = 45, а Y = 160; X = 45, а Y = 161; X = 45, а Y = 162; X = 45, а Y = 163; X = 45, а Y = 164; X = 45, а Y = 165; X = 45, а Y = 166; X = 45, а Y = 167; X = 45, а Y = 168; X = 45, а Y = 169; X = 45, а Y = 170; X = 45, а Y = 171; X = 45, а Y = 172; X = 45, а Y = 173; X = 45, а Y = 174; X = 45, а Y = 175; X = 45, а Y = 176; X = 45, а Y = 177; X = 45, а Y = 178; X = 45, а Y = 179; X = 45, а Y = 180; X = 45, а Y = 181; X = 45, а Y = 182; X = 45, а Y = 183; X = 45, а Y = 184; X = 45, а Y = 185; X = 45, а Y = 186;
X = 46, а Y = 1; X = 46, а Y = 2; X = 46, а Y = 3; X = 46, а Y = 4; X = 46, а Y = 5; X = 46, а Y = 6; X = 46, а Y = 7; X = 46, а Y = 8; X = 46, а Y = 9; X = 46, а Y = 10; X = 46, а Y = 11; X = 46, а Y = 12; X = 46, а Y = 13; X = 46, а Y = 14; X = 46, а Y = 15; X = 46, а Y = 16; X = 46, а Y = 17; X = 46, а Y = 18; X = 46, а Y = 19; X = 46, а Y = 20; X = 46, а Y = 21; X = 46, а Y = 22; X = 46, а Y = 23; X = 46, а Y = 24; X = 46, а Y = 25; X = 46, а Y = 26; X = 46, а Y = 27; X = 46, а Y = 28; X = 46, а Y = 29; X = 46, а Y = 30; X = 46, а Y = 31; X = 46, а Y = 32; X = 46, а Y = 33; X = 46, а Y = 34; X = 46, а Y = 35; X = 46, а Y = 36; X = 46, а Y = 37; X = 46, а Y = 38; X = 46, а Y = 39; X = 46, а Y = 40; X = 46, а Y = 41; X = 46, а Y = 42; X = 46, а Y = 43; X = 46, а Y = 44; X = 46, а Y = 45; X = 46, а Y = 46; X = 46, а Y = 47; X = 46, а Y = 48; X = 46, а Y = 49; X = 46, а Y = 50; X = 46, а Y = 51; X = 46, а Y = 52; X = 46, а Y = 53; X = 46, а Y = 54; X = 46, а Y = 55; X = 46, а Y = 56; X = 46, а Y = 57; X = 46, а Y = 58; X = 46, а Y = 59; X = 46, а Y = 60; X = 46, а Y = 61; X = 46, а Y = 62; X = 46, а Y = 63; X = 46, а Y = 64; X = 46, а Y = 65; X = 46, а Y = 66; X = 46, а Y = 67; X = 46, а Y = 68; X = 46, а Y = 69; X = 46, а Y = 70; X = 46, а Y = 71; X = 46, а Y = 72; X = 46, а Y = 73; X = 46, а Y = 74; X = 46, а Y = 75; X = 46, а Y = 76; X = 46, а Y = 77; X = 46, а Y = 78; X = 46, а Y = 79; X = 46, а Y = 80; X = 46, а Y = 81; X = 46, а Y = 82; X = 46, а Y = 83; X = 46, а Y = 84; X = 46, а Y = 85; X = 46, а Y = 86; X = 46, а Y = 87; X = 46, а Y = 88; X = 46, а Y = 89; X = 46, а Y = 90; X = 46, а Y = 91; X = 46, а Y = 92; X = 46, а Y = 93; X = 46, а Y = 94; X = 46, а Y = 95; X = 46, а Y = 96; X = 46, а Y = 97; X = 46, а Y = 98; X = 46, а Y = 99; X = 46, а Y = 100; X = 46, а Y = 101; X = 46, а Y = 102; X = 46, а Y = 103; X = 46, а Y = 104; X = 46, а Y = 105; X = 46, а Y = 106; X = 46, а Y = 107; X = 46, а Y = 108; X = 46, а Y = 109; X = 46, а Y = 110; X = 46, а Y = 111; X = 46, а Y = 112; X = 46, а Y = 113; X = 46, а Y = 114; X = 46, а Y = 115; X = 46, а Y = 116; X = 46, а Y = 117; X = 46, а Y = 118; X = 46, а Y = 119; X = 46, а Y = 120; X = 46, а Y = 121; X = 46, а Y = 122; X = 46, а Y = 123; X = 46, а Y = 124; X = 46, а Y = 125; X = 46, а Y = 126; X = 46, а Y = 127; X = 46, а Y = 128; X = 46, а Y = 129; X = 46, а Y = 130; X = 46, а Y = 131; X = 46, а Y = 132; X = 46, а Y = 133; X = 46, а Y = 134; X = 46, а Y = 135; X = 46, а Y = 136; X = 46, а Y = 137; X = 46, а Y = 138; X = 46, а Y = 139; X = 46, а Y = 140; X = 46, а Y = 141; X = 46, а Y = 142; X = 46, а Y = 143; X = 46, а Y = 144; X = 46, а Y = 145; X = 46, а Y = 146; X = 46, а Y = 147; X = 46, а Y = 148; X = 46, а Y = 149; X = 46, а Y = 150; X = 46, а Y = 151; X = 46, а Y = 152; X = 46, а Y = 153; X = 46, а Y = 154; X = 46, а Y = 155; X = 46, а Y = 156; X = 46, а Y = 157; X = 46, а Y = 158; X = 46, а Y = 159; X = 46, а Y = 160; X = 46, а Y = 161; X = 46, а Y = 162; X = 46, а Y = 163; X = 46, а Y = 164; X = 46, а Y = 165; X = 46, а Y = 166; X = 46, а Y = 167; X = 46, а Y = 168; X = 46, а Y = 169; X = 46, а Y = 170; X = 46, а Y = 171; X = 46, а Y = 172; X = 46, а Y = 173; X = 46, а Y = 174; X = 46, а Y = 175; X = 46, а Y = 176; X = 46, а Y = 177; X = 46, а Y = 178; X = 46, а Y = 179; X = 46, а Y = 180; X = 46, а Y = 181; X = 46, а Y = 182; X = 46, а Y = 183; X = 46, а Y = 184; X = 46, а Y = 185; X = 46, а Y = 186;
X = 47, а Y = 1; X = 47, а Y = 2; X = 47, а Y = 3; X = 47, а Y = 4; X = 47, а Y = 5; X = 47, а Y = 6; X = 47, а Y = 7; X = 47, а Y = 8; X = 47, а Y = 9; X = 47, а Y = 10; X = 47, а Y = 11; X = 47, а Y = 12; X = 47, а Y = 13; X = 47, а Y = 14; X = 47, а Y = 15; X = 47, а Y = 16; X = 47, а Y = 17; X = 47, а Y = 18; X = 47, а Y = 19; X = 47, а Y = 20; X = 47, а Y = 21; X = 47, а Y = 22; X = 47, а Y = 23; X = 47, а Y = 24; X = 47, а Y = 25; X = 47, а Y = 26; X = 47, а Y = 27; X = 47, а Y = 28; X = 47, а Y = 29; X = 47, а Y = 30; X = 47, а Y = 31; X = 47, а Y = 32; X = 47, а Y = 33; X = 47, а Y = 34; X = 47, а Y = 35; X = 47, а Y = 36; X = 47, а Y = 37; X = 47, а Y = 38; X = 47, а Y = 39; X = 47, а Y = 40; X = 47, а Y = 41; X = 47, а Y = 42; X = 47, а Y = 43; X = 47, а Y = 44; X = 47, а Y = 45; X = 47, а Y = 46; X = 47, а Y = 47; X = 47, а Y = 48; X = 47, а Y = 49; X = 47, а Y = 50; X = 47, а Y = 51; X = 47, а Y = 52; X = 47, а Y = 53; X = 47, а Y = 54; X = 47, а Y = 55; X = 47, а Y = 56; X = 47, а Y = 57; X = 47, а Y = 58; X = 47, а Y = 59; X = 47, а Y = 60; X = 47, а Y = 61; X = 47, а Y = 62; X = 47, а Y = 63; X = 47, а Y = 64; X = 47, а Y = 65; X = 47, а Y = 66; X = 47, а Y = 67; X = 47, а Y = 68; X = 47, а Y = 69; X = 47, а Y = 70; X = 47, а Y = 71; X = 47, а Y = 72; X = 47, а Y = 73; X = 47, а Y = 74; X = 47, а Y = 75; X = 47, а Y = 76; X = 47, а Y = 77; X = 47, а Y = 78; X = 47, а Y = 79; X = 47, а Y = 80; X = 47, а Y = 81; X = 47, а Y = 82; X = 47, а Y = 83; X = 47, а Y = 84; X = 47, а Y = 85; X = 47, а Y = 86; X = 47, а Y = 87; X = 47, а Y = 88; X = 47, а Y = 89; X = 47, а Y = 90; X = 47, а Y = 91; X = 47, а Y = 92; X = 47, а Y = 93; X = 47, а Y = 94; X = 47, а Y = 95; X = 47, а Y = 96; X = 47, а Y = 97; X = 47, а Y = 98; X = 47, а Y = 99; X = 47, а Y = 100; X = 47, а Y = 101; X = 47, а Y = 102; X = 47, а Y = 103; X = 47, а Y = 104; X = 47, а Y = 105; X = 47, а Y = 106; X = 47, а Y = 107; X = 47, а Y = 108; X = 47, а Y = 109; X = 47, а Y = 110; X = 47, а Y = 111; X = 47, а Y = 112; X = 47, а Y = 113; X = 47, а Y = 114; X = 47, а Y = 115; X = 47, а Y = 116; X = 47, а Y = 117; X = 47, а Y = 118; X = 47, а Y = 119; X = 47, а Y = 120; X = 47, а Y = 121; X = 47, а Y = 122; X = 47, а Y = 123; X = 47, а Y = 124; X = 47, а Y = 125; X = 47, а Y = 126; X = 47, а Y = 127; X = 47, а Y = 128; X = 47, а Y = 129; X = 47, а Y = 130; X = 47, а Y = 131; X = 47, а Y = 132; X = 47, а Y = 133; X = 47, а Y = 134; X = 47, а Y = 135; X = 47, а Y = 136; X = 47, а Y = 137; X = 47, а Y = 138; X = 47, а Y = 139; X = 47, а Y = 140; X = 47, а Y = 141; X = 47, а Y = 142; X = 47, а Y = 143; X = 47, а Y = 144; X = 47, а Y = 145; X = 47, а Y = 146; X = 47, а Y = 147; X = 47, а Y = 148; X = 47, а Y = 149; X = 47, а Y = 150; X = 47, а Y = 151; X = 47, а Y = 152; X = 47, а Y = 153; X = 47, а Y = 154; X = 47, а Y = 155; X = 47, а Y = 156; X = 47, а Y = 157; X = 47, а Y = 158; X = 47, а Y = 159; X = 47, а Y = 160; X = 47, а Y = 161; X = 47, а Y = 162; X = 47, а Y = 163; X = 47, а Y = 164; X = 47, а Y = 165; X = 47, а Y = 166; X = 47, а Y = 167; X = 47, а Y = 168; X = 47, а Y = 169; X = 47, а Y = 170; X = 47, а Y = 171; X = 47, а Y = 172; X = 47, а Y = 173; X = 47, а Y = 174; X = 47, а Y = 175; X = 47, а Y = 176; X = 47, а Y = 177; X = 47, а Y = 178; X = 47, а Y = 179; X = 47, а Y = 180; X = 47, а Y = 181; X = 47, а Y = 182; X = 47, а Y = 183; X = 47, а Y = 184; X = 47, а Y = 185; X = 47, а Y = 186;
X = 48, а Y = 1; X = 48, а Y = 2; X = 48, а Y = 3; X = 48, а Y = 4; X = 48, а Y = 5; X = 48, а Y = 6; X = 48, а Y = 7; X = 48, а Y = 8; X = 48, а Y = 9; X = 48, а Y = 10; X = 48, а Y = 11; X = 48, а Y = 12; X = 48, а Y = 13; X = 48, а Y = 14; X = 48, а Y = 15; X = 48, а Y = 16; X = 48, а Y = 17; X = 48, а Y = 18; X = 48, а Y = 19; X = 48, а Y = 20; X = 48, а Y = 21; X = 48, а Y = 22; X = 48, а Y = 23; X = 48, а Y = 24; X = 48, а Y = 25; X = 48, а Y = 26; X = 48, а Y = 27; X = 48, а Y = 28; X = 48, а Y = 29; X = 48, а Y = 30; X = 48, а Y = 31; X = 48, а Y = 32; X = 48, а Y = 33; X = 48, а Y = 34; X = 48, а Y = 35; X = 48, а Y = 36; X = 48, а Y = 37; X = 48, а Y = 38; X = 48, а Y = 39; X = 48, а Y = 40; X = 48, а Y = 41; X = 48, а Y = 42; X = 48, а Y = 43; X = 48, а Y = 44; X = 48, а Y = 45; X = 48, а Y = 46; X = 48, а Y = 47; X = 48, а Y = 48; X = 48, а Y = 49; X = 48, а Y = 50; X = 48, а Y = 51; X = 48, а Y = 52; X = 48, а Y = 53; X = 48, а Y = 54; X = 48, а Y = 55; X = 48, а Y = 56; X = 48, а Y = 57; X = 48, а Y = 58; X = 48, а Y = 59; X = 48, а Y = 60; X = 48, а Y = 61; X = 48, а Y = 62; X = 48, а Y = 63; X = 48, а Y = 64; X = 48, а Y = 65; X = 48, а Y = 66; X = 48, а Y = 67; X = 48, а Y = 68; X = 48, а Y = 69; X = 48, а Y = 70; X = 48, а Y = 71; X = 48, а Y = 72; X = 48, а Y = 73; X = 48, а Y = 74; X = 48, а Y = 75; X = 48, а Y = 76; X = 48, а Y = 77; X = 48, а Y = 78; X = 48, а Y = 79; X = 48, а Y = 80; X = 48, а Y = 81; X = 48, а Y = 82; X = 48, а Y = 83; X = 48, а Y = 84; X = 48, а Y = 85; X = 48, а Y = 86; X = 48, а Y = 87; X = 48, а Y = 88; X = 48, а Y = 89; X = 48, а Y = 90; X = 48, а Y = 91; X = 48, а Y = 92; X = 48, а Y = 93; X = 48, а Y = 94; X = 48, а Y = 95; X = 48, а Y = 96; X = 48, а Y = 97; X = 48, а Y = 98; X = 48, а Y = 99; X = 48, а Y = 100; X = 48, а Y = 101; X = 48, а Y = 102; X = 48, а Y = 103; X = 48, а Y = 104; X = 48, а Y = 105; X = 48, а Y = 106; X = 48, а Y = 107; X = 48, а Y = 108; X = 48, а Y = 109; X = 48, а Y = 110; X = 48, а Y = 111; X = 48, а Y = 112; X = 48, а Y = 113; X = 48, а Y = 114; X = 48, а Y = 115; X = 48, а Y = 116; X = 48, а Y = 117; X = 48, а Y = 118; X = 48, а Y = 119; X = 48, а Y = 120; X = 48, а Y = 121; X = 48, а Y = 122; X = 48, а Y = 123; X = 48, а Y = 124; X = 48, а Y = 125; X = 48, а Y = 126; X = 48, а Y = 127; X = 48, а Y = 128; X = 48, а Y = 129; X = 48, а Y = 130; X = 48, а Y = 131; X = 48, а Y = 132; X = 48, а Y = 133; X = 48, а Y = 134; X = 48, а Y = 135; X = 48, а Y = 136; X = 48, а Y = 137; X = 48, а Y = 138; X = 48, а Y = 139; X = 48, а Y = 140; X = 48, а Y = 141; X = 48, а Y = 142; X = 48, а Y = 143; X = 48, а Y = 144; X = 48, а Y = 145; X = 48, а Y = 146; X = 48, а Y = 147; X = 48, а Y = 148; X = 48, а Y = 149; X = 48, а Y = 150; X = 48, а Y = 151; X = 48, а Y = 152; X = 48, а Y = 153; X = 48, а Y = 154; X = 48, а Y = 155; X = 48, а Y = 156; X = 48, а Y = 157; X = 48, а Y = 158; X = 48, а Y = 159; X = 48, а Y = 160; X = 48, а Y = 161; X = 48, а Y = 162; X = 48, а Y = 163; X = 48, а Y = 164; X = 48, а Y = 165; X = 48, а Y = 166; X = 48, а Y = 167; X = 48, а Y = 168; X = 48, а Y = 169; X = 48, а Y = 170; X = 48, а Y = 171; X = 48, а Y = 172; X = 48, а Y = 173; X = 48, а Y = 174; X = 48, а Y = 175; X = 48, а Y = 176; X = 48, а Y = 177; X = 48, а Y = 178; X = 48, а Y = 179; X = 48, а Y = 180; X = 48, а Y = 181; X = 48, а Y = 182; X = 48, а Y = 183; X = 48, а Y = 184; X = 48, а Y = 185; X = 48, а Y = 186;
X = 49, а Y = 1; X = 49, а Y = 2; X = 49, а Y = 3; X = 49, а Y = 4; X = 49, а Y = 5; X = 49, а Y = 6; X = 49, а Y = 7; X = 49, а Y = 8; X = 49, а Y = 9; X = 49, а Y = 10; X = 49, а Y = 11; X = 49, а Y = 12; X = 49, а Y = 13; X = 49, а Y = 14; X = 49, а Y = 15; X = 49, а Y = 16; X = 49, а Y = 17; X = 49, а Y = 18; X = 49, а Y = 19; X = 49, а Y = 20; X = 49, а Y = 21; X = 49, а Y = 22; X = 49, а Y = 23; X = 49, а Y = 24; X = 49, а Y = 25; X = 49, а Y = 26; X = 49, а Y = 27; X = 49, а Y = 28; X = 49, а Y = 29; X = 49, а Y = 30; X = 49, а Y = 31; X = 49, а Y = 32; X = 49, а Y = 33; X = 49, а Y = 34; X = 49, а Y = 35; X = 49, а Y = 36; X = 49, а Y = 37; X = 49, а Y = 38; X = 49, а Y = 39; X = 49, а Y = 40; X = 49, а Y = 41; X = 49, а Y = 42; X = 49, а Y = 43; X = 49, а Y = 44; X = 49, а Y = 45; X = 49, а Y = 46; X = 49, а Y = 47; X = 49, а Y = 48; X = 49, а Y = 49; X = 49, а Y = 50; X = 49, а Y = 51; X = 49, а Y = 52; X = 49, а Y = 53; X = 49, а Y = 54; X = 49, а Y = 55; X = 49, а Y = 56; X = 49, а Y = 57; X = 49, а Y = 58; X = 49, а Y = 59; X = 49, а Y = 60; X = 49, а Y = 61; X = 49, а Y = 62; X = 49, а Y = 63; X = 49, а Y = 64; X = 49, а Y = 65; X = 49, а Y = 66; X = 49, а Y = 67; X = 49, а Y = 68; X = 49, а Y = 69; X = 49, а Y = 70; X = 49, а Y = 71; X = 49, а Y = 72; X = 49, а Y = 73; X = 49, а Y = 74; X = 49, а Y = 75; X = 49, а Y = 76; X = 49, а Y = 77; X = 49, а Y = 78; X = 49, а Y = 79; X = 49, а Y = 80; X = 49, а Y = 81; X = 49, а Y = 82; X = 49, а Y = 83; X = 49, а Y = 84; X = 49, а Y = 85; X = 49, а Y = 86; X = 49, а Y = 87; X = 49, а Y = 88; X = 49, а Y = 89; X = 49, а Y = 90; X = 49, а Y = 91; X = 49, а Y = 92; X = 49, а Y = 93; X = 49, а Y = 94; X = 49, а Y = 95; X = 49, а Y = 96; X = 49, а Y = 97; X = 49, а Y = 98; X = 49, а Y = 99; X = 49, а Y = 100; X = 49, а Y = 101; X = 49, а Y = 102; X = 49, а Y = 103; X = 49, а Y = 104; X = 49, а Y = 105; X = 49, а Y = 106; X = 49, а Y = 107; X = 49, а Y = 108; X = 49, а Y = 109; X = 49, а Y = 110; X = 49, а Y = 111; X = 49, а Y = 112; X = 49, а Y = 113; X = 49, а Y = 114; X = 49, а Y = 115; X = 49, а Y = 116; X = 49, а Y = 117; X = 49, а Y = 118; X = 49, а Y = 119; X = 49, а Y = 120; X = 49, а Y = 121; X = 49, а Y = 122; X = 49, а Y = 123; X = 49, а Y = 124; X = 49, а Y = 125; X = 49, а Y = 126; X = 49, а Y = 127; X = 49, а Y = 128; X = 49, а Y = 129; X = 49, а Y = 130; X = 49, а Y = 131; X = 49, а Y = 132; X = 49, а Y = 133; X = 49, а Y = 134; X = 49, а Y = 135; X = 49, а Y = 136; X = 49, а Y = 137; X = 49, а Y = 138; X = 49, а Y = 139; X = 49, а Y = 140; X = 49, а Y = 141; X = 49, а Y = 142; X = 49, а Y = 143; X = 49, а Y = 144; X = 49, а Y = 145; X = 49, а Y = 146; X = 49, а Y = 147; X = 49, а Y = 148; X = 49, а Y = 149; X = 49, а Y = 150; X = 49, а Y = 151; X = 49, а Y = 152; X = 49, а Y = 153; X = 49, а Y = 154; X = 49, а Y = 155; X = 49, а Y = 156; X = 49, а Y = 157; X = 49, а Y = 158; X = 49, а Y = 159; X = 49, а Y = 160; X = 49, а Y = 161; X = 49, а Y = 162; X = 49, а Y = 163; X = 49, а Y = 164; X = 49, а Y = 165; X = 49, а Y = 166; X = 49, а Y = 167; X = 49, а Y = 168; X = 49, а Y = 169; X = 49, а Y = 170; X = 49, а Y = 171; X = 49, а Y = 172; X = 49, а Y = 173; X = 49, а Y = 174; X = 49, а Y = 175; X = 49, а Y = 176; X = 49, а Y = 177; X = 49, а Y = 178; X = 49, а Y = 179; X = 49, а Y = 180; X = 49, а Y = 181; X = 49, а Y = 182; X = 49, а Y = 183; X = 49, а Y = 184; X = 49, а Y = 185; X = 49, а Y = 186;
X = 50, а Y = 1; X = 50, а Y = 2; X = 50, а Y = 3; X = 50, а Y = 4; X = 50, а Y = 5; X = 50, а Y = 6; X = 50, а Y = 7; X = 50, а Y = 8; X = 50, а Y = 9; X = 50, а Y = 10; X = 50, а Y = 11; X = 50, а Y = 12; X = 50, а Y = 13; X = 50, а Y = 14; X = 50, а Y = 15; X = 50, а Y = 16; X = 50, а Y = 17; X = 50, а Y = 18; X = 50, а Y = 19; X = 50, а Y = 20; X = 50, а Y = 21; X = 50, а Y = 22; X = 50, а Y = 23; X = 50, а Y = 24; X = 50, а Y = 25; X = 50, а Y = 26; X = 50, а Y = 27; X = 50, а Y = 28; X = 50, а Y = 29; X = 50, а Y = 30; X = 50, а Y = 31; X = 50, а Y = 32; X = 50, а Y = 33; X = 50, а Y = 34; X = 50, а Y = 35; X = 50, а Y = 36; X = 50, а Y = 37; X = 50, а Y = 38; X = 50, а Y = 39; X = 50, а Y = 40; X = 50, а Y = 41; X = 50, а Y = 42; X = 50, а Y = 43; X = 50, а Y = 44; X = 50, а Y = 45; X = 50, а Y = 46; X = 50, а Y = 47; X = 50, а Y = 48; X = 50, а Y = 49; X = 50, а Y = 50; X = 50, а Y = 51; X = 50, а Y = 52; X = 50, а Y = 53; X = 50, а Y = 54; X = 50, а Y = 55; X = 50, а Y = 56; X = 50, а Y = 57; X = 50, а Y = 58; X = 50, а Y = 59; X = 50, а Y = 60; X = 50, а Y = 61; X = 50, а Y = 62; X = 50, а Y = 63; X = 50, а Y = 64; X = 50, а Y = 65; X = 50, а Y = 66; X = 50, а Y = 67; X = 50, а Y = 68; X = 50, а Y = 69; X = 50, а Y = 70; X = 50, а Y = 71; X = 50, а Y = 72; X = 50, а Y = 73; X = 50, а Y = 74; X = 50, а Y = 75; X = 50, а Y = 76; X = 50, а Y = 77; X = 50, а Y = 78; X = 50, а Y = 79; X = 50, а Y = 80; X = 50, а Y = 81; X = 50, а Y = 82; X = 50, а Y = 83; X = 50, а Y = 84; X = 50, а Y = 85; X = 50, а Y = 86; X = 50, а Y = 87; X = 50, а Y = 88; X = 50, а Y = 89; X = 50, а Y = 90; X = 50, а Y = 91; X = 50, а Y = 92; X = 50, а Y = 93; X = 50, а Y = 94; X = 50, а Y = 95; X = 50, а Y = 96; X = 50, а Y = 97; X = 50, а Y = 98; X = 50, а Y = 99; X = 50, а Y = 100; X = 50, а Y = 101; X = 50, а Y = 102; X = 50, а Y = 103; X = 50, а Y = 104; X = 50, а Y = 105; X = 50, а Y = 106; X = 50, а Y = 107; X = 50, а Y = 108; X = 50, а Y = 109; X = 50, а Y = 110; X = 50, а Y = 111; X = 50, а Y = 112; X = 50, а Y = 113; X = 50, а Y = 114; X = 50, а Y = 115; X = 50, а Y = 116; X = 50, а Y = 117; X = 50, а Y = 118; X = 50, а Y = 119; X = 50, а Y = 120; X = 50, а Y = 121; X = 50, а Y = 122; X = 50, а Y = 123; X = 50, а Y = 124; X = 50, а Y = 125; X = 50, а Y = 126; X = 50, а Y = 127; X = 50, а Y = 128; X = 50, а Y = 129; X = 50, а Y = 130; X = 50, а Y = 131; X = 50, а Y = 132; X = 50, а Y = 133; X = 50, а Y = 134; X = 50, а Y = 135; X = 50, а Y = 136; X = 50, а Y = 137; X = 50, а Y = 138; X = 50, а Y = 139; X = 50, а Y = 140; X = 50, а Y = 141; X = 50, а Y = 142; X = 50, а Y = 143; X = 50, а Y = 144; X = 50, а Y = 145; X = 50, а Y = 146; X = 50, а Y = 147; X = 50, а Y = 148; X = 50, а Y = 149; X = 50, а Y = 150; X = 50, а Y = 151; X = 50, а Y = 152; X = 50, а Y = 153; X = 50, а Y = 154; X = 50, а Y = 155; X = 50, а Y = 156; X = 50, а Y = 157; X = 50, а Y = 158; X = 50, а Y = 159; X = 50, а Y = 160; X = 50, а Y = 161; X = 50, а Y = 162; X = 50, а Y = 163; X = 50, а Y = 164; X = 50, а Y = 165; X = 50, а Y = 166; X = 50, а Y = 167; X = 50, а Y = 168; X = 50, а Y = 169; X = 50, а Y = 170; X = 50, а Y = 171; X = 50, а Y = 172; X = 50, а Y = 173; X = 50, а Y = 174; X = 50, а Y = 175; X = 50, а Y = 176; X = 50, а Y = 177; X = 50, а Y = 178; X = 50, а Y = 179; X = 50, а Y = 180; X = 50, а Y = 181; X = 50, а Y = 182; X = 50, а Y = 183; X = 50, а Y = 184; X = 50, а Y = 185; X = 50, а Y = 186;
X = 51, а Y = 1; X = 51, а Y = 2; X = 51, а Y = 3; X = 51, а Y = 4; X = 51, а Y = 5; X = 51, а Y = 6; X = 51, а Y = 7; X = 51, а Y = 8; X = 51, а Y = 9; X = 51, а Y = 10; X = 51, а Y = 11; X = 51, а Y = 12; X = 51, а Y = 13; X = 51, а Y = 14; X = 51, а Y = 15; X = 51, а Y = 16; X = 51, а Y = 17; X = 51, а Y = 18; X = 51, а Y = 19; X = 51, а Y = 20; X = 51, а Y = 21; X = 51, а Y = 22; X = 51, а Y = 23; X = 51, а Y = 24; X = 51, а Y = 25; X = 51, а Y = 26; X = 51, а Y = 27; X = 51, а Y = 28; X = 51, а Y = 29; X = 51, а Y = 30; X = 51, а Y = 31; X = 51, а Y = 32; X = 51, а Y = 33; X = 51, а Y = 34; X = 51, а Y = 35; X = 51, а Y = 36; X = 51, а Y = 37; X = 51, а Y = 38; X = 51, а Y = 39; X = 51, а Y = 40; X = 51, а Y = 41; X = 51, а Y = 42; X = 51, а Y = 43; X = 51, а Y = 44; X = 51, а Y = 45; X = 51, а Y = 46; X = 51, а Y = 47; X = 51, а Y = 48; X = 51, а Y = 49; X = 51, а Y = 50; X = 51, а Y = 51; X = 51, а Y = 52; X = 51, а Y = 53; X = 51, а Y = 54; X = 51, а Y = 55; X = 51, а Y = 56; X = 51, а Y = 57; X = 51, а Y = 58; X = 51, а Y = 59; X = 51, а Y = 60; X = 51, а Y = 61; X = 51, а Y = 62; X = 51, а Y = 63; X = 51, а Y = 64; X = 51, а Y = 65; X = 51, а Y = 66; X = 51, а Y = 67; X = 51, а Y = 68; X = 51, а Y = 69; X = 51, а Y = 70; X = 51, а Y = 71; X = 51, а Y = 72; X = 51, а Y = 73; X = 51, а Y = 74; X = 51, а Y = 75; X = 51, а Y = 76; X = 51, а Y = 77; X = 51, а Y = 78; X = 51, а Y = 79; X = 51, а Y = 80; X = 51, а Y = 81; X = 51, а Y = 82; X = 51, а Y = 83; X = 51, а Y = 84; X = 51, а Y = 85; X = 51, а Y = 86; X = 51, а Y = 87; X = 51, а Y = 88; X = 51, а Y = 89; X = 51, а Y = 90; X = 51, а Y = 91; X = 51, а Y = 92; X = 51, а Y = 93; X = 51, а Y = 94; X = 51, а Y = 95; X = 51, а Y = 96; X = 51, а Y = 97; X = 51, а Y = 98; X = 51, а Y = 99; X = 51, а Y = 100; X = 51, а Y = 101; X = 51, а Y = 102; X = 51, а Y = 103; X = 51, а Y = 104; X = 51, а Y = 105; X = 51, а Y = 106; X = 51, а Y = 107; X = 51, а Y = 108; X = 51, а Y = 109; X = 51, а Y = 110; X = 51, а Y = 111; X = 51, а Y = 112; X = 51, а Y = 113; X = 51, а Y = 114; X = 51, а Y = 115; X = 51, а Y = 116; X = 51, а Y = 117; X = 51, а Y = 118; X = 51, а Y = 119; X = 51, а Y = 120; X = 51, а Y = 121; X = 51, а Y = 122; X = 51, а Y = 123; X = 51, а Y = 124; X = 51, а Y = 125; X = 51, а Y = 126; X = 51, а Y = 127; X = 51, а Y = 128; X = 51, а Y = 129; X = 51, а Y = 130; X = 51, а Y = 131; X = 51, а Y = 132; X = 51, а Y = 133; X = 51, а Y = 134; X = 51, а Y = 135; X = 51, а Y = 136; X = 51, а Y = 137; X = 51, а Y = 138; X = 51, а Y = 139; X = 51, а Y = 140; X = 51, а Y = 141; X = 51, а Y = 142; X = 51, а Y = 143; X = 51, а Y = 144; X = 51, а Y = 145; X = 51, а Y = 146; X = 51, а Y = 147; X = 51, а Y = 148; X = 51, а Y = 149; X = 51, а Y = 150; X = 51, а Y = 151; X = 51, а Y = 152; X = 51, а Y = 153; X = 51, а Y = 154; X = 51, а Y = 155; X = 51, а Y = 156; X = 51, а Y = 157; X = 51, а Y = 158; X = 51, а Y = 159; X = 51, а Y = 160; X = 51, а Y = 161; X = 51, а Y = 162; X = 51, а Y = 163; X = 51, а Y = 164; X = 51, а Y = 165; X = 51, а Y = 166; X = 51, а Y = 167; X = 51, а Y = 168; X = 51, а Y = 169; X = 51, а Y = 170; X = 51, а Y = 171; X = 51, а Y = 172; X = 51, а Y = 173; X = 51, а Y = 174; X = 51, а Y = 175; X = 51, а Y = 176; X = 51, а Y = 177; X = 51, а Y = 178; X = 51, а Y = 179; X = 51, а Y = 180; X = 51, а Y = 181; X = 51, а Y = 182; X = 51, а Y = 183; X = 51, а Y = 184; X = 51, а Y = 185; X = 51, а Y = 186;
X = 52, а Y = 1; X = 52, а Y = 2; X = 52, а Y = 3; X = 52, а Y = 4; X = 52, а Y = 5; X = 52, а Y = 6; X = 52, а Y = 7; X = 52, а Y = 8; X = 52, а Y = 9; X = 52, а Y = 10; X = 52, а Y = 11; X = 52, а Y = 12; X = 52, а Y = 13; X = 52, а Y = 14; X = 52, а Y = 15; X = 52, а Y = 16; X = 52, а Y = 17; X = 52, а Y = 18; X = 52, а Y = 19; X = 52, а Y = 20; X = 52, а Y = 21; X = 52, а Y = 22; X = 52, а Y = 23; X = 52, а Y = 24; X = 52, а Y = 25; X = 52, а Y = 26; X = 52, а Y = 27; X = 52, а Y = 28; X = 52, а Y = 29; X = 52, а Y = 30; X = 52, а Y = 31; X = 52, а Y = 32; X = 52, а Y = 33; X = 52, а Y = 34; X = 52, а Y = 35; X = 52, а Y = 36; X = 52, а Y = 37; X = 52, а Y = 38; X = 52, а Y = 39; X = 52, а Y = 40; X = 52, а Y = 41; X = 52, а Y = 42; X = 52, а Y = 43; X = 52, а Y = 44; X = 52, а Y = 45; X = 52, а Y = 46; X = 52, а Y = 47; X = 52, а Y = 48; X = 52, а Y = 49; X = 52, а Y = 50; X = 52, а Y = 51; X = 52, а Y = 52; X = 52, а Y = 53; X = 52, а Y = 54; X = 52, а Y = 55; X = 52, а Y = 56; X = 52, а Y = 57; X = 52, а Y = 58; X = 52, а Y = 59; X = 52, а Y = 60; X = 52, а Y = 61; X = 52, а Y = 62; X = 52, а Y = 63; X = 52, а Y = 64; X = 52, а Y = 65; X = 52, а Y = 66; X = 52, а Y = 67; X = 52, а Y = 68; X = 52, а Y = 69; X = 52, а Y = 70; X = 52, а Y = 71; X = 52, а Y = 72; X = 52, а Y = 73; X = 52, а Y = 74; X = 52, а Y = 75; X = 52, а Y = 76; X = 52, а Y = 77; X = 52, а Y = 78; X = 52, а Y = 79; X = 52, а Y = 80; X = 52, а Y = 81; X = 52, а Y = 82; X = 52, а Y = 83; X = 52, а Y = 84; X = 52, а Y = 85; X = 52, а Y = 86; X = 52, а Y = 87; X = 52, а Y = 88; X = 52, а Y = 89; X = 52, а Y = 90; X = 52, а Y = 91; X = 52, а Y = 92; X = 52, а Y = 93; X = 52, а Y = 94; X = 52, а Y = 95; X = 52, а Y = 96; X = 52, а Y = 97; X = 52, а Y = 98; X = 52, а Y = 99; X = 52, а Y = 100; X = 52, а Y = 101; X = 52, а Y = 102; X = 52, а Y = 103; X = 52, а Y = 104; X = 52, а Y = 105; X = 52, а Y = 106; X = 52, а Y = 107; X = 52, а Y = 108; X = 52, а Y = 109; X = 52, а Y = 110; X = 52, а Y = 111; X = 52, а Y = 112; X = 52, а Y = 113; X = 52, а Y = 114; X = 52, а Y = 115; X = 52, а Y = 116; X = 52, а Y = 117; X = 52, а Y = 118; X = 52, а Y = 119; X = 52, а Y = 120; X = 52, а Y = 121; X = 52, а Y = 122; X = 52, а Y = 123; X = 52, а Y = 124; X = 52, а Y = 125; X = 52, а Y = 126; X = 52, а Y = 127; X = 52, а Y = 128; X = 52, а Y = 129; X = 52, а Y = 130; X = 52, а Y = 131; X = 52, а Y = 132; X = 52, а Y = 133; X = 52, а Y = 134; X = 52, а Y = 135; X = 52, а Y = 136; X = 52, а Y = 137; X = 52, а Y = 138; X = 52, а Y = 139; X = 52, а Y = 140; X = 52, а Y = 141; X = 52, а Y = 142; X = 52, а Y = 143; X = 52, а Y = 144; X = 52, а Y = 145; X = 52, а Y = 146; X = 52, а Y = 147; X = 52, а Y = 148; X = 52, а Y = 149; X = 52, а Y = 150; X = 52, а Y = 151; X = 52, а Y = 152; X = 52, а Y = 153; X = 52, а Y = 154; X = 52, а Y = 155; X = 52, а Y = 156; X = 52, а Y = 157; X = 52, а Y = 158; X = 52, а Y = 159; X = 52, а Y = 160; X = 52, а Y = 161; X = 52, а Y = 162; X = 52, а Y = 163; X = 52, а Y = 164; X = 52, а Y = 165; X = 52, а Y = 166; X = 52, а Y = 167; X = 52, а Y = 168; X = 52, а Y = 169; X = 52, а Y = 170; X = 52, а Y = 171; X = 52, а Y = 172; X = 52, а Y = 173; X = 52, а Y = 174; X = 52, а Y = 175; X = 52, а Y = 176; X = 52, а Y = 177; X = 52, а Y = 178; X = 52, а Y = 179; X = 52, а Y = 180; X = 52, а Y = 181; X = 52, а Y = 182; X = 52, а Y = 183; X = 52, а Y = 184; X = 52, а Y = 185; X = 52, а Y = 186;
X = 53, а Y = 1; X = 53, а Y = 2; X = 53, а Y = 3; X = 53, а Y = 4; X = 53, а Y = 5; X = 53, а Y = 6; X = 53, а Y = 7; X = 53, а Y = 8; X = 53, а Y = 9; X = 53, а Y = 10; X = 53, а Y = 11; X = 53, а Y = 12; X = 53, а Y = 13; X = 53, а Y = 14; X = 53, а Y = 15; X = 53, а Y = 16; X = 53, а Y = 17; X = 53, а Y = 18; X = 53, а Y = 19; X = 53, а Y = 20; X = 53, а Y = 21; X = 53, а Y = 22; X = 53, а Y = 23; X = 53, а Y = 24; X = 53, а Y = 25; X = 53, а Y = 26; X = 53, а Y = 27; X = 53, а Y = 28; X = 53, а Y = 29; X = 53, а Y = 30; X = 53, а Y = 31; X = 53, а Y = 32; X = 53, а Y = 33; X = 53, а Y = 34; X = 53, а Y = 35; X = 53, а Y = 36; X = 53, а Y = 37; X = 53, а Y = 38; X = 53, а Y = 39; X = 53, а Y = 40; X = 53, а Y = 41; X = 53, а Y = 42; X = 53, а Y = 43; X = 53, а Y = 44; X = 53, а Y = 45; X = 53, а Y = 46; X = 53, а Y = 47; X = 53, а Y = 48; X = 53, а Y = 49; X = 53, а Y = 50; X = 53, а Y = 51; X = 53, а Y = 52; X = 53, а Y = 53; X = 53, а Y = 54; X = 53, а Y = 55; X = 53, а Y = 56; X = 53, а Y = 57; X = 53, а Y = 58; X = 53, а Y = 59; X = 53, а Y = 60; X = 53, а Y = 61; X = 53, а Y = 62; X = 53, а Y = 63; X = 53, а Y = 64; X = 53, а Y = 65; X = 53, а Y = 66; X = 53, а Y = 67; X = 53, а Y = 68; X = 53, а Y = 69; X = 53, а Y = 70; X = 53, а Y = 71; X = 53, а Y = 72; X = 53, а Y = 73; X = 53, а Y = 74; X = 53, а Y = 75; X = 53, а Y = 76; X = 53, а Y = 77; X = 53, а Y = 78; X = 53, а Y = 79; X = 53, а Y = 80; X = 53, а Y = 81; X = 53, а Y = 82; X = 53, а Y = 83; X = 53, а Y = 84; X = 53, а Y = 85; X = 53, а Y = 86; X = 53, а Y = 87; X = 53, а Y = 88; X = 53, а Y = 89; X = 53, а Y = 90; X = 53, а Y = 91; X = 53, а Y = 92; X = 53, а Y = 93; X = 53, а Y = 94; X = 53, а Y = 95; X = 53, а Y = 96; X = 53, а Y = 97; X = 53, а Y = 98; X = 53, а Y = 99; X = 53, а Y = 100; X = 53, а Y = 101; X = 53, а Y = 102; X = 53, а Y = 103; X = 53, а Y = 104; X = 53, а Y = 105; X = 53, а Y = 106; X = 53, а Y = 107; X = 53, а Y = 108; X = 53, а Y = 109; X = 53, а Y = 110; X = 53, а Y = 111; X = 53, а Y = 112; X = 53, а Y = 113; X = 53, а Y = 114; X = 53, а Y = 115; X = 53, а Y = 116; X = 53, а Y = 117; X = 53, а Y = 118; X = 53, а Y = 119; X = 53, а Y = 120; X = 53, а Y = 121; X = 53, а Y = 122; X = 53, а Y = 123; X = 53, а Y = 124; X = 53, а Y = 125; X = 53, а Y = 126; X = 53, а Y = 127; X = 53, а Y = 128; X = 53, а Y = 129; X = 53, а Y = 130; X = 53, а Y = 131; X = 53, а Y = 132; X = 53, а Y = 133; X = 53, а Y = 134; X = 53, а Y = 135; X = 53, а Y = 136; X = 53, а Y = 137; X = 53, а Y = 138; X = 53, а Y = 139; X = 53, а Y = 140; X = 53, а Y = 141; X = 53, а Y = 142; X = 53, а Y = 143; X = 53, а Y = 144; X = 53, а Y = 145; X = 53, а Y = 146; X = 53, а Y = 147; X = 53, а Y = 148; X = 53, а Y = 149; X = 53, а Y = 150; X = 53, а Y = 151; X = 53, а Y = 152; X = 53, а Y = 153; X = 53, а Y = 154; X = 53, а Y = 155; X = 53, а Y = 156; X = 53, а Y = 157; X = 53, а Y = 158; X = 53, а Y = 159; X = 53, а Y = 160; X = 53, а Y = 161; X = 53, а Y = 162; X = 53, а Y = 163; X = 53, а Y = 164; X = 53, а Y = 165; X = 53, а Y = 166; X = 53, а Y = 167; X = 53, а Y = 168; X = 53, а Y = 169; X = 53, а Y = 170; X = 53, а Y = 171; X = 53, а Y = 172; X = 53, а Y = 173; X = 53, а Y = 174; X = 53, а Y = 175; X = 53, а Y = 176; X = 53, а Y = 177; X = 53, а Y = 178; X = 53, а Y = 179; X = 53, а Y = 180; X = 53, а Y = 181; X = 53, а Y = 182; X = 53, а Y = 183; X = 53, а Y = 184; X = 53, а Y = 185; X = 53, а Y = 186;
X = 54, а Y = 1; X = 54, а Y = 2; X = 54, а Y = 3; X = 54, а Y = 4; X = 54, а Y = 5; X = 54, а Y = 6; X = 54, а Y = 7; X = 54, а Y = 8; X = 54, а Y = 9; X = 54, а Y = 10; X = 54, а Y = 11; X = 54, а Y = 12; X = 54, а Y = 13; X = 54, а Y = 14; X = 54, а Y = 15; X = 54, а Y = 16; X = 54, а Y = 17; X = 54, а Y = 18; X = 54, а Y = 19; X = 54, а Y = 20; X = 54, а Y = 21; X = 54, а Y = 22; X = 54, а Y = 23; X = 54, а Y = 24; X = 54, а Y = 25; X = 54, а Y = 26; X = 54, а Y = 27; X = 54, а Y = 28; X = 54, а Y = 29; X = 54, а Y = 30; X = 54, а Y = 31; X = 54, а Y = 32; X = 54, а Y = 33; X = 54, а Y = 34; X = 54, а Y = 35; X = 54, а Y = 36; X = 54, а Y = 37; X = 54, а Y = 38; X = 54, а Y = 39; X = 54, а Y = 40; X = 54, а Y = 41; X = 54, а Y = 42; X = 54, а Y = 43; X = 54, а Y = 44; X = 54, а Y = 45; X = 54, а Y = 46; X = 54, а Y = 47; X = 54, а Y = 48; X = 54, а Y = 49; X = 54, а Y = 50; X = 54, а Y = 51; X = 54, а Y = 52; X = 54, а Y = 53; X = 54, а Y = 54; X = 54, а Y = 55; X = 54, а Y = 56; X = 54, а Y = 57; X = 54, а Y = 58; X = 54, а Y = 59; X = 54, а Y = 60; X = 54, а Y = 61; X = 54, а Y = 62; X = 54, а Y = 63; X = 54, а Y = 64; X = 54, а Y = 65; X = 54, а Y = 66; X = 54, а Y = 67; X = 54, а Y = 68; X = 54, а Y = 69; X = 54, а Y = 70; X = 54, а Y = 71; X = 54, а Y = 72; X = 54, а Y = 73; X = 54, а Y = 74; X = 54, а Y = 75; X = 54, а Y = 76; X = 54, а Y = 77; X = 54, а Y = 78; X = 54, а Y = 79; X = 54, а Y = 80; X = 54, а Y = 81; X = 54, а Y = 82; X = 54, а Y = 83; X = 54, а Y = 84; X = 54, а Y = 85; X = 54, а Y = 86; X = 54, а Y = 87; X = 54, а Y = 88; X = 54, а Y = 89; X = 54, а Y = 90; X = 54, а Y = 91; X = 54, а Y = 92; X = 54, а Y = 93; X = 54, а Y = 94; X = 54, а Y = 95; X = 54, а Y = 96; X = 54, а Y = 97; X = 54, а Y = 98; X = 54, а Y = 99; X = 54, а Y = 100; X = 54, а Y = 101; X = 54, а Y = 102; X = 54, а Y = 103; X = 54, а Y = 104; X = 54, а Y = 105; X = 54, а Y = 106; X = 54, а Y = 107; X = 54, а Y = 108; X = 54, а Y = 109; X = 54, а Y = 110; X = 54, а Y = 111; X = 54, а Y = 112; X = 54, а Y = 113; X = 54, а Y = 114; X = 54, а Y = 115; X = 54, а Y = 116; X = 54, а Y = 117; X = 54, а Y = 118; X = 54, а Y = 119; X = 54, а Y = 120; X = 54, а Y = 121; X = 54, а Y = 122; X = 54, а Y = 123; X = 54, а Y = 124; X = 54, а Y = 125; X = 54, а Y = 126; X = 54, а Y = 127; X = 54, а Y = 128; X = 54, а Y = 129; X = 54, а Y = 130; X = 54, а Y = 131; X = 54, а Y = 132; X = 54, а Y = 133; X = 54, а Y = 134; X = 54, а Y = 135; X = 54, а Y = 136; X = 54, а Y = 137; X = 54, а Y = 138; X = 54, а Y = 139; X = 54, а Y = 140; X = 54, а Y = 141; X = 54, а Y = 142; X = 54, а Y = 143; X = 54, а Y = 144; X = 54, а Y = 145; X = 54, а Y = 146; X = 54, а Y = 147; X = 54, а Y = 148; X = 54, а Y = 149; X = 54, а Y = 150; X = 54, а Y = 151; X = 54, а Y = 152; X = 54, а Y = 153; X = 54, а Y = 154; X = 54, а Y = 155; X = 54, а Y = 156; X = 54, а Y = 157; X = 54, а Y = 158; X = 54, а Y = 159; X = 54, а Y = 160; X = 54, а Y = 161; X = 54, а Y = 162; X = 54, а Y = 163; X = 54, а Y = 164; X = 54, а Y = 165; X = 54, а Y = 166; X = 54, а Y = 167; X = 54, а Y = 168; X = 54, а Y = 169; X = 54, а Y = 170; X = 54, а Y = 171; X = 54, а Y = 172; X = 54, а Y = 173; X = 54, а Y = 174; X = 54, а Y = 175; X = 54, а Y = 176; X = 54, а Y = 177; X = 54, а Y = 178; X = 54, а Y = 179; X = 54, а Y = 180; X = 54, а Y = 181; X = 54, а Y = 182; X = 54, а Y = 183; X = 54, а Y = 184; X = 54, а Y = 185; X = 54, а Y = 186;
X = 55, а Y = 1; X = 55, а Y = 2; X = 55, а Y = 3; X = 55, а Y = 4; X = 55, а Y = 5; X = 55, а Y = 6; X = 55, а Y = 7; X = 55, а Y = 8; X = 55, а Y = 9; X = 55, а Y = 10; X = 55, а Y = 11; X = 55, а Y = 12; X = 55, а Y = 13; X = 55, а Y = 14; X = 55, а Y = 15; X = 55, а Y = 16; X = 55, а Y = 17; X = 55, а Y = 18; X = 55, а Y = 19; X = 55, а Y = 20; X = 55, а Y = 21; X = 55, а Y = 22; X = 55, а Y = 23; X = 55, а Y = 24; X = 55, а Y = 25; X = 55, а Y = 26; X = 55, а Y = 27; X = 55, а Y = 28; X = 55, а Y = 29; X = 55, а Y = 30; X = 55, а Y = 31; X = 55, а Y = 32; X = 55, а Y = 33; X = 55, а Y = 34; X = 55, а Y = 35; X = 55, а Y = 36; X = 55, а Y = 37; X = 55, а Y = 38; X = 55, а Y = 39; X = 55, а Y = 40; X = 55, а Y = 41; X = 55, а Y = 42; X = 55, а Y = 43; X = 55, а Y = 44; X = 55, а Y = 45; X = 55, а Y = 46; X = 55, а Y = 47; X = 55, а Y = 48; X = 55, а Y = 49; X = 55, а Y = 50; X = 55, а Y = 51; X = 55, а Y = 52; X = 55, а Y = 53; X = 55, а Y = 54; X = 55, а Y = 55; X = 55, а Y = 56; X = 55, а Y = 57; X = 55, а Y = 58; X = 55, а Y = 59; X = 55, а Y = 60; X = 55, а Y = 61; X = 55, а Y = 62; X = 55, а Y = 63; X = 55, а Y = 64; X = 55, а Y = 65; X = 55, а Y = 66; X = 55, а Y = 67; X = 55, а Y = 68; X = 55, а Y = 69; X = 55, а Y = 70; X = 55, а Y = 71; X = 55, а Y = 72; X = 55, а Y = 73; X = 55, а Y = 74; X = 55, а Y = 75; X = 55, а Y = 76; X = 55, а Y = 77; X = 55, а Y = 78; X = 55, а Y = 79; X = 55, а Y = 80; X = 55, а Y = 81; X = 55, а Y = 82; X = 55, а Y = 83; X = 55, а Y = 84; X = 55, а Y = 85; X = 55, а Y = 86; X = 55, а Y = 87; X = 55, а Y = 88; X = 55, а Y = 89; X = 55, а Y = 90; X = 55, а Y = 91; X = 55, а Y = 92; X = 55, а Y = 93; X = 55, а Y = 94; X = 55, а Y = 95; X = 55, а Y = 96; X = 55, а Y = 97; X = 55, а Y = 98; X = 55, а Y = 99; X = 55, а Y = 100; X = 55, а Y = 101; X = 55, а Y = 102; X = 55, а Y = 103; X = 55, а Y = 104; X = 55, а Y = 105; X = 55, а Y = 106; X = 55, а Y = 107; X = 55, а Y = 108; X = 55, а Y = 109; X = 55, а Y = 110; X = 55, а Y = 111; X = 55, а Y = 112; X = 55, а Y = 113; X = 55, а Y = 114; X = 55, а Y = 115; X = 55, а Y = 116; X = 55, а Y = 117; X = 55, а Y = 118; X = 55, а Y = 119; X = 55, а Y = 120; X = 55, а Y = 121; X = 55, а Y = 122; X = 55, а Y = 123; X = 55, а Y = 124; X = 55, а Y = 125; X = 55, а Y = 126; X = 55, а Y = 127; X = 55, а Y = 128; X = 55, а Y = 129; X = 55, а Y = 130; X = 55, а Y = 131; X = 55, а Y = 132; X = 55, а Y = 133; X = 55, а Y = 134; X = 55, а Y = 135; X = 55, а Y = 136; X = 55, а Y = 137; X = 55, а Y = 138; X = 55, а Y = 139; X = 55, а Y = 140; X = 55, а Y = 141; X = 55, а Y = 142; X = 55, а Y = 143; X = 55, а Y = 144; X = 55, а Y = 145; X = 55, а Y = 146; X = 55, а Y = 147; X = 55, а Y = 148; X = 55, а Y = 149; X = 55, а Y = 150; X = 55, а Y = 151; X = 55, а Y = 152; X = 55, а Y = 153; X = 55, а Y = 154; X = 55, а Y = 155; X = 55, а Y = 156; X = 55, а Y = 157; X = 55, а Y = 158; X = 55, а Y = 159; X = 55, а Y = 160; X = 55, а Y = 161; X = 55, а Y = 162; X = 55, а Y = 163; X = 55, а Y = 164; X = 55, а Y = 165; X = 55, а Y = 166; X = 55, а Y = 167; X = 55, а Y = 168; X = 55, а Y = 169; X = 55, а Y = 170; X = 55, а Y = 171; X = 55, а Y = 172; X = 55, а Y = 173; X = 55, а Y = 174; X = 55, а Y = 175; X = 55, а Y = 176; X = 55, а Y = 177; X = 55, а Y = 178; X = 55, а Y = 179; X = 55, а Y = 180; X = 55, а Y = 181; X = 55, а Y = 182; X = 55, а Y = 183; X = 55, а Y = 184; X = 55, а Y = 185; X = 55, а Y = 186;
X = 56, а Y = 1; X = 56, а Y = 2; X = 56, а Y = 3; X = 56, а Y = 4; X = 56, а Y = 5; X = 56, а Y = 6; X = 56, а Y = 7; X = 56, а Y = 8; X = 56, а Y = 9; X = 56, а Y = 10; X = 56, а Y = 11; X = 56, а Y = 12; X = 56, а Y = 13; X = 56, а Y = 14; X = 56, а Y = 15; X = 56, а Y = 16; X = 56, а Y = 17; X = 56, а Y = 18; X = 56, а Y = 19; X = 56, а Y = 20; X = 56, а Y = 21; X = 56, а Y = 22; X = 56, а Y = 23; X = 56, а Y = 24; X = 56, а Y = 25; X = 56, а Y = 26; X = 56, а Y = 27; X = 56, а Y = 28; X = 56, а Y = 29; X = 56, а Y = 30; X = 56, а Y = 31; X = 56, а Y = 32; X = 56, а Y = 33; X = 56, а Y = 34; X = 56, а Y = 35; X = 56, а Y = 36; X = 56, а Y = 37; X = 56, а Y = 38; X = 56, а Y = 39; X = 56, а Y = 40; X = 56, а Y = 41; X = 56, а Y = 42; X = 56, а Y = 43; X = 56, а Y = 44; X = 56, а Y = 45; X = 56, а Y = 46; X = 56, а Y = 47; X = 56, а Y = 48; X = 56, а Y = 49; X = 56, а Y = 50; X = 56, а Y = 51; X = 56, а Y = 52; X = 56, а Y = 53; X = 56, а Y = 54; X = 56, а Y = 55; X = 56, а Y = 56; X = 56, а Y = 57; X = 56, а Y = 58; X = 56, а Y = 59; X = 56, а Y = 60; X = 56, а Y = 61; X = 56, а Y = 62; X = 56, а Y = 63; X = 56, а Y = 64; X = 56, а Y = 65; X = 56, а Y = 66; X = 56, а Y = 67; X = 56, а Y = 68; X = 56, а Y = 69; X = 56, а Y = 70; X = 56, а Y = 71; X = 56, а Y = 72; X = 56, а Y = 73; X = 56, а Y = 74; X = 56, а Y = 75; X = 56, а Y = 76; X = 56, а Y = 77; X = 56, а Y = 78; X = 56, а Y = 79; X = 56, а Y = 80; X = 56, а Y = 81; X = 56, а Y = 82; X = 56, а Y = 83; X = 56, а Y = 84; X = 56, а Y = 85; X = 56, а Y = 86; X = 56, а Y = 87; X = 56, а Y = 88; X = 56, а Y = 89; X = 56, а Y = 90; X = 56, а Y = 91; X = 56, а Y = 92; X = 56, а Y = 93; X = 56, а Y = 94; X = 56, а Y = 95; X = 56, а Y = 96; X = 56, а Y = 97; X = 56, а Y = 98; X = 56, а Y = 99; X = 56, а Y = 100; X = 56, а Y = 101; X = 56, а Y = 102; X = 56, а Y = 103; X = 56, а Y = 104; X = 56, а Y = 105; X = 56, а Y = 106; X = 56, а Y = 107; X = 56, а Y = 108; X = 56, а Y = 109; X = 56, а Y = 110; X = 56, а Y = 111; X = 56, а Y = 112; X = 56, а Y = 113; X = 56, а Y = 114; X = 56, а Y = 115; X = 56, а Y = 116; X = 56, а Y = 117; X = 56, а Y = 118; X = 56, а Y = 119; X = 56, а Y = 120; X = 56, а Y = 121; X = 56, а Y = 122; X = 56, а Y = 123; X = 56, а Y = 124; X = 56, а Y = 125; X = 56, а Y = 126; X = 56, а Y = 127; X = 56, а Y = 128; X = 56, а Y = 129; X = 56, а Y = 130; X = 56, а Y = 131; X = 56, а Y = 132; X = 56, а Y = 133; X = 56, а Y = 134; X = 56, а Y = 135; X = 56, а Y = 136; X = 56, а Y = 137; X = 56, а Y = 138; X = 56, а Y = 139; X = 56, а Y = 140; X = 56, а Y = 141; X = 56, а Y = 142; X = 56, а Y = 143; X = 56, а Y = 144; X = 56, а Y = 145; X = 56, а Y = 146; X = 56, а Y = 147; X = 56, а Y = 148; X = 56, а Y = 149; X = 56, а Y = 150; X = 56, а Y = 151; X = 56, а Y = 152; X = 56, а Y = 153; X = 56, а Y = 154; X = 56, а Y = 155; X = 56, а Y = 156; X = 56, а Y = 157; X = 56, а Y = 158; X = 56, а Y = 159; X = 56, а Y = 160; X = 56, а Y = 161; X = 56, а Y = 162; X = 56, а Y = 163; X = 56, а Y = 164; X = 56, а Y = 165; X = 56, а Y = 166; X = 56, а Y = 167; X = 56, а Y = 168; X = 56, а Y = 169; X = 56, а Y = 170; X = 56, а Y = 171; X = 56, а Y = 172; X = 56, а Y = 173; X = 56, а Y = 174; X = 56, а Y = 175; X = 56, а Y = 176; X = 56, а Y = 177; X = 56, а Y = 178; X = 56, а Y = 179; X = 56, а Y = 180; X = 56, а Y = 181; X = 56, а Y = 182; X = 56, а Y = 183; X = 56, а Y = 184; X = 56, а Y = 185; X = 56, а Y = 186;
X = 57, а Y = 1; X = 57, а Y = 2; X = 57, а Y = 3; X = 57, а Y = 4; X = 57, а Y = 5; X = 57, а Y = 6; X = 57, а Y = 7; X = 57, а Y = 8; X = 57, а Y = 9; X = 57, а Y = 10; X = 57, а Y = 11; X = 57, а Y = 12; X = 57, а Y = 13; X = 57, а Y = 14; X = 57, а Y = 15; X = 57, а Y = 16; X = 57, а Y = 17; X = 57, а Y = 18; X = 57, а Y = 19; X = 57, а Y = 20; X = 57, а Y = 21; X = 57, а Y = 22; X = 57, а Y = 23; X = 57, а Y = 24; X = 57, а Y = 25; X = 57, а Y = 26; X = 57, а Y = 27; X = 57, а Y = 28; X = 57, а Y = 29; X = 57, а Y = 30; X = 57, а Y = 31; X = 57, а Y = 32; X = 57, а Y = 33; X = 57, а Y = 34; X = 57, а Y = 35; X = 57, а Y = 36; X = 57, а Y = 37; X = 57, а Y = 38; X = 57, а Y = 39; X = 57, а Y = 40; X = 57, а Y = 41; X = 57, а Y = 42; X = 57, а Y = 43; X = 57, а Y = 44; X = 57, а Y = 45; X = 57, а Y = 46; X = 57, а Y = 47; X = 57, а Y = 48; X = 57, а Y = 49; X = 57, а Y = 50; X = 57, а Y = 51; X = 57, а Y = 52; X = 57, а Y = 53; X = 57, а Y = 54; X = 57, а Y = 55; X = 57, а Y = 56; X = 57, а Y = 57; X = 57, а Y = 58; X = 57, а Y = 59; X = 57, а Y = 60; X = 57, а Y = 61; X = 57, а Y = 62; X = 57, а Y = 63; X = 57, а Y = 64; X = 57, а Y = 65; X = 57, а Y = 66; X = 57, а Y = 67; X = 57, а Y = 68; X = 57, а Y = 69; X = 57, а Y = 70; X = 57, а Y = 71; X = 57, а Y = 72; X = 57, а Y = 73; X = 57, а Y = 74; X = 57, а Y = 75; X = 57, а Y = 76; X = 57, а Y = 77; X = 57, а Y = 78; X = 57, а Y = 79; X = 57, а Y = 80; X = 57, а Y = 81; X = 57, а Y = 82; X = 57, а Y = 83; X = 57, а Y = 84; X = 57, а Y = 85; X = 57, а Y = 86; X = 57, а Y = 87; X = 57, а Y = 88; X = 57, а Y = 89; X = 57, а Y = 90; X = 57, а Y = 91; X = 57, а Y = 92; X = 57, а Y = 93; X = 57, а Y = 94; X = 57, а Y = 95; X = 57, а Y = 96; X = 57, а Y = 97; X = 57, а Y = 98; X = 57, а Y = 99; X = 57, а Y = 100; X = 57, а Y = 101; X = 57, а Y = 102; X = 57, а Y = 103; X = 57, а Y = 104; X = 57, а Y = 105; X = 57, а Y = 106; X = 57, а Y = 107; X = 57, а Y = 108; X = 57, а Y = 109; X = 57, а Y = 110; X = 57, а Y = 111; X = 57, а Y = 112; X = 57, а Y = 113; X = 57, а Y = 114; X = 57, а Y = 115; X = 57, а Y = 116; X = 57, а Y = 117; X = 57, а Y = 118; X = 57, а Y = 119; X = 57, а Y = 120; X = 57, а Y = 121; X = 57, а Y = 122; X = 57, а Y = 123; X = 57, а Y = 124; X = 57, а Y = 125; X = 57, а Y = 126; X = 57, а Y = 127; X = 57, а Y = 128; X = 57, а Y = 129; X = 57, а Y = 130; X = 57, а Y = 131; X = 57, а Y = 132; X = 57, а Y = 133; X = 57, а Y = 134; X = 57, а Y = 135; X = 57, а Y = 136; X = 57, а Y = 137; X = 57, а Y = 138; X = 57, а Y = 139; X = 57, а Y = 140; X = 57, а Y = 141; X = 57, а Y = 142; X = 57, а Y = 143; X = 57, а Y = 144; X = 57, а Y = 145; X = 57, а Y = 146; X = 57, а Y = 147; X = 57, а Y = 148; X = 57, а Y = 149; X = 57, а Y = 150; X = 57, а Y = 151; X = 57, а Y = 152; X = 57, а Y = 153; X = 57, а Y = 154; X = 57, а Y = 155; X = 57, а Y = 156; X = 57, а Y = 157; X = 57, а Y = 158; X = 57, а Y = 159; X = 57, а Y = 160; X = 57, а Y = 161; X = 57, а Y = 162; X = 57, а Y = 163; X = 57, а Y = 164; X = 57, а Y = 165; X = 57, а Y = 166; X = 57, а Y = 167; X = 57, а Y = 168; X = 57, а Y = 169; X = 57, а Y = 170; X = 57, а Y = 171; X = 57, а Y = 172; X = 57, а Y = 173; X = 57, а Y = 174; X = 57, а Y = 175; X = 57, а Y = 176; X = 57, а Y = 177; X = 57, а Y = 178; X = 57, а Y = 179; X = 57, а Y = 180; X = 57, а Y = 181; X = 57, а Y = 182; X = 57, а Y = 183; X = 57, а Y = 184; X = 57, а Y = 185; X = 57, а Y = 186;
X = 58, а Y = 1; X = 58, а Y = 2; X = 58, а Y = 3; X = 58, а Y = 4; X = 58, а Y = 5; X = 58, а Y = 6; X = 58, а Y = 7; X = 58, а Y = 8; X = 58, а Y = 9; X = 58, а Y = 10; X = 58, а Y = 11; X = 58, а Y = 12; X = 58, а Y = 13; X = 58, а Y = 14; X = 58, а Y = 15; X = 58, а Y = 16; X = 58, а Y = 17; X = 58, а Y = 18; X = 58, а Y = 19; X = 58, а Y = 20; X = 58, а Y = 21; X = 58, а Y = 22; X = 58, а Y = 23; X = 58, а Y = 24; X = 58, а Y = 25; X = 58, а Y = 26; X = 58, а Y = 27; X = 58, а Y = 28; X = 58, а Y = 29; X = 58, а Y = 30; X = 58, а Y = 31; X = 58, а Y = 32; X = 58, а Y = 33; X = 58, а Y = 34; X = 58, а Y = 35; X = 58, а Y = 36; X = 58, а Y = 37; X = 58, а Y = 38; X = 58, а Y = 39; X = 58, а Y = 40; X = 58, а Y = 41; X = 58, а Y = 42; X = 58, а Y = 43; X = 58, а Y = 44; X = 58, а Y = 45; X = 58, а Y = 46; X = 58, а Y = 47; X = 58, а Y = 48; X = 58, а Y = 49; X = 58, а Y = 50; X = 58, а Y = 51; X = 58, а Y = 52; X = 58, а Y = 53; X = 58, а Y = 54; X = 58, а Y = 55; X = 58, а Y = 56; X = 58, а Y = 57; X = 58, а Y = 58; X = 58, а Y = 59; X = 58, а Y = 60; X = 58, а Y = 61; X = 58, а Y = 62; X = 58, а Y = 63; X = 58, а Y = 64; X = 58, а Y = 65; X = 58, а Y = 66; X = 58, а Y = 67; X = 58, а Y = 68; X = 58, а Y = 69; X = 58, а Y = 70; X = 58, а Y = 71; X = 58, а Y = 72; X = 58, а Y = 73; X = 58, а Y = 74; X = 58, а Y = 75; X = 58, а Y = 76; X = 58, а Y = 77; X = 58, а Y = 78; X = 58, а Y = 79; X = 58, а Y = 80; X = 58, а Y = 81; X = 58, а Y = 82; X = 58, а Y = 83; X = 58, а Y = 84; X = 58, а Y = 85; X = 58, а Y = 86; X = 58, а Y = 87; X = 58, а Y = 88; X = 58, а Y = 89; X = 58, а Y = 90; X = 58, а Y = 91; X = 58, а Y = 92; X = 58, а Y = 93; X = 58, а Y = 94; X = 58, а Y = 95; X = 58, а Y = 96; X = 58, а Y = 97; X = 58, а Y = 98; X = 58, а Y = 99; X = 58, а Y = 100; X = 58, а Y = 101; X = 58, а Y = 102; X = 58, а Y = 103; X = 58, а Y = 104; X = 58, а Y = 105; X = 58, а Y = 106; X = 58, а Y = 107; X = 58, а Y = 108; X = 58, а Y = 109; X = 58, а Y = 110; X = 58, а Y = 111; X = 58, а Y = 112; X = 58, а Y = 113; X = 58, а Y = 114; X = 58, а Y = 115; X = 58, а Y = 116; X = 58, а Y = 117; X = 58, а Y = 118; X = 58, а Y = 119; X = 58, а Y = 120; X = 58, а Y = 121; X = 58, а Y = 122; X = 58, а Y = 123; X = 58, а Y = 124; X = 58, а Y = 125; X = 58, а Y = 126; X = 58, а Y = 127; X = 58, а Y = 128; X = 58, а Y = 129; X = 58, а Y = 130; X = 58, а Y = 131; X = 58, а Y = 132; X = 58, а Y = 133; X = 58, а Y = 134; X = 58, а Y = 135; X = 58, а Y = 136; X = 58, а Y = 137; X = 58, а Y = 138; X = 58, а Y = 139; X = 58, а Y = 140; X = 58, а Y = 141; X = 58, а Y = 142; X = 58, а Y = 143; X = 58, а Y = 144; X = 58, а Y = 145; X = 58, а Y = 146; X = 58, а Y = 147; X = 58, а Y = 148; X = 58, а Y = 149; X = 58, а Y = 150; X = 58, а Y = 151; X = 58, а Y = 152; X = 58, а Y = 153; X = 58, а Y = 154; X = 58, а Y = 155; X = 58, а Y = 156; X = 58, а Y = 157; X = 58, а Y = 158; X = 58, а Y = 159; X = 58, а Y = 160; X = 58, а Y = 161; X = 58, а Y = 162; X = 58, а Y = 163; X = 58, а Y = 164; X = 58, а Y = 165; X = 58, а Y = 166; X = 58, а Y = 167; X = 58, а Y = 168; X = 58, а Y = 169; X = 58, а Y = 170; X = 58, а Y = 171; X = 58, а Y = 172; X = 58, а Y = 173; X = 58, а Y = 174; X = 58, а Y = 175; X = 58, а Y = 176; X = 58, а Y = 177; X = 58, а Y = 178; X = 58, а Y = 179; X = 58, а Y = 180; X = 58, а Y = 181; X = 58, а Y = 182; X = 58, а Y = 183; X = 58, а Y = 184; X = 58, а Y = 185; X = 58, а Y = 186;
X = 59, а Y = 1; X = 59, а Y = 2; X = 59, а Y = 3; X = 59, а Y = 4; X = 59, а Y = 5; X = 59, а Y = 6; X = 59, а Y = 7; X = 59, а Y = 8; X = 59, а Y = 9; X = 59, а Y = 10; X = 59, а Y = 11; X = 59, а Y = 12; X = 59, а Y = 13; X = 59, а Y = 14; X = 59, а Y = 15; X = 59, а Y = 16; X = 59, а Y = 17; X = 59, а Y = 18; X = 59, а Y = 19; X = 59, а Y = 20; X = 59, а Y = 21; X = 59, а Y = 22; X = 59, а Y = 23; X = 59, а Y = 24; X = 59, а Y = 25; X = 59, а Y = 26; X = 59, а Y = 27; X = 59, а Y = 28; X = 59, а Y = 29; X = 59, а Y = 30; X = 59, а Y = 31; X = 59, а Y = 32; X = 59, а Y = 33; X = 59, а Y = 34; X = 59, а Y = 35; X = 59, а Y = 36; X = 59, а Y = 37; X = 59, а Y = 38; X = 59, а Y = 39; X = 59, а Y = 40; X = 59, а Y = 41; X = 59, а Y = 42; X = 59, а Y = 43; X = 59, а Y = 44; X = 59, а Y = 45; X = 59, а Y = 46; X = 59, а Y = 47; X = 59, а Y = 48; X = 59, а Y = 49; X = 59, а Y = 50; X = 59, а Y = 51; X = 59, а Y = 52; X = 59, а Y = 53; X = 59, а Y = 54; X = 59, а Y = 55; X = 59, а Y = 56; X = 59, а Y = 57; X = 59, а Y = 58; X = 59, а Y = 59; X = 59, а Y = 60; X = 59, а Y = 61; X = 59, а Y = 62; X = 59, а Y = 63; X = 59, а Y = 64; X = 59, а Y = 65; X = 59, а Y = 66; X = 59, а Y = 67; X = 59, а Y = 68; X = 59, а Y = 69; X = 59, а Y = 70; X = 59, а Y = 71; X = 59, а Y = 72; X = 59, а Y = 73; X = 59, а Y = 74; X = 59, а Y = 75; X = 59, а Y = 76; X = 59, а Y = 77; X = 59, а Y = 78; X = 59, а Y = 79; X = 59, а Y = 80; X = 59, а Y = 81; X = 59, а Y = 82; X = 59, а Y = 83; X = 59, а Y = 84; X = 59, а Y = 85; X = 59, а Y = 86; X = 59, а Y = 87; X = 59, а Y = 88; X = 59, а Y = 89; X = 59, а Y = 90; X = 59, а Y = 91; X = 59, а Y = 92; X = 59, а Y = 93; X = 59, а Y = 94; X = 59, а Y = 95; X = 59, а Y = 96; X = 59, а Y = 97; X = 59, а Y = 98; X = 59, а Y = 99; X = 59, а Y = 100; X = 59, а Y = 101; X = 59, а Y = 102; X = 59, а Y = 103; X = 59, а Y = 104; X = 59, а Y = 105; X = 59, а Y = 106; X = 59, а Y = 107; X = 59, а Y = 108; X = 59, а Y = 109; X = 59, а Y = 110; X = 59, а Y = 111; X = 59, а Y = 112; X = 59, а Y = 113; X = 59, а Y = 114; X = 59, а Y = 115; X = 59, а Y = 116; X = 59, а Y = 117; X = 59, а Y = 118; X = 59, а Y = 119; X = 59, а Y = 120; X = 59, а Y = 121; X = 59, а Y = 122; X = 59, а Y = 123; X = 59, а Y = 124; X = 59, а Y = 125; X = 59, а Y = 126; X = 59, а Y = 127; X = 59, а Y = 128; X = 59, а Y = 129; X = 59, а Y = 130; X = 59, а Y = 131; X = 59, а Y = 132; X = 59, а Y = 133; X = 59, а Y = 134; X = 59, а Y = 135; X = 59, а Y = 136; X = 59, а Y = 137; X = 59, а Y = 138; X = 59, а Y = 139; X = 59, а Y = 140; X = 59, а Y = 141; X = 59, а Y = 142; X = 59, а Y = 143; X = 59, а Y = 144; X = 59, а Y = 145; X = 59, а Y = 146; X = 59, а Y = 147; X = 59, а Y = 148; X = 59, а Y = 149; X = 59, а Y = 150; X = 59, а Y = 151; X = 59, а Y = 152; X = 59, а Y = 153; X = 59, а Y = 154; X = 59, а Y = 155; X = 59, а Y = 156; X = 59, а Y = 157; X = 59, а Y = 158; X = 59, а Y = 159; X = 59, а Y = 160; X = 59, а Y = 161; X = 59, а Y = 162; X = 59, а Y = 163; X = 59, а Y = 164; X = 59, а Y = 165; X = 59, а Y = 166; X = 59, а Y = 167; X = 59, а Y = 168; X = 59, а Y = 169; X = 59, а Y = 170; X = 59, а Y = 171; X = 59, а Y = 172; X = 59, а Y = 173; X = 59, а Y = 174; X = 59, а Y = 175; X = 59, а Y = 176; X = 59, а Y = 177; X = 59, а Y = 178; X = 59, а Y = 179; X = 59, а Y = 180; X = 59, а Y = 181; X = 59, а Y = 182; X = 59, а Y = 183; X = 59, а Y = 184; X = 59, а Y = 185; X = 59, а Y = 186;
X = 60, а Y = 1; X = 60, а Y = 2; X = 60, а Y = 3; X = 60, а Y = 4; X = 60, а Y = 5; X = 60, а Y = 6; X = 60, а Y = 7; X = 60, а Y = 8; X = 60, а Y = 9; X = 60, а Y = 10; X = 60, а Y = 11; X = 60, а Y = 12; X = 60, а Y = 13; X = 60, а Y = 14; X = 60, а Y = 15; X = 60, а Y = 16; X = 60, а Y = 17; X = 60, а Y = 18; X = 60, а Y = 19; X = 60, а Y = 20; X = 60, а Y = 21; X = 60, а Y = 22; X = 60, а Y = 23; X = 60, а Y = 24; X = 60, а Y = 25; X = 60, а Y = 26; X = 60, а Y = 27; X = 60, а Y = 28; X = 60, а Y = 29; X = 60, а Y = 30; X = 60, а Y = 31; X = 60, а Y = 32; X = 60, а Y = 33; X = 60, а Y = 34; X = 60, а Y = 35; X = 60, а Y = 36; X = 60, а Y = 37; X = 60, а Y = 38; X = 60, а Y = 39; X = 60, а Y = 40; X = 60, а Y = 41; X = 60, а Y = 42; X = 60, а Y = 43; X = 60, а Y = 44; X = 60, а Y = 45; X = 60, а Y = 46; X = 60, а Y = 47; X = 60, а Y = 48; X = 60, а Y = 49; X = 60, а Y = 50; X = 60, а Y = 51; X = 60, а Y = 52; X = 60, а Y = 53; X = 60, а Y = 54; X = 60, а Y = 55; X = 60, а Y = 56; X = 60, а Y = 57; X = 60, а Y = 58; X = 60, а Y = 59; X = 60, а Y = 60; X = 60, а Y = 61; X = 60, а Y = 62; X = 60, а Y = 63; X = 60, а Y = 64; X = 60, а Y = 65; X = 60, а Y = 66; X = 60, а Y = 67; X = 60, а Y = 68; X = 60, а Y = 69; X = 60, а Y = 70; X = 60, а Y = 71; X = 60, а Y = 72; X = 60, а Y = 73; X = 60, а Y = 74; X = 60, а Y = 75; X = 60, а Y = 76; X = 60, а Y = 77; X = 60, а Y = 78; X = 60, а Y = 79; X = 60, а Y = 80; X = 60, а Y = 81; X = 60, а Y = 82; X = 60, а Y = 83; X = 60, а Y = 84; X = 60, а Y = 85; X = 60, а Y = 86; X = 60, а Y = 87; X = 60, а Y = 88; X = 60, а Y = 89; X = 60, а Y = 90; X = 60, а Y = 91; X = 60, а Y = 92; X = 60, а Y = 93; X = 60, а Y = 94; X = 60, а Y = 95; X = 60, а Y = 96; X = 60, а Y = 97; X = 60, а Y = 98; X = 60, а Y = 99; X = 60, а Y = 100; X = 60, а Y = 101; X = 60, а Y = 102; X = 60, а Y = 103; X = 60, а Y = 104; X = 60, а Y = 105; X = 60, а Y = 106; X = 60, а Y = 107; X = 60, а Y = 108; X = 60, а Y = 109; X = 60, а Y = 110; X = 60, а Y = 111; X = 60, а Y = 112; X = 60, а Y = 113; X = 60, а Y = 114; X = 60, а Y = 115; X = 60, а Y = 116; X = 60, а Y = 117; X = 60, а Y = 118; X = 60, а Y = 119; X = 60, а Y = 120; X = 60, а Y = 121; X = 60, а Y = 122; X = 60, а Y = 123; X = 60, а Y = 124; X = 60, а Y = 125; X = 60, а Y = 126; X = 60, а Y = 127; X = 60, а Y = 128; X = 60, а Y = 129; X = 60, а Y = 130; X = 60, а Y = 131; X = 60, а Y = 132; X = 60, а Y = 133; X = 60, а Y = 134; X = 60, а Y = 135; X = 60, а Y = 136; X = 60, а Y = 137; X = 60, а Y = 138; X = 60, а Y = 139; X = 60, а Y = 140; X = 60, а Y = 141; X = 60, а Y = 142; X = 60, а Y = 143; X = 60, а Y = 144; X = 60, а Y = 145; X = 60, а Y = 146; X = 60, а Y = 147; X = 60, а Y = 148; X = 60, а Y = 149; X = 60, а Y = 150; X = 60, а Y = 151; X = 60, а Y = 152; X = 60, а Y = 153; X = 60, а Y = 154; X = 60, а Y = 155; X = 60, а Y = 156; X = 60, а Y = 157; X = 60, а Y = 158; X = 60, а Y = 159; X = 60, а Y = 160; X = 60, а Y = 161; X = 60, а Y = 162; X = 60, а Y = 163; X = 60, а Y = 164; X = 60, а Y = 165; X = 60, а Y = 166; X = 60, а Y = 167; X = 60, а Y = 168; X = 60, а Y = 169; X = 60, а Y = 170; X = 60, а Y = 171; X = 60, а Y = 172; X = 60, а Y = 173; X = 60, а Y = 174; X = 60, а Y = 175; X = 60, а Y = 176; X = 60, а Y = 177; X = 60, а Y = 178; X = 60, а Y = 179; X = 60, а Y = 180; X = 60, а Y = 181; X = 60, а Y = 182; X = 60, а Y = 183; X = 60, а Y = 184; X = 60, а Y = 185; X = 60, а Y = 186;
X = 61, а Y = 1; X = 61, а Y = 2; X = 61, а Y = 3; X = 61, а Y = 4; X = 61, а Y = 5; X = 61, а Y = 6; X = 61, а Y = 7; X = 61, а Y = 8; X = 61, а Y = 9; X = 61, а Y = 10; X = 61, а Y = 11; X = 61, а Y = 12; X = 61, а Y = 13; X = 61, а Y = 14; X = 61, а Y = 15; X = 61, а Y = 16; X = 61, а Y = 17; X = 61, а Y = 18; X = 61, а Y = 19; X = 61, а Y = 20; X = 61, а Y = 21; X = 61, а Y = 22; X = 61, а Y = 23; X = 61, а Y = 24; X = 61, а Y = 25; X = 61, а Y = 26; X = 61, а Y = 27; X = 61, а Y = 28; X = 61, а Y = 29; X = 61, а Y = 30; X = 61, а Y = 31; X = 61, а Y = 32; X = 61, а Y = 33; X = 61, а Y = 34; X = 61, а Y = 35; X = 61, а Y = 36; X = 61, а Y = 37; X = 61, а Y = 38; X = 61, а Y = 39; X = 61, а Y = 40; X = 61, а Y = 41; X = 61, а Y = 42; X = 61, а Y = 43; X = 61, а Y = 44; X = 61, а Y = 45; X = 61, а Y = 46; X = 61, а Y = 47; X = 61, а Y = 48; X = 61, а Y = 49; X = 61, а Y = 50; X = 61, а Y = 51; X = 61, а Y = 52; X = 61, а Y = 53; X = 61, а Y = 54; X = 61, а Y = 55; X = 61, а Y = 56; X = 61, а Y = 57; X = 61, а Y = 58; X = 61, а Y = 59; X = 61, а Y = 60; X = 61, а Y = 61; X = 61, а Y = 62; X = 61, а Y = 63; X = 61, а Y = 64; X = 61, а Y = 65; X = 61, а Y = 66; X = 61, а Y = 67; X = 61, а Y = 68; X = 61, а Y = 69; X = 61, а Y = 70; X = 61, а Y = 71; X = 61, а Y = 72; X = 61, а Y = 73; X = 61, а Y = 74; X = 61, а Y = 75; X = 61, а Y = 76; X = 61, а Y = 77; X = 61, а Y = 78; X = 61, а Y = 79; X = 61, а Y = 80; X = 61, а Y = 81; X = 61, а Y = 82; X = 61, а Y = 83; X = 61, а Y = 84; X = 61, а Y = 85; X = 61, а Y = 86; X = 61, а Y = 87; X = 61, а Y = 88; X = 61, а Y = 89; X = 61, а Y = 90; X = 61, а Y = 91; X = 61, а Y = 92; X = 61, а Y = 93; X = 61, а Y = 94; X = 61, а Y = 95; X = 61, а Y = 96; X = 61, а Y = 97; X = 61, а Y = 98; X = 61, а Y = 99; X = 61, а Y = 100; X = 61, а Y = 101; X = 61, а Y = 102; X = 61, а Y = 103; X = 61, а Y = 104; X = 61, а Y = 105; X = 61, а Y = 106; X = 61, а Y = 107; X = 61, а Y = 108; X = 61, а Y = 109; X = 61, а Y = 110; X = 61, а Y = 111; X = 61, а Y = 112; X = 61, а Y = 113; X = 61, а Y = 114; X = 61, а Y = 115; X = 61, а Y = 116; X = 61, а Y = 117; X = 61, а Y = 118; X = 61, а Y = 119; X = 61, а Y = 120; X = 61, а Y = 121; X = 61, а Y = 122; X = 61, а Y = 123; X = 61, а Y = 124; X = 61, а Y = 125; X = 61, а Y = 126; X = 61, а Y = 127; X = 61, а Y = 128; X = 61, а Y = 129; X = 61, а Y = 130; X = 61, а Y = 131; X = 61, а Y = 132; X = 61, а Y = 133; X = 61, а Y = 134; X = 61, а Y = 135; X = 61, а Y = 136; X = 61, а Y = 137; X = 61, а Y = 138; X = 61, а Y = 139; X = 61, а Y = 140; X = 61, а Y = 141; X = 61, а Y = 142; X = 61, а Y = 143; X = 61, а Y = 144; X = 61, а Y = 145; X = 61, а Y = 146; X = 61, а Y = 147; X = 61, а Y = 148; X = 61, а Y = 149; X = 61, а Y = 150; X = 61, а Y = 151; X = 61, а Y = 152; X = 61, а Y = 153; X = 61, а Y = 154; X = 61, а Y = 155; X = 61, а Y = 156; X = 61, а Y = 157; X = 61, а Y = 158; X = 61, а Y = 159; X = 61, а Y = 160; X = 61, а Y = 161; X = 61, а Y = 162; X = 61, а Y = 163; X = 61, а Y = 164; X = 61, а Y = 165; X = 61, а Y = 166; X = 61, а Y = 167; X = 61, а Y = 168; X = 61, а Y = 169; X = 61, а Y = 170; X = 61, а Y = 171; X = 61, а Y = 172; X = 61, а Y = 173; X = 61, а Y = 174; X = 61, а Y = 175; X = 61, а Y = 176; X = 61, а Y = 177; X = 61, а Y = 178; X = 61, а Y = 179; X = 61, а Y = 180; X = 61, а Y = 181; X = 61, а Y = 182; X = 61, а Y = 183; X = 61, а Y = 184; X = 61, а Y = 185; X = 61, а Y = 186;
X = 62, а Y = 1; X = 62, а Y = 2; X = 62, а Y = 3; X = 62, а Y = 4; X = 62, а Y = 5; X = 62, а Y = 6; X = 62, а Y = 7; X = 62, а Y = 8; X = 62, а Y = 9; X = 62, а Y = 10; X = 62, а Y = 11; X = 62, а Y = 12; X = 62, а Y = 13; X = 62, а Y = 14; X = 62, а Y = 15; X = 62, а Y = 16; X = 62, а Y = 17; X = 62, а Y = 18; X = 62, а Y = 19; X = 62, а Y = 20; X = 62, а Y = 21; X = 62, а Y = 22; X = 62, а Y = 23; X = 62, а Y = 24; X = 62, а Y = 25; X = 62, а Y = 26; X = 62, а Y = 27; X = 62, а Y = 28; X = 62, а Y = 29; X = 62, а Y = 30; X = 62, а Y = 31; X = 62, а Y = 32; X = 62, а Y = 33; X = 62, а Y = 34; X = 62, а Y = 35; X = 62, а Y = 36; X = 62, а Y = 37; X = 62, а Y = 38; X = 62, а Y = 39; X = 62, а Y = 40; X = 62, а Y = 41; X = 62, а Y = 42; X = 62, а Y = 43; X = 62, а Y = 44; X = 62, а Y = 45; X = 62, а Y = 46; X = 62, а Y = 47; X = 62, а Y = 48; X = 62, а Y = 49; X = 62, а Y = 50; X = 62, а Y = 51; X = 62, а Y = 52; X = 62, а Y = 53; X = 62, а Y = 54; X = 62, а Y = 55; X = 62, а Y = 56; X = 62, а Y = 57; X = 62, а Y = 58; X = 62, а Y = 59; X = 62, а Y = 60; X = 62, а Y = 61; X = 62, а Y = 62; X = 62, а Y = 63; X = 62, а Y = 64; X = 62, а Y = 65; X = 62, а Y = 66; X = 62, а Y = 67; X = 62, а Y = 68; X = 62, а Y = 69; X = 62, а Y = 70; X = 62, а Y = 71; X = 62, а Y = 72; X = 62, а Y = 73; X = 62, а Y = 74; X = 62, а Y = 75; X = 62, а Y = 76; X = 62, а Y = 77; X = 62, а Y = 78; X = 62, а Y = 79; X = 62, а Y = 80; X = 62, а Y = 81; X = 62, а Y = 82; X = 62, а Y = 83; X = 62, а Y = 84; X = 62, а Y = 85; X = 62, а Y = 86; X = 62, а Y = 87; X = 62, а Y = 88; X = 62, а Y = 89; X = 62, а Y = 90; X = 62, а Y = 91; X = 62, а Y = 92; X = 62, а Y = 93; X = 62, а Y = 94; X = 62, а Y = 95; X = 62, а Y = 96; X = 62, а Y = 97; X = 62, а Y = 98; X = 62, а Y = 99; X = 62, а Y = 100; X = 62, а Y = 101; X = 62, а Y = 102; X = 62, а Y = 103; X = 62, а Y = 104; X = 62, а Y = 105; X = 62, а Y = 106; X = 62, а Y = 107; X = 62, а Y = 108; X = 62, а Y = 109; X = 62, а Y = 110; X = 62, а Y = 111; X = 62, а Y = 112; X = 62, а Y = 113; X = 62, а Y = 114; X = 62, а Y = 115; X = 62, а Y = 116; X = 62, а Y = 117; X = 62, а Y = 118; X = 62, а Y = 119; X = 62, а Y = 120; X = 62, а Y = 121; X = 62, а Y = 122; X = 62, а Y = 123; X = 62, а Y = 124; X = 62, а Y = 125; X = 62, а Y = 126; X = 62, а Y = 127; X = 62, а Y = 128; X = 62, а Y = 129; X = 62, а Y = 130; X = 62, а Y = 131; X = 62, а Y = 132; X = 62, а Y = 133; X = 62, а Y = 134; X = 62, а Y = 135; X = 62, а Y = 136; X = 62, а Y = 137; X = 62, а Y = 138; X = 62, а Y = 139; X = 62, а Y = 140; X = 62, а Y = 141; X = 62, а Y = 142; X = 62, а Y = 143; X = 62, а Y = 144; X = 62, а Y = 145; X = 62, а Y = 146; X = 62, а Y = 147; X = 62, а Y = 148; X = 62, а Y = 149; X = 62, а Y = 150; X = 62, а Y = 151; X = 62, а Y = 152; X = 62, а Y = 153; X = 62, а Y = 154; X = 62, а Y = 155; X = 62, а Y = 156; X = 62, а Y = 157; X = 62, а Y = 158; X = 62, а Y = 159; X = 62, а Y = 160; X = 62, а Y = 161; X = 62, а Y = 162; X = 62, а Y = 163; X = 62, а Y = 164; X = 62, а Y = 165; X = 62, а Y = 166; X = 62, а Y = 167; X = 62, а Y = 168; X = 62, а Y = 169; X = 62, а Y = 170; X = 62, а Y = 171; X = 62, а Y = 172; X = 62, а Y = 173; X = 62, а Y = 174; X = 62, а Y = 175; X = 62, а Y = 176; X = 62, а Y = 177; X = 62, а Y = 178; X = 62, а Y = 179; X = 62, а Y = 180; X = 62, а Y = 181; X = 62, а Y = 182; X = 62, а Y = 183; X = 62, а Y = 184; X = 62, а Y = 185; X = 62, а Y = 186;
X = 63, а Y = 1; X = 63, а Y = 2; X = 63, а Y = 3; X = 63, а Y = 4; X = 63, а Y = 5; X = 63, а Y = 6; X = 63, а Y = 7; X = 63, а Y = 8; X = 63, а Y = 9; X = 63, а Y = 10; X = 63, а Y = 11; X = 63, а Y = 12; X = 63, а Y = 13; X = 63, а Y = 14; X = 63, а Y = 15; X = 63, а Y = 16; X = 63, а Y = 17; X = 63, а Y = 18; X = 63, а Y = 19; X = 63, а Y = 20; X = 63, а Y = 21; X = 63, а Y = 22; X = 63, а Y = 23; X = 63, а Y = 24; X = 63, а Y = 25; X = 63, а Y = 26; X = 63, а Y = 27; X = 63, а Y = 28; X = 63, а Y = 29; X = 63, а Y = 30; X = 63, а Y = 31; X = 63, а Y = 32; X = 63, а Y = 33; X = 63, а Y = 34; X = 63, а Y = 35; X = 63, а Y = 36; X = 63, а Y = 37; X = 63, а Y = 38; X = 63, а Y = 39; X = 63, а Y = 40; X = 63, а Y = 41; X = 63, а Y = 42; X = 63, а Y = 43; X = 63, а Y = 44; X = 63, а Y = 45; X = 63, а Y = 46; X = 63, а Y = 47; X = 63, а Y = 48; X = 63, а Y = 49; X = 63, а Y = 50; X = 63, а Y = 51; X = 63, а Y = 52; X = 63, а Y = 53; X = 63, а Y = 54; X = 63, а Y = 55; X = 63, а Y = 56; X = 63, а Y = 57; X = 63, а Y = 58; X = 63, а Y = 59; X = 63, а Y = 60; X = 63, а Y = 61; X = 63, а Y = 62; X = 63, а Y = 63; X = 63, а Y = 64; X = 63, а Y = 65; X = 63, а Y = 66; X = 63, а Y = 67; X = 63, а Y = 68; X = 63, а Y = 69; X = 63, а Y = 70; X = 63, а Y = 71; X = 63, а Y = 72; X = 63, а Y = 73; X = 63, а Y = 74; X = 63, а Y = 75; X = 63, а Y = 76; X = 63, а Y = 77; X = 63, а Y = 78; X = 63, а Y = 79; X = 63, а Y = 80; X = 63, а Y = 81; X = 63, а Y = 82; X = 63, а Y = 83; X = 63, а Y = 84; X = 63, а Y = 85; X = 63, а Y = 86; X = 63, а Y = 87; X = 63, а Y = 88; X = 63, а Y = 89; X = 63, а Y = 90; X = 63, а Y = 91; X = 63, а Y = 92; X = 63, а Y = 93; X = 63, а Y = 94; X = 63, а Y = 95; X = 63, а Y = 96; X = 63, а Y = 97; X = 63, а Y = 98; X = 63, а Y = 99; X = 63, а Y = 100; X = 63, а Y = 101; X = 63, а Y = 102; X = 63, а Y = 103; X = 63, а Y = 104; X = 63, а Y = 105; X = 63, а Y = 106; X = 63, а Y = 107; X = 63, а Y = 108; X = 63, а Y = 109; X = 63, а Y = 110; X = 63, а Y = 111; X = 63, а Y = 112; X = 63, а Y = 113; X = 63, а Y = 114; X = 63, а Y = 115; X = 63, а Y = 116; X = 63, а Y = 117; X = 63, а Y = 118; X = 63, а Y = 119; X = 63, а Y = 120; X = 63, а Y = 121; X = 63, а Y = 122; X = 63, а Y = 123; X = 63, а Y = 124; X = 63, а Y = 125; X = 63, а Y = 126; X = 63, а Y = 127; X = 63, а Y = 128; X = 63, а Y = 129; X = 63, а Y = 130; X = 63, а Y = 131; X = 63, а Y = 132; X = 63, а Y = 133; X = 63, а Y = 134; X = 63, а Y = 135; X = 63, а Y = 136; X = 63, а Y = 137; X = 63, а Y = 138; X = 63, а Y = 139; X = 63, а Y = 140; X = 63, а Y = 141; X = 63, а Y = 142; X = 63, а Y = 143; X = 63, а Y = 144; X = 63, а Y = 145; X = 63, а Y = 146; X = 63, а Y = 147; X = 63, а Y = 148; X = 63, а Y = 149; X = 63, а Y = 150; X = 63, а Y = 151; X = 63, а Y = 152; X = 63, а Y = 153; X = 63, а Y = 154; X = 63, а Y = 155; X = 63, а Y = 156; X = 63, а Y = 157; X = 63, а Y = 158; X = 63, а Y = 159; X = 63, а Y = 160; X = 63, а Y = 161; X = 63, а Y = 162; X = 63, а Y = 163; X = 63, а Y = 164; X = 63, а Y = 165; X = 63, а Y = 166; X = 63, а Y = 167; X = 63, а Y = 168; X = 63, а Y = 169; X = 63, а Y = 170; X = 63, а Y = 171; X = 63, а Y = 172; X = 63, а Y = 173; X = 63, а Y = 174; X = 63, а Y = 175; X = 63, а Y = 176; X = 63, а Y = 177; X = 63, а Y = 178; X = 63, а Y = 179; X = 63, а Y = 180; X = 63, а Y = 181; X = 63, а Y = 182; X = 63, а Y = 183; X = 63, а Y = 184; X = 63, а Y = 185; X = 63, а Y = 186;
X = 64, а Y = 1; X = 64, а Y = 2; X = 64, а Y = 3; X = 64, а Y = 4; X = 64, а Y = 5; X = 64, а Y = 6; X = 64, а Y = 7; X = 64, а Y = 8; X = 64, а Y = 9; X = 64, а Y = 10; X = 64, а Y = 11; X = 64, а Y = 12; X = 64, а Y = 13; X = 64, а Y = 14; X = 64, а Y = 15; X = 64, а Y = 16; X = 64, а Y = 17; X = 64, а Y = 18; X = 64, а Y = 19; X = 64, а Y = 20; X = 64, а Y = 21; X = 64, а Y = 22; X = 64, а Y = 23; X = 64, а Y = 24; X = 64, а Y = 25; X = 64, а Y = 26; X = 64, а Y = 27; X = 64, а Y = 28; X = 64, а Y = 29; X = 64, а Y = 30; X = 64, а Y = 31; X = 64, а Y = 32; X = 64, а Y = 33; X = 64, а Y = 34; X = 64, а Y = 35; X = 64, а Y = 36; X = 64, а Y = 37; X = 64, а Y = 38; X = 64, а Y = 39; X = 64, а Y = 40; X = 64, а Y = 41; X = 64, а Y = 42; X = 64, а Y = 43; X = 64, а Y = 44; X = 64, а Y = 45; X = 64, а Y = 46; X = 64, а Y = 47; X = 64, а Y = 48; X = 64, а Y = 49; X = 64, а Y = 50; X = 64, а Y = 51; X = 64, а Y = 52; X = 64, а Y = 53; X = 64, а Y = 54; X = 64, а Y = 55; X = 64, а Y = 56; X = 64, а Y = 57; X = 64, а Y = 58; X = 64, а Y = 59; X = 64, а Y = 60; X = 64, а Y = 61; X = 64, а Y = 62; X = 64, а Y = 63; X = 64, а Y = 64; X = 64, а Y = 65; X = 64, а Y = 66; X = 64, а Y = 67; X = 64, а Y = 68; X = 64, а Y = 69; X = 64, а Y = 70; X = 64, а Y = 71; X = 64, а Y = 72; X = 64, а Y = 73; X = 64, а Y = 74; X = 64, а Y = 75; X = 64, а Y = 76; X = 64, а Y = 77; X = 64, а Y = 78; X = 64, а Y = 79; X = 64, а Y = 80; X = 64, а Y = 81; X = 64, а Y = 82; X = 64, а Y = 83; X = 64, а Y = 84; X = 64, а Y = 85; X = 64, а Y = 86; X = 64, а Y = 87; X = 64, а Y = 88; X = 64, а Y = 89; X = 64, а Y = 90; X = 64, а Y = 91; X = 64, а Y = 92; X = 64, а Y = 93; X = 64, а Y = 94; X = 64, а Y = 95; X = 64, а Y = 96; X = 64, а Y = 97; X = 64, а Y = 98; X = 64, а Y = 99; X = 64, а Y = 100; X = 64, а Y = 101; X = 64, а Y = 102; X = 64, а Y = 103; X = 64, а Y = 104; X = 64, а Y = 105; X = 64, а Y = 106; X = 64, а Y = 107; X = 64, а Y = 108; X = 64, а Y = 109; X = 64, а Y = 110; X = 64, а Y = 111; X = 64, а Y = 112; X = 64, а Y = 113; X = 64, а Y = 114; X = 64, а Y = 115; X = 64, а Y = 116; X = 64, а Y = 117; X = 64, а Y = 118; X = 64, а Y = 119; X = 64, а Y = 120; X = 64, а Y = 121; X = 64, а Y = 122; X = 64, а Y = 123; X = 64, а Y = 124; X = 64, а Y = 125; X = 64, а Y = 126; X = 64, а Y = 127; X = 64, а Y = 128; X = 64, а Y = 129; X = 64, а Y = 130; X = 64, а Y = 131; X = 64, а Y = 132; X = 64, а Y = 133; X = 64, а Y = 134; X = 64, а Y = 135; X = 64, а Y = 136; X = 64, а Y = 137; X = 64, а Y = 138; X = 64, а Y = 139; X = 64, а Y = 140; X = 64, а Y = 141; X = 64, а Y = 142; X = 64, а Y = 143; X = 64, а Y = 144; X = 64, а Y = 145; X = 64, а Y = 146; X = 64, а Y = 147; X = 64, а Y = 148; X = 64, а Y = 149; X = 64, а Y = 150; X = 64, а Y = 151; X = 64, а Y = 152; X = 64, а Y = 153; X = 64, а Y = 154; X = 64, а Y = 155; X = 64, а Y = 156; X = 64, а Y = 157; X = 64, а Y = 158; X = 64, а Y = 159; X = 64, а Y = 160; X = 64, а Y = 161; X = 64, а Y = 162; X = 64, а Y = 163; X = 64, а Y = 164; X = 64, а Y = 165; X = 64, а Y = 166; X = 64, а Y = 167; X = 64, а Y = 168; X = 64, а Y = 169; X = 64, а Y = 170; X = 64, а Y = 171; X = 64, а Y = 172; X = 64, а Y = 173; X = 64, а Y = 174; X = 64, а Y = 175; X = 64, а Y = 176; X = 64, а Y = 177; X = 64, а Y = 178; X = 64, а Y = 179; X = 64, а Y = 180; X = 64, а Y = 181; X = 64, а Y = 182; X = 64, а Y = 183; X = 64, а Y = 184; X = 64, а Y = 185; X = 64, а Y = 186;
X = 65, а Y = 1; X = 65, а Y = 2; X = 65, а Y = 3; X = 65, а Y = 4; X = 65, а Y = 5; X = 65, а Y = 6; X = 65, а Y = 7; X = 65, а Y = 8; X = 65, а Y = 9; X = 65, а Y = 10; X = 65, а Y = 11; X = 65, а Y = 12; X = 65, а Y = 13; X = 65, а Y = 14; X = 65, а Y = 15; X = 65, а Y = 16; X = 65, а Y = 17; X = 65, а Y = 18; X = 65, а Y = 19; X = 65, а Y = 20; X = 65, а Y = 21; X = 65, а Y = 22; X = 65, а Y = 23; X = 65, а Y = 24; X = 65, а Y = 25; X = 65, а Y = 26; X = 65, а Y = 27; X = 65, а Y = 28; X = 65, а Y = 29; X = 65, а Y = 30; X = 65, а Y = 31; X = 65, а Y = 32; X = 65, а Y = 33; X = 65, а Y = 34; X = 65, а Y = 35; X = 65, а Y = 36; X = 65, а Y = 37; X = 65, а Y = 38; X = 65, а Y = 39; X = 65, а Y = 40; X = 65, а Y = 41; X = 65, а Y = 42; X = 65, а Y = 43; X = 65, а Y = 44; X = 65, а Y = 45; X = 65, а Y = 46; X = 65, а Y = 47; X = 65, а Y = 48; X = 65, а Y = 49; X = 65, а Y = 50; X = 65, а Y = 51; X = 65, а Y = 52; X = 65, а Y = 53; X = 65, а Y = 54; X = 65, а Y = 55; X = 65, а Y = 56; X = 65, а Y = 57; X = 65, а Y = 58; X = 65, а Y = 59; X = 65, а Y = 60; X = 65, а Y = 61; X = 65, а Y = 62; X = 65, а Y = 63; X = 65, а Y = 64; X = 65, а Y = 65; X = 65, а Y = 66; X = 65, а Y = 67; X = 65, а Y = 68; X = 65, а Y = 69; X = 65, а Y = 70; X = 65, а Y = 71; X = 65, а Y = 72; X = 65, а Y = 73; X = 65, а Y = 74; X = 65, а Y = 75; X = 65, а Y = 76; X = 65, а Y = 77; X = 65, а Y = 78; X = 65, а Y = 79; X = 65, а Y = 80; X = 65, а Y = 81; X = 65, а Y = 82; X = 65, а Y = 83; X = 65, а Y = 84; X = 65, а Y = 85; X = 65, а Y = 86; X = 65, а Y = 87; X = 65, а Y = 88; X = 65, а Y = 89; X = 65, а Y = 90; X = 65, а Y = 91; X = 65, а Y = 92; X = 65, а Y = 93; X = 65, а Y = 94; X = 65, а Y = 95; X = 65, а Y = 96; X = 65, а Y = 97; X = 65, а Y = 98; X = 65, а Y = 99; X = 65, а Y = 100; X = 65, а Y = 101; X = 65, а Y = 102; X = 65, а Y = 103; X = 65, а Y = 104; X = 65, а Y = 105; X = 65, а Y = 106; X = 65, а Y = 107; X = 65, а Y = 108; X = 65, а Y = 109; X = 65, а Y = 110; X = 65, а Y = 111; X = 65, а Y = 112; X = 65, а Y = 113; X = 65, а Y = 114; X = 65, а Y = 115; X = 65, а Y = 116; X = 65, а Y = 117; X = 65, а Y = 118; X = 65, а Y = 119; X = 65, а Y = 120; X = 65, а Y = 121; X = 65, а Y = 122; X = 65, а Y = 123; X = 65, а Y = 124; X = 65, а Y = 125; X = 65, а Y = 126; X = 65, а Y = 127; X = 65, а Y = 128; X = 65, а Y = 129; X = 65, а Y = 130; X = 65, а Y = 131; X = 65, а Y = 132; X = 65, а Y = 133; X = 65, а Y = 134; X = 65, а Y = 135; X = 65, а Y = 136; X = 65, а Y = 137; X = 65, а Y = 138; X = 65, а Y = 139; X = 65, а Y = 140; X = 65, а Y = 141; X = 65, а Y = 142; X = 65, а Y = 143; X = 65, а Y = 144; X = 65, а Y = 145; X = 65, а Y = 146; X = 65, а Y = 147; X = 65, а Y = 148; X = 65, а Y = 149; X = 65, а Y = 150; X = 65, а Y = 151; X = 65, а Y = 152; X = 65, а Y = 153; X = 65, а Y = 154; X = 65, а Y = 155; X = 65, а Y = 156; X = 65, а Y = 157; X = 65, а Y = 158; X = 65, а Y = 159; X = 65, а Y = 160; X = 65, а Y = 161; X = 65, а Y = 162; X = 65, а Y = 163; X = 65, а Y = 164; X = 65, а Y = 165; X = 65, а Y = 166; X = 65, а Y = 167; X = 65, а Y = 168; X = 65, а Y = 169; X = 65, а Y = 170; X = 65, а Y = 171; X = 65, а Y = 172; X = 65, а Y = 173; X = 65, а Y = 174; X = 65, а Y = 175; X = 65, а Y = 176; X = 65, а Y = 177; X = 65, а Y = 178; X = 65, а Y = 179; X = 65, а Y = 180; X = 65, а Y = 181; X = 65, а Y = 182; X = 65, а Y = 183; X = 65, а Y = 184; X = 65, а Y = 185; X = 65, а Y = 186;
X = 66, а Y = 1; X = 66, а Y = 2; X = 66, а Y = 3; X = 66, а Y = 4; X = 66, а Y = 5; X = 66, а Y = 6; X = 66, а Y = 7; X = 66, а Y = 8; X = 66, а Y = 9; X = 66, а Y = 10; X = 66, а Y = 11; X = 66, а Y = 12; X = 66, а Y = 13; X = 66, а Y = 14; X = 66, а Y = 15; X = 66, а Y = 16; X = 66, а Y = 17; X = 66, а Y = 18; X = 66, а Y = 19; X = 66, а Y = 20; X = 66, а Y = 21; X = 66, а Y = 22; X = 66, а Y = 23; X = 66, а Y = 24; X = 66, а Y = 25; X = 66, а Y = 26; X = 66, а Y = 27; X = 66, а Y = 28; X = 66, а Y = 29; X = 66, а Y = 30; X = 66, а Y = 31; X = 66, а Y = 32; X = 66, а Y = 33; X = 66, а Y = 34; X = 66, а Y = 35; X = 66, а Y = 36; X = 66, а Y = 37; X = 66, а Y = 38; X = 66, а Y = 39; X = 66, а Y = 40; X = 66, а Y = 41; X = 66, а Y = 42; X = 66, а Y = 43; X = 66, а Y = 44; X = 66, а Y = 45; X = 66, а Y = 46; X = 66, а Y = 47; X = 66, а Y = 48; X = 66, а Y = 49; X = 66, а Y = 50; X = 66, а Y = 51; X = 66, а Y = 52; X = 66, а Y = 53; X = 66, а Y = 54; X = 66, а Y = 55; X = 66, а Y = 56; X = 66, а Y = 57; X = 66, а Y = 58; X = 66, а Y = 59; X = 66, а Y = 60; X = 66, а Y = 61; X = 66, а Y = 62; X = 66, а Y = 63; X = 66, а Y = 64; X = 66, а Y = 65; X = 66, а Y = 66; X = 66, а Y = 67; X = 66, а Y = 68; X = 66, а Y = 69; X = 66, а Y = 70; X = 66, а Y = 71; X = 66, а Y = 72; X = 66, а Y = 73; X = 66, а Y = 74; X = 66, а Y = 75; X = 66, а Y = 76; X = 66, а Y = 77; X = 66, а Y = 78; X = 66, а Y = 79; X = 66, а Y = 80; X = 66, а Y = 81; X = 66, а Y = 82; X = 66, а Y = 83; X = 66, а Y = 84; X = 66, а Y = 85; X = 66, а Y = 86; X = 66, а Y = 87; X = 66, а Y = 88; X = 66, а Y = 89; X = 66, а Y = 90; X = 66, а Y = 91; X = 66, а Y = 92; X = 66, а Y = 93; X = 66, а Y = 94; X = 66, а Y = 95; X = 66, а Y = 96; X = 66, а Y = 97; X = 66, а Y = 98; X = 66, а Y = 99; X = 66, а Y = 100; X = 66, а Y = 101; X = 66, а Y = 102; X = 66, а Y = 103; X = 66, а Y = 104; X = 66, а Y = 105; X = 66, а Y = 106; X = 66, а Y = 107; X = 66, а Y = 108; X = 66, а Y = 109; X = 66, а Y = 110; X = 66, а Y = 111; X = 66, а Y = 112; X = 66, а Y = 113; X = 66, а Y = 114; X = 66, а Y = 115; X = 66, а Y = 116; X = 66, а Y = 117; X = 66, а Y = 118; X = 66, а Y = 119; X = 66, а Y = 120; X = 66, а Y = 121; X = 66, а Y = 122; X = 66, а Y = 123; X = 66, а Y = 124; X = 66, а Y = 125; X = 66, а Y = 126; X = 66, а Y = 127; X = 66, а Y = 128; X = 66, а Y = 129; X = 66, а Y = 130; X = 66, а Y = 131; X = 66, а Y = 132; X = 66, а Y = 133; X = 66, а Y = 134; X = 66, а Y = 135; X = 66, а Y = 136; X = 66, а Y = 137; X = 66, а Y = 138; X = 66, а Y = 139; X = 66, а Y = 140; X = 66, а Y = 141; X = 66, а Y = 142; X = 66, а Y = 143; X = 66, а Y = 144; X = 66, а Y = 145; X = 66, а Y = 146; X = 66, а Y = 147; X = 66, а Y = 148; X = 66, а Y = 149; X = 66, а Y = 150; X = 66, а Y = 151; X = 66, а Y = 152; X = 66, а Y = 153; X = 66, а Y = 154; X = 66, а Y = 155; X = 66, а Y = 156; X = 66, а Y = 157; X = 66, а Y = 158; X = 66, а Y = 159; X = 66, а Y = 160; X = 66, а Y = 161; X = 66, а Y = 162; X = 66, а Y = 163; X = 66, а Y = 164; X = 66, а Y = 165; X = 66, а Y = 166; X = 66, а Y = 167; X = 66, а Y = 168; X = 66, а Y = 169; X = 66, а Y = 170; X = 66, а Y = 171; X = 66, а Y = 172; X = 66, а Y = 173; X = 66, а Y = 174; X = 66, а Y = 175; X = 66, а Y = 176; X = 66, а Y = 177; X = 66, а Y = 178; X = 66, а Y = 179; X = 66, а Y = 180; X = 66, а Y = 181; X = 66, а Y = 182; X = 66, а Y = 183; X = 66, а Y = 184; X = 66, а Y = 185; X = 66, а Y = 186;
X = 67, а Y = 1; X = 67, а Y = 2; X = 67, а Y = 3; X = 67, а Y = 4; X = 67, а Y = 5; X = 67, а Y = 6; X = 67, а Y = 7; X = 67, а Y = 8; X = 67, а Y = 9; X = 67, а Y = 10; X = 67, а Y = 11; X = 67, а Y = 12; X = 67, а Y = 13; X = 67, а Y = 14; X = 67, а Y = 15; X = 67, а Y = 16; X = 67, а Y = 17; X = 67, а Y = 18; X = 67, а Y = 19; X = 67, а Y = 20; X = 67, а Y = 21; X = 67, а Y = 22; X = 67, а Y = 23; X = 67, а Y = 24; X = 67, а Y = 25; X = 67, а Y = 26; X = 67, а Y = 27; X = 67, а Y = 28; X = 67, а Y = 29; X = 67, а Y = 30; X = 67, а Y = 31; X = 67, а Y = 32; X = 67, а Y = 33; X = 67, а Y = 34; X = 67, а Y = 35; X = 67, а Y = 36; X = 67, а Y = 37; X = 67, а Y = 38; X = 67, а Y = 39; X = 67, а Y = 40; X = 67, а Y = 41; X = 67, а Y = 42; X = 67, а Y = 43; X = 67, а Y = 44; X = 67, а Y = 45; X = 67, а Y = 46; X = 67, а Y = 47; X = 67, а Y = 48; X = 67, а Y = 49; X = 67, а Y = 50; X = 67, а Y = 51; X = 67, а Y = 52; X = 67, а Y = 53; X = 67, а Y = 54; X = 67, а Y = 55; X = 67, а Y = 56; X = 67, а Y = 57; X = 67, а Y = 58; X = 67, а Y = 59; X = 67, а Y = 60; X = 67, а Y = 61; X = 67, а Y = 62; X = 67, а Y = 63; X = 67, а Y = 64; X = 67, а Y = 65; X = 67, а Y = 66; X = 67, а Y = 67; X = 67, а Y = 68; X = 67, а Y = 69; X = 67, а Y = 70; X = 67, а Y = 71; X = 67, а Y = 72; X = 67, а Y = 73; X = 67, а Y = 74; X = 67, а Y = 75; X = 67, а Y = 76; X = 67, а Y = 77; X = 67, а Y = 78; X = 67, а Y = 79; X = 67, а Y = 80; X = 67, а Y = 81; X = 67, а Y = 82; X = 67, а Y = 83; X = 67, а Y = 84; X = 67, а Y = 85; X = 67, а Y = 86; X = 67, а Y = 87; X = 67, а Y = 88; X = 67, а Y = 89; X = 67, а Y = 90; X = 67, а Y = 91; X = 67, а Y = 92; X = 67, а Y = 93; X = 67, а Y = 94; X = 67, а Y = 95; X = 67, а Y = 96; X = 67, а Y = 97; X = 67, а Y = 98; X = 67, а Y = 99; X = 67, а Y = 100; X = 67, а Y = 101; X = 67, а Y = 102; X = 67, а Y = 103; X = 67, а Y = 104; X = 67, а Y = 105; X = 67, а Y = 106; X = 67, а Y = 107; X = 67, а Y = 108; X = 67, а Y = 109; X = 67, а Y = 110; X = 67, а Y = 111; X = 67, а Y = 112; X = 67, а Y = 113; X = 67, а Y = 114; X = 67, а Y = 115; X = 67, а Y = 116; X = 67, а Y = 117; X = 67, а Y = 118; X = 67, а Y = 119; X = 67, а Y = 120; X = 67, а Y = 121; X = 67, а Y = 122; X = 67, а Y = 123; X = 67, а Y = 124; X = 67, а Y = 125; X = 67, а Y = 126; X = 67, а Y = 127; X = 67, а Y = 128; X = 67, а Y = 129; X = 67, а Y = 130; X = 67, а Y = 131; X = 67, а Y = 132; X = 67, а Y = 133; X = 67, а Y = 134; X = 67, а Y = 135; X = 67, а Y = 136; X = 67, а Y = 137; X = 67, а Y = 138; X = 67, а Y = 139; X = 67, а Y = 140; X = 67, а Y = 141; X = 67, а Y = 142; X = 67, а Y = 143; X = 67, а Y = 144; X = 67, а Y = 145; X = 67, а Y = 146; X = 67, а Y = 147; X = 67, а Y = 148; X = 67, а Y = 149; X = 67, а Y = 150; X = 67, а Y = 151; X = 67, а Y = 152; X = 67, а Y = 153; X = 67, а Y = 154; X = 67, а Y = 155; X = 67, а Y = 156; X = 67, а Y = 157; X = 67, а Y = 158; X = 67, а Y = 159; X = 67, а Y = 160; X = 67, а Y = 161; X = 67, а Y = 162; X = 67, а Y = 163; X = 67, а Y = 164; X = 67, а Y = 165; X = 67, а Y = 166; X = 67, а Y = 167; X = 67, а Y = 168; X = 67, а Y = 169; X = 67, а Y = 170; X = 67, а Y = 171; X = 67, а Y = 172; X = 67, а Y = 173; X = 67, а Y = 174; X = 67, а Y = 175; X = 67, а Y = 176; X = 67, а Y = 177; X = 67, а Y = 178; X = 67, а Y = 179; X = 67, а Y = 180; X = 67, а Y = 181; X = 67, а Y = 182; X = 67, а Y = 183; X = 67, а Y = 184; X = 67, а Y = 185; X = 67, а Y = 186;
X = 68, а Y = 1; X = 68, а Y = 2; X = 68, а Y = 3; X = 68, а Y = 4; X = 68, а Y = 5; X = 68, а Y = 6; X = 68, а Y = 7; X = 68, а Y = 8; X = 68, а Y = 9; X = 68, а Y = 10; X = 68, а Y = 11; X = 68, а Y = 12; X = 68, а Y = 13; X = 68, а Y = 14; X = 68, а Y = 15; X = 68, а Y = 16; X = 68, а Y = 17; X = 68, а Y = 18; X = 68, а Y = 19; X = 68, а Y = 20; X = 68, а Y = 21; X = 68, а Y = 22; X = 68, а Y = 23; X = 68, а Y = 24; X = 68, а Y = 25; X = 68, а Y = 26; X = 68, а Y = 27; X = 68, а Y = 28; X = 68, а Y = 29; X = 68, а Y = 30; X = 68, а Y = 31; X = 68, а Y = 32; X = 68, а Y = 33; X = 68, а Y = 34; X = 68, а Y = 35; X = 68, а Y = 36; X = 68, а Y = 37; X = 68, а Y = 38; X = 68, а Y = 39; X = 68, а Y = 40; X = 68, а Y = 41; X = 68, а Y = 42; X = 68, а Y = 43; X = 68, а Y = 44; X = 68, а Y = 45; X = 68, а Y = 46; X = 68, а Y = 47; X = 68, а Y = 48; X = 68, а Y = 49; X = 68, а Y = 50; X = 68, а Y = 51; X = 68, а Y = 52; X = 68, а Y = 53; X = 68, а Y = 54; X = 68, а Y = 55; X = 68, а Y = 56; X = 68, а Y = 57; X = 68, а Y = 58; X = 68, а Y = 59; X = 68, а Y = 60; X = 68, а Y = 61; X = 68, а Y = 62; X = 68, а Y = 63; X = 68, а Y = 64; X = 68, а Y = 65; X = 68, а Y = 66; X = 68, а Y = 67; X = 68, а Y = 68; X = 68, а Y = 69; X = 68, а Y = 70; X = 68, а Y = 71; X = 68, а Y = 72; X = 68, а Y = 73; X = 68, а Y = 74; X = 68, а Y = 75; X = 68, а Y = 76; X = 68, а Y = 77; X = 68, а Y = 78; X = 68, а Y = 79; X = 68, а Y = 80; X = 68, а Y = 81; X = 68, а Y = 82; X = 68, а Y = 83; X = 68, а Y = 84; X = 68, а Y = 85; X = 68, а Y = 86; X = 68, а Y = 87; X = 68, а Y = 88; X = 68, а Y = 89; X = 68, а Y = 90; X = 68, а Y = 91; X = 68, а Y = 92; X = 68, а Y = 93; X = 68, а Y = 94; X = 68, а Y = 95; X = 68, а Y = 96; X = 68, а Y = 97; X = 68, а Y = 98; X = 68, а Y = 99; X = 68, а Y = 100; X = 68, а Y = 101; X = 68, а Y = 102; X = 68, а Y = 103; X = 68, а Y = 104; X = 68, а Y = 105; X = 68, а Y = 106; X = 68, а Y = 107; X = 68, а Y = 108; X = 68, а Y = 109; X = 68, а Y = 110; X = 68, а Y = 111; X = 68, а Y = 112; X = 68, а Y = 113; X = 68, а Y = 114; X = 68, а Y = 115; X = 68, а Y = 116; X = 68, а Y = 117; X = 68, а Y = 118; X = 68, а Y = 119; X = 68, а Y = 120; X = 68, а Y = 121; X = 68, а Y = 122; X = 68, а Y = 123; X = 68, а Y = 124; X = 68, а Y = 125; X = 68, а Y = 126; X = 68, а Y = 127; X = 68, а Y = 128; X = 68, а Y = 129; X = 68, а Y = 130; X = 68, а Y = 131; X = 68, а Y = 132; X = 68, а Y = 133; X = 68, а Y = 134; X = 68, а Y = 135; X = 68, а Y = 136; X = 68, а Y = 137; X = 68, а Y = 138; X = 68, а Y = 139; X = 68, а Y = 140; X = 68, а Y = 141; X = 68, а Y = 142; X = 68, а Y = 143; X = 68, а Y = 144; X = 68, а Y = 145; X = 68, а Y = 146; X = 68, а Y = 147; X = 68, а Y = 148; X = 68, а Y = 149; X = 68, а Y = 150; X = 68, а Y = 151; X = 68, а Y = 152; X = 68, а Y = 153; X = 68, а Y = 154; X = 68, а Y = 155; X = 68, а Y = 156; X = 68, а Y = 157; X = 68, а Y = 158; X = 68, а Y = 159; X = 68, а Y = 160; X = 68, а Y = 161; X = 68, а Y = 162; X = 68, а Y = 163; X = 68, а Y = 164; X = 68, а Y = 165; X = 68, а Y = 166; X = 68, а Y = 167; X = 68, а Y = 168; X = 68, а Y = 169; X = 68, а Y = 170; X = 68, а Y = 171; X = 68, а Y = 172; X = 68, а Y = 173; X = 68, а Y = 174; X = 68, а Y = 175; X = 68, а Y = 176; X = 68, а Y = 177; X = 68, а Y = 178; X = 68, а Y = 179; X = 68, а Y = 180; X = 68, а Y = 181; X = 68, а Y = 182; X = 68, а Y = 183; X = 68, а Y = 184; X = 68, а Y = 185; X = 68, а Y = 186;
X = 69, а Y = 1; X = 69, а Y = 2; X = 69, а Y = 3; X = 69, а Y = 4; X = 69, а Y = 5; X = 69, а Y = 6; X = 69, а Y = 7; X = 69, а Y = 8; X = 69, а Y = 9; X = 69, а Y = 10; X = 69, а Y = 11; X = 69, а Y = 12; X = 69, а Y = 13; X = 69, а Y = 14; X = 69, а Y = 15; X = 69, а Y = 16; X = 69, а Y = 17; X = 69, а Y = 18; X = 69, а Y = 19; X = 69, а Y = 20; X = 69, а Y = 21; X = 69, а Y = 22; X = 69, а Y = 23; X = 69, а Y = 24; X = 69, а Y = 25; X = 69, а Y = 26; X = 69, а Y = 27; X = 69, а Y = 28; X = 69, а Y = 29; X = 69, а Y = 30; X = 69, а Y = 31; X = 69, а Y = 32; X = 69, а Y = 33; X = 69, а Y = 34; X = 69, а Y = 35; X = 69, а Y = 36; X = 69, а Y = 37; X = 69, а Y = 38; X = 69, а Y = 39; X = 69, а Y = 40; X = 69, а Y = 41; X = 69, а Y = 42; X = 69, а Y = 43; X = 69, а Y = 44; X = 69, а Y = 45; X = 69, а Y = 46; X = 69, а Y = 47; X = 69, а Y = 48; X = 69, а Y = 49; X = 69, а Y = 50; X = 69, а Y = 51; X = 69, а Y = 52; X = 69, а Y = 53; X = 69, а Y = 54; X = 69, а Y = 55; X = 69, а Y = 56; X = 69, а Y = 57; X = 69, а Y = 58; X = 69, а Y = 59; X = 69, а Y = 60; X = 69, а Y = 61; X = 69, а Y = 62; X = 69, а Y = 63; X = 69, а Y = 64; X = 69, а Y = 65; X = 69, а Y = 66; X = 69, а Y = 67; X = 69, а Y = 68; X = 69, а Y = 69; X = 69, а Y = 70; X = 69, а Y = 71; X = 69, а Y = 72; X = 69, а Y = 73; X = 69, а Y = 74; X = 69, а Y = 75; X = 69, а Y = 76; X = 69, а Y = 77; X = 69, а Y = 78; X = 69, а Y = 79; X = 69, а Y = 80; X = 69, а Y = 81; X = 69, а Y = 82; X = 69, а Y = 83; X = 69, а Y = 84; X = 69, а Y = 85; X = 69, а Y = 86; X = 69, а Y = 87; X = 69, а Y = 88; X = 69, а Y = 89; X = 69, а Y = 90; X = 69, а Y = 91; X = 69, а Y = 92; X = 69, а Y = 93; X = 69, а Y = 94; X = 69, а Y = 95; X = 69, а Y = 96; X = 69, а Y = 97; X = 69, а Y = 98; X = 69, а Y = 99; X = 69, а Y = 100; X = 69, а Y = 101; X = 69, а Y = 102; X = 69, а Y = 103; X = 69, а Y = 104; X = 69, а Y = 105; X = 69, а Y = 106; X = 69, а Y = 107; X = 69, а Y = 108; X = 69, а Y = 109; X = 69, а Y = 110; X = 69, а Y = 111; X = 69, а Y = 112; X = 69, а Y = 113; X = 69, а Y = 114; X = 69, а Y = 115; X = 69, а Y = 116; X = 69, а Y = 117; X = 69, а Y = 118; X = 69, а Y = 119; X = 69, а Y = 120; X = 69, а Y = 121; X = 69, а Y = 122; X = 69, а Y = 123; X = 69, а Y = 124; X = 69, а Y = 125; X = 69, а Y = 126; X = 69, а Y = 127; X = 69, а Y = 128; X = 69, а Y = 129; X = 69, а Y = 130; X = 69, а Y = 131; X = 69, а Y = 132; X = 69, а Y = 133; X = 69, а Y = 134; X = 69, а Y = 135; X = 69, а Y = 136; X = 69, а Y = 137; X = 69, а Y = 138; X = 69, а Y = 139; X = 69, а Y = 140; X = 69, а Y = 141; X = 69, а Y = 142; X = 69, а Y = 143; X = 69, а Y = 144; X = 69, а Y = 145; X = 69, а Y = 146; X = 69, а Y = 147; X = 69, а Y = 148; X = 69, а Y = 149; X = 69, а Y = 150; X = 69, а Y = 151; X = 69, а Y = 152; X = 69, а Y = 153; X = 69, а Y = 154; X = 69, а Y = 155; X = 69, а Y = 156; X = 69, а Y = 157; X = 69, а Y = 158; X = 69, а Y = 159; X = 69, а Y = 160; X = 69, а Y = 161; X = 69, а Y = 162; X = 69, а Y = 163; X = 69, а Y = 164; X = 69, а Y = 165; X = 69, а Y = 166; X = 69, а Y = 167; X = 69, а Y = 168; X = 69, а Y = 169; X = 69, а Y = 170; X = 69, а Y = 171; X = 69, а Y = 172; X = 69, а Y = 173; X = 69, а Y = 174; X = 69, а Y = 175; X = 69, а Y = 176; X = 69, а Y = 177; X = 69, а Y = 178; X = 69, а Y = 179; X = 69, а Y = 180; X = 69, а Y = 181; X = 69, а Y = 182; X = 69, а Y = 183; X = 69, а Y = 184; X = 69, а Y = 185; X = 69, а Y = 186;
X = 70, а Y = 1; X = 70, а Y = 2; X = 70, а Y = 3; X = 70, а Y = 4; X = 70, а Y = 5; X = 70, а Y = 6; X = 70, а Y = 7; X = 70, а Y = 8; X = 70, а Y = 9; X = 70, а Y = 10; X = 70, а Y = 11; X = 70, а Y = 12; X = 70, а Y = 13; X = 70, а Y = 14; X = 70, а Y = 15; X = 70, а Y = 16; X = 70, а Y = 17; X = 70, а Y = 18; X = 70, а Y = 19; X = 70, а Y = 20; X = 70, а Y = 21; X = 70, а Y = 22; X = 70, а Y = 23; X = 70, а Y = 24; X = 70, а Y = 25; X = 70, а Y = 26; X = 70, а Y = 27; X = 70, а Y = 28; X = 70, а Y = 29; X = 70, а Y = 30; X = 70, а Y = 31; X = 70, а Y = 32; X = 70, а Y = 33; X = 70, а Y = 34; X = 70, а Y = 35; X = 70, а Y = 36; X = 70, а Y = 37; X = 70, а Y = 38; X = 70, а Y = 39; X = 70, а Y = 40; X = 70, а Y = 41; X = 70, а Y = 42; X = 70, а Y = 43; X = 70, а Y = 44; X = 70, а Y = 45; X = 70, а Y = 46; X = 70, а Y = 47; X = 70, а Y = 48; X = 70, а Y = 49; X = 70, а Y = 50; X = 70, а Y = 51; X = 70, а Y = 52; X = 70, а Y = 53; X = 70, а Y = 54; X = 70, а Y = 55; X = 70, а Y = 56; X = 70, а Y = 57; X = 70, а Y = 58; X = 70, а Y = 59; X = 70, а Y = 60; X = 70, а Y = 61; X = 70, а Y = 62; X = 70, а Y = 63; X = 70, а Y = 64; X = 70, а Y = 65; X = 70, а Y = 66; X = 70, а Y = 67; X = 70, а Y = 68; X = 70, а Y = 69; X = 70, а Y = 70; X = 70, а Y = 71; X = 70, а Y = 72; X = 70, а Y = 73; X = 70, а Y = 74; X = 70, а Y = 75; X = 70, а Y = 76; X = 70, а Y = 77; X = 70, а Y = 78; X = 70, а Y = 79; X = 70, а Y = 80; X = 70, а Y = 81; X = 70, а Y = 82; X = 70, а Y = 83; X = 70, а Y = 84; X = 70, а Y = 85; X = 70, а Y = 86; X = 70, а Y = 87; X = 70, а Y = 88; X = 70, а Y = 89; X = 70, а Y = 90; X = 70, а Y = 91; X = 70, а Y = 92; X = 70, а Y = 93; X = 70, а Y = 94; X = 70, а Y = 95; X = 70, а Y = 96; X = 70, а Y = 97; X = 70, а Y = 98; X = 70, а Y = 99; X = 70, а Y = 100; X = 70, а Y = 101; X = 70, а Y = 102; X = 70, а Y = 103; X = 70, а Y = 104; X = 70, а Y = 105; X = 70, а Y = 106; X = 70, а Y = 107; X = 70, а Y = 108; X = 70, а Y = 109; X = 70, а Y = 110; X = 70, а Y = 111; X = 70, а Y = 112; X = 70, а Y = 113; X = 70, а Y = 114; X = 70, а Y = 115; X = 70, а Y = 116; X = 70, а Y = 117; X = 70, а Y = 118; X = 70, а Y = 119; X = 70, а Y = 120; X = 70, а Y = 121; X = 70, а Y = 122; X = 70, а Y = 123; X = 70, а Y = 124; X = 70, а Y = 125; X = 70, а Y = 126; X = 70, а Y = 127; X = 70, а Y = 128; X = 70, а Y = 129; X = 70, а Y = 130; X = 70, а Y = 131; X = 70, а Y = 132; X = 70, а Y = 133; X = 70, а Y = 134; X = 70, а Y = 135; X = 70, а Y = 136; X = 70, а Y = 137; X = 70, а Y = 138; X = 70, а Y = 139; X = 70, а Y = 140; X = 70, а Y = 141; X = 70, а Y = 142; X = 70, а Y = 143; X = 70, а Y = 144; X = 70, а Y = 145; X = 70, а Y = 146; X = 70, а Y = 147; X = 70, а Y = 148; X = 70, а Y = 149; X = 70, а Y = 150; X = 70, а Y = 151; X = 70, а Y = 152; X = 70, а Y = 153; X = 70, а Y = 154; X = 70, а Y = 155; X = 70, а Y = 156; X = 70, а Y = 157; X = 70, а Y = 158; X = 70, а Y = 159; X = 70, а Y = 160; X = 70, а Y = 161; X = 70, а Y = 162; X = 70, а Y = 163; X = 70, а Y = 164; X = 70, а Y = 165; X = 70, а Y = 166; X = 70, а Y = 167; X = 70, а Y = 168; X = 70, а Y = 169; X = 70, а Y = 170; X = 70, а Y = 171; X = 70, а Y = 172; X = 70, а Y = 173; X = 70, а Y = 174; X = 70, а Y = 175; X = 70, а Y = 176; X = 70, а Y = 177; X = 70, а Y = 178; X = 70, а Y = 179; X = 70, а Y = 180; X = 70, а Y = 181; X = 70, а Y = 182; X = 70, а Y = 183; X = 70, а Y = 184; X = 70, а Y = 185; X = 70, а Y = 186;
X = 71, а Y = 1; X = 71, а Y = 2; X = 71, а Y = 3; X = 71, а Y = 4; X = 71, а Y = 5; X = 71, а Y = 6; X = 71, а Y = 7; X = 71, а Y = 8; X = 71, а Y = 9; X = 71, а Y = 10; X = 71, а Y = 11; X = 71, а Y = 12; X = 71, а Y = 13; X = 71, а Y = 14; X = 71, а Y = 15; X = 71, а Y = 16; X = 71, а Y = 17; X = 71, а Y = 18; X = 71, а Y = 19; X = 71, а Y = 20; X = 71, а Y = 21; X = 71, а Y = 22; X = 71, а Y = 23; X = 71, а Y = 24; X = 71, а Y = 25; X = 71, а Y = 26; X = 71, а Y = 27; X = 71, а Y = 28; X = 71, а Y = 29; X = 71, а Y = 30; X = 71, а Y = 31; X = 71, а Y = 32; X = 71, а Y = 33; X = 71, а Y = 34; X = 71, а Y = 35; X = 71, а Y = 36; X = 71, а Y = 37; X = 71, а Y = 38; X = 71, а Y = 39; X = 71, а Y = 40; X = 71, а Y = 41; X = 71, а Y = 42; X = 71, а Y = 43; X = 71, а Y = 44; X = 71, а Y = 45; X = 71, а Y = 46; X = 71, а Y = 47; X = 71, а Y = 48; X = 71, а Y = 49; X = 71, а Y = 50; X = 71, а Y = 51; X = 71, а Y = 52; X = 71, а Y = 53; X = 71, а Y = 54; X = 71, а Y = 55; X = 71, а Y = 56; X = 71, а Y = 57; X = 71, а Y = 58; X = 71, а Y = 59; X = 71, а Y = 60; X = 71, а Y = 61; X = 71, а Y = 62; X = 71, а Y = 63; X = 71, а Y = 64; X = 71, а Y = 65; X = 71, а Y = 66; X = 71, а Y = 67; X = 71, а Y = 68; X = 71, а Y = 69; X = 71, а Y = 70; X = 71, а Y = 71; X = 71, а Y = 72; X = 71, а Y = 73; X = 71, а Y = 74; X = 71, а Y = 75; X = 71, а Y = 76; X = 71, а Y = 77; X = 71, а Y = 78; X = 71, а Y = 79; X = 71, а Y = 80; X = 71, а Y = 81; X = 71, а Y = 82; X = 71, а Y = 83; X = 71, а Y = 84; X = 71, а Y = 85; X = 71, а Y = 86; X = 71, а Y = 87; X = 71, а Y = 88; X = 71, а Y = 89; X = 71, а Y = 90; X = 71, а Y = 91; X = 71, а Y = 92; X = 71, а Y = 93; X = 71, а Y = 94; X = 71, а Y = 95; X = 71, а Y = 96; X = 71, а Y = 97; X = 71, а Y = 98; X = 71, а Y = 99; X = 71, а Y = 100; X = 71, а Y = 101; X = 71, а Y = 102; X = 71, а Y = 103; X = 71, а Y = 104; X = 71, а Y = 105; X = 71, а Y = 106; X = 71, а Y = 107; X = 71, а Y = 108; X = 71, а Y = 109; X = 71, а Y = 110; X = 71, а Y = 111; X = 71, а Y = 112; X = 71, а Y = 113; X = 71, а Y = 114; X = 71, а Y = 115; X = 71, а Y = 116; X = 71, а Y = 117; X = 71, а Y = 118; X = 71, а Y = 119; X = 71, а Y = 120; X = 71, а Y = 121; X = 71, а Y = 122; X = 71, а Y = 123; X = 71, а Y = 124; X = 71, а Y = 125; X = 71, а Y = 126; X = 71, а Y = 127; X = 71, а Y = 128; X = 71, а Y = 129; X = 71, а Y = 130; X = 71, а Y = 131; X = 71, а Y = 132; X = 71, а Y = 133; X = 71, а Y = 134; X = 71, а Y = 135; X = 71, а Y = 136; X = 71, а Y = 137; X = 71, а Y = 138; X = 71, а Y = 139; X = 71, а Y = 140; X = 71, а Y = 141; X = 71, а Y = 142; X = 71, а Y = 143; X = 71, а Y = 144; X = 71, а Y = 145; X = 71, а Y = 146; X = 71, а Y = 147; X = 71, а Y = 148; X = 71, а Y = 149; X = 71, а Y = 150; X = 71, а Y = 151; X = 71, а Y = 152; X = 71, а Y = 153; X = 71, а Y = 154; X = 71, а Y = 155; X = 71, а Y = 156; X = 71, а Y = 157; X = 71, а Y = 158; X = 71, а Y = 159; X = 71, а Y = 160; X = 71, а Y = 161; X = 71, а Y = 162; X = 71, а Y = 163; X = 71, а Y = 164; X = 71, а Y = 165; X = 71, а Y = 166; X = 71, а Y = 167; X = 71, а Y = 168; X = 71, а Y = 169; X = 71, а Y = 170; X = 71, а Y = 171; X = 71, а Y = 172; X = 71, а Y = 173; X = 71, а Y = 174; X = 71, а Y = 175; X = 71, а Y = 176; X = 71, а Y = 177; X = 71, а Y = 178; X = 71, а Y = 179; X = 71, а Y = 180; X = 71, а Y = 181; X = 71, а Y = 182; X = 71, а Y = 183; X = 71, а Y = 184; X = 71, а Y = 185; X = 71, а Y = 186;
X = 72, а Y = 1; X = 72, а Y = 2; X = 72, а Y = 3; X = 72, а Y = 4; X = 72, а Y = 5; X = 72, а Y = 6; X = 72, а Y = 7; X = 72, а Y = 8; X = 72, а Y = 9; X = 72, а Y = 10; X = 72, а Y = 11; X = 72, а Y = 12; X = 72, а Y = 13; X = 72, а Y = 14; X = 72, а Y = 15; X = 72, а Y = 16; X = 72, а Y = 17; X = 72, а Y = 18; X = 72, а Y = 19; X = 72, а Y = 20; X = 72, а Y = 21; X = 72, а Y = 22; X = 72, а Y = 23; X = 72, а Y = 24; X = 72, а Y = 25; X = 72, а Y = 26; X = 72, а Y = 27; X = 72, а Y = 28; X = 72, а Y = 29; X = 72, а Y = 30; X = 72, а Y = 31; X = 72, а Y = 32; X = 72, а Y = 33; X = 72, а Y = 34; X = 72, а Y = 35; X = 72, а Y = 36; X = 72, а Y = 37; X = 72, а Y = 38; X = 72, а Y = 39; X = 72, а Y = 40; X = 72, а Y = 41; X = 72, а Y = 42; X = 72, а Y = 43; X = 72, а Y = 44; X = 72, а Y = 45; X = 72, а Y = 46; X = 72, а Y = 47; X = 72, а Y = 48; X = 72, а Y = 49; X = 72, а Y = 50; X = 72, а Y = 51; X = 72, а Y = 52; X = 72, а Y = 53; X = 72, а Y = 54; X = 72, а Y = 55; X = 72, а Y = 56; X = 72, а Y = 57; X = 72, а Y = 58; X = 72, а Y = 59; X = 72, а Y = 60; X = 72, а Y = 61; X = 72, а Y = 62; X = 72, а Y = 63; X = 72, а Y = 64; X = 72, а Y = 65; X = 72, а Y = 66; X = 72, а Y = 67; X = 72, а Y = 68; X = 72, а Y = 69; X = 72, а Y = 70; X = 72, а Y = 71; X = 72, а Y = 72; X = 72, а Y = 73; X = 72, а Y = 74; X = 72, а Y = 75; X = 72, а Y = 76; X = 72, а Y = 77; X = 72, а Y = 78; X = 72, а Y = 79; X = 72, а Y = 80; X = 72, а Y = 81; X = 72, а Y = 82; X = 72, а Y = 83; X = 72, а Y = 84; X = 72, а Y = 85; X = 72, а Y = 86; X = 72, а Y = 87; X = 72, а Y = 88; X = 72, а Y = 89; X = 72, а Y = 90; X = 72, а Y = 91; X = 72, а Y = 92; X = 72, а Y = 93; X = 72, а Y = 94; X = 72, а Y = 95; X = 72, а Y = 96; X = 72, а Y = 97; X = 72, а Y = 98; X = 72, а Y = 99; X = 72, а Y = 100; X = 72, а Y = 101; X = 72, а Y = 102; X = 72, а Y = 103; X = 72, а Y = 104; X = 72, а Y = 105; X = 72, а Y = 106; X = 72, а Y = 107; X = 72, а Y = 108; X = 72, а Y = 109; X = 72, а Y = 110; X = 72, а Y = 111; X = 72, а Y = 112; X = 72, а Y = 113; X = 72, а Y = 114; X = 72, а Y = 115; X = 72, а Y = 116; X = 72, а Y = 117; X = 72, а Y = 118; X = 72, а Y = 119; X = 72, а Y = 120; X = 72, а Y = 121; X = 72, а Y = 122; X = 72, а Y = 123; X = 72, а Y = 124; X = 72, а Y = 125; X = 72, а Y = 126; X = 72, а Y = 127; X = 72, а Y = 128; X = 72, а Y = 129; X = 72, а Y = 130; X = 72, а Y = 131; X = 72, а Y = 132; X = 72, а Y = 133; X = 72, а Y = 134; X = 72, а Y = 135; X = 72, а Y = 136; X = 72, а Y = 137; X = 72, а Y = 138; X = 72, а Y = 139; X = 72, а Y = 140; X = 72, а Y = 141; X = 72, а Y = 142; X = 72, а Y = 143; X = 72, а Y = 144; X = 72, а Y = 145; X = 72, а Y = 146; X = 72, а Y = 147; X = 72, а Y = 148; X = 72, а Y = 149; X = 72, а Y = 150; X = 72, а Y = 151; X = 72, а Y = 152; X = 72, а Y = 153; X = 72, а Y = 154; X = 72, а Y = 155; X = 72, а Y = 156; X = 72, а Y = 157; X = 72, а Y = 158; X = 72, а Y = 159; X = 72, а Y = 160; X = 72, а Y = 161; X = 72, а Y = 162; X = 72, а Y = 163; X = 72, а Y = 164; X = 72, а Y = 165; X = 72, а Y = 166; X = 72, а Y = 167; X = 72, а Y = 168; X = 72, а Y = 169; X = 72, а Y = 170; X = 72, а Y = 171; X = 72, а Y = 172; X = 72, а Y = 173; X = 72, а Y = 174; X = 72, а Y = 175; X = 72, а Y = 176; X = 72, а Y = 177; X = 72, а Y = 178; X = 72, а Y = 179; X = 72, а Y = 180; X = 72, а Y = 181; X = 72, а Y = 182; X = 72, а Y = 183; X = 72, а Y = 184; X = 72, а Y = 185; X = 72, а Y = 186;
X = 73, а Y = 1; X = 73, а Y = 2; X = 73, а Y = 3; X = 73, а Y = 4; X = 73, а Y = 5; X = 73, а Y = 6; X = 73, а Y = 7; X = 73, а Y = 8; X = 73, а Y = 9; X = 73, а Y = 10; X = 73, а Y = 11; X = 73, а Y = 12; X = 73, а Y = 13; X = 73, а Y = 14; X = 73, а Y = 15; X = 73, а Y = 16; X = 73, а Y = 17; X = 73, а Y = 18; X = 73, а Y = 19; X = 73, а Y = 20; X = 73, а Y = 21; X = 73, а Y = 22; X = 73, а Y = 23; X = 73, а Y = 24; X = 73, а Y = 25; X = 73, а Y = 26; X = 73, а Y = 27; X = 73, а Y = 28; X = 73, а Y = 29; X = 73, а Y = 30; X = 73, а Y = 31; X = 73, а Y = 32; X = 73, а Y = 33; X = 73, а Y = 34; X = 73, а Y = 35; X = 73, а Y = 36; X = 73, а Y = 37; X = 73, а Y = 38; X = 73, а Y = 39; X = 73, а Y = 40; X = 73, а Y = 41; X = 73, а Y = 42; X = 73, а Y = 43; X = 73, а Y = 44; X = 73, а Y = 45; X = 73, а Y = 46; X = 73, а Y = 47; X = 73, а Y = 48; X = 73, а Y = 49; X = 73, а Y = 50; X = 73, а Y = 51; X = 73, а Y = 52; X = 73, а Y = 53; X = 73, а Y = 54; X = 73, а Y = 55; X = 73, а Y = 56; X = 73, а Y = 57; X = 73, а Y = 58; X = 73, а Y = 59; X = 73, а Y = 60; X = 73, а Y = 61; X = 73, а Y = 62; X = 73, а Y = 63; X = 73, а Y = 64; X = 73, а Y = 65; X = 73, а Y = 66; X = 73, а Y = 67; X = 73, а Y = 68; X = 73, а Y = 69; X = 73, а Y = 70; X = 73, а Y = 71; X = 73, а Y = 72; X = 73, а Y = 73; X = 73, а Y = 74; X = 73, а Y = 75; X = 73, а Y = 76; X = 73, а Y = 77; X = 73, а Y = 78; X = 73, а Y = 79; X = 73, а Y = 80; X = 73, а Y = 81; X = 73, а Y = 82; X = 73, а Y = 83; X = 73, а Y = 84; X = 73, а Y = 85; X = 73, а Y = 86; X = 73, а Y = 87; X = 73, а Y = 88; X = 73, а Y = 89; X = 73, а Y = 90; X = 73, а Y = 91; X = 73, а Y = 92; X = 73, а Y = 93; X = 73, а Y = 94; X = 73, а Y = 95; X = 73, а Y = 96; X = 73, а Y = 97; X = 73, а Y = 98; X = 73, а Y = 99; X = 73, а Y = 100; X = 73, а Y = 101; X = 73, а Y = 102; X = 73, а Y = 103; X = 73, а Y = 104; X = 73, а Y = 105; X = 73, а Y = 106; X = 73, а Y = 107; X = 73, а Y = 108; X = 73, а Y = 109; X = 73, а Y = 110; X = 73, а Y = 111; X = 73, а Y = 112; X = 73, а Y = 113; X = 73, а Y = 114; X = 73, а Y = 115; X = 73, а Y = 116; X = 73, а Y = 117; X = 73, а Y = 118; X = 73, а Y = 119; X = 73, а Y = 120; X = 73, а Y = 121; X = 73, а Y = 122; X = 73, а Y = 123; X = 73, а Y = 124; X = 73, а Y = 125; X = 73, а Y = 126; X = 73, а Y = 127; X = 73, а Y = 128; X = 73, а Y = 129; X = 73, а Y = 130; X = 73, а Y = 131; X = 73, а Y = 132; X = 73, а Y = 133; X = 73, а Y = 134; X = 73, а Y = 135; X = 73, а Y = 136; X = 73, а Y = 137; X = 73, а Y = 138; X = 73, а Y = 139; X = 73, а Y = 140; X = 73, а Y = 141; X = 73, а Y = 142; X = 73, а Y = 143; X = 73, а Y = 144; X = 73, а Y = 145; X = 73, а Y = 146; X = 73, а Y = 147; X = 73, а Y = 148; X = 73, а Y = 149; X = 73, а Y = 150; X = 73, а Y = 151; X = 73, а Y = 152; X = 73, а Y = 153; X = 73, а Y = 154; X = 73, а Y = 155; X = 73, а Y = 156; X = 73, а Y = 157; X = 73, а Y = 158; X = 73, а Y = 159; X = 73, а Y = 160; X = 73, а Y = 161; X = 73, а Y = 162; X = 73, а Y = 163; X = 73, а Y = 164; X = 73, а Y = 165; X = 73, а Y = 166; X = 73, а Y = 167; X = 73, а Y = 168; X = 73, а Y = 169; X = 73, а Y = 170; X = 73, а Y = 171; X = 73, а Y = 172; X = 73, а Y = 173; X = 73, а Y = 174; X = 73, а Y = 175; X = 73, а Y = 176; X = 73, а Y = 177; X = 73, а Y = 178; X = 73, а Y = 179; X = 73, а Y = 180; X = 73, а Y = 181; X = 73, а Y = 182; X = 73, а Y = 183; X = 73, а Y = 184; X = 73, а Y = 185; X = 73, а Y = 186;
X = 74, а Y = 1; X = 74, а Y = 2; X = 74, а Y = 3; X = 74, а Y = 4; X = 74, а Y = 5; X = 74, а Y = 6; X = 74, а Y = 7; X = 74, а Y = 8; X = 74, а Y = 9; X = 74, а Y = 10; X = 74, а Y = 11; X = 74, а Y = 12; X = 74, а Y = 13; X = 74, а Y = 14; X = 74, а Y = 15; X = 74, а Y = 16; X = 74, а Y = 17; X = 74, а Y = 18; X = 74, а Y = 19; X = 74, а Y = 20; X = 74, а Y = 21; X = 74, а Y = 22; X = 74, а Y = 23; X = 74, а Y = 24; X = 74, а Y = 25; X = 74, а Y = 26; X = 74, а Y = 27; X = 74, а Y = 28; X = 74, а Y = 29; X = 74, а Y = 30; X = 74, а Y = 31; X = 74, а Y = 32; X = 74, а Y = 33; X = 74, а Y = 34; X = 74, а Y = 35; X = 74, а Y = 36; X = 74, а Y = 37; X = 74, а Y = 38; X = 74, а Y = 39; X = 74, а Y = 40; X = 74, а Y = 41; X = 74, а Y = 42; X = 74, а Y = 43; X = 74, а Y = 44; X = 74, а Y = 45; X = 74, а Y = 46; X = 74, а Y = 47; X = 74, а Y = 48; X = 74, а Y = 49; X = 74, а Y = 50; X = 74, а Y = 51; X = 74, а Y = 52; X = 74, а Y = 53; X = 74, а Y = 54; X = 74, а Y = 55; X = 74, а Y = 56; X = 74, а Y = 57; X = 74, а Y = 58; X = 74, а Y = 59; X = 74, а Y = 60; X = 74, а Y = 61; X = 74, а Y = 62; X = 74, а Y = 63; X = 74, а Y = 64; X = 74, а Y = 65; X = 74, а Y = 66; X = 74, а Y = 67; X = 74, а Y = 68; X = 74, а Y = 69; X = 74, а Y = 70; X = 74, а Y = 71; X = 74, а Y = 72; X = 74, а Y = 73; X = 74, а Y = 74; X = 74, а Y = 75; X = 74, а Y = 76; X = 74, а Y = 77; X = 74, а Y = 78; X = 74, а Y = 79; X = 74, а Y = 80; X = 74, а Y = 81; X = 74, а Y = 82; X = 74, а Y = 83; X = 74, а Y = 84; X = 74, а Y = 85; X = 74, а Y = 86; X = 74, а Y = 87; X = 74, а Y = 88; X = 74, а Y = 89; X = 74, а Y = 90; X = 74, а Y = 91; X = 74, а Y = 92; X = 74, а Y = 93; X = 74, а Y = 94; X = 74, а Y = 95; X = 74, а Y = 96; X = 74, а Y = 97; X = 74, а Y = 98; X = 74, а Y = 99; X = 74, а Y = 100; X = 74, а Y = 101; X = 74, а Y = 102; X = 74, а Y = 103; X = 74, а Y = 104; X = 74, а Y = 105; X = 74, а Y = 106; X = 74, а Y = 107; X = 74, а Y = 108; X = 74, а Y = 109; X = 74, а Y = 110; X = 74, а Y = 111; X = 74, а Y = 112; X = 74, а Y = 113; X = 74, а Y = 114; X = 74, а Y = 115; X = 74, а Y = 116; X = 74, а Y = 117; X = 74, а Y = 118; X = 74, а Y = 119; X = 74, а Y = 120; X = 74, а Y = 121; X = 74, а Y = 122; X = 74, а Y = 123; X = 74, а Y = 124; X = 74, а Y = 125; X = 74, а Y = 126; X = 74, а Y = 127; X = 74, а Y = 128; X = 74, а Y = 129; X = 74, а Y = 130; X = 74, а Y = 131; X = 74, а Y = 132; X = 74, а Y = 133; X = 74, а Y = 134; X = 74, а Y = 135; X = 74, а Y = 136; X = 74, а Y = 137; X = 74, а Y = 138; X = 74, а Y = 139; X = 74, а Y = 140; X = 74, а Y = 141; X = 74, а Y = 142; X = 74, а Y = 143; X = 74, а Y = 144; X = 74, а Y = 145; X = 74, а Y = 146; X = 74, а Y = 147; X = 74, а Y = 148; X = 74, а Y = 149; X = 74, а Y = 150; X = 74, а Y = 151; X = 74, а Y = 152; X = 74, а Y = 153; X = 74, а Y = 154; X = 74, а Y = 155; X = 74, а Y = 156; X = 74, а Y = 157; X = 74, а Y = 158; X = 74, а Y = 159; X = 74, а Y = 160; X = 74, а Y = 161; X = 74, а Y = 162; X = 74, а Y = 163; X = 74, а Y = 164; X = 74, а Y = 165; X = 74, а Y = 166; X = 74, а Y = 167; X = 74, а Y = 168; X = 74, а Y = 169; X = 74, а Y = 170; X = 74, а Y = 171; X = 74, а Y = 172; X = 74, а Y = 173; X = 74, а Y = 174; X = 74, а Y = 175; X = 74, а Y = 176; X = 74, а Y = 177; X = 74, а Y = 178; X = 74, а Y = 179; X = 74, а Y = 180; X = 74, а Y = 181; X = 74, а Y = 182; X = 74, а Y = 183; X = 74, а Y = 184; X = 74, а Y = 185; X = 74, а Y = 186;
X = 75, а Y = 1; X = 75, а Y = 2; X = 75, а Y = 3; X = 75, а Y = 4; X = 75, а Y = 5; X = 75, а Y = 6; X = 75, а Y = 7; X = 75, а Y = 8; X = 75, а Y = 9; X = 75, а Y = 10; X = 75, а Y = 11; X = 75, а Y = 12; X = 75, а Y = 13; X = 75, а Y = 14; X = 75, а Y = 15; X = 75, а Y = 16; X = 75, а Y = 17; X = 75, а Y = 18; X = 75, а Y = 19; X = 75, а Y = 20; X = 75, а Y = 21; X = 75, а Y = 22; X = 75, а Y = 23; X = 75, а Y = 24; X = 75, а Y = 25; X = 75, а Y = 26; X = 75, а Y = 27; X = 75, а Y = 28; X = 75, а Y = 29; X = 75, а Y = 30; X = 75, а Y = 31; X = 75, а Y = 32; X = 75, а Y = 33; X = 75, а Y = 34; X = 75, а Y = 35; X = 75, а Y = 36; X = 75, а Y = 37; X = 75, а Y = 38; X = 75, а Y = 39; X = 75, а Y = 40; X = 75, а Y = 41; X = 75, а Y = 42; X = 75, а Y = 43; X = 75, а Y = 44; X = 75, а Y = 45; X = 75, а Y = 46; X = 75, а Y = 47; X = 75, а Y = 48; X = 75, а Y = 49; X = 75, а Y = 50; X = 75, а Y = 51; X = 75, а Y = 52; X = 75, а Y = 53; X = 75, а Y = 54; X = 75, а Y = 55; X = 75, а Y = 56; X = 75, а Y = 57; X = 75, а Y = 58; X = 75, а Y = 59; X = 75, а Y = 60; X = 75, а Y = 61; X = 75, а Y = 62; X = 75, а Y = 63; X = 75, а Y = 64; X = 75, а Y = 65; X = 75, а Y = 66; X = 75, а Y = 67; X = 75, а Y = 68; X = 75, а Y = 69; X = 75, а Y = 70; X = 75, а Y = 71; X = 75, а Y = 72; X = 75, а Y = 73; X = 75, а Y = 74; X = 75, а Y = 75; X = 75, а Y = 76; X = 75, а Y = 77; X = 75, а Y = 78; X = 75, а Y = 79; X = 75, а Y = 80; X = 75, а Y = 81; X = 75, а Y = 82; X = 75, а Y = 83; X = 75, а Y = 84; X = 75, а Y = 85; X = 75, а Y = 86; X = 75, а Y = 87; X = 75, а Y = 88; X = 75, а Y = 89; X = 75, а Y = 90; X = 75, а Y = 91; X = 75, а Y = 92; X = 75, а Y = 93; X = 75, а Y = 94; X = 75, а Y = 95; X = 75, а Y = 96; X = 75, а Y = 97; X = 75, а Y = 98; X = 75, а Y = 99; X = 75, а Y = 100; X = 75, а Y = 101; X = 75, а Y = 102; X = 75, а Y = 103; X = 75, а Y = 104; X = 75, а Y = 105; X = 75, а Y = 106; X = 75, а Y = 107; X = 75, а Y = 108; X = 75, а Y = 109; X = 75, а Y = 110; X = 75, а Y = 111; X = 75, а Y = 112; X = 75, а Y = 113; X = 75, а Y = 114; X = 75, а Y = 115; X = 75, а Y = 116; X = 75, а Y = 117; X = 75, а Y = 118; X = 75, а Y = 119; X = 75, а Y = 120; X = 75, а Y = 121; X = 75, а Y = 122; X = 75, а Y = 123; X = 75, а Y = 124; X = 75, а Y = 125; X = 75, а Y = 126; X = 75, а Y = 127; X = 75, а Y = 128; X = 75, а Y = 129; X = 75, а Y = 130; X = 75, а Y = 131; X = 75, а Y = 132; X = 75, а Y = 133; X = 75, а Y = 134; X = 75, а Y = 135; X = 75, а Y = 136; X = 75, а Y = 137; X = 75, а Y = 138; X = 75, а Y = 139; X = 75, а Y = 140; X = 75, а Y = 141; X = 75, а Y = 142; X = 75, а Y = 143; X = 75, а Y = 144; X = 75, а Y = 145; X = 75, а Y = 146; X = 75, а Y = 147; X = 75, а Y = 148; X = 75, а Y = 149; X = 75, а Y = 150; X = 75, а Y = 151; X = 75, а Y = 152; X = 75, а Y = 153; X = 75, а Y = 154; X = 75, а Y = 155; X = 75, а Y = 156; X = 75, а Y = 157; X = 75, а Y = 158; X = 75, а Y = 159; X = 75, а Y = 160; X = 75, а Y = 161; X = 75, а Y = 162; X = 75, а Y = 163; X = 75, а Y = 164; X = 75, а Y = 165; X = 75, а Y = 166; X = 75, а Y = 167; X = 75, а Y = 168; X = 75, а Y = 169; X = 75, а Y = 170; X = 75, а Y = 171; X = 75, а Y = 172; X = 75, а Y = 173; X = 75, а Y = 174; X = 75, а Y = 175; X = 75, а Y = 176; X = 75, а Y = 177; X = 75, а Y = 178; X = 75, а Y = 179; X = 75, а Y = 180; X = 75, а Y = 181; X = 75, а Y = 182; X = 75, а Y = 183; X = 75, а Y = 184; X = 75, а Y = 185; X = 75, а Y = 186;
X = 76, а Y = 1; X = 76, а Y = 2; X = 76, а Y = 3; X = 76, а Y = 4; X = 76, а Y = 5; X = 76, а Y = 6; X = 76, а Y = 7; X = 76, а Y = 8; X = 76, а Y = 9; X = 76, а Y = 10; X = 76, а Y = 11; X = 76, а Y = 12; X = 76, а Y = 13; X = 76, а Y = 14; X = 76, а Y = 15; X = 76, а Y = 16; X = 76, а Y = 17; X = 76, а Y = 18; X = 76, а Y = 19; X = 76, а Y = 20; X = 76, а Y = 21; X = 76, а Y = 22; X = 76, а Y = 23; X = 76, а Y = 24; X = 76, а Y = 25; X = 76, а Y = 26; X = 76, а Y = 27; X = 76, а Y = 28; X = 76, а Y = 29; X = 76, а Y = 30; X = 76, а Y = 31; X = 76, а Y = 32; X = 76, а Y = 33; X = 76, а Y = 34; X = 76, а Y = 35; X = 76, а Y = 36; X = 76, а Y = 37; X = 76, а Y = 38; X = 76, а Y = 39; X = 76, а Y = 40; X = 76, а Y = 41; X = 76, а Y = 42; X = 76, а Y = 43; X = 76, а Y = 44; X = 76, а Y = 45; X = 76, а Y = 46; X = 76, а Y = 47; X = 76, а Y = 48; X = 76, а Y = 49; X = 76, а Y = 50; X = 76, а Y = 51; X = 76, а Y = 52; X = 76, а Y = 53; X = 76, а Y = 54; X = 76, а Y = 55; X = 76, а Y = 56; X = 76, а Y = 57; X = 76, а Y = 58; X = 76, а Y = 59; X = 76, а Y = 60; X = 76, а Y = 61; X = 76, а Y = 62; X = 76, а Y = 63; X = 76, а Y = 64; X = 76, а Y = 65; X = 76, а Y = 66; X = 76, а Y = 67; X = 76, а Y = 68; X = 76, а Y = 69; X = 76, а Y = 70; X = 76, а Y = 71; X = 76, а Y = 72; X = 76, а Y = 73; X = 76, а Y = 74; X = 76, а Y = 75; X = 76, а Y = 76; X = 76, а Y = 77; X = 76, а Y = 78; X = 76, а Y = 79; X = 76, а Y = 80; X = 76, а Y = 81; X = 76, а Y = 82; X = 76, а Y = 83; X = 76, а Y = 84; X = 76, а Y = 85; X = 76, а Y = 86; X = 76, а Y = 87; X = 76, а Y = 88; X = 76, а Y = 89; X = 76, а Y = 90; X = 76, а Y = 91; X = 76, а Y = 92; X = 76, а Y = 93; X = 76, а Y = 94; X = 76, а Y = 95; X = 76, а Y = 96; X = 76, а Y = 97; X = 76, а Y = 98; X = 76, а Y = 99; X = 76, а Y = 100; X = 76, а Y = 101; X = 76, а Y = 102; X = 76, а Y = 103; X = 76, а Y = 104; X = 76, а Y = 105; X = 76, а Y = 106; X = 76, а Y = 107; X = 76, а Y = 108; X = 76, а Y = 109; X = 76, а Y = 110; X = 76, а Y = 111; X = 76, а Y = 112; X = 76, а Y = 113; X = 76, а Y = 114; X = 76, а Y = 115; X = 76, а Y = 116; X = 76, а Y = 117; X = 76, а Y = 118; X = 76, а Y = 119; X = 76, а Y = 120; X = 76, а Y = 121; X = 76, а Y = 122; X = 76, а Y = 123; X = 76, а Y = 124; X = 76, а Y = 125; X = 76, а Y = 126; X = 76, а Y = 127; X = 76, а Y = 128; X = 76, а Y = 129; X = 76, а Y = 130; X = 76, а Y = 131; X = 76, а Y = 132; X = 76, а Y = 133; X = 76, а Y = 134; X = 76, а Y = 135; X = 76, а Y = 136; X = 76, а Y = 137; X = 76, а Y = 138; X = 76, а Y = 139; X = 76, а Y = 140; X = 76, а Y = 141; X = 76, а Y = 142; X = 76, а Y = 143; X = 76, а Y = 144; X = 76, а Y = 145; X = 76, а Y = 146; X = 76, а Y = 147; X = 76, а Y = 148; X = 76, а Y = 149; X = 76, а Y = 150; X = 76, а Y = 151; X = 76, а Y = 152; X = 76, а Y = 153; X = 76, а Y = 154; X = 76, а Y = 155; X = 76, а Y = 156; X = 76, а Y = 157; X = 76, а Y = 158; X = 76, а Y = 159; X = 76, а Y = 160; X = 76, а Y = 161; X = 76, а Y = 162; X = 76, а Y = 163; X = 76, а Y = 164; X = 76, а Y = 165; X = 76, а Y = 166; X = 76, а Y = 167; X = 76, а Y = 168; X = 76, а Y = 169; X = 76, а Y = 170; X = 76, а Y = 171; X = 76, а Y = 172; X = 76, а Y = 173; X = 76, а Y = 174; X = 76, а Y = 175; X = 76, а Y = 176; X = 76, а Y = 177; X = 76, а Y = 178; X = 76, а Y = 179; X = 76, а Y = 180; X = 76, а Y = 181; X = 76, а Y = 182; X = 76, а Y = 183; X = 76, а Y = 184; X = 76, а Y = 185; X = 76, а Y = 186;
X = 77, а Y = 1; X = 77, а Y = 2; X = 77, а Y = 3; X = 77, а Y = 4; X = 77, а Y = 5; X = 77, а Y = 6; X = 77, а Y = 7; X = 77, а Y = 8; X = 77, а Y = 9; X = 77, а Y = 10; X = 77, а Y = 11; X = 77, а Y = 12; X = 77, а Y = 13; X = 77, а Y = 14; X = 77, а Y = 15; X = 77, а Y = 16; X = 77, а Y = 17; X = 77, а Y = 18; X = 77, а Y = 19; X = 77, а Y = 20; X = 77, а Y = 21; X = 77, а Y = 22; X = 77, а Y = 23; X = 77, а Y = 24; X = 77, а Y = 25; X = 77, а Y = 26; X = 77, а Y = 27; X = 77, а Y = 28; X = 77, а Y = 29; X = 77, а Y = 30; X = 77, а Y = 31; X = 77, а Y = 32; X = 77, а Y = 33; X = 77, а Y = 34; X = 77, а Y = 35; X = 77, а Y = 36; X = 77, а Y = 37; X = 77, а Y = 38; X = 77, а Y = 39; X = 77, а Y = 40; X = 77, а Y = 41; X = 77, а Y = 42; X = 77, а Y = 43; X = 77, а Y = 44; X = 77, а Y = 45; X = 77, а Y = 46; X = 77, а Y = 47; X = 77, а Y = 48; X = 77, а Y = 49; X = 77, а Y = 50; X = 77, а Y = 51; X = 77, а Y = 52; X = 77, а Y = 53; X = 77, а Y = 54; X = 77, а Y = 55; X = 77, а Y = 56; X = 77, а Y = 57; X = 77, а Y = 58; X = 77, а Y = 59; X = 77, а Y = 60; X = 77, а Y = 61; X = 77, а Y = 62; X = 77, а Y = 63; X = 77, а Y = 64; X = 77, а Y = 65; X = 77, а Y = 66; X = 77, а Y = 67; X = 77, а Y = 68; X = 77, а Y = 69; X = 77, а Y = 70; X = 77, а Y = 71; X = 77, а Y = 72; X = 77, а Y = 73; X = 77, а Y = 74; X = 77, а Y = 75; X = 77, а Y = 76; X = 77, а Y = 77; X = 77, а Y = 78; X = 77, а Y = 79; X = 77, а Y = 80; X = 77, а Y = 81; X = 77, а Y = 82; X = 77, а Y = 83; X = 77, а Y = 84; X = 77, а Y = 85; X = 77, а Y = 86; X = 77, а Y = 87; X = 77, а Y = 88; X = 77, а Y = 89; X = 77, а Y = 90; X = 77, а Y = 91; X = 77, а Y = 92; X = 77, а Y = 93; X = 77, а Y = 94; X = 77, а Y = 95; X = 77, а Y = 96; X = 77, а Y = 97; X = 77, а Y = 98; X = 77, а Y = 99; X = 77, а Y = 100; X = 77, а Y = 101; X = 77, а Y = 102; X = 77, а Y = 103; X = 77, а Y = 104; X = 77, а Y = 105; X = 77, а Y = 106; X = 77, а Y = 107; X = 77, а Y = 108; X = 77, а Y = 109; X = 77, а Y = 110; X = 77, а Y = 111; X = 77, а Y = 112; X = 77, а Y = 113; X = 77, а Y = 114; X = 77, а Y = 115; X = 77, а Y = 116; X = 77, а Y = 117; X = 77, а Y = 118; X = 77, а Y = 119; X = 77, а Y = 120; X = 77, а Y = 121; X = 77, а Y = 122; X = 77, а Y = 123; X = 77, а Y = 124; X = 77, а Y = 125; X = 77, а Y = 126; X = 77, а Y = 127; X = 77, а Y = 128; X = 77, а Y = 129; X = 77, а Y = 130; X = 77, а Y = 131; X = 77, а Y = 132; X = 77, а Y = 133; X = 77, а Y = 134; X = 77, а Y = 135; X = 77, а Y = 136; X = 77, а Y = 137; X = 77, а Y = 138; X = 77, а Y = 139; X = 77, а Y = 140; X = 77, а Y = 141; X = 77, а Y = 142; X = 77, а Y = 143; X = 77, а Y = 144; X = 77, а Y = 145; X = 77, а Y = 146; X = 77, а Y = 147; X = 77, а Y = 148; X = 77, а Y = 149; X = 77, а Y = 150; X = 77, а Y = 151; X = 77, а Y = 152; X = 77, а Y = 153; X = 77, а Y = 154; X = 77, а Y = 155; X = 77, а Y = 156; X = 77, а Y = 157; X = 77, а Y = 158; X = 77, а Y = 159; X = 77, а Y = 160; X = 77, а Y = 161; X = 77, а Y = 162; X = 77, а Y = 163; X = 77, а Y = 164; X = 77, а Y = 165; X = 77, а Y = 166; X = 77, а Y = 167; X = 77, а Y = 168; X = 77, а Y = 169; X = 77, а Y = 170; X = 77, а Y = 171; X = 77, а Y = 172; X = 77, а Y = 173; X = 77, а Y = 174; X = 77, а Y = 175; X = 77, а Y = 176; X = 77, а Y = 177; X = 77, а Y = 178; X = 77, а Y = 179; X = 77, а Y = 180; X = 77, а Y = 181; X = 77, а Y = 182; X = 77, а Y = 183; X = 77, а Y = 184; X = 77, а Y = 185; X = 77, а Y = 186;
X = 78, а Y = 1; X = 78, а Y = 2; X = 78, а Y = 3; X = 78, а Y = 4; X = 78, а Y = 5; X = 78, а Y = 6; X = 78, а Y = 7; X = 78, а Y = 8; X = 78, а Y = 9; X = 78, а Y = 10; X = 78, а Y = 11; X = 78, а Y = 12; X = 78, а Y = 13; X = 78, а Y = 14; X = 78, а Y = 15; X = 78, а Y = 16; X = 78, а Y = 17; X = 78, а Y = 18; X = 78, а Y = 19; X = 78, а Y = 20; X = 78, а Y = 21; X = 78, а Y = 22; X = 78, а Y = 23; X = 78, а Y = 24; X = 78, а Y = 25; X = 78, а Y = 26; X = 78, а Y = 27; X = 78, а Y = 28; X = 78, а Y = 29; X = 78, а Y = 30; X = 78, а Y = 31; X = 78, а Y = 32; X = 78, а Y = 33; X = 78, а Y = 34; X = 78, а Y = 35; X = 78, а Y = 36; X = 78, а Y = 37; X = 78, а Y = 38; X = 78, а Y = 39; X = 78, а Y = 40; X = 78, а Y = 41; X = 78, а Y = 42; X = 78, а Y = 43; X = 78, а Y = 44; X = 78, а Y = 45; X = 78, а Y = 46; X = 78, а Y = 47; X = 78, а Y = 48; X = 78, а Y = 49; X = 78, а Y = 50; X = 78, а Y = 51; X = 78, а Y = 52; X = 78, а Y = 53; X = 78, а Y = 54; X = 78, а Y = 55; X = 78, а Y = 56; X = 78, а Y = 57; X = 78, а Y = 58; X = 78, а Y = 59; X = 78, а Y = 60; X = 78, а Y = 61; X = 78, а Y = 62; X = 78, а Y = 63; X = 78, а Y = 64; X = 78, а Y = 65; X = 78, а Y = 66; X = 78, а Y = 67; X = 78, а Y = 68; X = 78, а Y = 69; X = 78, а Y = 70; X = 78, а Y = 71; X = 78, а Y = 72; X = 78, а Y = 73; X = 78, а Y = 74; X = 78, а Y = 75; X = 78, а Y = 76; X = 78, а Y = 77; X = 78, а Y = 78; X = 78, а Y = 79; X = 78, а Y = 80; X = 78, а Y = 81; X = 78, а Y = 82; X = 78, а Y = 83; X = 78, а Y = 84; X = 78, а Y = 85; X = 78, а Y = 86; X = 78, а Y = 87; X = 78, а Y = 88; X = 78, а Y = 89; X = 78, а Y = 90; X = 78, а Y = 91; X = 78, а Y = 92; X = 78, а Y = 93; X = 78, а Y = 94; X = 78, а Y = 95; X = 78, а Y = 96; X = 78, а Y = 97; X = 78, а Y = 98; X = 78, а Y = 99; X = 78, а Y = 100; X = 78, а Y = 101; X = 78, а Y = 102; X = 78, а Y = 103; X = 78, а Y = 104; X = 78, а Y = 105; X = 78, а Y = 106; X = 78, а Y = 107; X = 78, а Y = 108; X = 78, а Y = 109; X = 78, а Y = 110; X = 78, а Y = 111; X = 78, а Y = 112; X = 78, а Y = 113; X = 78, а Y = 114; X = 78, а Y = 115; X = 78, а Y = 116; X = 78, а Y = 117; X = 78, а Y = 118; X = 78, а Y = 119; X = 78, а Y = 120; X = 78, а Y = 121; X = 78, а Y = 122; X = 78, а Y = 123; X = 78, а Y = 124; X = 78, а Y = 125; X = 78, а Y = 126; X = 78, а Y = 127; X = 78, а Y = 128; X = 78, а Y = 129; X = 78, а Y = 130; X = 78, а Y = 131; X = 78, а Y = 132; X = 78, а Y = 133; X = 78, а Y = 134; X = 78, а Y = 135; X = 78, а Y = 136; X = 78, а Y = 137; X = 78, а Y = 138; X = 78, а Y = 139; X = 78, а Y = 140; X = 78, а Y = 141; X = 78, а Y = 142; X = 78, а Y = 143; X = 78, а Y = 144; X = 78, а Y = 145; X = 78, а Y = 146; X = 78, а Y = 147; X = 78, а Y = 148; X = 78, а Y = 149; X = 78, а Y = 150; X = 78, а Y = 151; X = 78, а Y = 152; X = 78, а Y = 153; X = 78, а Y = 154; X = 78, а Y = 155; X = 78, а Y = 156; X = 78, а Y = 157; X = 78, а Y = 158; X = 78, а Y = 159; X = 78, а Y = 160; X = 78, а Y = 161; X = 78, а Y = 162; X = 78, а Y = 163; X = 78, а Y = 164; X = 78, а Y = 165; X = 78, а Y = 166; X = 78, а Y = 167; X = 78, а Y = 168; X = 78, а Y = 169; X = 78, а Y = 170; X = 78, а Y = 171; X = 78, а Y = 172; X = 78, а Y = 173; X = 78, а Y = 174; X = 78, а Y = 175; X = 78, а Y = 176; X = 78, а Y = 177; X = 78, а Y = 178; X = 78, а Y = 179; X = 78, а Y = 180; X = 78, а Y = 181; X = 78, а Y = 182; X = 78, а Y = 183; X = 78, а Y = 184; X = 78, а Y = 185; X = 78, а Y = 186;
X = 79, а Y = 1; X = 79, а Y = 2; X = 79, а Y = 3; X = 79, а Y = 4; X = 79, а Y = 5; X = 79, а Y = 6; X = 79, а Y = 7; X = 79, а Y = 8; X = 79, а Y = 9; X = 79, а Y = 10; X = 79, а Y = 11; X = 79, а Y = 12; X = 79, а Y = 13; X = 79, а Y = 14; X = 79, а Y = 15; X = 79, а Y = 16; X = 79, а Y = 17; X = 79, а Y = 18; X = 79, а Y = 19; X = 79, а Y = 20; X = 79, а Y = 21; X = 79, а Y = 22; X = 79, а Y = 23; X = 79, а Y = 24; X = 79, а Y = 25; X = 79, а Y = 26; X = 79, а Y = 27; X = 79, а Y = 28; X = 79, а Y = 29; X = 79, а Y = 30; X = 79, а Y = 31; X = 79, а Y = 32; X = 79, а Y = 33; X = 79, а Y = 34; X = 79, а Y = 35; X = 79, а Y = 36; X = 79, а Y = 37; X = 79, а Y = 38; X = 79, а Y = 39; X = 79, а Y = 40; X = 79, а Y = 41; X = 79, а Y = 42; X = 79, а Y = 43; X = 79, а Y = 44; X = 79, а Y = 45; X = 79, а Y = 46; X = 79, а Y = 47; X = 79, а Y = 48; X = 79, а Y = 49; X = 79, а Y = 50; X = 79, а Y = 51; X = 79, а Y = 52; X = 79, а Y = 53; X = 79, а Y = 54; X = 79, а Y = 55; X = 79, а Y = 56; X = 79, а Y = 57; X = 79, а Y = 58; X = 79, а Y = 59; X = 79, а Y = 60; X = 79, а Y = 61; X = 79, а Y = 62; X = 79, а Y = 63; X = 79, а Y = 64; X = 79, а Y = 65; X = 79, а Y = 66; X = 79, а Y = 67; X = 79, а Y = 68; X = 79, а Y = 69; X = 79, а Y = 70; X = 79, а Y = 71; X = 79, а Y = 72; X = 79, а Y = 73; X = 79, а Y = 74; X = 79, а Y = 75; X = 79, а Y = 76; X = 79, а Y = 77; X = 79, а Y = 78; X = 79, а Y = 79; X = 79, а Y = 80; X = 79, а Y = 81; X = 79, а Y = 82; X = 79, а Y = 83; X = 79, а Y = 84; X = 79, а Y = 85; X = 79, а Y = 86; X = 79, а Y = 87; X = 79, а Y = 88; X = 79, а Y = 89; X = 79, а Y = 90; X = 79, а Y = 91; X = 79, а Y = 92; X = 79, а Y = 93; X = 79, а Y = 94; X = 79, а Y = 95; X = 79, а Y = 96; X = 79, а Y = 97; X = 79, а Y = 98; X = 79, а Y = 99; X = 79, а Y = 100; X = 79, а Y = 101; X = 79, а Y = 102; X = 79, а Y = 103; X = 79, а Y = 104; X = 79, а Y = 105; X = 79, а Y = 106; X = 79, а Y = 107; X = 79, а Y = 108; X = 79, а Y = 109; X = 79, а Y = 110; X = 79, а Y = 111; X = 79, а Y = 112; X = 79, а Y = 113; X = 79, а Y = 114; X = 79, а Y = 115; X = 79, а Y = 116; X = 79, а Y = 117; X = 79, а Y = 118; X = 79, а Y = 119; X = 79, а Y = 120; X = 79, а Y = 121; X = 79, а Y = 122; X = 79, а Y = 123; X = 79, а Y = 124; X = 79, а Y = 125; X = 79, а Y = 126; X = 79, а Y = 127; X = 79, а Y = 128; X = 79, а Y = 129; X = 79, а Y = 130; X = 79, а Y = 131; X = 79, а Y = 132; X = 79, а Y = 133; X = 79, а Y = 134; X = 79, а Y = 135; X = 79, а Y = 136; X = 79, а Y = 137; X = 79, а Y = 138; X = 79, а Y = 139; X = 79, а Y = 140; X = 79, а Y = 141; X = 79, а Y = 142; X = 79, а Y = 143; X = 79, а Y = 144; X = 79, а Y = 145; X = 79, а Y = 146; X = 79, а Y = 147; X = 79, а Y = 148; X = 79, а Y = 149; X = 79, а Y = 150; X = 79, а Y = 151; X = 79, а Y = 152; X = 79, а Y = 153; X = 79, а Y = 154; X = 79, а Y = 155; X = 79, а Y = 156; X = 79, а Y = 157; X = 79, а Y = 158; X = 79, а Y = 159; X = 79, а Y = 160; X = 79, а Y = 161; X = 79, а Y = 162; X = 79, а Y = 163; X = 79, а Y = 164; X = 79, а Y = 165; X = 79, а Y = 166; X = 79, а Y = 167; X = 79, а Y = 168; X = 79, а Y = 169; X = 79, а Y = 170; X = 79, а Y = 171; X = 79, а Y = 172; X = 79, а Y = 173; X = 79, а Y = 174; X = 79, а Y = 175; X = 79, а Y = 176; X = 79, а Y = 177; X = 79, а Y = 178; X = 79, а Y = 179; X = 79, а Y = 180; X = 79, а Y = 181; X = 79, а Y = 182; X = 79, а Y = 183; X = 79, а Y = 184; X = 79, а Y = 185; X = 79, а Y = 186;
X = 80, а Y = 1; X = 80, а Y = 2; X = 80, а Y = 3; X = 80, а Y = 4; X = 80, а Y = 5; X = 80, а Y = 6; X = 80, а Y = 7; X = 80, а Y = 8; X = 80, а Y = 9; X = 80, а Y = 10; X = 80, а Y = 11; X = 80, а Y = 12; X = 80, а Y = 13; X = 80, а Y = 14; X = 80, а Y = 15; X = 80, а Y = 16; X = 80, а Y = 17; X = 80, а Y = 18; X = 80, а Y = 19; X = 80, а Y = 20; X = 80, а Y = 21; X = 80, а Y = 22; X = 80, а Y = 23; X = 80, а Y = 24; X = 80, а Y = 25; X = 80, а Y = 26; X = 80, а Y = 27; X = 80, а Y = 28; X = 80, а Y = 29; X = 80, а Y = 30; X = 80, а Y = 31; X = 80, а Y = 32; X = 80, а Y = 33; X = 80, а Y = 34; X = 80, а Y = 35; X = 80, а Y = 36; X = 80, а Y = 37; X = 80, а Y = 38; X = 80, а Y = 39; X = 80, а Y = 40; X = 80, а Y = 41; X = 80, а Y = 42; X = 80, а Y = 43; X = 80, а Y = 44; X = 80, а Y = 45; X = 80, а Y = 46; X = 80, а Y = 47; X = 80, а Y = 48; X = 80, а Y = 49; X = 80, а Y = 50; X = 80, а Y = 51; X = 80, а Y = 52; X = 80, а Y = 53; X = 80, а Y = 54; X = 80, а Y = 55; X = 80, а Y = 56; X = 80, а Y = 57; X = 80, а Y = 58; X = 80, а Y = 59; X = 80, а Y = 60; X = 80, а Y = 61; X = 80, а Y = 62; X = 80, а Y = 63; X = 80, а Y = 64; X = 80, а Y = 65; X = 80, а Y = 66; X = 80, а Y = 67; X = 80, а Y = 68; X = 80, а Y = 69; X = 80, а Y = 70; X = 80, а Y = 71; X = 80, а Y = 72; X = 80, а Y = 73; X = 80, а Y = 74; X = 80, а Y = 75; X = 80, а Y = 76; X = 80, а Y = 77; X = 80, а Y = 78; X = 80, а Y = 79; X = 80, а Y = 80; X = 80, а Y = 81; X = 80, а Y = 82; X = 80, а Y = 83; X = 80, а Y = 84; X = 80, а Y = 85; X = 80, а Y = 86; X = 80, а Y = 87; X = 80, а Y = 88; X = 80, а Y = 89; X = 80, а Y = 90; X = 80, а Y = 91; X = 80, а Y = 92; X = 80, а Y = 93; X = 80, а Y = 94; X = 80, а Y = 95; X = 80, а Y = 96; X = 80, а Y = 97; X = 80, а Y = 98; X = 80, а Y = 99; X = 80, а Y = 100; X = 80, а Y = 101; X = 80, а Y = 102; X = 80, а Y = 103; X = 80, а Y = 104; X = 80, а Y = 105; X = 80, а Y = 106; X = 80, а Y = 107; X = 80, а Y = 108; X = 80, а Y = 109; X = 80, а Y = 110; X = 80, а Y = 111; X = 80, а Y = 112; X = 80, а Y = 113; X = 80, а Y = 114; X = 80, а Y = 115; X = 80, а Y = 116; X = 80, а Y = 117; X = 80, а Y = 118; X = 80, а Y = 119; X = 80, а Y = 120; X = 80, а Y = 121; X = 80, а Y = 122; X = 80, а Y = 123; X = 80, а Y = 124; X = 80, а Y = 125; X = 80, а Y = 126; X = 80, а Y = 127; X = 80, а Y = 128; X = 80, а Y = 129; X = 80, а Y = 130; X = 80, а Y = 131; X = 80, а Y = 132; X = 80, а Y = 133; X = 80, а Y = 134; X = 80, а Y = 135; X = 80, а Y = 136; X = 80, а Y = 137; X = 80, а Y = 138; X = 80, а Y = 139; X = 80, а Y = 140; X = 80, а Y = 141; X = 80, а Y = 142; X = 80, а Y = 143; X = 80, а Y = 144; X = 80, а Y = 145; X = 80, а Y = 146; X = 80, а Y = 147; X = 80, а Y = 148; X = 80, а Y = 149; X = 80, а Y = 150; X = 80, а Y = 151; X = 80, а Y = 152; X = 80, а Y = 153; X = 80, а Y = 154; X = 80, а Y = 155; X = 80, а Y = 156; X = 80, а Y = 157; X = 80, а Y = 158; X = 80, а Y = 159; X = 80, а Y = 160; X = 80, а Y = 161; X = 80, а Y = 162; X = 80, а Y = 163; X = 80, а Y = 164; X = 80, а Y = 165; X = 80, а Y = 166; X = 80, а Y = 167; X = 80, а Y = 168; X = 80, а Y = 169; X = 80, а Y = 170; X = 80, а Y = 171; X = 80, а Y = 172; X = 80, а Y = 173; X = 80, а Y = 174; X = 80, а Y = 175; X = 80, а Y = 176; X = 80, а Y = 177; X = 80, а Y = 178; X = 80, а Y = 179; X = 80, а Y = 180; X = 80, а Y = 181; X = 80, а Y = 182; X = 80, а Y = 183; X = 80, а Y = 184; X = 80, а Y = 185; X = 80, а Y = 186;
X = 81, а Y = 1; X = 81, а Y = 2; X = 81, а Y = 3; X = 81, а Y = 4; X = 81, а Y = 5; X = 81, а Y = 6; X = 81, а Y = 7; X = 81, а Y = 8; X = 81, а Y = 9; X = 81, а Y = 10; X = 81, а Y = 11; X = 81, а Y = 12; X = 81, а Y = 13; X = 81, а Y = 14; X = 81, а Y = 15; X = 81, а Y = 16; X = 81, а Y = 17; X = 81, а Y = 18; X = 81, а Y = 19; X = 81, а Y = 20; X = 81, а Y = 21; X = 81, а Y = 22; X = 81, а Y = 23; X = 81, а Y = 24; X = 81, а Y = 25; X = 81, а Y = 26; X = 81, а Y = 27; X = 81, а Y = 28; X = 81, а Y = 29; X = 81, а Y = 30; X = 81, а Y = 31; X = 81, а Y = 32; X = 81, а Y = 33; X = 81, а Y = 34; X = 81, а Y = 35; X = 81, а Y = 36; X = 81, а Y = 37; X = 81, а Y = 38; X = 81, а Y = 39; X = 81, а Y = 40; X = 81, а Y = 41; X = 81, а Y = 42; X = 81, а Y = 43; X = 81, а Y = 44; X = 81, а Y = 45; X = 81, а Y = 46; X = 81, а Y = 47; X = 81, а Y = 48; X = 81, а Y = 49; X = 81, а Y = 50; X = 81, а Y = 51; X = 81, а Y = 52; X = 81, а Y = 53; X = 81, а Y = 54; X = 81, а Y = 55; X = 81, а Y = 56; X = 81, а Y = 57; X = 81, а Y = 58; X = 81, а Y = 59; X = 81, а Y = 60; X = 81, а Y = 61; X = 81, а Y = 62; X = 81, а Y = 63; X = 81, а Y = 64; X = 81, а Y = 65; X = 81, а Y = 66; X = 81, а Y = 67; X = 81, а Y = 68; X = 81, а Y = 69; X = 81, а Y = 70; X = 81, а Y = 71; X = 81, а Y = 72; X = 81, а Y = 73; X = 81, а Y = 74; X = 81, а Y = 75; X = 81, а Y = 76; X = 81, а Y = 77; X = 81, а Y = 78; X = 81, а Y = 79; X = 81, а Y = 80; X = 81, а Y = 81; X = 81, а Y = 82; X = 81, а Y = 83; X = 81, а Y = 84; X = 81, а Y = 85; X = 81, а Y = 86; X = 81, а Y = 87; X = 81, а Y = 88; X = 81, а Y = 89; X = 81, а Y = 90; X = 81, а Y = 91; X = 81, а Y = 92; X = 81, а Y = 93; X = 81, а Y = 94; X = 81, а Y = 95; X = 81, а Y = 96; X = 81, а Y = 97; X = 81, а Y = 98; X = 81, а Y = 99; X = 81, а Y = 100; X = 81, а Y = 101; X = 81, а Y = 102; X = 81, а Y = 103; X = 81, а Y = 104; X = 81, а Y = 105; X = 81, а Y = 106; X = 81, а Y = 107; X = 81, а Y = 108; X = 81, а Y = 109; X = 81, а Y = 110; X = 81, а Y = 111; X = 81, а Y = 112; X = 81, а Y = 113; X = 81, а Y = 114; X = 81, а Y = 115; X = 81, а Y = 116; X = 81, а Y = 117; X = 81, а Y = 118; X = 81, а Y = 119; X = 81, а Y = 120; X = 81, а Y = 121; X = 81, а Y = 122; X = 81, а Y = 123; X = 81, а Y = 124; X = 81, а Y = 125; X = 81, а Y = 126; X = 81, а Y = 127; X = 81, а Y = 128; X = 81, а Y = 129; X = 81, а Y = 130; X = 81, а Y = 131; X = 81, а Y = 132; X = 81, а Y = 133; X = 81, а Y = 134; X = 81, а Y = 135; X = 81, а Y = 136; X = 81, а Y = 137; X = 81, а Y = 138; X = 81, а Y = 139; X = 81, а Y = 140; X = 81, а Y = 141; X = 81, а Y = 142; X = 81, а Y = 143; X = 81, а Y = 144; X = 81, а Y = 145; X = 81, а Y = 146; X = 81, а Y = 147; X = 81, а Y = 148; X = 81, а Y = 149; X = 81, а Y = 150; X = 81, а Y = 151; X = 81, а Y = 152; X = 81, а Y = 153; X = 81, а Y = 154; X = 81, а Y = 155; X = 81, а Y = 156; X = 81, а Y = 157; X = 81, а Y = 158; X = 81, а Y = 159; X = 81, а Y = 160; X = 81, а Y = 161; X = 81, а Y = 162; X = 81, а Y = 163; X = 81, а Y = 164; X = 81, а Y = 165; X = 81, а Y = 166; X = 81, а Y = 167; X = 81, а Y = 168; X = 81, а Y = 169; X = 81, а Y = 170; X = 81, а Y = 171; X = 81, а Y = 172; X = 81, а Y = 173; X = 81, а Y = 174; X = 81, а Y = 175; X = 81, а Y = 176; X = 81, а Y = 177; X = 81, а Y = 178; X = 81, а Y = 179; X = 81, а Y = 180; X = 81, а Y = 181; X = 81, а Y = 182; X = 81, а Y = 183; X = 81, а Y = 184; X = 81, а Y = 185; X = 81, а Y = 186;
X = 82, а Y = 1; X = 82, а Y = 2; X = 82, а Y = 3; X = 82, а Y = 4; X = 82, а Y = 5; X = 82, а Y = 6; X = 82, а Y = 7; X = 82, а Y = 8; X = 82, а Y = 9; X = 82, а Y = 10; X = 82, а Y = 11; X = 82, а Y = 12; X = 82, а Y = 13; X = 82, а Y = 14; X = 82, а Y = 15; X = 82, а Y = 16; X = 82, а Y = 17; X = 82, а Y = 18; X = 82, а Y = 19; X = 82, а Y = 20; X = 82, а Y = 21; X = 82, а Y = 22; X = 82, а Y = 23; X = 82, а Y = 24; X = 82, а Y = 25; X = 82, а Y = 26; X = 82, а Y = 27; X = 82, а Y = 28; X = 82, а Y = 29; X = 82, а Y = 30; X = 82, а Y = 31; X = 82, а Y = 32; X = 82, а Y = 33; X = 82, а Y = 34; X = 82, а Y = 35; X = 82, а Y = 36; X = 82, а Y = 37; X = 82, а Y = 38; X = 82, а Y = 39; X = 82, а Y = 40; X = 82, а Y = 41; X = 82, а Y = 42; X = 82, а Y = 43; X = 82, а Y = 44; X = 82, а Y = 45; X = 82, а Y = 46; X = 82, а Y = 47; X = 82, а Y = 48; X = 82, а Y = 49; X = 82, а Y = 50; X = 82, а Y = 51; X = 82, а Y = 52; X = 82, а Y = 53; X = 82, а Y = 54; X = 82, а Y = 55; X = 82, а Y = 56; X = 82, а Y = 57; X = 82, а Y = 58; X = 82, а Y = 59; X = 82, а Y = 60; X = 82, а Y = 61; X = 82, а Y = 62; X = 82, а Y = 63; X = 82, а Y = 64; X = 82, а Y = 65; X = 82, а Y = 66; X = 82, а Y = 67; X = 82, а Y = 68; X = 82, а Y = 69; X = 82, а Y = 70; X = 82, а Y = 71; X = 82, а Y = 72; X = 82, а Y = 73; X = 82, а Y = 74; X = 82, а Y = 75; X = 82, а Y = 76; X = 82, а Y = 77; X = 82, а Y = 78; X = 82, а Y = 79; X = 82, а Y = 80; X = 82, а Y = 81; X = 82, а Y = 82; X = 82, а Y = 83; X = 82, а Y = 84; X = 82, а Y = 85; X = 82, а Y = 86; X = 82, а Y = 87; X = 82, а Y = 88; X = 82, а Y = 89; X = 82, а Y = 90; X = 82, а Y = 91; X = 82, а Y = 92; X = 82, а Y = 93; X = 82, а Y = 94; X = 82, а Y = 95; X = 82, а Y = 96; X = 82, а Y = 97; X = 82, а Y = 98; X = 82, а Y = 99; X = 82, а Y = 100; X = 82, а Y = 101; X = 82, а Y = 102; X = 82, а Y = 103; X = 82, а Y = 104; X = 82, а Y = 105; X = 82, а Y = 106; X = 82, а Y = 107; X = 82, а Y = 108; X = 82, а Y = 109; X = 82, а Y = 110; X = 82, а Y = 111; X = 82, а Y = 112; X = 82, а Y = 113; X = 82, а Y = 114; X = 82, а Y = 115; X = 82, а Y = 116; X = 82, а Y = 117; X = 82, а Y = 118; X = 82, а Y = 119; X = 82, а Y = 120; X = 82, а Y = 121; X = 82, а Y = 122; X = 82, а Y = 123; X = 82, а Y = 124; X = 82, а Y = 125; X = 82, а Y = 126; X = 82, а Y = 127; X = 82, а Y = 128; X = 82, а Y = 129; X = 82, а Y = 130; X = 82, а Y = 131; X = 82, а Y = 132; X = 82, а Y = 133; X = 82, а Y = 134; X = 82, а Y = 135; X = 82, а Y = 136; X = 82, а Y = 137; X = 82, а Y = 138; X = 82, а Y = 139; X = 82, а Y = 140; X = 82, а Y = 141; X = 82, а Y = 142; X = 82, а Y = 143; X = 82, а Y = 144; X = 82, а Y = 145; X = 82, а Y = 146; X = 82, а Y = 147; X = 82, а Y = 148; X = 82, а Y = 149; X = 82, а Y = 150; X = 82, а Y = 151; X = 82, а Y = 152; X = 82, а Y = 153; X = 82, а Y = 154; X = 82, а Y = 155; X = 82, а Y = 156; X = 82, а Y = 157; X = 82, а Y = 158; X = 82, а Y = 159; X = 82, а Y = 160; X = 82, а Y = 161; X = 82, а Y = 162; X = 82, а Y = 163; X = 82, а Y = 164; X = 82, а Y = 165; X = 82, а Y = 166; X = 82, а Y = 167; X = 82, а Y = 168; X = 82, а Y = 169; X = 82, а Y = 170; X = 82, а Y = 171; X = 82, а Y = 172; X = 82, а Y = 173; X = 82, а Y = 174; X = 82, а Y = 175; X = 82, а Y = 176; X = 82, а Y = 177; X = 82, а Y = 178; X = 82, а Y = 179; X = 82, а Y = 180; X = 82, а Y = 181; X = 82, а Y = 182; X = 82, а Y = 183; X = 82, а Y = 184; X = 82, а Y = 185; X = 82, а Y = 186;
X = 83, а Y = 1; X = 83, а Y = 2; X = 83, а Y = 3; X = 83, а Y = 4; X = 83, а Y = 5; X = 83, а Y = 6; X = 83, а Y = 7; X = 83, а Y = 8; X = 83, а Y = 9; X = 83, а Y = 10; X = 83, а Y = 11; X = 83, а Y = 12; X = 83, а Y = 13; X = 83, а Y = 14; X = 83, а Y = 15; X = 83, а Y = 16; X = 83, а Y = 17; X = 83, а Y = 18; X = 83, а Y = 19; X = 83, а Y = 20; X = 83, а Y = 21; X = 83, а Y = 22; X = 83, а Y = 23; X = 83, а Y = 24; X = 83, а Y = 25; X = 83, а Y = 26; X = 83, а Y = 27; X = 83, а Y = 28; X = 83, а Y = 29; X = 83, а Y = 30; X = 83, а Y = 31; X = 83, а Y = 32; X = 83, а Y = 33; X = 83, а Y = 34; X = 83, а Y = 35; X = 83, а Y = 36; X = 83, а Y = 37; X = 83, а Y = 38; X = 83, а Y = 39; X = 83, а Y = 40; X = 83, а Y = 41; X = 83, а Y = 42; X = 83, а Y = 43; X = 83, а Y = 44; X = 83, а Y = 45; X = 83, а Y = 46; X = 83, а Y = 47; X = 83, а Y = 48; X = 83, а Y = 49; X = 83, а Y = 50; X = 83, а Y = 51; X = 83, а Y = 52; X = 83, а Y = 53; X = 83, а Y = 54; X = 83, а Y = 55; X = 83, а Y = 56; X = 83, а Y = 57; X = 83, а Y = 58; X = 83, а Y = 59; X = 83, а Y = 60; X = 83, а Y = 61; X = 83, а Y = 62; X = 83, а Y = 63; X = 83, а Y = 64; X = 83, а Y = 65; X = 83, а Y = 66; X = 83, а Y = 67; X = 83, а Y = 68; X = 83, а Y = 69; X = 83, а Y = 70; X = 83, а Y = 71; X = 83, а Y = 72; X = 83, а Y = 73; X = 83, а Y = 74; X = 83, а Y = 75; X = 83, а Y = 76; X = 83, а Y = 77; X = 83, а Y = 78; X = 83, а Y = 79; X = 83, а Y = 80; X = 83, а Y = 81; X = 83, а Y = 82; X = 83, а Y = 83; X = 83, а Y = 84; X = 83, а Y = 85; X = 83, а Y = 86; X = 83, а Y = 87; X = 83, а Y = 88; X = 83, а Y = 89; X = 83, а Y = 90; X = 83, а Y = 91; X = 83, а Y = 92; X = 83, а Y = 93; X = 83, а Y = 94; X = 83, а Y = 95; X = 83, а Y = 96; X = 83, а Y = 97; X = 83, а Y = 98; X = 83, а Y = 99; X = 83, а Y = 100; X = 83, а Y = 101; X = 83, а Y = 102; X = 83, а Y = 103; X = 83, а Y = 104; X = 83, а Y = 105; X = 83, а Y = 106; X = 83, а Y = 107; X = 83, а Y = 108; X = 83, а Y = 109; X = 83, а Y = 110; X = 83, а Y = 111; X = 83, а Y = 112; X = 83, а Y = 113; X = 83, а Y = 114; X = 83, а Y = 115; X = 83, а Y = 116; X = 83, а Y = 117; X = 83, а Y = 118; X = 83, а Y = 119; X = 83, а Y = 120; X = 83, а Y = 121; X = 83, а Y = 122; X = 83, а Y = 123; X = 83, а Y = 124; X = 83, а Y = 125; X = 83, а Y = 126; X = 83, а Y = 127; X = 83, а Y = 128; X = 83, а Y = 129; X = 83, а Y = 130; X = 83, а Y = 131; X = 83, а Y = 132; X = 83, а Y = 133; X = 83, а Y = 134; X = 83, а Y = 135; X = 83, а Y = 136; X = 83, а Y = 137; X = 83, а Y = 138; X = 83, а Y = 139; X = 83, а Y = 140; X = 83, а Y = 141; X = 83, а Y = 142; X = 83, а Y = 143; X = 83, а Y = 144; X = 83, а Y = 145; X = 83, а Y = 146; X = 83, а Y = 147; X = 83, а Y = 148; X = 83, а Y = 149; X = 83, а Y = 150; X = 83, а Y = 151; X = 83, а Y = 152; X = 83, а Y = 153; X = 83, а Y = 154; X = 83, а Y = 155; X = 83, а Y = 156; X = 83, а Y = 157; X = 83, а Y = 158; X = 83, а Y = 159; X = 83, а Y = 160; X = 83, а Y = 161; X = 83, а Y = 162; X = 83, а Y = 163; X = 83, а Y = 164; X = 83, а Y = 165; X = 83, а Y = 166; X = 83, а Y = 167; X = 83, а Y = 168; X = 83, а Y = 169; X = 83, а Y = 170; X = 83, а Y = 171; X = 83, а Y = 172; X = 83, а Y = 173; X = 83, а Y = 174; X = 83, а Y = 175; X = 83, а Y = 176; X = 83, а Y = 177; X = 83, а Y = 178; X = 83, а Y = 179; X = 83, а Y = 180; X = 83, а Y = 181; X = 83, а Y = 182; X = 83, а Y = 183; X = 83, а Y = 184; X = 83, а Y = 185; X = 83, а Y = 186;
X = 84, а Y = 1; X = 84, а Y = 2; X = 84, а Y = 3; X = 84, а Y = 4; X = 84, а Y = 5; X = 84, а Y = 6; X = 84, а Y = 7; X = 84, а Y = 8; X = 84, а Y = 9; X = 84, а Y = 10; X = 84, а Y = 11; X = 84, а Y = 12; X = 84, а Y = 13; X = 84, а Y = 14; X = 84, а Y = 15; X = 84, а Y = 16; X = 84, а Y = 17; X = 84, а Y = 18; X = 84, а Y = 19; X = 84, а Y = 20; X = 84, а Y = 21; X = 84, а Y = 22; X = 84, а Y = 23; X = 84, а Y = 24; X = 84, а Y = 25; X = 84, а Y = 26; X = 84, а Y = 27; X = 84, а Y = 28; X = 84, а Y = 29; X = 84, а Y = 30; X = 84, а Y = 31; X = 84, а Y = 32; X = 84, а Y = 33; X = 84, а Y = 34; X = 84, а Y = 35; X = 84, а Y = 36; X = 84, а Y = 37; X = 84, а Y = 38; X = 84, а Y = 39; X = 84, а Y = 40; X = 84, а Y = 41; X = 84, а Y = 42; X = 84, а Y = 43; X = 84, а Y = 44; X = 84, а Y = 45; X = 84, а Y = 46; X = 84, а Y = 47; X = 84, а Y = 48; X = 84, а Y = 49; X = 84, а Y = 50; X = 84, а Y = 51; X = 84, а Y = 52; X = 84, а Y = 53; X = 84, а Y = 54; X = 84, а Y = 55; X = 84, а Y = 56; X = 84, а Y = 57; X = 84, а Y = 58; X = 84, а Y = 59; X = 84, а Y = 60; X = 84, а Y = 61; X = 84, а Y = 62; X = 84, а Y = 63; X = 84, а Y = 64; X = 84, а Y = 65; X = 84, а Y = 66; X = 84, а Y = 67; X = 84, а Y = 68; X = 84, а Y = 69; X = 84, а Y = 70; X = 84, а Y = 71; X = 84, а Y = 72; X = 84, а Y = 73; X = 84, а Y = 74; X = 84, а Y = 75; X = 84, а Y = 76; X = 84, а Y = 77; X = 84, а Y = 78; X = 84, а Y = 79; X = 84, а Y = 80; X = 84, а Y = 81; X = 84, а Y = 82; X = 84, а Y = 83; X = 84, а Y = 84; X = 84, а Y = 85; X = 84, а Y = 86; X = 84, а Y = 87; X = 84, а Y = 88; X = 84, а Y = 89; X = 84, а Y = 90; X = 84, а Y = 91; X = 84, а Y = 92; X = 84, а Y = 93; X = 84, а Y = 94; X = 84, а Y = 95; X = 84, а Y = 96; X = 84, а Y = 97; X = 84, а Y = 98; X = 84, а Y = 99; X = 84, а Y = 100; X = 84, а Y = 101; X = 84, а Y = 102; X = 84, а Y = 103; X = 84, а Y = 104; X = 84, а Y = 105; X = 84, а Y = 106; X = 84, а Y = 107; X = 84, а Y = 108; X = 84, а Y = 109; X = 84, а Y = 110; X = 84, а Y = 111; X = 84, а Y = 112; X = 84, а Y = 113; X = 84, а Y = 114; X = 84, а Y = 115; X = 84, а Y = 116; X = 84, а Y = 117; X = 84, а Y = 118; X = 84, а Y = 119; X = 84, а Y = 120; X = 84, а Y = 121; X = 84, а Y = 122; X = 84, а Y = 123; X = 84, а Y = 124; X = 84, а Y = 125; X = 84, а Y = 126; X = 84, а Y = 127; X = 84, а Y = 128; X = 84, а Y = 129; X = 84, а Y = 130; X = 84, а Y = 131; X = 84, а Y = 132; X = 84, а Y = 133; X = 84, а Y = 134; X = 84, а Y = 135; X = 84, а Y = 136; X = 84, а Y = 137; X = 84, а Y = 138; X = 84, а Y = 139; X = 84, а Y = 140; X = 84, а Y = 141; X = 84, а Y = 142; X = 84, а Y = 143; X = 84, а Y = 144; X = 84, а Y = 145; X = 84, а Y = 146; X = 84, а Y = 147; X = 84, а Y = 148; X = 84, а Y = 149; X = 84, а Y = 150; X = 84, а Y = 151; X = 84, а Y = 152; X = 84, а Y = 153; X = 84, а Y = 154; X = 84, а Y = 155; X = 84, а Y = 156; X = 84, а Y = 157; X = 84, а Y = 158; X = 84, а Y = 159; X = 84, а Y = 160; X = 84, а Y = 161; X = 84, а Y = 162; X = 84, а Y = 163; X = 84, а Y = 164; X = 84, а Y = 165; X = 84, а Y = 166; X = 84, а Y = 167; X = 84, а Y = 168; X = 84, а Y = 169; X = 84, а Y = 170; X = 84, а Y = 171; X = 84, а Y = 172; X = 84, а Y = 173; X = 84, а Y = 174; X = 84, а Y = 175; X = 84, а Y = 176; X = 84, а Y = 177; X = 84, а Y = 178; X = 84, а Y = 179; X = 84, а Y = 180; X = 84, а Y = 181; X = 84, а Y = 182; X = 84, а Y = 183; X = 84, а Y = 184; X = 84, а Y = 185; X = 84, а Y = 186;
X = 85, а Y = 1; X = 85, а Y = 2; X = 85, а Y = 3; X = 85, а Y = 4; X = 85, а Y = 5; X = 85, а Y = 6; X = 85, а Y = 7; X = 85, а Y = 8; X = 85, а Y = 9; X = 85, а Y = 10; X = 85, а Y = 11; X = 85, а Y = 12; X = 85, а Y = 13; X = 85, а Y = 14; X = 85, а Y = 15; X = 85, а Y = 16; X = 85, а Y = 17; X = 85, а Y = 18; X = 85, а Y = 19; X = 85, а Y = 20; X = 85, а Y = 21; X = 85, а Y = 22; X = 85, а Y = 23; X = 85, а Y = 24; X = 85, а Y = 25; X = 85, а Y = 26; X = 85, а Y = 27; X = 85, а Y = 28; X = 85, а Y = 29; X = 85, а Y = 30; X = 85, а Y = 31; X = 85, а Y = 32; X = 85, а Y = 33; X = 85, а Y = 34; X = 85, а Y = 35; X = 85, а Y = 36; X = 85, а Y = 37; X = 85, а Y = 38; X = 85, а Y = 39; X = 85, а Y = 40; X = 85, а Y = 41; X = 85, а Y = 42; X = 85, а Y = 43; X = 85, а Y = 44; X = 85, а Y = 45; X = 85, а Y = 46; X = 85, а Y = 47; X = 85, а Y = 48; X = 85, а Y = 49; X = 85, а Y = 50; X = 85, а Y = 51; X = 85, а Y = 52; X = 85, а Y = 53; X = 85, а Y = 54; X = 85, а Y = 55; X = 85, а Y = 56; X = 85, а Y = 57; X = 85, а Y = 58; X = 85, а Y = 59; X = 85, а Y = 60; X = 85, а Y = 61; X = 85, а Y = 62; X = 85, а Y = 63; X = 85, а Y = 64; X = 85, а Y = 65; X = 85, а Y = 66; X = 85, а Y = 67; X = 85, а Y = 68; X = 85, а Y = 69; X = 85, а Y = 70; X = 85, а Y = 71; X = 85, а Y = 72; X = 85, а Y = 73; X = 85, а Y = 74; X = 85, а Y = 75; X = 85, а Y = 76; X = 85, а Y = 77; X = 85, а Y = 78; X = 85, а Y = 79; X = 85, а Y = 80; X = 85, а Y = 81; X = 85, а Y = 82; X = 85, а Y = 83; X = 85, а Y = 84; X = 85, а Y = 85; X = 85, а Y = 86; X = 85, а Y = 87; X = 85, а Y = 88; X = 85, а Y = 89; X = 85, а Y = 90; X = 85, а Y = 91; X = 85, а Y = 92; X = 85, а Y = 93; X = 85, а Y = 94; X = 85, а Y = 95; X = 85, а Y = 96; X = 85, а Y = 97; X = 85, а Y = 98; X = 85, а Y = 99; X = 85, а Y = 100; X = 85, а Y = 101; X = 85, а Y = 102; X = 85, а Y = 103; X = 85, а Y = 104; X = 85, а Y = 105; X = 85, а Y = 106; X = 85, а Y = 107; X = 85, а Y = 108; X = 85, а Y = 109; X = 85, а Y = 110; X = 85, а Y = 111; X = 85, а Y = 112; X = 85, а Y = 113; X = 85, а Y = 114; X = 85, а Y = 115; X = 85, а Y = 116; X = 85, а Y = 117; X = 85, а Y = 118; X = 85, а Y = 119; X = 85, а Y = 120; X = 85, а Y = 121; X = 85, а Y = 122; X = 85, а Y = 123; X = 85, а Y = 124; X = 85, а Y = 125; X = 85, а Y = 126; X = 85, а Y = 127; X = 85, а Y = 128; X = 85, а Y = 129; X = 85, а Y = 130; X = 85, а Y = 131; X = 85, а Y = 132; X = 85, а Y = 133; X = 85, а Y = 134; X = 85, а Y = 135; X = 85, а Y = 136; X = 85, а Y = 137; X = 85, а Y = 138; X = 85, а Y = 139; X = 85, а Y = 140; X = 85, а Y = 141; X = 85, а Y = 142; X = 85, а Y = 143; X = 85, а Y = 144; X = 85, а Y = 145; X = 85, а Y = 146; X = 85, а Y = 147; X = 85, а Y = 148; X = 85, а Y = 149; X = 85, а Y = 150; X = 85, а Y = 151; X = 85, а Y = 152; X = 85, а Y = 153; X = 85, а Y = 154; X = 85, а Y = 155; X = 85, а Y = 156; X = 85, а Y = 157; X = 85, а Y = 158; X = 85, а Y = 159; X = 85, а Y = 160; X = 85, а Y = 161; X = 85, а Y = 162; X = 85, а Y = 163; X = 85, а Y = 164; X = 85, а Y = 165; X = 85, а Y = 166; X = 85, а Y = 167; X = 85, а Y = 168; X = 85, а Y = 169; X = 85, а Y = 170; X = 85, а Y = 171; X = 85, а Y = 172; X = 85, а Y = 173; X = 85, а Y = 174; X = 85, а Y = 175; X = 85, а Y = 176; X = 85, а Y = 177; X = 85, а Y = 178; X = 85, а Y = 179; X = 85, а Y = 180; X = 85, а Y = 181; X = 85, а Y = 182; X = 85, а Y = 183; X = 85, а Y = 184; X = 85, а Y = 185; X = 85, а Y = 186;
X = 86, а Y = 1; X = 86, а Y = 2; X = 86, а Y = 3; X = 86, а Y = 4; X = 86, а Y = 5; X = 86, а Y = 6; X = 86, а Y = 7; X = 86, а Y = 8; X = 86, а Y = 9; X = 86, а Y = 10; X = 86, а Y = 11; X = 86, а Y = 12; X = 86, а Y = 13; X = 86, а Y = 14; X = 86, а Y = 15; X = 86, а Y = 16; X = 86, а Y = 17; X = 86, а Y = 18; X = 86, а Y = 19; X = 86, а Y = 20; X = 86, а Y = 21; X = 86, а Y = 22; X = 86, а Y = 23; X = 86, а Y = 24; X = 86, а Y = 25; X = 86, а Y = 26; X = 86, а Y = 27; X = 86, а Y = 28; X = 86, а Y = 29; X = 86, а Y = 30; X = 86, а Y = 31; X = 86, а Y = 32; X = 86, а Y = 33; X = 86, а Y = 34; X = 86, а Y = 35; X = 86, а Y = 36; X = 86, а Y = 37; X = 86, а Y = 38; X = 86, а Y = 39; X = 86, а Y = 40; X = 86, а Y = 41; X = 86, а Y = 42; X = 86, а Y = 43; X = 86, а Y = 44; X = 86, а Y = 45; X = 86, а Y = 46; X = 86, а Y = 47; X = 86, а Y = 48; X = 86, а Y = 49; X = 86, а Y = 50; X = 86, а Y = 51; X = 86, а Y = 52; X = 86, а Y = 53; X = 86, а Y = 54; X = 86, а Y = 55; X = 86, а Y = 56; X = 86, а Y = 57; X = 86, а Y = 58; X = 86, а Y = 59; X = 86, а Y = 60; X = 86, а Y = 61; X = 86, а Y = 62; X = 86, а Y = 63; X = 86, а Y = 64; X = 86, а Y = 65; X = 86, а Y = 66; X = 86, а Y = 67; X = 86, а Y = 68; X = 86, а Y = 69; X = 86, а Y = 70; X = 86, а Y = 71; X = 86, а Y = 72; X = 86, а Y = 73; X = 86, а Y = 74; X = 86, а Y = 75; X = 86, а Y = 76; X = 86, а Y = 77; X = 86, а Y = 78; X = 86, а Y = 79; X = 86, а Y = 80; X = 86, а Y = 81; X = 86, а Y = 82; X = 86, а Y = 83; X = 86, а Y = 84; X = 86, а Y = 85; X = 86, а Y = 86; X = 86, а Y = 87; X = 86, а Y = 88; X = 86, а Y = 89; X = 86, а Y = 90; X = 86, а Y = 91; X = 86, а Y = 92; X = 86, а Y = 93; X = 86, а Y = 94; X = 86, а Y = 95; X = 86, а Y = 96; X = 86, а Y = 97; X = 86, а Y = 98; X = 86, а Y = 99; X = 86, а Y = 100; X = 86, а Y = 101; X = 86, а Y = 102; X = 86, а Y = 103; X = 86, а Y = 104; X = 86, а Y = 105; X = 86, а Y = 106; X = 86, а Y = 107; X = 86, а Y = 108; X = 86, а Y = 109; X = 86, а Y = 110; X = 86, а Y = 111; X = 86, а Y = 112; X = 86, а Y = 113; X = 86, а Y = 114; X = 86, а Y = 115; X = 86, а Y = 116; X = 86, а Y = 117; X = 86, а Y = 118; X = 86, а Y = 119; X = 86, а Y = 120; X = 86, а Y = 121; X = 86, а Y = 122; X = 86, а Y = 123; X = 86, а Y = 124; X = 86, а Y = 125; X = 86, а Y = 126; X = 86, а Y = 127; X = 86, а Y = 128; X = 86, а Y = 129; X = 86, а Y = 130; X = 86, а Y = 131; X = 86, а Y = 132; X = 86, а Y = 133; X = 86, а Y = 134; X = 86, а Y = 135; X = 86, а Y = 136; X = 86, а Y = 137; X = 86, а Y = 138; X = 86, а Y = 139; X = 86, а Y = 140; X = 86, а Y = 141; X = 86, а Y = 142; X = 86, а Y = 143; X = 86, а Y = 144; X = 86, а Y = 145; X = 86, а Y = 146; X = 86, а Y = 147; X = 86, а Y = 148; X = 86, а Y = 149; X = 86, а Y = 150; X = 86, а Y = 151; X = 86, а Y = 152; X = 86, а Y = 153; X = 86, а Y = 154; X = 86, а Y = 155; X = 86, а Y = 156; X = 86, а Y = 157; X = 86, а Y = 158; X = 86, а Y = 159; X = 86, а Y = 160; X = 86, а Y = 161; X = 86, а Y = 162; X = 86, а Y = 163; X = 86, а Y = 164; X = 86, а Y = 165; X = 86, а Y = 166; X = 86, а Y = 167; X = 86, а Y = 168; X = 86, а Y = 169; X = 86, а Y = 170; X = 86, а Y = 171; X = 86, а Y = 172; X = 86, а Y = 173; X = 86, а Y = 174; X = 86, а Y = 175; X = 86, а Y = 176; X = 86, а Y = 177; X = 86, а Y = 178; X = 86, а Y = 179; X = 86, а Y = 180; X = 86, а Y = 181; X = 86, а Y = 182; X = 86, а Y = 183; X = 86, а Y = 184; X = 86, а Y = 185; X = 86, а Y = 186;
X = 87, а Y = 1; X = 87, а Y = 2; X = 87, а Y = 3; X = 87, а Y = 4; X = 87, а Y = 5; X = 87, а Y = 6; X = 87, а Y = 7; X = 87, а Y = 8; X = 87, а Y = 9; X = 87, а Y = 10; X = 87, а Y = 11; X = 87, а Y = 12; X = 87, а Y = 13; X = 87, а Y = 14; X = 87, а Y = 15; X = 87, а Y = 16; X = 87, а Y = 17; X = 87, а Y = 18; X = 87, а Y = 19; X = 87, а Y = 20; X = 87, а Y = 21; X = 87, а Y = 22; X = 87, а Y = 23; X = 87, а Y = 24; X = 87, а Y = 25; X = 87, а Y = 26; X = 87, а Y = 27; X = 87, а Y = 28; X = 87, а Y = 29; X = 87, а Y = 30; X = 87, а Y = 31; X = 87, а Y = 32; X = 87, а Y = 33; X = 87, а Y = 34; X = 87, а Y = 35; X = 87, а Y = 36; X = 87, а Y = 37; X = 87, а Y = 38; X = 87, а Y = 39; X = 87, а Y = 40; X = 87, а Y = 41; X = 87, а Y = 42; X = 87, а Y = 43; X = 87, а Y = 44; X = 87, а Y = 45; X = 87, а Y = 46; X = 87, а Y = 47; X = 87, а Y = 48; X = 87, а Y = 49; X = 87, а Y = 50; X = 87, а Y = 51; X = 87, а Y = 52; X = 87, а Y = 53; X = 87, а Y = 54; X = 87, а Y = 55; X = 87, а Y = 56; X = 87, а Y = 57; X = 87, а Y = 58; X = 87, а Y = 59; X = 87, а Y = 60; X = 87, а Y = 61; X = 87, а Y = 62; X = 87, а Y = 63; X = 87, а Y = 64; X = 87, а Y = 65; X = 87, а Y = 66; X = 87, а Y = 67; X = 87, а Y = 68; X = 87, а Y = 69; X = 87, а Y = 70; X = 87, а Y = 71; X = 87, а Y = 72; X = 87, а Y = 73; X = 87, а Y = 74; X = 87, а Y = 75; X = 87, а Y = 76; X = 87, а Y = 77; X = 87, а Y = 78; X = 87, а Y = 79; X = 87, а Y = 80; X = 87, а Y = 81; X = 87, а Y = 82; X = 87, а Y = 83; X = 87, а Y = 84; X = 87, а Y = 85; X = 87, а Y = 86; X = 87, а Y = 87; X = 87, а Y = 88; X = 87, а Y = 89; X = 87, а Y = 90; X = 87, а Y = 91; X = 87, а Y = 92; X = 87, а Y = 93; X = 87, а Y = 94; X = 87, а Y = 95; X = 87, а Y = 96; X = 87, а Y = 97; X = 87, а Y = 98; X = 87, а Y = 99; X = 87, а Y = 100; X = 87, а Y = 101; X = 87, а Y = 102; X = 87, а Y = 103; X = 87, а Y = 104; X = 87, а Y = 105; X = 87, а Y = 106; X = 87, а Y = 107; X = 87, а Y = 108; X = 87, а Y = 109; X = 87, а Y = 110; X = 87, а Y = 111; X = 87, а Y = 112; X = 87, а Y = 113; X = 87, а Y = 114; X = 87, а Y = 115; X = 87, а Y = 116; X = 87, а Y = 117; X = 87, а Y = 118; X = 87, а Y = 119; X = 87, а Y = 120; X = 87, а Y = 121; X = 87, а Y = 122; X = 87, а Y = 123; X = 87, а Y = 124; X = 87, а Y = 125; X = 87, а Y = 126; X = 87, а Y = 127; X = 87, а Y = 128; X = 87, а Y = 129; X = 87, а Y = 130; X = 87, а Y = 131; X = 87, а Y = 132; X = 87, а Y = 133; X = 87, а Y = 134; X = 87, а Y = 135; X = 87, а Y = 136; X = 87, а Y = 137; X = 87, а Y = 138; X = 87, а Y = 139; X = 87, а Y = 140; X = 87, а Y = 141; X = 87, а Y = 142; X = 87, а Y = 143; X = 87, а Y = 144; X = 87, а Y = 145; X = 87, а Y = 146; X = 87, а Y = 147; X = 87, а Y = 148; X = 87, а Y = 149; X = 87, а Y = 150; X = 87, а Y = 151; X = 87, а Y = 152; X = 87, а Y = 153; X = 87, а Y = 154; X = 87, а Y = 155; X = 87, а Y = 156; X = 87, а Y = 157; X = 87, а Y = 158; X = 87, а Y = 159; X = 87, а Y = 160; X = 87, а Y = 161; X = 87, а Y = 162; X = 87, а Y = 163; X = 87, а Y = 164; X = 87, а Y = 165; X = 87, а Y = 166; X = 87, а Y = 167; X = 87, а Y = 168; X = 87, а Y = 169; X = 87, а Y = 170; X = 87, а Y = 171; X = 87, а Y = 172; X = 87, а Y = 173; X = 87, а Y = 174; X = 87, а Y = 175; X = 87, а Y = 176; X = 87, а Y = 177; X = 87, а Y = 178; X = 87, а Y = 179; X = 87, а Y = 180; X = 87, а Y = 181; X = 87, а Y = 182; X = 87, а Y = 183; X = 87, а Y = 184; X = 87, а Y = 185; X = 87, а Y = 186;
X = 88, а Y = 1; X = 88, а Y = 2; X = 88, а Y = 3; X = 88, а Y = 4; X = 88, а Y = 5; X = 88, а Y = 6; X = 88, а Y = 7; X = 88, а Y = 8; X = 88, а Y = 9; X = 88, а Y = 10; X = 88, а Y = 11; X = 88, а Y = 12; X = 88, а Y = 13; X = 88, а Y = 14; X = 88, а Y = 15; X = 88, а Y = 16; X = 88, а Y = 17; X = 88, а Y = 18; X = 88, а Y = 19; X = 88, а Y = 20; X = 88, а Y = 21; X = 88, а Y = 22; X = 88, а Y = 23; X = 88, а Y = 24; X = 88, а Y = 25; X = 88, а Y = 26; X = 88, а Y = 27; X = 88, а Y = 28; X = 88, а Y = 29; X = 88, а Y = 30; X = 88, а Y = 31; X = 88, а Y = 32; X = 88, а Y = 33; X = 88, а Y = 34; X = 88, а Y = 35; X = 88, а Y = 36; X = 88, а Y = 37; X = 88, а Y = 38; X = 88, а Y = 39; X = 88, а Y = 40; X = 88, а Y = 41; X = 88, а Y = 42; X = 88, а Y = 43; X = 88, а Y = 44; X = 88, а Y = 45; X = 88, а Y = 46; X = 88, а Y = 47; X = 88, а Y = 48; X = 88, а Y = 49; X = 88, а Y = 50; X = 88, а Y = 51; X = 88, а Y = 52; X = 88, а Y = 53; X = 88, а Y = 54; X = 88, а Y = 55; X = 88, а Y = 56; X = 88, а Y = 57; X = 88, а Y = 58; X = 88, а Y = 59; X = 88, а Y = 60; X = 88, а Y = 61; X = 88, а Y = 62; X = 88, а Y = 63; X = 88, а Y = 64; X = 88, а Y = 65; X = 88, а Y = 66; X = 88, а Y = 67; X = 88, а Y = 68; X = 88, а Y = 69; X = 88, а Y = 70; X = 88, а Y = 71; X = 88, а Y = 72; X = 88, а Y = 73; X = 88, а Y = 74; X = 88, а Y = 75; X = 88, а Y = 76; X = 88, а Y = 77; X = 88, а Y = 78; X = 88, а Y = 79; X = 88, а Y = 80; X = 88, а Y = 81; X = 88, а Y = 82; X = 88, а Y = 83; X = 88, а Y = 84; X = 88, а Y = 85; X = 88, а Y = 86; X = 88, а Y = 87; X = 88, а Y = 88; X = 88, а Y = 89; X = 88, а Y = 90; X = 88, а Y = 91; X = 88, а Y = 92; X = 88, а Y = 93; X = 88, а Y = 94; X = 88, а Y = 95; X = 88, а Y = 96; X = 88, а Y = 97; X = 88, а Y = 98; X = 88, а Y = 99; X = 88, а Y = 100; X = 88, а Y = 101; X = 88, а Y = 102; X = 88, а Y = 103; X = 88, а Y = 104; X = 88, а Y = 105; X = 88, а Y = 106; X = 88, а Y = 107; X = 88, а Y = 108; X = 88, а Y = 109; X = 88, а Y = 110; X = 88, а Y = 111; X = 88, а Y = 112; X = 88, а Y = 113; X = 88, а Y = 114; X = 88, а Y = 115; X = 88, а Y = 116; X = 88, а Y = 117; X = 88, а Y = 118; X = 88, а Y = 119; X = 88, а Y = 120; X = 88, а Y = 121; X = 88, а Y = 122; X = 88, а Y = 123; X = 88, а Y = 124; X = 88, а Y = 125; X = 88, а Y = 126; X = 88, а Y = 127; X = 88, а Y = 128; X = 88, а Y = 129; X = 88, а Y = 130; X = 88, а Y = 131; X = 88, а Y = 132; X = 88, а Y = 133; X = 88, а Y = 134; X = 88, а Y = 135; X = 88, а Y = 136; X = 88, а Y = 137; X = 88, а Y = 138; X = 88, а Y = 139; X = 88, а Y = 140; X = 88, а Y = 141; X = 88, а Y = 142; X = 88, а Y = 143; X = 88, а Y = 144; X = 88, а Y = 145; X = 88, а Y = 146; X = 88, а Y = 147; X = 88, а Y = 148; X = 88, а Y = 149; X = 88, а Y = 150; X = 88, а Y = 151; X = 88, а Y = 152; X = 88, а Y = 153; X = 88, а Y = 154; X = 88, а Y = 155; X = 88, а Y = 156; X = 88, а Y = 157; X = 88, а Y = 158; X = 88, а Y = 159; X = 88, а Y = 160; X = 88, а Y = 161; X = 88, а Y = 162; X = 88, а Y = 163; X = 88, а Y = 164; X = 88, а Y = 165; X = 88, а Y = 166; X = 88, а Y = 167; X = 88, а Y = 168; X = 88, а Y = 169; X = 88, а Y = 170; X = 88, а Y = 171; X = 88, а Y = 172; X = 88, а Y = 173; X = 88, а Y = 174; X = 88, а Y = 175; X = 88, а Y = 176; X = 88, а Y = 177; X = 88, а Y = 178; X = 88, а Y = 179; X = 88, а Y = 180; X = 88, а Y = 181; X = 88, а Y = 182; X = 88, а Y = 183; X = 88, а Y = 184; X = 88, а Y = 185; X = 88, а Y = 186;
X = 89, а Y = 1; X = 89, а Y = 2; X = 89, а Y = 3; X = 89, а Y = 4; X = 89, а Y = 5; X = 89, а Y = 6; X = 89, а Y = 7; X = 89, а Y = 8; X = 89, а Y = 9; X = 89, а Y = 10; X = 89, а Y = 11; X = 89, а Y = 12; X = 89, а Y = 13; X = 89, а Y = 14; X = 89, а Y = 15; X = 89, а Y = 16; X = 89, а Y = 17; X = 89, а Y = 18; X = 89, а Y = 19; X = 89, а Y = 20; X = 89, а Y = 21; X = 89, а Y = 22; X = 89, а Y = 23; X = 89, а Y = 24; X = 89, а Y = 25; X = 89, а Y = 26; X = 89, а Y = 27; X = 89, а Y = 28; X = 89, а Y = 29; X = 89, а Y = 30; X = 89, а Y = 31; X = 89, а Y = 32; X = 89, а Y = 33; X = 89, а Y = 34; X = 89, а Y = 35; X = 89, а Y = 36; X = 89, а Y = 37; X = 89, а Y = 38; X = 89, а Y = 39; X = 89, а Y = 40; X = 89, а Y = 41; X = 89, а Y = 42; X = 89, а Y = 43; X = 89, а Y = 44; X = 89, а Y = 45; X = 89, а Y = 46; X = 89, а Y = 47; X = 89, а Y = 48; X = 89, а Y = 49; X = 89, а Y = 50; X = 89, а Y = 51; X = 89, а Y = 52; X = 89, а Y = 53; X = 89, а Y = 54; X = 89, а Y = 55; X = 89, а Y = 56; X = 89, а Y = 57; X = 89, а Y = 58; X = 89, а Y = 59; X = 89, а Y = 60; X = 89, а Y = 61; X = 89, а Y = 62; X = 89, а Y = 63; X = 89, а Y = 64; X = 89, а Y = 65; X = 89, а Y = 66; X = 89, а Y = 67; X = 89, а Y = 68; X = 89, а Y = 69; X = 89, а Y = 70; X = 89, а Y = 71; X = 89, а Y = 72; X = 89, а Y = 73; X = 89, а Y = 74; X = 89, а Y = 75; X = 89, а Y = 76; X = 89, а Y = 77; X = 89, а Y = 78; X = 89, а Y = 79; X = 89, а Y = 80; X = 89, а Y = 81; X = 89, а Y = 82; X = 89, а Y = 83; X = 89, а Y = 84; X = 89, а Y = 85; X = 89, а Y = 86; X = 89, а Y = 87; X = 89, а Y = 88; X = 89, а Y = 89; X = 89, а Y = 90; X = 89, а Y = 91; X = 89, а Y = 92; X = 89, а Y = 93; X = 89, а Y = 94; X = 89, а Y = 95; X = 89, а Y = 96; X = 89, а Y = 97; X = 89, а Y = 98; X = 89, а Y = 99; X = 89, а Y = 100; X = 89, а Y = 101; X = 89, а Y = 102; X = 89, а Y = 103; X = 89, а Y = 104; X = 89, а Y = 105; X = 89, а Y = 106; X = 89, а Y = 107; X = 89, а Y = 108; X = 89, а Y = 109; X = 89, а Y = 110; X = 89, а Y = 111; X = 89, а Y = 112; X = 89, а Y = 113; X = 89, а Y = 114; X = 89, а Y = 115; X = 89, а Y = 116; X = 89, а Y = 117; X = 89, а Y = 118; X = 89, а Y = 119; X = 89, а Y = 120; X = 89, а Y = 121; X = 89, а Y = 122; X = 89, а Y = 123; X = 89, а Y = 124; X = 89, а Y = 125; X = 89, а Y = 126; X = 89, а Y = 127; X = 89, а Y = 128; X = 89, а Y = 129; X = 89, а Y = 130; X = 89, а Y = 131; X = 89, а Y = 132; X = 89, а Y = 133; X = 89, а Y = 134; X = 89, а Y = 135; X = 89, а Y = 136; X = 89, а Y = 137; X = 89, а Y = 138; X = 89, а Y = 139; X = 89, а Y = 140; X = 89, а Y = 141; X = 89, а Y = 142; X = 89, а Y = 143; X = 89, а Y = 144; X = 89, а Y = 145; X = 89, а Y = 146; X = 89, а Y = 147; X = 89, а Y = 148; X = 89, а Y = 149; X = 89, а Y = 150; X = 89, а Y = 151; X = 89, а Y = 152; X = 89, а Y = 153; X = 89, а Y = 154; X = 89, а Y = 155; X = 89, а Y = 156; X = 89, а Y = 157; X = 89, а Y = 158; X = 89, а Y = 159; X = 89, а Y = 160; X = 89, а Y = 161; X = 89, а Y = 162; X = 89, а Y = 163; X = 89, а Y = 164; X = 89, а Y = 165; X = 89, а Y = 166; X = 89, а Y = 167; X = 89, а Y = 168; X = 89, а Y = 169; X = 89, а Y = 170; X = 89, а Y = 171; X = 89, а Y = 172; X = 89, а Y = 173; X = 89, а Y = 174; X = 89, а Y = 175; X = 89, а Y = 176; X = 89, а Y = 177; X = 89, а Y = 178; X = 89, а Y = 179; X = 89, а Y = 180; X = 89, а Y = 181; X = 89, а Y = 182; X = 89, а Y = 183; X = 89, а Y = 184; X = 89, а Y = 185; X = 89, а Y = 186;
X = 90, а Y = 1; X = 90, а Y = 2; X = 90, а Y = 3; X = 90, а Y = 4; X = 90, а Y = 5; X = 90, а Y = 6; X = 90, а Y = 7; X = 90, а Y = 8; X = 90, а Y = 9; X = 90, а Y = 10; X = 90, а Y = 11; X = 90, а Y = 12; X = 90, а Y = 13; X = 90, а Y = 14; X = 90, а Y = 15; X = 90, а Y = 16; X = 90, а Y = 17; X = 90, а Y = 18; X = 90, а Y = 19; X = 90, а Y = 20; X = 90, а Y = 21; X = 90, а Y = 22; X = 90, а Y = 23; X = 90, а Y = 24; X = 90, а Y = 25; X = 90, а Y = 26; X = 90, а Y = 27; X = 90, а Y = 28; X = 90, а Y = 29; X = 90, а Y = 30; X = 90, а Y = 31; X = 90, а Y = 32; X = 90, а Y = 33; X = 90, а Y = 34; X = 90, а Y = 35; X = 90, а Y = 36; X = 90, а Y = 37; X = 90, а Y = 38; X = 90, а Y = 39; X = 90, а Y = 40; X = 90, а Y = 41; X = 90, а Y = 42; X = 90, а Y = 43; X = 90, а Y = 44; X = 90, а Y = 45; X = 90, а Y = 46; X = 90, а Y = 47; X = 90, а Y = 48; X = 90, а Y = 49; X = 90, а Y = 50; X = 90, а Y = 51; X = 90, а Y = 52; X = 90, а Y = 53; X = 90, а Y = 54; X = 90, а Y = 55; X = 90, а Y = 56; X = 90, а Y = 57; X = 90, а Y = 58; X = 90, а Y = 59; X = 90, а Y = 60; X = 90, а Y = 61; X = 90, а Y = 62; X = 90, а Y = 63; X = 90, а Y = 64; X = 90, а Y = 65; X = 90, а Y = 66; X = 90, а Y = 67; X = 90, а Y = 68; X = 90, а Y = 69; X = 90, а Y = 70; X = 90, а Y = 71; X = 90, а Y = 72; X = 90, а Y = 73; X = 90, а Y = 74; X = 90, а Y = 75; X = 90, а Y = 76; X = 90, а Y = 77; X = 90, а Y = 78; X = 90, а Y = 79; X = 90, а Y = 80; X = 90, а Y = 81; X = 90, а Y = 82; X = 90, а Y = 83; X = 90, а Y = 84; X = 90, а Y = 85; X = 90, а Y = 86; X = 90, а Y = 87; X = 90, а Y = 88; X = 90, а Y = 89; X = 90, а Y = 90; X = 90, а Y = 91; X = 90, а Y = 92; X = 90, а Y = 93; X = 90, а Y = 94; X = 90, а Y = 95; X = 90, а Y = 96; X = 90, а Y = 97; X = 90, а Y = 98; X = 90, а Y = 99; X = 90, а Y = 100; X = 90, а Y = 101; X = 90, а Y = 102; X = 90, а Y = 103; X = 90, а Y = 104; X = 90, а Y = 105; X = 90, а Y = 106; X = 90, а Y = 107; X = 90, а Y = 108; X = 90, а Y = 109; X = 90, а Y = 110; X = 90, а Y = 111; X = 90, а Y = 112; X = 90, а Y = 113; X = 90, а Y = 114; X = 90, а Y = 115; X = 90, а Y = 116; X = 90, а Y = 117; X = 90, а Y = 118; X = 90, а Y = 119; X = 90, а Y = 120; X = 90, а Y = 121; X = 90, а Y = 122; X = 90, а Y = 123; X = 90, а Y = 124; X = 90, а Y = 125; X = 90, а Y = 126; X = 90, а Y = 127; X = 90, а Y = 128; X = 90, а Y = 129; X = 90, а Y = 130; X = 90, а Y = 131; X = 90, а Y = 132; X = 90, а Y = 133; X = 90, а Y = 134; X = 90, а Y = 135; X = 90, а Y = 136; X = 90, а Y = 137; X = 90, а Y = 138; X = 90, а Y = 139; X = 90, а Y = 140; X = 90, а Y = 141; X = 90, а Y = 142; X = 90, а Y = 143; X = 90, а Y = 144; X = 90, а Y = 145; X = 90, а Y = 146; X = 90, а Y = 147; X = 90, а Y = 148; X = 90, а Y = 149; X = 90, а Y = 150; X = 90, а Y = 151; X = 90, а Y = 152; X = 90, а Y = 153; X = 90, а Y = 154; X = 90, а Y = 155; X = 90, а Y = 156; X = 90, а Y = 157; X = 90, а Y = 158; X = 90, а Y = 159; X = 90, а Y = 160; X = 90, а Y = 161; X = 90, а Y = 162; X = 90, а Y = 163; X = 90, а Y = 164; X = 90, а Y = 165; X = 90, а Y = 166; X = 90, а Y = 167; X = 90, а Y = 168; X = 90, а Y = 169; X = 90, а Y = 170; X = 90, а Y = 171; X = 90, а Y = 172; X = 90, а Y = 173; X = 90, а Y = 174; X = 90, а Y = 175; X = 90, а Y = 176; X = 90, а Y = 177; X = 90, а Y = 178; X = 90, а Y = 179; X = 90, а Y = 180; X = 90, а Y = 181; X = 90, а Y = 182; X = 90, а Y = 183; X = 90, а Y = 184; X = 90, а Y = 185; X = 90, а Y = 186;
X = 91, а Y = 1; X = 91, а Y = 2; X = 91, а Y = 3; X = 91, а Y = 4; X = 91, а Y = 5; X = 91, а Y = 6; X = 91, а Y = 7; X = 91, а Y = 8; X = 91, а Y = 9; X = 91, а Y = 10; X = 91, а Y = 11; X = 91, а Y = 12; X = 91, а Y = 13; X = 91, а Y = 14; X = 91, а Y = 15; X = 91, а Y = 16; X = 91, а Y = 17; X = 91, а Y = 18; X = 91, а Y = 19; X = 91, а Y = 20; X = 91, а Y = 21; X = 91, а Y = 22; X = 91, а Y = 23; X = 91, а Y = 24; X = 91, а Y = 25; X = 91, а Y = 26; X = 91, а Y = 27; X = 91, а Y = 28; X = 91, а Y = 29; X = 91, а Y = 30; X = 91, а Y = 31; X = 91, а Y = 32; X = 91, а Y = 33; X = 91, а Y = 34; X = 91, а Y = 35; X = 91, а Y = 36; X = 91, а Y = 37; X = 91, а Y = 38; X = 91, а Y = 39; X = 91, а Y = 40; X = 91, а Y = 41; X = 91, а Y = 42; X = 91, а Y = 43; X = 91, а Y = 44; X = 91, а Y = 45; X = 91, а Y = 46; X = 91, а Y = 47; X = 91, а Y = 48; X = 91, а Y = 49; X = 91, а Y = 50; X = 91, а Y = 51; X = 91, а Y = 52; X = 91, а Y = 53; X = 91, а Y = 54; X = 91, а Y = 55; X = 91, а Y = 56; X = 91, а Y = 57; X = 91, а Y = 58; X = 91, а Y = 59; X = 91, а Y = 60; X = 91, а Y = 61; X = 91, а Y = 62; X = 91, а Y = 63; X = 91, а Y = 64; X = 91, а Y = 65; X = 91, а Y = 66; X = 91, а Y = 67; X = 91, а Y = 68; X = 91, а Y = 69; X = 91, а Y = 70; X = 91, а Y = 71; X = 91, а Y = 72; X = 91, а Y = 73; X = 91, а Y = 74; X = 91, а Y = 75; X = 91, а Y = 76; X = 91, а Y = 77; X = 91, а Y = 78; X = 91, а Y = 79; X = 91, а Y = 80; X = 91, а Y = 81; X = 91, а Y = 82; X = 91, а Y = 83; X = 91, а Y = 84; X = 91, а Y = 85; X = 91, а Y = 86; X = 91, а Y = 87; X = 91, а Y = 88; X = 91, а Y = 89; X = 91, а Y = 90; X = 91, а Y = 91; X = 91, а Y = 92; X = 91, а Y = 93; X = 91, а Y = 94; X = 91, а Y = 95; X = 91, а Y = 96; X = 91, а Y = 97; X = 91, а Y = 98; X = 91, а Y = 99; X = 91, а Y = 100; X = 91, а Y = 101; X = 91, а Y = 102; X = 91, а Y = 103; X = 91, а Y = 104; X = 91, а Y = 105; X = 91, а Y = 106; X = 91, а Y = 107; X = 91, а Y = 108; X = 91, а Y = 109; X = 91, а Y = 110; X = 91, а Y = 111; X = 91, а Y = 112; X = 91, а Y = 113; X = 91, а Y = 114; X = 91, а Y = 115; X = 91, а Y = 116; X = 91, а Y = 117; X = 91, а Y = 118; X = 91, а Y = 119; X = 91, а Y = 120; X = 91, а Y = 121; X = 91, а Y = 122; X = 91, а Y = 123; X = 91, а Y = 124; X = 91, а Y = 125; X = 91, а Y = 126; X = 91, а Y = 127; X = 91, а Y = 128; X = 91, а Y = 129; X = 91, а Y = 130; X = 91, а Y = 131; X = 91, а Y = 132; X = 91, а Y = 133; X = 91, а Y = 134; X = 91, а Y = 135; X = 91, а Y = 136; X = 91, а Y = 137; X = 91, а Y = 138; X = 91, а Y = 139; X = 91, а Y = 140; X = 91, а Y = 141; X = 91, а Y = 142; X = 91, а Y = 143; X = 91, а Y = 144; X = 91, а Y = 145; X = 91, а Y = 146; X = 91, а Y = 147; X = 91, а Y = 148; X = 91, а Y = 149; X = 91, а Y = 150; X = 91, а Y = 151; X = 91, а Y = 152; X = 91, а Y = 153; X = 91, а Y = 154; X = 91, а Y = 155; X = 91, а Y = 156; X = 91, а Y = 157; X = 91, а Y = 158; X = 91, а Y = 159; X = 91, а Y = 160; X = 91, а Y = 161; X = 91, а Y = 162; X = 91, а Y = 163; X = 91, а Y = 164; X = 91, а Y = 165; X = 91, а Y = 166; X = 91, а Y = 167; X = 91, а Y = 168; X = 91, а Y = 169; X = 91, а Y = 170; X = 91, а Y = 171; X = 91, а Y = 172; X = 91, а Y = 173; X = 91, а Y = 174; X = 91, а Y = 175; X = 91, а Y = 176; X = 91, а Y = 177; X = 91, а Y = 178; X = 91, а Y = 179; X = 91, а Y = 180; X = 91, а Y = 181; X = 91, а Y = 182; X = 91, а Y = 183; X = 91, а Y = 184; X = 91, а Y = 185; X = 91, а Y = 186;
X = 92, а Y = 1; X = 92, а Y = 2; X = 92, а Y = 3; X = 92, а Y = 4; X = 92, а Y = 5; X = 92, а Y = 6; X = 92, а Y = 7; X = 92, а Y = 8; X = 92, а Y = 9; X = 92, а Y = 10; X = 92, а Y = 11; X = 92, а Y = 12; X = 92, а Y = 13; X = 92, а Y = 14; X = 92, а Y = 15; X = 92, а Y = 16; X = 92, а Y = 17; X = 92, а Y = 18; X = 92, а Y = 19; X = 92, а Y = 20; X = 92, а Y = 21; X = 92, а Y = 22; X = 92, а Y = 23; X = 92, а Y = 24; X = 92, а Y = 25; X = 92, а Y = 26; X = 92, а Y = 27; X = 92, а Y = 28; X = 92, а Y = 29; X = 92, а Y = 30; X = 92, а Y = 31; X = 92, а Y = 32; X = 92, а Y = 33; X = 92, а Y = 34; X = 92, а Y = 35; X = 92, а Y = 36; X = 92, а Y = 37; X = 92, а Y = 38; X = 92, а Y = 39; X = 92, а Y = 40; X = 92, а Y = 41; X = 92, а Y = 42; X = 92, а Y = 43; X = 92, а Y = 44; X = 92, а Y = 45; X = 92, а Y = 46; X = 92, а Y = 47; X = 92, а Y = 48; X = 92, а Y = 49; X = 92, а Y = 50; X = 92, а Y = 51; X = 92, а Y = 52; X = 92, а Y = 53; X = 92, а Y = 54; X = 92, а Y = 55; X = 92, а Y = 56; X = 92, а Y = 57; X = 92, а Y = 58; X = 92, а Y = 59; X = 92, а Y = 60; X = 92, а Y = 61; X = 92, а Y = 62; X = 92, а Y = 63; X = 92, а Y = 64; X = 92, а Y = 65; X = 92, а Y = 66; X = 92, а Y = 67; X = 92, а Y = 68; X = 92, а Y = 69; X = 92, а Y = 70; X = 92, а Y = 71; X = 92, а Y = 72; X = 92, а Y = 73; X = 92, а Y = 74; X = 92, а Y = 75; X = 92, а Y = 76; X = 92, а Y = 77; X = 92, а Y = 78; X = 92, а Y = 79; X = 92, а Y = 80; X = 92, а Y = 81; X = 92, а Y = 82; X = 92, а Y = 83; X = 92, а Y = 84; X = 92, а Y = 85; X = 92, а Y = 86; X = 92, а Y = 87; X = 92, а Y = 88; X = 92, а Y = 89; X = 92, а Y = 90; X = 92, а Y = 91; X = 92, а Y = 92; X = 92, а Y = 93; X = 92, а Y = 94; X = 92, а Y = 95; X = 92, а Y = 96; X = 92, а Y = 97; X = 92, а Y = 98; X = 92, а Y = 99; X = 92, а Y = 100; X = 92, а Y = 101; X = 92, а Y = 102; X = 92, а Y = 103; X = 92, а Y = 104; X = 92, а Y = 105; X = 92, а Y = 106; X = 92, а Y = 107; X = 92, а Y = 108; X = 92, а Y = 109; X = 92, а Y = 110; X = 92, а Y = 111; X = 92, а Y = 112; X = 92, а Y = 113; X = 92, а Y = 114; X = 92, а Y = 115; X = 92, а Y = 116; X = 92, а Y = 117; X = 92, а Y = 118; X = 92, а Y = 119; X = 92, а Y = 120; X = 92, а Y = 121; X = 92, а Y = 122; X = 92, а Y = 123; X = 92, а Y = 124; X = 92, а Y = 125; X = 92, а Y = 126; X = 92, а Y = 127; X = 92, а Y = 128; X = 92, а Y = 129; X = 92, а Y = 130; X = 92, а Y = 131; X = 92, а Y = 132; X = 92, а Y = 133; X = 92, а Y = 134; X = 92, а Y = 135; X = 92, а Y = 136; X = 92, а Y = 137; X = 92, а Y = 138; X = 92, а Y = 139; X = 92, а Y = 140; X = 92, а Y = 141; X = 92, а Y = 142; X = 92, а Y = 143; X = 92, а Y = 144; X = 92, а Y = 145; X = 92, а Y = 146; X = 92, а Y = 147; X = 92, а Y = 148; X = 92, а Y = 149; X = 92, а Y = 150; X = 92, а Y = 151; X = 92, а Y = 152; X = 92, а Y = 153; X = 92, а Y = 154; X = 92, а Y = 155; X = 92, а Y = 156; X = 92, а Y = 157; X = 92, а Y = 158; X = 92, а Y = 159; X = 92, а Y = 160; X = 92, а Y = 161; X = 92, а Y = 162; X = 92, а Y = 163; X = 92, а Y = 164; X = 92, а Y = 165; X = 92, а Y = 166; X = 92, а Y = 167; X = 92, а Y = 168; X = 92, а Y = 169; X = 92, а Y = 170; X = 92, а Y = 171; X = 92, а Y = 172; X = 92, а Y = 173; X = 92, а Y = 174; X = 92, а Y = 175; X = 92, а Y = 176; X = 92, а Y = 177; X = 92, а Y = 178; X = 92, а Y = 179; X = 92, а Y = 180; X = 92, а Y = 181; X = 92, а Y = 182; X = 92, а Y = 183; X = 92, а Y = 184; X = 92, а Y = 185; или X = 92, а Y = 186.
В одном воплощении X = 3, а Y = 5.
Термин “один или несколько участков CDR” при использовании в связи с вышеприведенными воплощениями относится к одному из участков CDR: HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 (напр., HCDR3) или нескольким (т.е. 2, 3, 4, 5 или 6) участкам CDR типа комплекта HCDR1, HCDR2 и HCDR3 или комплекта LCDR1, LCDR2 и LCDR3. В предпочтительном воплощении термин “один или несколько CDR” относится ко всем шести участкам CDR, т.е. HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3.
Термин “один или несколько вариабельных доменов” при использовании в связи с вышеприведенными воплощениями предпочтительно относится к одному из доменов VH и доменов VL или же, более предпочтительно, и к доменам VH, и к доменам VL.
Термин “молекула нуклеиновой кислоты” в настоящем изобретении служит для обозначения ДНК и РНК, как-то геномной ДНК, кДНК, мРНК, молекул, полученных рекомбинантным способом и синтезированным химически. Молекула нуклеиновой кислоты может быть одноцепочечной или двухцепочечной. РНК включает транскрибированную in vitro РНК (IVT RNA) или синтетическую РНК.
В контексте настоящего изобретения термин “ДНК” относится к молекулам, которые содержат остатки дезоксирибонуклеотидов и предпочтительно полностью или в основном состоят из остатков дезоксирибонуклеотидов. “Дезоксирибонуклеотид” означает такой нуклеотид, который не содержит гидроксильной группы в положении 2′ β-D-рибофуранозильной группы. Термин “ДНК” включает выделенную ДНК типа частично или полностью очищенной ДНК, практически чистую ДНК, синтетическую ДНК и полученную рекомбинантным способом ДНК, а также модифицированную ДНК, которая отличается от природной ДНК добавлением, делецией, заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов. Такие изменения могут включать добавление другого материала, чем нуклеотиды, к примеру, по концам ДНК или внутри, например, к одному или нескольким нуклеотидам в ДНК. Нуклеотиды в молекулах ДНК могут содержать и нестандартные нуклеотиды, как-то не встречающиеся в природе нуклеотиды или синтезированные химически нуклеотиды. Такие измененные ДНК можно называть аналогами или аналогами природной ДНК.
В контексте настоящего изобретения термин “РНК” относится к молекулам, которые содержат остатки рибонуклеотидов и предпочтительно полностью или в основном состоят из остатков рибонуклеотидов. “Рибонуклеотид” означает нуклеотид, содержащий гидроксильную группу в положении 2′ β-D-рибофуранозильной группы. Термин охватывает двуцепочечную РНК, одноцепочечную РНК, выделенную РНК типа частично или полностью очищенной РНК, практически чистую РНК, синтетическую РНК, полученную рекомбинантным способом РНК, а также модифицированную РНК, которая отличается от природной РНК добавлением, делецией, заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов. Такие изменения могут включать добавление другого материала, чем нуклеотиды, к примеру, по концам РНК или внутри, например, к одному или нескольким нуклеотидам в РНК. Нуклеотиды в молекулах РНК могут содержать и нестандартные нуклеотиды, как-то не встречающиеся в природе нуклеотиды или синтезированные химически нуклеотиды или дезоксирибонуклеотиды. Такие измененные РНК можно называть аналогами или аналогами природной РНК. В соответствии с настоящим изобретением, термин “РНК” охватывает и предпочтительно относится к “мРНК”, что означает “матричная РНК” и относится к транскриптам, которые могут быть получены с использованием ДНК в качестве матрицы и кодируют пептиды или белки. Как правило, мРНК включает в себя 5′-нетранслируемый участок (5′-UTR), область, кодирующую белок или пептид, и 3′-нетранслируемый участок (3′-UTR). мРНК имеет ограниченный период жизни в клетках и in vitro. Предпочтительно мРНК получают путем транскрипции in vitro, используя ДНК-матрицы. В одном воплощении изобретения РНК получают путем транскрипции in vitro или химического синтеза. Методология транскрипции in vitro известна специалистам. Например, имеются различные наборы для транскрипции in vitro, которые коммерчески доступны.
Молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению могут содержаться в векторах. Термин “вектор” в настоящем изобретении включает любые векторы, известные специалистам, включая плазмидные векторы, космидные векторы, фаговые векторы типа фага лямбда, вирусные векторы, как-то аденовирусные или бакуловирусные векторы, или же векторы из искусственных хромосом типа бактериальных искусственных хромосом (BAC), дрожжевых искусственные хромосом (YAC) или искусственных хромосом P1 (PAC). Указанные векторы включают и экспрессирующие, и клонирующие векторы. Экспрессирующие векторы включают плазмиды, а также вирусные векторы и обычно содержат требуемую кодирующую последовательность и соответствующие последовательности ДНК, необходимые для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в определенном организме хозяина (напр., бактерий, дрожжей, растений, насекомых или млекопитающих) или в системах экспрессии in vitro. Клонирующие векторы обычно применяются для создания и амплификации определенных требуемых фрагментов ДНК и могут не содержать функциональных последовательностей, необходимых для экспрессии данных фрагментов ДНК.
Термин “клетка” или “клетки хозяина” предпочтительно относится к интактным клеткам, то есть клеткам с неповрежденной мембраной, из которых не высвобождаются нормальные внутриклеточные компоненты типа ферментов, органелл или генетического материала. Интактные клетки предпочтительно являются жизнеспособными, то есть это живые клетки, способные выполнять свои нормальные метаболические функции. Предпочтительно данный термин в соответствии с изобретением относится к любым клеткам, которая могут быть трансфецированы экзогенной нуклеиновой кислотой. Предпочтительно клетки, трансфецированные экзогенной нуклеиновой кислотой, при переносе их реципиенту могут экспрессировать нуклеиновую кислоту у реципиента. Термин “клетки” включает бактериальные клетки; другими полезными клетками являются дрожжевые клетки, клетки грибов или клетки млекопитающих. Подходящие бактериальные клетки включают клетки из грамотрицательных штаммов бактерий типа штаммов Escherichia coli, Proteus и Pseudomonas и грамположительных штаммов бактерий типа штаммов Bacillus, Streptomyces, Staphylococcus и Lactococcus. Подходящие клетки грибов включают клетки различных видов Trichoderma, Neurospora и Aspergillus. Подходящие дрожжевые клетки включают клетки различных видов Saccharomyces (к примеру, Saccharomyces cerevisiae), Schizosaccharomyces (к примеру, Schizosaccharomyces pombe), Pichia (к примеру, Pichia pastoris и Pichia methanolica) и Hansenula. Подходящие клетки млекопитающих включают, к примеру, клетки СНО, клетки BHK, клетки HeLa, клетки COS, 293 HEK и др. Однако можно использовать и клетки амфибий, клетки насекомых, растительные клетки и любые другие клетки, используемые в данной области для экспрессии гетерологичных белков. Клетки млекопитающих особенно предпочтительны для адоптивного переноса, как-то клетки человека, мышей, хомяков, свиней, коз и приматов. Клетки могут происходить из большого числа типов тканей и включают первичные клетки и линии клеток типа клеток иммунной системы, в частности, антиген-презентирующие клетки (APC) типа дендритных клеток и Т-клетки, стволовые клетки типа кроветворных стволовых клеток и мезенхимальных стволовых клеток и другие типы клеток. Антиген-презентирующие клетки - это клетки, которые предъявляют антиген в контексте главного комплекса гистосовместимости на своей поверхности. Т-клетки могут распознавать этот комплекс, используя свои Т-клеточные рецепторы (TCR).
Связывающиеся агенты по изобретению могут быть получены внутриклеточно (напр., в цитозоле, в периплазме или в тельцах включения), а затем выделены из клеток хозяина и необязательно подвергнуты дополнительной очистке; или же они могут быть получены внеклеточно (напр., в среде, в которой культивируются клетки хозяина), а затем выделены из культуральной среды и подвергнуты дополнительной очистке. Методы и реагенты, используемые для рекомбинантного получения полипептидов, как-то подходящие специфические экспрессирующие векторы, методы трансформации или трансфекции, маркеры селекции, способы индукции экспрессии белка, условия культивирования и т.п., известны в данной области. Точно так же специалистам хорошо известны методы выделения и очистки белков.
Связывающиеся агенты, молекулы нуклеиновой кислоты или клетки, описанные здесь, могут вводиться в виде любой подходящей фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно стерильны и содержат эффективное количество связывающихся агентов, молекул нуклеиновой кислоты или клеток, описанных здесь, для получения требуемой реакции или требуемого эффекта.
Фармацевтические композиции обычно поставляются в стандартной дозовой форме и могут быть получены известным образом per se. Фармацевтическая композиция, напр., может быть в виде раствора или суспензии.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько носителей и/или эксципиентов, которые все предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. Термин “фармацевтически приемлемый” в настоящем изобретении относится к нетоксичности материала, который предпочтительно не мешает действию активного агента фармацевтической композиции.
Термин “носитель” относится к органическим или неорганическим компонентам, природным или синтетическим, с которыми сочетается активный компонент с тем, чтобы облегчить, усилить или сделать возможным его применение. Согласно изобретению, термин “носитель” также означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения субъектам.
Возможными носителями для парентерального введения являются, напр., стерильная вода, раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом, стерильный раствор хлорида натрия, полиалкиленгликоли, гидрогенизированные нафталины и в особенности биосовместимые лактидные полимеры, лактид-гликолидные сополимеры или сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена.
Термин “эксципиент” в настоящем изобретении служит для обозначения всех веществ, которые могут присутствовать в фармацевтической композиции и которые не являются активными ингредиентами, как-то солей, связующих, смазывающих веществ, загустителей, поверхностно-активных веществ, консервантов, эмульгаторов, буферных веществ, ароматизаторов или красителей.
Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей и включены в изобретение. Фармацевтически приемлемые соли такого рода включают, без ограничения, соли, которые получают из следующих кислот: соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, малеиновой, уксусной, салициловой, лимонной, муравьиной, малоновой, янтарной кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены в виде солей щелочных металлов или солей щелочноземельных металлов, как-то солей натрия, солей калия или солей кальция.
Подходящие консерванты для применения в фармацевтических композициях включают бензалкония хлорид, хлорбутанол, парабен и тимеросал.
Подходящие буферные вещества для применения в фармацевтических композициях включают уксусную кислоту и её соли, лимонную кислоту и её соли, борную кислоту и её соли и фосфорную кислоту и её соли.
Описанные здесь агенты и композиции могут вводиться любым общепринятым способом типа парентерального введения, включая инъекции или вливания. Предпочтительно парентеральное введение, напр., внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрикожное или внутримышечное.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, обычно содержат стерильный водный или неводный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоничным крови реципиента. Примеры совместимых носителей/растворителей/разбавителей - раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве среды для растворов или суспензий применяются стерильные нелетучие масла.
Описанные здесь агенты и композиции вводятся в эффективных количествах. “Эффективное количество” означает такое количество, которое дает нужную реакцию или требуемый эффект сам по себе или вместе с дополнительными дозами. В случае лечения определенного заболевания требуемая реакция предпочтительно означает торможение течения заболевания. Это включает замедление прогрессирования заболевания, в частности, прекращение или отмену прогрессирования заболевания. Требуемая реакция при лечении заболевания также может означать замедление возникновения или предотвращение возникновения данного заболевания. Эффективное количество описанного здесь агента или композиции будет зависеть от подлежащего лечению заболевания, тяжести заболевания, индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физиологическое состояние, размер и вес, продолжительности лечения, типа сопутствующей терапии (если она есть), конкретного способа введения и тому подобных факторов. Соответственно, вводимые дозы описанных здесь агентов могут зависеть от таких различных параметров. В том случае, если реакция у пациента будет недостаточной при начальной дозе, могут применяться более высокие дозы (или эффективно более высокие дозы, достигаемые при другом, более локализованном способе введения).
В настоящем изобретении термин “набор из частей (сокращенно: набор)” относится к изделиям, включающим один или несколько контейнеров и, необязательно, носитель данных. Указанный один или несколько контейнеров могут быть заполнены одним или несколькими из вышеприведенных средств или реагентов. В набор могут входить и дополнительные контейнеры, содержащие, напр., разбавители, буферы и другие реагенты. Носитель данных может представлять собой неэлектронный носитель данных, напр., графический носитель данных типа информационной листовки, информационной брошюры, штрих-кода или кода доступа, или же электронный носитель данных типа гибкого диска, компакт-диска (CD), цифрового универсального диска (DVD), микрочипа или другого электронного носителя на основе полупроводников. Код доступа может давать доступ к базе данных, напр., к базе данных в интернете, централизованной или децентрализованной базе данных. Такие носители данных могут включать инструкции по применению связывающего агента, молекул нуклеиновой кислоты, клеток и/или фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Описанные здесь агенты и композиции могут вводиться пациентам, напр., in vivo, для лечения или профилактики различных заболеваний типа описанных здесь.
Термин “лекарственное средство” в настоящем изобретении относится к веществам/композициям, которые применяются в терапии, то есть при лечении заболеваний.
Согласно изобретению, термин “заболевание” относится к любым патологическим состояниям, в частности, к раковым, инфекционным заболеваниям, воспалительным заболеваниям, метаболическим заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям, дегенеративным заболеваниям, заболеваниям, связанным с апоптозом, и к отторжению трансплантатов.
В настоящем изобретении термин “рак” охватывает заболевания, характеризующиеся нарушением регуляции роста, пролиферации, дифференцировки, адгезии и/или миграции клеток. Под “раковыми клетками” имеются в виду аномальные клетки, которые растут путем быстрой, неконтролируемой пролиферации клеток и продолжают расти и после того, как прекратятся стимулы, положившие начало новому росту. Термин “рак” согласно изобретению включает лейкозы, семиномы, меланомы, тератомы, лимфомы, нейробластомы, глиомы, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак почек, рак надпочечников, рак щитовидной железы, рак крови, рак кожи, рак мозга, рак шейки матки, рак кишечника, рак печени, рак толстой кишки, рак желудка, рак кишечника, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак лимфатических узлов, рак пищевода, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак уха, носа и горла (ENT), рак простаты, рак матки, рак яичников и рак легких и их метастазы. Их примерами являются карциномы легких, карциномы матки, карциномы простаты, карциномы толстой кишки, почечно-клеточные карциномы, карциномы шейки матки или метастазы видов рака или опухолей, описанных выше.
Термин “рак” согласно изобретению также включает раковые метастазы. Под “метастазами” имеется в виду распространение раковых клеток из исходного места в другую часть организма. Образование метастазов - очень сложный процесс, который заключается в отделении злокачественных клеток из первичной опухоли, инвазии во внеклеточный матрикс, проникновении через базальные мембраны эндотелия в полость тела и сосуды, а затем, после переноса через кровь, инфильтрации органов-мишеней. Наконец, рост новой опухоли, то есть вторичной опухоли или метастатической опухоли, на месте мишени зависит от ангиогенеза. Метастазирование опухолей часто происходит даже после удаления первичной опухоли, потому что опухолевые клетки или компоненты могут оставаться и приобретать метастатический потенциал. В одном воплощении термин “метастазы” согласно изобретению относится к “отдаленным метастазам”, что означает метастазы, удаленные от первичной опухоли и региональной системы лимфатических узлов.
Термин “инфекционные заболевания” относится к таким заболеваниям, которые могут передаваться от одного лица к другому или от организма к организму и вызываются микробными возбудителями (напр., простудные). Примерами инфекционных заболеваний являются вирусные инфекционные заболевания типа СПИД (ВИЧ), гепатит А, В или С, герпес, опоясывающий лишай (ветряная оспа), коревая краснуха (вирус краснухи), желтая лихорадка, вирусы денге и др. флавивирусы, вирусы гриппа, геморрагические инфекции (вирусы Марбург или Эбола) и тяжелый острый респираторный синдром (SARS), бактериальные инфекции типа болезни легионеров (Legionella), венерические болезни (напр., хламидиоз или гонорея), язва желудка (Helicobacter), холера (Vibrio), туберкулез, дифтерия, инфекции, вызванные E. coli, Staphylococci, Salmonella или Streptococci (столбняк); инфекции протозойными патогенами типа малярии, сонной болезни, лейшманиоза; токсоплазмоз, т.е. инфекции Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania и Toxoplasma; или грибковые инфекции, которые вызываются, напр., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis или Candida albicans.
Термин “воспалительные заболевания” относится к таким заболеваниям, которые характеризуются или связаны с высоким уровнем воспаления в тканях, в частности, в соединительных тканях, или дегенерацией этих тканей. Хронические воспалительные заболевания - это заболевания, которые характеризуются стойким воспалением. Примеры (хронических) воспалительных заболеваний включают целиакию, васкулит, волчанку, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), синдром раздраженного кишечника, атеросклероз, артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, колит, хронический активный гепатит, дерматит и псориаз.
Термин “метаболические заболевания” относится к таким заболеваниям, при которых нарушается нормальный обмен веществ. Примеры включают цистиноз, диабет, дислипидемию, гипертиреоз, гипотиреоз, гиперлипидемию, гиполипидемию, галактоземию, болезнь Гоше, ожирение и фенилкетонурию.
Термин “аутоиммунные заболевания” относится к таким заболеваниям, при которых в организме вырабатывается иммуногенная реакция (т.е. реакция иммунной системы) на некоторые составляющие своих собственных тканей. Иными словами, иммунная система теряет способность распознавать какую-то ткань или систему в организме как собственную и атакует её так, как если бы она была чужеродной. Аутоиммунные заболевания можно разделить на такие, при которых преимущественно поражается один орган (напр., гемолитическая анемия и антииммунный тиреоидит), и такие, при которых процесс аутоиммунного заболевания распространяется на многие ткани (напр., системная красная волчанка). Например, считается, что рассеянный склероз вызывают Т-клетки, которые атакуют оболочки, окружающие нервные волокна головного и спинного мозга. Это приводит к потере координации, слабости и помутнению зрения. Аутоиммунные заболевания известны в данной области и включают, к примеру, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, волчанку, рассеянный склероз, ревматический артрит, гемолитическую анемию, антииммунный тиреоидит, системную красную волчанку, целиакию, болезнь Крона, колит, диабет, склеродермию, псориаз и др.
Термин “дегенеративные заболевания” относится к таким заболеваниям, при которых функция или структура пораженных тканей или органов все больше ухудшаются со временем. Примеры включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, дегенерацию желтого пятна, рассеянный склероз, мышечную дистрофию, болезнь Ниманна-Пика, остеопороз и ревматоидный артрит.
Термин “связанные с апоптозом заболевания” относится к таким заболеваниям, в которых участвуют изменения типа апоптоза. Примеры включают рак, неврологические заболевания, как-то болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) и инсульт, сердечные заболевания типа реперфузионной ишемии и хронической сердечной недостаточности, инфекционные заболевания и аутоиммунные заболевания.
Термин “отторжение трансплантата” означает отторжение трансплантированной ткани или органа иммунной системой реципиента, что в конечном счете может привести к разрушению трансплантированной ткани или органа.
Под “лечением” подразумевается введение соединения или композиции или комбинации соединений или композиций субъекту для предотвращения или устранения заболевания, включая уменьшение размера опухоли или количества опухолей у субъекта; прекращение или замедление болезни у субъекта; торможение или замедление развития нового заболевания у субъекта; уменьшение частоты или тяжести симптомов и/или рецидивов у субъекта, у которого сейчас или раньше было заболевание; и/или продление, т.е. увеличение продолжительности жизни субъекта.
В частности, термин “лечение заболевания” включает лечение, сокращение продолжительности, улучшение, предотвращение, замедление или торможение прогрессирования или ухудшения либо предотвращение или замедление возникновения заболевания или его симптомов.
Термин “субъект” согласно изобретению означает субъекта для лечения, в частности, больных (которых также называют “пациентами”), включая людей, других приматов или других животных, в частности, таких млекопитающих, как коровы, лошади, свиньи, овцы, козы, собаки, кошки, кролики, морские свинки, хомяки или грызуны типа мышей и крыс. В особенно предпочтительном воплощении субъектом/пациентом является человек.
Приведенные здесь агенты и композиции могут применяться сами по себе или в комбинации с другими схемами лечения.
Примеры
Пример 1. Получение агонистических антител против CD27, против CD134 и против CD137
1.1. Иммунизация и получение клонов В-клеток
Иммунизировали 9 кроликов смесью CD27 человека (Enzo Life Sciences, ALX-522-031-0000), CD134 человека (OX40; AdipoGen, AG-40B-0014) и CD137 человека (4-1BB; Enzo Life Sciences, ALX-522-029-0000), причем каждый белок был слит с Fc-фрагментом IgG1 человека. Брали кровь в 4 различных временных точках и выделяли В-лимфоциты (которые также именуются В-клетками). Проводили отбор одиночных В-клеток методом флуоресцентно-активируемой сортировки клеток (FACS) в лунки 96-луночного микропланшета и культивировали в течение 8 дней с высвобождением антител в культуральную среду. Извлекали супернатанты от В-клеток и готовили их для тестирования.
1.2. Скрининг связывающихся с мишенями антител методом ELISA
Для выявления антител, связывающихся с CD27, CD134 и CD137 человека, соответственно, проводили твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA). Для этого лунки планшета покрывали белком CD27 (с His-меткой, Sino Biological Inc., 10039-H08B1), белком CD134 (с His-меткой, Sino Biological Inc., 10481-H08H) и белком CD137
(с His-меткой, Sino Biological Inc., 10041-H08H), соответственно. Для блокирования использовали PBS, содержащий 2% BSA и 0,05% Tween. После инкубации с В-клеточными супернатантами детектировали связавшиеся антитела с помощью меченного пероксидазой антитела против Fc кролика.
(с His-меткой, Sino Biological Inc., 10041-H08H), соответственно. Для блокирования использовали PBS, содержащий 2% BSA и 0,05% Tween. После инкубации с В-клеточными супернатантами детектировали связавшиеся антитела с помощью меченного пероксидазой антитела против Fc кролика.
При разработке метода в качестве контрольных антител использовали коммерчески доступные антитела. На фиг. 1A представлены кривые связывания контрольных антител против CD27 (моноклональный клон LG7F9 серого хомячка против CD27 человека и моноклональный клон 0323 мыши против CD27 человека, оба фирмы eBiosciences) с рекомбинантным белком. На фиг. 1B представлены кривые связывания контрольного антитела против CD134 (моноклональный клон Ber-ACT35 мыши против CD134 человека фирмы eBiosciences) с рекомбинантным белком. На фиг. 1C представлены кривые связывания контрольных антител против CD137 (клон 4B4-1 мыши против CD137 человека от Biolegend и моноклональное антитело BZL06614 крысы против CD137 от Biozol) с рекомбинантным белком. При всех трех анализах ELISA значения OD при 450/620 нм > 0,5 означали связывание, а максимальное значение составляло около 3,6.
В общей сложности подвергали сортингу, культивированию и скринингу 47 471 B-клетку на связывание с CD27, CD134 и CD137 методом ELISA. Было идентифицировано 5 096 антител, которые связывались по меньшей мере с одной из трех мишеней.
1.3. Идентификация связывающихся с клетками антител
Выявленные методом ELISA 5 096 образцов затем тестировали методом анализа клеточного связывания на связывание с экспрессированными на клеточной поверхности CD27, CD134 и CD137, соответственно. Для этого использовались стабильные трансфектанты клеток линии HT1080: HT1080_CD27, HT1080_OX40 и HT1080_4-1BB. Клетки культивировали в RPMI 1640 GlutaMAX с добавлением 5% FCS, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Экспрессию TNF-рецепторов на поверхности клеток трансфектантов HT1080 анализировали методом FACS, при этом клетки окрашивали с помощью антител против CD27-PE (BD), OX40-PE (BD) и 4-1BB-PE (BD) (фиг. 2).
Для проверки связывания антител с клетками инкубировали клетки HT1080, гиперэкспрессирующие соответствующую мишень (1000 клеток на лунку в 384-луночном планшете), вместе с образцами в течение 18 часов. После осторожной промывки добавляли помеченное Alexa детектирующее антитело и краситель Hoechst, а затем определяли интенсивность флуоресценции на клетковизоре CellInsight Imager (Thermo). Анализ данных проводили на основе вычисления средней интенсивности пятен объекта.
При разработке метода в качестве контрольных антител использовали коммерчески доступные антитела. На фиг. 3A представлены кривые связывания контрольных антител против CD27 (моноклональный клон LG7F9 серого хомячка против CD27 человека) с клетками HT1080_CD27. На фиг. 3B представлены кривые связывания контрольных антител против CD134 (моноклональный клон Ber-ACT35 мыши против CD134 человека) с клетками HT1080_OX40. На фиг. 3C представлены кривые связывания контрольных антител против CD137 (клон 4B4-1 мыши против CD137 человека) с клетками HT1080_4-1BB. Для всех трех линий клеток средняя интенсивность пятна > 25 означала связывание, а максимальные значения составляли около 300.
Из 5 096 образцов после ELISA было идентифицировано 3 176 антител, которые связывались по меньшей мере с одной из трех экспрессированных на поверхности клеток мишеней при анализе клеточного связывания.
1.4. Получение рекомбинантных антител
Были отобраны 644 образца антител, идентифицированных методом ELISA и при анализе клеточного связывания, как описано выше. Их собирали, выделяли РНК и проводили секвенирование. Были идентифицированы 582 уникальные последовательности, а соответствующие вариабельные области тяжелых и легких цепей получали методом генного синтеза. Вариабельные области клонировали перед константными областями иммуноглобулина человека (IgG1/κ). Проводили кратковременную трансфекцию клеток HEK293 по методике Tecan Freedom Evo на приборе Dionex Ultimate 3000 с автоматическим отбором образцов из планшета. После нормализации осталось 531 антитело для проверки массива данных по первичному скринингу (ELISA, клеточное связывание) и для функциональных анализов.
1.5. Анализ рекомбинантно экспрессированных антител
Для проверки массива данных по первичному скринингу все полученные рекомбинантно 531 антитела повторно тестировали (i) на связывание с соответствующим рекомбинантным белком методом ELISA и (ii) на связывание с соответствующей мишенью, экспрессированной на поверхности клеток HT1080, при анализе клеточного связывания (оба метода описаны выше).
Кроме того, для анализа агонистической функции антител использовали гиперэкспрессирующие мишени клетки HT1080, причем стимуляция мишеней (CD27, CD134 или CD137, соответственно) индуцировала высвобождение IL-8 из этих клеток. Рекомбинантные гиперэкспрессирующие CD27, CD134 или CD137 клетки HT1080 (5 000 клеток на лунку в 384-луночном планшете) инкубировали с образцами антител в течение 6 часов при 37°C. Затем определяли концентрации IL-8 в супернатантах при помощи набора IL-8 ELISA (BD Bioscience). При другом подходе антитела подвергали перекрестной сшивке. Для этого гиперэкспрессирующие мишени клетки HT1080 инкубировали со смесью образца антител и козьего F(ab′)2-фрагмента против IgG человека (Dianova). При разработке метода в качестве контрольного антитела использовали агонистическое антитело hCD27.15 против CD27 [описанное в US 2013/0183316 A1, последовательности 3 и 4]. На фиг. 4 представлены результаты ELISA на IL-8 при титровании антител со сшивкой и без неё. При всех трех анализах ELISA на IL-8 значения OD при 450/620 нм > 0,5 означали агонистическую активность антител, а максимальные значения составляли около 3.
В общей сложности было идентифицировано 186 агонистических антител против CD27, 92 агонистических антитела против CD134 и 12 агонистических антител против CD137 при функциональном анализе в условиях перекрестной сшивки. В какой-то степени антитела проявляли агонистическую активность и без сшивания. Данные по ELISA, анализам клеточного связывания и функциональным анализам приведены в табл. 1 для агонистических антител против CD27, в табл. 2 для агонистических антител против CD134 и в табл. 3 для агонистических антител против CD137.
Значения EC50 по агонистической функции антител против CD27, против CD134 и против CD137, соответственно, определяли после перекрестной сшивки по измерению высвобождения IL-8 при 12 различных концентрациях антител вышеописанным методом функционального анализа. Значения EC50 рассчитывали с помощью инструментов анализа Xlfit (Fit Models 205). Полученные типичные сигмоидальные кривые представлены для примера на фиг. 5 для одного антитела против CD27 (P018.S09.A.A06; EC50: 387,2 нг/мл), одного антитела против CD134 (P018.S02.A.H03, EC50: 214,9 нг/мл) и одного антитела против CD137 (P018.S08.A.E03, EC50: 4963,8 нг/мл). Значения EC50 антител приведены в табл. 4 (против CD27), табл. 5 (против CD134) и табл. 6 (против CD137).
Информация о последовательностях исследуемых антител представлена в табл. 7 (против CD27), табл. 8 (против CD134) и табл. 9 (против CD137), причем последовательности участков CDR приведены по уникальной системе нумерации IMGT для V- и V-подобных доменов (Lefranc M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)).
Таблица 1. Характеристики связывания и функциональной активности агонистических антител против CD27
Антитело против CD27 | Связывание | Функциональная активность | ||
Методом ELISA | Клеточное связывание | Несшитое антитело | Сшитое с F(ab′) 2 -фрагментом | |
[OD с попр.] | [RFU] | IL-8 [OD с попр.] | IL-8 [OD с попр.] | |
P018.S.01.A.G04 | 3,765 | 388 | 0,273 | 1,145 |
P018.S.04.A.D04 | 3,696 | 365 | 0,486 | 1,322 |
P018.S.01.A.G02 | 3,673 | 363 | 0,848 | 1,878 |
P018.S.07.A.B04 | 3,635 | 382 | 0,304 | 1,667 |
P018.S.06.A.B03 | 3,594 | 424 | 0,566 | 1,220 |
P018.S.03.A.H04 | 3,589 | 334 | 0,211 | 1,226 |
P018.S.08.A.H02 | 3,576 | 352 | 0,328 | 1,909 |
P018.S.09.A.H03 | 3,536 | 268 | 0,578 | 2,130 |
P018.S.09.A.E06 | 3,535 | 307 | 1,228 | 1,733 |
P018.S.09.A.C03 | 3,533 | 319 | 0,464 | 2,253 |
P018.S.07.A.F03 | 3,528 | 380 | 0,444 | 1,413 |
P018.S.03.A.C04 | 3,524 | 337 | 0,394 | 1,483 |
P018.S.09.A.E05 | 3,523 | 353 | 0,872 | 2,169 |
P018.S.04.A.E02 | 3,516 | 463 | 0,676 | 1,911 |
P018.S.01.A.B05 | 3,503 | 376 | 0,453 | 1,882 |
P018.S.04.A.B05 | 3,502 | 414 | 0,308 | 1,084 |
P018.S.01.A.G03 | 3,495 | 358 | -0,105 | 1,214 |
P018.S.10.A.F05 | 3,491 | 335 | 0,267 | 1,341 |
P018.S.02.A.B05 | 3,485 | 374 | 0,201 | 1,761 |
P018.S.04.A.G04 | 3,479 | 335 | 0,451 | 1,571 |
P018.S.07.A.H02 | 3,471 | 283 | 0,107 | 1,222 |
P018.S.05.A.H02 | 3,469 | 336 | 0,369 | 1,899 |
P018.S.03.A.F02 | 3,464 | 276 | 0,736 | 1,221 |
P018.S.04.A.H04 | 3,463 | 291 | 0,579 | 1,982 |
P018.S.07.A.C04 | 3,453 | 300 | 0,302 | 1,645 |
P018.S.09.A.C06 | 3,452 | 219 | 1,943 | 2,304 |
P018.S.01.A.E06 | 3,446 | 291 | 0,448 | 1,401 |
P018.S.01.A.H06 | 3,445 | 422 | 0,270 | 2,181 |
P018.S.07.A.A05 | 3,441 | 379 | 0,408 | 1,033 |
P018.S.02.A.F05 | 3,440 | 307 | 0,395 | 1,165 |
P018.S.03.A.A02 | 3,438 | 373 | 0,651 | 2,203 |
P018.S.03.A.G02 | 3,435 | 275 | 0,412 | 1,280 |
P018.S.10.A.G05 | 3,424 | 408 | 0,137 | 1,249 |
P018.S.08.A.D01 | 3,421 | 394 | -0,001 | 1,120 |
P018.S.01.A.F02 | 3,420 | 326 | 0,495 | 2,052 |
P018.S.07.A.B05 | 3,418 | 295 | 0,203 | 1,407 |
P018.S.10.A.H01 | 3,418 | 443 | 0,412 | 2,288 |
P018.S.08.A.A01 | 3,417 | 448 | 0,876 | 1,570 |
P018.S.04.A.D02 | 3,416 | 335 | 0,294 | 1,346 |
P018.S.03.A.B02 | 3,411 | 308 | 0,366 | 1,489 |
P018.S.06.A.A03 | 3,411 | 387 | 0,576 | 1,861 |
P018.S.02.A.G01 | 3,408 | 332 | 0,127 | 1,518 |
P018.S.01.A.D04 | 3,405 | 341 | 0,175 | 2,199 |
P018.S.07.A.H04 | 3,403 | 386 | 0,158 | 1,864 |
P018.S.03.A.G06 | 3,402 | 302 | 0,560 | 1,364 |
P018.S.06.A.F01 | 3,402 | 310 | 0,405 | 1,082 |
P018.S.10.A.C06 | 3,390 | 395 | 0,280 | 1,175 |
P018.S.04.A.B01 | 3,383 | 330 | 0,508 | 1,670 |
P018.S.04.A.E04 | 3,381 | 283 | 0,641 | 1,344 |
P018.S.02.A.H05 | 3,375 | 252 | 0,067 | 1,403 |
P018.S.04.A.C02 | 3,373 | 415 | 0,235 | 1,534 |
P018.S.09.A.D02 | 3,373 | 337 | 1,013 | 1,746 |
P018.S.08.A.D02 | 3,372 | 407 | 0,534 | 1,668 |
P018.S.05.A.D04 | 3,372 | 317 | 0,246 | 1,527 |
P018.S.03.A.D02 | 3,370 | 397 | 0,463 | 1,469 |
P018.S.07.A.B03 | 3,369 | 346 | 0,612 | 1,340 |
P018.S.02.A.C06 | 3,366 | 348 | 0,418 | 1,590 |
P018.S.01.A.B04 | 3,362 | 382 | 0,582 | 2,121 |
P018.S.03.A.C02 | 3,362 | 317 | 0,373 | 1,582 |
P018.S.03.A.H05 | 3,359 | 294 | 0,401 | 1,391 |
P018.S.09.A.H04 | 3,356 | 314 | 0,274 | 1,399 |
P018.S.04.A.F04 | 3,355 | 320 | 1,600 | 2,494 |
P018.S.05.A.E04 | 3,354 | 332 | 0,813 | 1,329 |
P018.S.07.A.B06 | 3,353 | 372 | 0,218 | 1,074 |
P018.S.05.A.C06 | 3,351 | 351 | 0,539 | 1,111 |
P018.S.07.A.F04 | 3,351 | 296 | 0,424 | 1,582 |
P018.S.01.A.F05 | 3,350 | 369 | 0,559 | 1,180 |
P018.S.05.A.G04 | 3,349 | 375 | 0,393 | 1,191 |
P018.S.09.A.D04 | 3,348 | 376 | 0,688 | 1,660 |
P018.S.07.A.H06 | 3,345 | 327 | 0,422 | 1,228 |
P018.S.06.A.E01 | 3,345 | 354 | 0,525 | 1,551 |
P018.S.07.A.D03 | 3,340 | 409 | 0,569 | 1,676 |
P018.S.07.A.D04 | 3,335 | 393 | 0,449 | 1,810 |
P018.S.08.A.E02 | 3,333 | 387 | 0,315 | 1,555 |
P018.S.04.A.D05 | 3,331 | 292 | 0,241 | 1,081 |
P018.S.07.A.G02 | 3,330 | 453 | 0,725 | 2,408 |
P018.S.02.A.E06 | 3,324 | 331 | 0,308 | 1,292 |
P018.S.03.A.C05 | 3,321 | 303 | 0,544 | 1,630 |
P018.S.04.A.A01 | 3,319 | 297 | 0,176 | 1,471 |
P018.S.05.A.B02 | 3,318 | 259 | 0,633 | 1,954 |
P018.S.08.A.G02 | 3,316 | 315 | 0,598 | 2,483 |
P018.S.03.A.F04 | 3,307 | 299 | 0,253 | 1,593 |
P018.S.10.A.F01 | 3,306 | 329 | -0,011 | 1,052 |
P018.S.10.A.G03 | 3,306 | 386 | -0,180 | 1,300 |
P018.S.01.A.B03 | 3,304 | 387 | 0,060 | 1,699 |
P018.S.05.A.A02 | 3,301 | 334 | 0,212 | 1,534 |
P018.S.05.A.A04 | 3,301 | 369 | 0,226 | 1,371 |
P018.S.06.A.E02 | 3,299 | 357 | 0,582 | 1,223 |
P018.S.10.A.E01 | 3,298 | 227 | 0,257 | 2,544 |
P018.S.01.A.E03 | 3,297 | 335 | 0,436 | 1,220 |
P018.S.01.A.H02 | 3,296 | 317 | 0,300 | 2,536 |
P018.S.01.A.C06 | 3,296 | 369 | 0,325 | 1,788 |
P018.S.05.A.F02 | 3,294 | 472 | 0,526 | 1,913 |
P018.S.03.A.E04 | 3,294 | 356 | 0,200 | 1,193 |
P018.S.04.A.A05 | 3,294 | 206 | 1,666 | 2,238 |
P018.S.07.A.C06 | 3,293 | 336 | 0,408 | 1,044 |
P018.S.09.A.D05 | 3,282 | 400 | 0,187 | 2,109 |
P018.S.10.A.E06 | 3,281 | 215 | 0,262 | 2,061 |
P018.S.06.A.D04 | 3,280 | 394 | 0,444 | 1,064 |
P018.S.01.A.E04 | 3,280 | 295 | 0,264 | 1,149 |
P018.S.07.A.E03 | 3,276 | 227 | 0,123 | 1,513 |
P018.S.04.A.B03 | 3,276 | 338 | 0,394 | 1,971 |
P018.S.09.A.E03 | 3,272 | 334 | 0,099 | 1,545 |
P018.S.02.A.D04 | 3,269 | 390 | 0,569 | 1,369 |
P018.S.01.A.D02 | 3,258 | 323 | 0,675 | 1,667 |
P018.S.10.A.B06 | 3,254 | 308 | 0,455 | 1,461 |
P018.S.10.A.H02 | 3,252 | 144 | 1,573 | 2,104 |
P018.S.02.A.B03 | 3,251 | 332 | 0,120 | 1,161 |
P018.S.01.A.C02 | 3,250 | 324 | 0,395 | 1,478 |
P018.S.07.A.H05 | 3,248 | 256 | -0,160 | 1,186 |
P018.S.01.A.A04 | 3,244 | 315 | 0,236 | 1,030 |
P018.S.01.A.C04 | 3,243 | 368 | 0,383 | 1,081 |
P018.S.02.A.F06 | 3,240 | 294 | 0,094 | 1,728 |
P018.S.06.A.H04 | 3,234 | 331 | 0,173 | 1,692 |
P018.S.06.A.C02 | 3,232 | 283 | 0,519 | 1,610 |
P018.S.06.A.A02 | 3,232 | 366 | 0,737 | 1,811 |
P018.S.02.A.A01 | 3,225 | 350 | 0,400 | 1,616 |
P018.S.01.A.E05 | 3,222 | 420 | 0,209 | 1,332 |
P018.S.03.A.D03 | 3,216 | 320 | 0,281 | 1,051 |
P018.S.08.A.A03 | 3,214 | 342 | 0,276 | 1,639 |
P018.S.10.A.C03 | 3,214 | 360 | 0,079 | 1,561 |
P018.S.03.A.G03 | 3,207 | 292 | 0,546 | 1,585 |
P018.S.07.A.E05 | 3,198 | 317 | 0,055 | 1,151 |
P018.S.03.A.D06 | 3,194 | 360 | 0,245 | 1,053 |
P018.S.01.A.C05 | 3,189 | 349 | 0,327 | 1,400 |
P018.S.02.A.G04 | 3,188 | 196 | 0,205 | 1,674 |
P018.S.10.A.B01 | 3,187 | 333 | 0,080 | 1,037 |
P018.S.10.A.A06 | 3,181 | 414 | -0,130 | 1,121 |
P018.S.06.A.F04 | 3,176 | 338 | 0,678 | 1,160 |
P018.S.09.A.A05 | 3,173 | 214 | 0,504 | 1,953 |
P018.S.04.A.C05 | 3,173 | 292 | 0,382 | 1,429 |
P018.S.01.A.G06 | 3,171 | 313 | 0,491 | 1,088 |
P018.S.06.A.F06 | 3,170 | 326 | 0,700 | 1,030 |
P018.S.09.A.A03 | 3,160 | 360 | 0,263 | 1,542 |
P018.S.06.A.E04 | 3,160 | 281 | 0,327 | 1,223 |
P018.S.06.A.F03 | 3,157 | 304 | 0,063 | 1,082 |
P018.S.07.A.G04 | 3,156 | 177 | 0,274 | 1,741 |
P018.S.10.A.E04 | 3,154 | 280 | 0,339 | 2,287 |
P018.S.03.A.H02 | 3,152 | 395 | 0,130 | 1,071 |
P018.S.03.A.H03 | 3,152 | 289 | 0,588 | 1,093 |
P018.S.03.A.F03 | 3,151 | 223 | 0,106 | 1,355 |
P018.S.01.A.A05 | 3,148 | 300 | 0,328 | 1,086 |
P018.S.06.A.C03 | 3,143 | 269 | 0,272 | 1,131 |
P018.S.10.A.C05 | 3,143 | 11 | 0,206 | 2,098 |
P018.S.01.A.D05 | 3,140 | 273 | 0,089 | 1,101 |
P018.S.03.A.B05 | 3,137 | 206 | 0,325 | 1,213 |
P018.S.10.A.A04 | 3,132 | 175 | 1,778 | 2,159 |
P018.S.06.A.C06 | 3,132 | 379 | 0,128 | 1,078 |
P018.S.02.A.G03 | 3,129 | 357 | -0,061 | 1,484 |
P018.S.07.A.C02 | 3,128 | 380 | 0,735 | 2,020 |
P018.S.02.A.A06 | 3,126 | 293 | 0,299 | 1,476 |
P018.S.01.A.E02 | 3,126 | 360 | 0,276 | 1,172 |
P018.S.09.A.F05 | 3,125 | 400 | 0,158 | 1,683 |
P018.S.09.A.G06 | 3,120 | 338 | 0,467 | 1,338 |
P018.S.03.A.D05 | 3,118 | 324 | 0,500 | 1,504 |
P018.S.10.A.B02 | 3,114 | 249 | 0,470 | 1,907 |
P018.S.04.A.E05 | 3,111 | 319 | 0,747 | 1,766 |
P018.S.05.A.A06 | 3,107 | 374 | 0,324 | 1,582 |
P018.S.05.A.D03 | 3,105 | 321 | 0,100 | 1,278 |
P018.S.08.A.F01 | 3,102 | 395 | 0,211 | 1,113 |
P018.S.05.A.B06 | 3,098 | 309 | 0,220 | 1,700 |
P018.S.03.A.D04 | 3,098 | 270 | 0,513 | 1,230 |
P018.S.01.A.A06 | 3,091 | 287 | 0,566 | 1,919 |
P018.S.09.A.A06 | 3,088 | 113 | 2,192 | 2,251 |
P018.S.07.A.A02 | 3,081 | 314 | 0,059 | 1,852 |
P018.S.07.A.D05 | 3,080 | 329 | -0,032 | 1,639 |
P018.S.05.A.E03 | 3,069 | 322 | 0,208 | 1,915 |
P018.S.10.A.E02 | 3,016 | 395 | 0,230 | 1,389 |
P018.S.03.A.G05 | 2,981 | 269 | 0,031 | 1,272 |
P018.S.09.A.E02 | 2,981 | 305 | 0,172 | 1,610 |
P018.S.09.A.F06 | 2,980 | 218 | 0,580 | 2,032 |
P018.S.06.A.H05 | 2,977 | 308 | 0,278 | 1,557 |
P018.S.10.A.H05 | 2,961 | 313 | -0,155 | 1,108 |
P018.S.06.A.A05 | 2,954 | 140 | 0,433 | 1,086 |
P018.S.09.A.A02 | 2,949 | 155 | 0,839 | 2,458 |
P018.S.09.A.C02 | 2,943 | 323 | 0,070 | 1,068 |
P018.S.06.A.B01 | 2,943 | 279 | 0,106 | 1,176 |
P018.S.10.A.C01 | 2,934 | 266 | -0,046 | 1,104 |
P018.S.05.A.D06 | 2,931 | 323 | 0,338 | 1,228 |
P018.S.02.A.B01 | 2,930 | 332 | 0,538 | 1,423 |
P018.S.10.A.C02 | 2,905 | 238 | 0,631 | 2,284 |
P018.S.10.A.F04 | 2,889 | 133 | 0,273 | 2,324 |
P018.S.10.A.A03 | 2,806 | 198 | 1,021 | 2,063 |
P018.S.05.A.F05 | 2,310 | 11 | 0,189 | 2,212 |
P018.S.10.A.B03 | 2,243 | 19 | -0,032 | 2,074 |
Таблица 2. Характеристики связывания и функциональной активности агонистических антител против CD134
Антитело против CD134 | Связывание | Функциональная активность | ||
Методом ELISA | Клеточное связывание | Несшитое антитело | Сшитое с F(ab′) 2 -фрагментом | |
[OD с попр.] | [RFU] | IL-8 [OD с попр.] | IL-8 [OD с попр.] | |
P018.S.03.A.E03 | 2,718 | 419 | 0,314 | 2,544 |
P018.S.04.A.G05 | 2,865 | 451 | -0,022 | 2,414 |
P018.S.04.A.F05 | 2,439 | 368 | 0,181 | 2,397 |
P018.S.05.A.G03 | 0,056 | 40 | 0,032 | 2,391 |
P018.S.05.A.G05 | 2,619 | 463 | 2,616 | 2,387 |
P018.S.04.A.H05 | 2,972 | 451 | 0,356 | 2,386 |
P018.S.04.A.E06 | 0,206 | 140 | 0,135 | 2,381 |
P018.S.02.A.F01 | 2,690 | 498 | 0,115 | 2,341 |
P018.S.04.A.D06 | 2,493 | 510 | 1,009 | 2,302 |
P018.S.04.A.B06 | 2,638 | 482 | 1,824 | 2,271 |
P018.S.12.A.E04 | 2,208 | 659 | 0,455 | 2,234 |
P018.S.04.A.A06 | 2,853 | 486 | 0,879 | 2,211 |
P018.S.04.A.F06 | 2,358 | 402 | 2,071 | 2,210 |
P018.S.11.A.C04 | 1,963 | 406 | 0,253 | 2,195 |
P018.S.12.A.H05 | 2,373 | 527 | 0,348 | 2,190 |
P018.S.12.A.G05 | 2,045 | 570 | 0,130 | 2,190 |
P018.S.11.A.C03 | 1,535 | 507 | 0,586 | 2,189 |
P018.S.12.A.D06 | 0,865 | 180 | 0,832 | 2,171 |
P018.S.12.A.F05 | 2,124 | 511 | 0,341 | 2,165 |
P018.S.11.A.A06 | 1,845 | 537 | 0,732 | 2,164 |
P018.S.11.A.F05 | 1,669 | 396 | 0,330 | 2,155 |
P018.S.12.A.F03 | 2,450 | 485 | 0,527 | 2,153 |
P018.S.12.A.D05 | 2,130 | 451 | -0,007 | 2,152 |
P018.S.11.A.A05 | 1,898 | 550 | 0,260 | 2,149 |
P018.S.12.A.B05 | 2,103 | 536 | 0,960 | 2,147 |
P018.S.12.A.C02 | 2,052 | 571 | 0,936 | 2,143 |
P018.S.12.A.A01 | 2,414 | 600 | 0,071 | 2,137 |
P018.S.11.A.F04 | 2,251 | 486 | 0,568 | 2,113 |
P018.S.04.A.B04 | 3,208 | 331 | 1,990 | 2,112 |
P018.S.12.A.C03 | 1,956 | 483 | 0,238 | 2,108 |
P018.S.12.A.B01 | 2,341 | 607 | 0,396 | 2,107 |
P018.S.12.A.E05 | 1,933 | 523 | 0,132 | 2,107 |
P018.S.12.A.G03 | 2,521 | 452 | 0,209 | 2,105 |
P018.S.11.A.B06 | 2,133 | 441 | 0,403 | 2,105 |
P018.S.11.A.B03 | 2,660 | 527 | -0,075 | 2,104 |
P018.S.12.A.C06 | 2,346 | 525 | 0,881 | 2,101 |
P018.S.11.A.G03 | 2,112 | 450 | 1,573 | 2,101 |
P018.S.12.A.B06 | 1,404 | 451 | 1,845 | 2,071 |
P018.S.11.A.G02 | 1,070 | 357 | 0,270 | 2,061 |
P018.S.12.A.C01 | 2,493 | 496 | -0,026 | 2,058 |
P018.S.12.A.B03 | 1,182 | 446 | 1,074 | 2,054 |
P018.S.11.A.G05 | 2,363 | 531 | 0,031 | 2,053 |
P018.S.12.A.F06 | 1,645 | 500 | 0,374 | 2,052 |
P018.S.12.A.A06 | 1,613 | 515 | 0,062 | 2,043 |
P018.S.11.A.D04 | 2,070 | 530 | 0,380 | 2,043 |
P018.S.11.A.E02 | 2,652 | 525 | 0,214 | 2,043 |
P018.S.12.A.E01 | 2,547 | 463 | 0,439 | 2,038 |
P018.S.11.A.A03 | 1,930 | 459 | 1,381 | 2,011 |
P018.S.11.A.H05 | 1,691 | 478 | 1,207 | 2,010 |
P018.S.04.A.C06 | 2,501 | 458 | 0,538 | 2,005 |
P018.S.12.A.E03 | 2,043 | 482 | 0,461 | 2,005 |
P018.S.12.A.G04 | 2,082 | 534 | 0,407 | 1,994 |
P018.S.11.A.A04 | 2,105 | 582 | 0,533 | 1,993 |
P018.S.12.A.F02 | 2,074 | 549 | 0,185 | 1,991 |
P018.S.11.A.D06 | 0,744 | 130 | 0,019 | 1,966 |
P018.S.12.A.B02 | 2,208 | 560 | -0,167 | 1,966 |
P018.S.02.A.H03 | 0,468 | 198 | 2,557 | 1,954 |
P018.S.11.A.H06 | 2,516 | 498 | 0,567 | 1,949 |
P018.S.12.A.F04 | 2,109 | 551 | 0,289 | 1,946 |
P018.S.12.A.A03 | 1,440 | 493 | 0,393 | 1,945 |
P018.S.11.A.F03 | 1,852 | 522 | 0,380 | 1,936 |
P018.S.08.A.B03 | 2,661 | 477 | 0,709 | 1,935 |
P018.S.12.A.H04 | 1,984 | 295 | -0,121 | 1,889 |
P018.S.12.A.E06 | 2,302 | 493 | 0,054 | 1,866 |
P018.S.12.A.D04 | 2,227 | 488 | 0,139 | 1,865 |
P018.S.12.A.G01 | 1,560 | 526 | 1,326 | 1,862 |
P018.S.11.A.D03 | 1,993 | 482 | 2,243 | 1,861 |
P018.S.11.A.E04 | 1,314 | 416 | -0,194 | 1,834 |
P018.S.12.A.H01 | 1,888 | 523 | 0,430 | 1,834 |
P018.S.12.A.D03 | 1,345 | 559 | 0,707 | 1,830 |
P018.S.12.A.C04 | 2,044 | 509 | 0,215 | 1,829 |
P018.S.11.A.B05 | 1,651 | 456 | 1,360 | 1,826 |
P018.S.12.A.G02 | 2,331 | 530 | 0,212 | 1,806 |
P018.S.11.A.H02 | 2,802 | 515 | 0,783 | 1,803 |
P018.S.11.A.E03 | 0,276 | 318 | 0,481 | 1,791 |
P018.S.12.A.D02 | 2,642 | 472 | 0,333 | 1,773 |
P018.S.11.A.G04 | 2,128 | 482 | 0,014 | 1,752 |
P018.S.02.A.F03 | 2,851 | 140 | 0,090 | 1,732 |
P018.S.11.A.E06 | 2,047 | 554 | 0,278 | 1,722 |
P018.S.05.A.F05 | 2,411 | 392 | 0,187 | 1,711 |
P018.S.11.A.B04 | 1,426 | 444 | -0,087 | 1,657 |
P018.S.12.A.C05 | 2,941 | 494 | 0,228 | 1,653 |
P018.S.12.A.E02 | 2,589 | 497 | 0,355 | 1,629 |
P018.S.11.A.H04 | 2,648 | 382 | 0,610 | 1,612 |
P018.S.13.A.G06 | 0,002 | 0 | -0,114 | 1,585 |
P018.S.12.A.A02 | 1,577 | 502 | 0,145 | 1,569 |
P018.S.12.A.A05 | 2,862 | 503 | 0,267 | 1,526 |
P018.S.11.A.E05 | 1,660 | 407 | -0,265 | 1,422 |
P018.S.04.A.E01 | 2,876 | 22 | 0,084 | 1,405 |
P018.S.12.A.A04 | 1,985 | 514 | -0,007 | 1,401 |
P018.S.11.A.F02 | 2,426 | 503 | -0,011 | 1,382 |
P018.S.12.A.H03 | 2,477 | 496 | -0,074 | 1,275 |
P018.S.04.A.F04 | 0,000 | 11 | -0,129 | 1,132 |
Таблица 3. Характеристики связывания и функциональной активности агонистических антител против CD137
Антитело против CD137 | Связывание | Функциональная активность | ||
Методом ELISA | Клеточное связывание | Несшитое антитело | Сшитое с F(ab′) 2 -фрагментом | |
[OD с попр.] | [RFU] | IL-8 [OD с попр.] | IL-8 [OD с попр.] | |
P018.S.13.A.A05 | 0,687 | 0 | 0,559 | 2,570 |
P018.S.14.A.H01 | 2,968 | 6 | 2,015 | 2,193 |
P018.S.08.A.E03 | 3,047 | 9 | -0,304 | 2,019 |
P018.S.13.A.G04 | 0,577 | 1 | -0,179 | 1,801 |
P018.S.13.A.A06 | 3,388 | 38 | -0,153 | 1,712 |
P018.S.08.A.A04 | 3,418 | 46 | 0,368 | 1,546 |
P018.S.14.A.D06 | 2,896 | 1 | -0,011 | 1,523 |
P018.S.13.A.C02 | 2,551 | 8 | 0,113 | 1,399 |
P018.S.08.A.F03 | 2,330 | 7 | -0,346 | 1,356 |
P018.S.14.A.G03 | 2,072 | 19 | 0,222 | 1,140 |
P018.S.14.A.A04 | 3,440 | 81 | 0,785 | 0,972 |
P018.S.13.A.G03 | 1,725 | 13 | -0,164 | 0,789 |
Таблица 4. Значения EC50 агонистических антител против CD27
Антитело
против CD27 |
EC 50 [нг/мл] |
Антитело
против CD27 |
EC 50 [нг/мл] |
P018.S.10.A.H02 | 122,2 | P018.S.09.A.D05 | 561,2 |
P018.S.09.A.A02 | 144,1 | P018.S.06.A.A02 | 575,3 |
P018.S.09.A.C06 | 220,9 | P018.S.10.A.E01 | 721,5 |
P018.S.10.A.E04 | 233,6 | P018.S.07.A.C04 | 801,5 |
P018.S.09.A.H06 | 329,1 | P018.S.04.A.A04 | 819,8 |
P018.S.10.A.A04 | 334,7 | P018.S.03.A.A02 | 834,9 |
P018.S.10.A.C05 | 340,1 | P018.S.01.A.B04 | 855,7 |
P018.S.05.A.F05 | 376,4 | P018.S.09.A.C03 | 1022,1 |
P018.S.09.A.H03 | 387,0 | P018.S.01.A.H02 | 1109,2 |
P018.S.09.A.A06 | 387,2 | P018.S.10.A.F04 | 1266,5 |
P018.S.04.A.A05 | 407,7 | P018.S.01.A.D04 | 1302,2 |
P018.S.10.A.C02 | 414,3 | P018.S.01.A.F05 | 1322,3 |
P018.S.07.A.G02 | 430,4 | P018.S.04.A.F04 | 1444,2 |
P018.S.10.A.H01 | 431,0 | P018.S.08.A.G02 | 1935,4 |
P018.S.09.A.E05 | 502,0 | P018.S.10.A.B03 | 1936,1 |
P018.S.10.A.A03 | 512,8 | P018.S.01.A.H06 | 2346,5 |
P018.S.02.A.G03 | 526,1 | - | - |
Таблица 5. Значения EC50 агонистических антител против CD134
Антитело
против CD134 |
EC 50 [нг/мл] |
Антитело
против CD134 |
EC 50 [нг/мл] |
P018.S.12.A.B05 | 102,1 | P018.S.11.A.C04 | 785,3 |
P018.S.11.A.D03 | 175,8 | P018.S.11.A.A05 | 865,3 |
P018.S.02.A.H03 | 214,9 | P018.S.11.A.G03 | 893,9 |
P018.S.11.A.C03 | 217,2 | P018.S.05.A.G03 | 966,4 |
P018.S.04.A.F05 | 224,6 | P018.S.05.A.G05 | 974,5 |
P018.S.04.A.D06 | 354,6 | P018.S.12.A.E04 | 1005,0 |
P018.S.12.A.C01 | 431,5 | P018.S.04.A.H05 | 1167,0 |
P018.S.04.A.F06 | 440,1 | P018.S.04.A.E06 | 1390,5 |
P018.S.04.A.B06 | 460,8 | P018.S.12.A.F03 | 1630,3 |
P018.S.03.A.E03 | 528,9 | P018.S.11.A.A06 | 2094,9 |
P018.S.04.A.A06 | 629,9 | P018.S.12.A.D05 | 2401,8 |
P018.S.04.A.G05 | 669,5 | P018.S.12.A.D06 | 2773,7 |
P018.S.12.A.F05 | 732,5 | P018.S.05.A.F05 | 7119,8 |
P018.S.12.A.G05 | 745,0 | - | - |
Таблица 6. Значения EC50 агонистических антител против CD137
Антитело
против CD137 |
EC 50 [нг/мл] |
Антитело
против CD137 |
EC 50 [нг/мл] |
P018.S.08.A.F03 | 2710,1 | P018.S.08.A.A04 | 5152,8 |
P018.S.13.A.C02 | 3498,0 | P018.S.14.A.H01 | 5818,0 |
P018.S.14.A.G03 | 3499,7 | P018.S.14.A.A04 | 6789,0 |
P018.S.13.A.A05 | 3722,8 | P018.S.13.A.A06 | 7785,1 |
P018.S.13.A.G03 | 4776,3 | P018.S.14.A.D06 | 10208,0 |
P018.S.08.A.E03 | 4963,8 | P018.S.13.A.G04 | 255179,8 |
Таблица 7. Информация о последовательностях агонистических антител против CD27 (вариабельные домены и участки CDR)
Сокращ.
название |
Антитело
против CD27 |
SEQ ID NO. вариабельных
доменов V H /V L |
SEQ ID NO. CDRs:
HCDR1/HCDR2/HCDR3 LCDR1/LCDR2/LCDR3 |
AB27_1 | P018.S.01.A.A04 | 1 / 2 | 373 / 374 / 375 376 / 377 / 378 |
AB27_2 | P018.S.01.A.A05 | 3 / 4 | 379 / 380 / 381 382 / 383 / 384 |
AB27_3 | P018.S.01.A.A06 | 5 / 6 | 385 / 386 / 387 388 / 389 / 390 |
AB27_4 | P018.S.01.A.B03 | 7 / 8 | 391 / 392 / 393 394 / 395 / 396 |
AB27_5 | P018.S.01.A.B04 | 9 / 10 | 397 / 398 / 399 400 / 401 / 402 |
AB27_6 | P018.S.01.A.B05 | 11 / 12 | 403 / 404 / 405 406 / 407 / 408 |
AB27_7 | P018.S.01.A.C02 | 13 / 14 | 409 / 410 / 411 412 / 413 / 414 |
AB27_8 | P018.S.01.A.C04 | 15 / 16 | 415 / 416 / 417 418 / 419 / 420 |
AB27_9 | P018.S.01.A.C05 | 17 / 18 | 421 / 422 / 423 424 / 425 / 426 |
AB27_10 | P018.S.01.A.C06 | 19 / 20 | 427 / 428 / 429 430 / 431 / 432 |
AB27_11 | P018.S.01.A.D02 | 21 / 22 | 433 / 434 / 435 436 / 437 / 438 |
AB27_12 | P018.S.01.A.D04 | 23 / 24 | 439 / 440 / 441 442 / 443 / 444 |
AB27_13 | P018.S.01.A.D05 | 25 / 26 | 445 / 446 / 447 448 / 449 / 450 |
AB27_14 | P018.S.01.A.E02 | 27 / 28 | 451 / 452 / 453 454 / 455 / 456 |
AB27_15 | P018.S.01.A.E03 | 29 / 30 | 457 / 458 / 459 460 / 461 / 462 |
AB27_16 | P018.S.01.A.E04 | 31 / 32 | 463 / 464 / 465 466 / 467 / 468 |
AB27_17 | P018.S.01.A.E05 | 33 / 34 | 469 / 470 / 471 472 / 473 / 474 |
AB27_18 | P018.S.01.A.E06 | 35 / 36 | 475 / 476 / 477 478 / 479 / 480 |
AB27_19 | P018.S.01.A.F02 | 37 / 38 | 481 / 482 / 483 484 / 485 / 486 |
AB27_20 | P018.S.01.A.F05 | 39 / 40 | 487 / 488 / 489 490 / 491 / 492 |
AB27_21 | P018.S.01.A.G02 | 41 / 42 | 493 / 494 / 495 496 / 497 / 498 |
AB27_22 | P018.S.01.A.G03 | 43 / 44 | 499 / 500 / 501 502 / 503 / 504 |
AB27_23 | P018.S.01.A.G04 | 45 / 46 | 505 / 506 / 507 508 / 509 / 510 |
AB27_24 | P018.S.01.A.G06 | 47 / 48 | 511 / 512 / 513 514 / 515 / 516 |
AB27_25 | P018.S.01.A.H02 | 49 / 50 | 517 / 518 / 519 520 / 521 / 522 |
AB27_26 | P018.S.01.A.H06 | 51 / 52 | 523 / 524 / 525 526 / 527 / 528 |
AB27_27 | P018.S.02.A.A01 | 53 / 54 | 529 / 530 / 531 532 / 533 / 534 |
AB27_28 | P018.S.02.A.A06 | 55 / 56 | 535 / 536 / 537 538 / 539 / 540 |
AB27_29 | P018.S.02.A.B01 | 57 / 58 | 541 / 542 / 543 544 / 545 / 546 |
AB27_30 | P018.S.02.A.B03 | 59 / 60 | 547 / 548 / 549 550 / 551 / 552 |
AB27_31 | P018.S.02.A.B05 | 61 / 62 | 553 / 554 / 555 556 / 557 / 558 |
AB27_32 | P018.S.02.A.C06 | 63 / 64 | 559 / 560 / 561 562 / 563 / 564 |
AB27_33 | P018.S.02.A.D04 | 65 / 66 | 565 / 566 / 567 568 / 569 / 570 |
AB27_34 | P018.S.02.A.E06 | 67 / 68 | 571 / 572 / 573 574 / 575 / 576 |
AB27_35 | P018.S.02.A.F05 | 69 / 70 | 577 / 578 / 579 580 / 581 / 582 |
AB27_36 | P018.S.02.A.F06 | 71 / 72 | 583 / 584 / 585 586 / 587 / 588 |
AB27_37 | P018.S.02.A.G01 | 73 / 74 | 589 / 590 / 591 592 / 593 / 594 |
AB27_38 | P018.S.02.A.G03 | 75 / 76 | 595 / 596 / 597 598 / 599 / 600 |
AB27_39 | P018.S.02.A.G04 | 77 / 78 | 601 / 602 / 603 604 / 605 / 606 |
AB27_40 | P018.S.02.A.H05 | 79 / 80 | 607 / 608 / 609 610 / 611 / 612 |
AB27_41 | P018.S.03.A.A02 | 81 / 82 | 613 / 614 / 615 616 / 617 / 618 |
AB27_42 | P018.S.03.A.B02 | 83 / 84 | 619 / 620 / 621 622 / 623 / 624 |
AB27_43 | P018.S.03.A.B05 | 85 / 86 | 625 / 626 / 627 628 / 629 / 630 |
AB27_44 | P018.S.03.A.C02 | 87 / 88 | 631 / 632 / 633 634 / 635 / 636 |
AB27_45 | P018.S.03.A.C04 | 89 / 90 | 637 / 638 / 639 640 / 641 / 642 |
AB27_46 | P018.S.03.A.C05 | 91 / 92 | 643 / 644 / 645 646 / 647 / 648 |
AB27_47 | P018.S.03.A.D02 | 93 / 94 | 649 / 650 / 651 652 / 653 / 654 |
AB27_48 | P018.S.03.A.D03 | 95 / 96 | 655 / 656 / 657 658 / 659 / 660 |
AB27_49 | P018.S.03.A.D04 | 97 / 98 | 661 / 662 / 663 664 / 665 / 666 |
AB27_50 | P018.S.03.A.D05 | 99 / 100 | 667 / 668 / 669 670 / 671 / 672 |
AB27_51 | P018.S.03.A.D06 | 101 / 102 | 673 / 674 / 675 676 / 677 / 678 |
AB27_52 | P018.S.03.A.E04 | 103 / 104 | 679 / 680 / 681 682 / 683 / 684 |
AB27_53 | P018.S.03.A.F02 | 105 / 106 | 685 / 686 / 687 688 / 689 / 690 |
AB27_54 | P018.S.03.A.F03 | 107 / 108 | 691 / 692 / 693 694 / 695 / 696 |
AB27_55 | P018.S.03.A.F04 | 109 / 110 | 697 / 698 / 699 700 / 701 / 702 |
AB27_56 | P018.S.03.A.G02 | 111 / 112 | 703 / 704 / 705 706 / 707 / 708 |
AB27_57 | P018.S.03.A.G03 | 113 / 114 | 709 / 710 / 711 712 / 713 / 714 |
AB27_58 | P018.S.03.A.G05 | 115 / 116 | 715 / 716 / 717 718 / 719 / 720 |
AB27_59 | P018.S.03.A.G06 | 117 / 118 | 721 / 722 / 723 724 / 725 / 726 |
AB27_60 | P018.S.03.A.H02 | 119 / 120 | 727 / 728 / 729 730 / 731 / 732 |
AB27_61 | P018.S.03.A.H03 | 121 / 122 | 733 / 734 / 735 736 / 737 / 738 |
AB27_62 | P018.S.03.A.H04 | 123 / 124 | 739 / 740 / 741 742 / 743 / 744 |
AB27_63 | P018.S.03.A.H05 | 125 / 126 | 745 / 746 / 747 748 / 749 / 750 |
AB27_64 | P018.S.04.A.A01 | 127 / 128 | 751 / 752 / 753 754 / 755 / 756 |
AB27_65 | P018.S.04.A.A05 | 129 / 130 | 757 / 758 / 759 760 / 761 / 762 |
AB27_66 | P018.S.04.A.B01 | 131 / 132 | 763 / 764 / 765 766 / 767 / 768 |
AB27_67 | P018.S.04.A.B03 | 133 / 134 | 769 / 770 / 771 772 / 773 / 774 |
AB27_68 | P018.S.04.A.B05 | 135 / 136 | 775 / 776 / 777 778 / 779 / 780 |
AB27_69 | P018.S.04.A.C02 | 137 / 138 | 781 / 782 / 783 784 / 785 / 786 |
AB27_70 | P018.S.04.A.C05 | 139 / 140 | 787 / 788 / 789 790 / 791 / 792 |
AB27_71 | P018.S.04.A.D02 | 141 / 142 | 793 / 794 / 795 796 / 797 / 798 |
AB27_72 | P018.S.04.A.D04 | 143 / 144 | 799 / 800 / 801 802 / 803 / 804 |
AB27_73 | P018.S.04.A.D05 | 145 / 146 | 805 / 806 / 807 808 / 809 / 810 |
AB27_74 | P018.S.04.A.E02 | 147 / 148 | 811 / 812 / 813 814 / 815 / 816 |
AB27_75 | P018.S.04.A.E04 | 149 / 150 | 817 / 818 / 819 820 / 821 / 822 |
AB27_76 | P018.S.04.A.E05 | 151 / 152 | 823 / 824 / 825 826 / 827 / 828 |
AB27_77 | P018.S.04.A.F04 | 153 / 154 | 829 / 830 / 831 832 / 833 / 834 |
AB27_78 | P018.S.04.A.G04 | 155 / 156 | 835 / 836 / 837 838 / 839 / 840 |
AB27_79 | P018.S.04.A.H04 | 157 / 158 | 841 / 842 / 843 844 / 845 / 846 |
AB27_80 | P018.S.05.A.A02 | 159 / 160 | 847 / 848 / 849 850 / 851 / 852 |
AB27_81 | P018.S.05.A.A04 | 161 / 162 | 853 / 854 / 855 856 / 857 / 858 |
AB27_82 | P018.S.05.A.A06 | 163 / 164 | 859 / 860 / 861 862 / 863 / 864 |
AB27_83 | P018.S.05.A.B02 | 165 / 166 | 865 / 866 / 867 868 / 869 / 870 |
AB27_84 | P018.S.05.A.B06 | 167 / 168 | 871 / 872 / 873 874 / 875 / 876 |
AB27_85 | P018.S.05.A.C06 | 169 / 170 | 877 / 878 / 879 880 / 881 / 882 |
AB27_86 | P018.S.05.A.D03 | 171 / 172 | 883 / 884 / 885 886 / 887 / 888 |
AB27_87 | P018.S.05.A.D04 | 173 / 174 | 889 / 890 / 891 892 / 893 / 894 |
AB27_88 | P018.S.05.A.D06 | 175 / 176 | 895 / 896 / 897 898 / 899 / 900 |
AB27_89 | P018.S.05.A.E03 | 177 / 178 | 901 / 902 / 903 904 / 905 / 906 |
AB27_90 | P018.S.05.A.E04 | 179 / 180 | 907 / 908 / 909 910 / 911 / 912 |
AB27_91 | P018.S.05.A.F02 | 181 / 182 | 913 / 914 / 915 916 / 917 / 918 |
AB27_92 | P018.S.05.A.F05 | 183 / 184 | 919 / 920 / 921 922 / 923 / 924 |
AB27_93 | P018.S.05.A.G04 | 185 / 186 | 925 / 926 / 927 928 / 929 / 930 |
AB27_94 | P018.S.05.A.H02 | 187 / 188 | 931 / 932 / 933 934 / 935 / 936 |
AB27_95 | P018.S.06.A.A02 | 189 / 190 | 937 / 938 / 939 940 / 941 / 942 |
AB27_96 | P018.S.06.A.A03 | 191 / 192 | 943 / 944 / 945 946 / 947 / 948 |
AB27_97 | P018.S.06.A.A05 | 193 / 194 | 949 / 950 / 951 952 / 953 / 954 |
AB27_98 | P018.S.06.A.B01 | 195 / 196 | 955 / 956 / 957 958 / 959 / 960 |
AB27_99 | P018.S.06.A.B03 | 197 / 198 | 961 / 962 / 963 964 / 965 / 966 |
AB27_100 | P018.S.06.A.C02 | 199 / 200 | 967 / 968 / 969 970 / 971 / 972 |
AB27_101 | P018.S.06.A.C03 | 201 / 202 | 973 / 974 / 975 976 / 977 / 978 |
AB27_102 | P018.S.06.A.C06 | 203 / 204 | 979 / 980 / 981 982 / 983 / 984 |
AB27_103 | P018.S.06.A.D04 | 205 / 206 | 985 / 986 / 987 988 / 989 / 990 |
AB27_104 | P018.S.06.A.E01 | 207 / 208 | 991 / 992 / 993 994 / 995 / 996 |
AB27_105 | P018.S.06.A.E02 | 209 / 210 | 997 / 998 / 999 1000 / 1001 / 1002 |
AB27_106 | P018.S.06.A.E04 | 211 / 212 | 1003 / 1004 / 1005 1006 / 1007 / 1008 |
AB27_107 | P018.S.06.A.F01 | 213 / 214 | 1009 / 1010 / 1011 1012 / 1013 / 1014 |
AB27_108 | P018.S.06.A.F03 | 215 / 216 | 1015 / 1016 / 1017 1018 / 1019 / 1020 |
AB27_109 | P018.S.06.A.F04 | 217 / 218 | 1021 / 1022 / 1023 1024 / 1025 / 1026 |
AB27_110 | P018.S.06.A.F06 | 219 / 220 | 1027 / 1028 / 1029 1030 / 1031 / 1032 |
AB27_111 | P018.S.06.A.H04 | 221 / 222 | 1033 / 1034 / 1035 1036 / 1037 / 1038 |
AB27_112 | P018.S.06.A.H05 | 223 / 224 | 1039 / 1040 / 1041 1042 / 1043 / 1044 |
AB27_113 | P018.S.07.A.A02 | 225 / 226 | 1045 / 1046 / 1047 1048 / 1049 / 1050 |
AB27_114 | P018.S.07.A.A05 | 227 / 228 | 1051 / 1052 / 1053 1054 / 1055 / 1056 |
AB27_115 | P018.S.07.A.B03 | 229 / 230 | 1057 / 1058 / 1059 1060 / 1061 / 1062 |
AB27_116 | P018.S.07.A.B04 | 231 / 232 | 1063 / 1064 / 1065 1066 / 1067 / 1068 |
AB27_117 | P018.S.07.A.B05 | 233 / 234 | 1069 / 1070 / 1071 1072 / 1073 / 1074 |
AB27_118 | P018.S.07.A.B06 | 235 / 236 | 1075 / 1076 / 1077 1078 / 1079 / 1080 |
AB27_119 | P018.S.07.A.C02 | 237 / 238 | 1081 / 1082 / 1083 1084 / 1085 / 1086 |
AB27_120 | P018.S.07.A.C04 | 239 / 240 | 1087 / 1088 / 1089 1090 / 1091 / 1092 |
AB27_121 | P018.S.07.A.C06 | 241 / 242 | 1093 / 1094 / 1095 1096 / 1097 / 1098 |
AB27_122 | P018.S.07.A.D03 | 243 / 244 | 1099 / 1100 / 1101 1102 / 1103 / 1104 |
AB27_123 | P018.S.07.A.D04 | 245 / 246 | 1105 / 1106 / 1107 1108 / 1109 / 1110 |
AB27_124 | P018.S.07.A.D05 | 247 / 248 | 1111 / 1112 / 1113 1114 / 1115 / 1116 |
AB27_125 | P018.S.07.A.E03 | 249 / 250 | 1117 / 1118 / 1119 1120 / 1121 / 1122 |
AB27_126 | P018.S.07.A.E05 | 251 / 252 | 1123 / 1124 / 1125 1126 / 1127 / 1128 |
AB27_127 | P018.S.07.A.F03 | 253 / 254 | 1129 / 1130 / 1131 1132 / 1133 / 1134 |
AB27_128 | P018.S.07.A.F04 | 255 / 256 | 1135 / 1136 / 1137 1138 / 1139 / 1140 |
AB27_129 | P018.S.07.A.G02 | 257 / 258 | 1141 / 1142 / 1143 1144 / 1145 / 1146 |
AB27_130 | P018.S.07.A.G04 | 259 / 260 | 1147 / 1148 / 1149 1150 / 1151 / 1152 |
AB27_131 | P018.S.07.A.H02 | 261 / 262 | 1153 / 1154 / 1155 1156 / 1157 / 1158 |
AB27_132 | P018.S.07.A.H04 | 263 / 264 | 1159 / 1160 / 1161 1162 / 1163 / 1164 |
AB27_133 | P018.S.07.A.H05 | 265 / 266 | 1165 / 1166 / 1167 1168 / 1169 / 1170 |
AB27_134 | P018.S.07.A.H06 | 267 / 268 | 1171 / 1172 / 1173 1174 / 1175 / 1176 |
AB27_135 | P018.S.08.A.A01 | 269 / 270 | 1177 / 1178 / 1179 1180 / 1181 / 1182 |
AB27_136 | P018.S.08.A.A03 | 271 / 272 | 1183 / 1184 / 1185 1186 / 1187 / 1188 |
AB27_137 | P018.S.08.A.D01 | 273 / 274 | 1189 / 1190 / 1191 1192 / 1193 / 1194 |
AB27_138 | P018.S.08.A.D02 | 275 / 276 | 1195 / 1196 / 1197 1198 / 1199 / 1200 |
AB27_139 | P018.S.08.A.E02 | 277 / 278 | 1201 / 1202 / 1203 1204 / 1205 / 1206 |
AB27_140 | P018.S.08.A.F01 | 279 / 280 | 1207 / 1208 / 1209 1210 / 1211 / 1212 |
AB27_141 | P018.S.08.A.G02 | 281 / 282 | 1213 / 1214 / 1215 1216 / 1217 / 1218 |
AB27_142 | P018.S.08.A.H02 | 283 / 284 | 1219 / 1220 / 1221 1222 / 1223 / 1224 |
AB27_143 | P018.S.09.A.A02 | 285 / 286 | 1225 / 1226 / 1227 1228 / 1229 / 1230 |
AB27_144 | P018.S.09.A.A03 | 287 / 288 | 1231 / 1232 / 1233 1234 / 1235 / 1236 |
AB27_145 | P018.S.09.A.A05 | 289 / 290 | 1237 / 1238 / 1239 1240 / 1241 / 1242 |
AB27_146 | P018.S.09.A.A06 | 291 / 292 | 1243 / 1244 / 1245 1246 / 1247 / 1248 |
AB27_147 | P018.S.09.A.C02 | 293 / 294 | 1249 / 1250 / 1251 1252 / 1253 / 1254 |
AB27_148 | P018.S.09.A.C03 | 295 / 296 | 1255 / 1256 / 1257 1258 / 1259 / 1260 |
AB27_149 | P018.S.09.A.C06 | 297 / 298 | 1261 / 1262 / 1263 1264 / 1265 / 1266 |
AB27_150 | P018.S.09.A.D02 | 299 / 300 | 1267 / 1268 / 1269 1270 / 1271 / 1272 |
AB27_151 | P018.S.09.A.D04 | 301 / 302 | 1273 / 1274 / 1275 1276 / 1277 / 1278 |
AB27_152 | P018.S.09.A.D05 | 303 / 304 | 1279 / 1280 / 1281 1282 / 1283 / 1284 |
AB27_153 | P018.S.09.A.E02 | 305 / 306 | 1285 / 1286 / 1287 1288 / 1289 / 1290 |
AB27_154 | P018.S.09.A.E03 | 307 / 308 | 1291 / 1292 / 1293 1294 / 1295 / 1296 |
AB27_155 | P018.S.09.A.E05 | 309 / 310 | 1297 / 1298 / 1299 1300 / 1301 / 1302 |
AB27_156 | P018.S.09.A.E06 | 311 / 312 | 1303 / 1304 / 1305 1306 / 1307 / 1308 |
AB27_157 | P018.S.09.A.F05 | 313 / 314 | 1309 / 1310 / 1311 1312 / 1313 / 1314 |
AB27_158 | P018.S.09.A.F06 | 315 / 316 | 1315 / 1316 / 1317 1318 / 1319 / 1320 |
AB27_159 | P018.S.09.A.G06 | 317 / 318 | 1321 / 1322 / 1323 1324 / 1325 / 1326 |
AB27_160 | P018.S.09.A.H03 | 319 / 320 | 1327 / 1328 / 1329 1330 / 1331 / 1332 |
AB27_161 | P018.S.09.A.H04 | 321 / 322 | 1333 / 1334 / 1335 1336 / 1337 / 1338 |
AB27_162 | P018.S.09.A.H06 | 323 / 324 | 1339 / 1340 / 1341 1342 / 1343 / 1344 |
AB27_163 | P018.S.10.A.A03 | 325 / 326 | 1345 / 1346 / 1347 1348 / 1349 / 1350 |
AB27_164 | P018.S.10.A.A04 | 327 / 328 | 1351 / 1352 / 1353 1354 / 1355 / 1356 |
AB27_165 | P018.S.10.A.A06 | 329 / 330 | 1357 / 1358 / 1359 1360 / 1361 / 1362 |
AB27_166 | P018.S.10.A.B01 | 331 / 332 | 1363 / 1364 / 1365 1366 / 1367 / 1368 |
AB27_167 | P018.S.10.A.B02 | 333 / 334 | 1369 / 1370 / 1371 1372 / 1373 / 1374 |
AB27_168 | P018.S.10.A.B03 | 335 / 336 | 1375 / 1376 / 1377 1378 / 1379 / 1380 |
AB27_169 | P018.S.10.A.B06 | 337 / 338 | 1381 / 1382 / 1383 1384 / 1385 / 1386 |
AB27_170 | P018.S.10.A.C01 | 339 / 340 | 1387 / 1388 / 1389 1390 / 1391 / 1392 |
AB27_171 | P018.S.10.A.C02 | 341 / 342 | 1393 / 1394 / 1395 1396 / 1397 / 1398 |
AB27_172 | P018.S.10.A.C03 | 343 / 344 | 1399 / 1400 / 1401 1402 / 1403 / 1404 |
AB27_173 | P018.S.10.A.C05 | 345 / 346 | 1405 / 1406 / 1407 1408 / 1409 / 1410 |
AB27_174 | P018.S.10.A.C06 | 347 / 348 | 1411 / 1412 / 1413 1414 / 1415 / 1416 |
AB27_175 | P018.S.10.A.E01 | 349 / 350 | 1417 / 1418 / 1419 1420 / 1421 / 1422 |
AB27_176 | P018.S.10.A.E02 | 351 / 352 | 1423 / 1424 / 1425 1426 / 1427 / 1428 |
AB27_177 | P018.S.10.A.E04 | 353 / 354 | 1429 / 1430 / 1431 1432 / 1433 / 1434 |
AB27_178 | P018.S.10.A.E06 | 355 / 356 | 1435 / 1436 / 1437 1438 / 1439 / 1440 |
AB27_179 | P018.S.10.A.F01 | 357 / 358 | 1441 / 1442 / 1443 1444 / 1445 / 1446 |
AB27_180 | P018.S.10.A.F04 | 359 / 360 | 1447 / 1448 / 1449 1450 / 1451 / 1452 |
AB27_181 | P018.S.10.A.F05 | 361 / 362 | 1453 / 1454 / 1455 1456 / 1457 / 1458 |
AB27_182 | P018.S.10.A.G03 | 363 / 364 | 1459 / 1460 / 1461 1462 / 1463 / 1464 |
AB27_183 | P018.S.10.A.G05 | 365 / 366 | 1465 / 1466 / 1467 1468 / 1469 / 1470 |
AB27_184 | P018.S.10.A.H01 | 367 / 368 | 1471 / 1472 / 1473 1474 / 1475 / 1476 |
AB27_185 | P018.S.10.A.H02 | 369 / 370 | 1477 / 1478 / 1479 1480 / 1481 / 1482 |
AB27_186 | P018.S.10.A.H05 | 371 / 372 | 1483 / 1484 / 1485 1486 / 1487 / 1488 |
Таблица 8. Информация о последовательностях агонистических антител против CD134 (вариабельные домены и участки CDR)
Сокращ.
название |
Антитело
против CD134 |
SEQ ID NO. вариабельных
доменов V H /V L |
SEQ ID NO. CDRs:
HCDR1/HCDR2/HCDR3 LCDR1/LCDR2/LCDR3 |
AB134_1 | P018.S.02.A.F01 | 1489 / 1490 | 1673 / 1674 / 1675 1676 / 1677 / 1678 |
AB134_2 | P018.S.02.A.F03 | 1491 / 1492 | 1679 / 1680 / 1681 1682 / 1683 / 1684 |
AB134_3 | P018.S.02.A.H03 | 1493 / 1494 | 1685 / 1686 / 1687 1688 / 1689 /1690 |
AB134_4 | P018.S.03.A.E03 | 1495 / 1496 | 1691 / 1692 / 1693 1694 / 1695 / 1696 |
AB134_5 | P018.S.04.A.A06 | 1497 / 1498 | 1697 / 1698 / 1699 1700 / 1701 / 1702 |
AB134_6 | P018.S.04.A.B04 | 1499 / 1500 | 1703 / 1704 / 1705 1706 / 1707 / 1708 |
AB134_7 | P018.S.04.A.B06 | 1501 / 1502 | 1709 / 1710 / 1711 1712 / 1713 / 1714 |
AB134_8 | P018.S.04.A.C06 | 1503 / 1504 | 1715 / 1716 / 1717 1718 / 1719 / 1720 |
AB134_9 | P018.S.04.A.D06 | 1505 / 1506 | 1721 / 1722 / 1723 1724 / 1725 / 1726 |
AB134_10 | P018.S.04.A.E01 | 1507 / 1508 | 1727 / 1728 / 1729 1730 / 1731 / 1732 |
AB134_11 | P018.S.04.A.E06 | 1509 / 1510 | 1733 / 1734 / 1735 1736 / 1737 / 1738 |
AB134_12 | P018.S.04.A.F05 | 1511 / 1512 | 1739 / 1740 / 1741 1742 / 1743 / 1744 |
AB134_13 | P018.S.04.A.F06 | 1513 / 1514 | 1745 / 1746 / 1747 1748 / 1749 / 1750 |
AB134_14 | P018.S.04.A.G05 | 1515 / 1516 | 1751 / 1752 / 1753 1754 / 1755 / 1756 |
AB134_15 | P018.S.04.A.H05 | 1517 / 1518 | 1757 / 1758 / 1759 1760 / 1761 / 1762 |
AB134_16 | P018.S.05.A.F05 | 1519 / 1520 | 1763 / 1764 / 1765 1766 / 1767 / 1768 |
AB134_17 | P018.S.05.A.G03 | 1521 / 1522 | 1769 / 1770 / 1771 1772 / 1773 / 1774 |
AB134_18 | P018.S.05.A.G05 | 1523 / 1524 | 1775 / 1776 / 1777 1778 / 1779 / 1780 |
AB134_19 | P018.S.08.A.B03 | 1525 / 1526 | 1781 / 1782 / 1783 1784 / 1785 / 1786 |
AB134_20 | P018.S.11.A.A03 | 1527 / 1528 | 1787 / 1788 / 1789 1790 / 1791 / 1792 |
AB134_21 | P018.S.11.A.A04 | 1529 / 1530 | 1793 / 1794 / 1795 1796 / 1797 / 1798 |
AB134_22 | P018.S.11.A.A05 | 1531 / 1532 | 1799 / 1800 / 1801 1802 / 1803 / 1804 |
AB134_23 | P018.S.11.A.A06 | 1533 / 1534 | 1805 / 1806 / 1807 1808 / 1809 / 1810 |
AB134_24 | P018.S.11.A.B03 | 1535 / 1536 | 1811 / 1812 / 1813 1814 / 1815 / 1816 |
AB134_25 | P018.S.11.A.B04 | 1537 / 1538 | 1817 / 1818 / 1819 1820 / 1821 / 1822 |
AB134_26 | P018.S.11.A.B05 | 1539 / 1540 | 1823 / 1824 / 1825 1826 / 1827 / 1828 |
AB134_27 | P018.S.11.A.B06 | 1541 / 1542 | 1829 / 1830 / 1831 1832 / 1833 / 1834 |
AB134_28 | P018.S.11.A.C03 | 1543 / 1544 | 1835 / 1836 / 1837 1838 / 1839 / 1840 |
AB134_29 | P018.S.11.A.C04 | 1545 / 1546 | 1841 / 1842 / 1843 1844 / 1845 / 1846 |
AB134_30 | P018.S.11.A.D03 | 1547 / 1548 | 1847 / 1848 / 1849 1850 / 1851 / 1852 |
AB134_31 | P018.S.11.A.D04 | 1549 / 1550 | 1853 / 1854 / 1855 1856 / 1857 / 1858 |
AB134_32 | P018.S.11.A.D06 | 1551 / 1552 | 1859 / 1860 / 1861 1862 / 1863 / 1864 |
AB134_33 | P018.S.11.A.E02 | 1553 / 1554 | 1865 / 1866 / 1867 1868 / 1869 / 1870 |
AB134_34 | P018.S.11.A.E03 | 1555 / 1556 | 1871 / 1872 / 1873 1874 / 1875 / 1876 |
AB134_35 | P018.S.11.A.E04 | 1557 / 1558 | 1877 / 1878 / 1879 1880 / 1881 / 1882 |
AB134_36 | P018.S.11.A.E05 | 1559 / 1560 | 1883 / 1884 / 1885 1886 / 1887 / 1888 |
AB134_37 | P018.S.11.A.E06 | 1561 / 1562 | 1889 / 1890 / 1891 1892 / 1893 / 1894 |
AB134_38 | P018.S.11.A.F02 | 1563 / 1564 | 1895 / 1896 / 1897 1898 / 1899 / 1900 |
AB134_39 | P018.S.11.A.F03 | 1565 / 1566 | 1901 / 1902 / 1903 1904 / 1905 / 1906 |
AB134_40 | P018.S.11.A.F04 | 1567 / 1568 | 1907 / 1908 / 1909 1910 / 1911 / 1912 |
AB134_41 | P018.S.11.A.F05 | 1569 / 1570 | 1913 / 1914 / 1915 1916 / 1917 / 1918 |
AB134_42 | P018.S.11.A.G02 | 1571 / 1572 | 1919 / 1920 / 1921 1922 / 1923 / 1924 |
AB134_43 | P018.S.11.A.G03 | 1573 / 1574 | 1925 / 1926 / 1927 1928 / 1929 / 1930 |
AB134_44 | P018.S.11.A.G04 | 1575 / 1576 | 1931 / 1932 / 1933 1934 / 1935 / 1936 |
AB134_45 | P018.S.11.A.G05 | 1577 / 1578 | 1937 / 1938 / 1939 1940 / 1941 / 1942 |
AB134_46 | P018.S.11.A.H02 | 1579 / 1580 | 1943 / 1944 / 1945 1946 / 1947 / 1948 |
AB134_47 | P018.S.11.A.H04 | 1581 / 1582 | 1949 / 1950 / 1951 1952 / 1953 / 1954 |
AB134_48 | P018.S.11.A.H05 | 1583 / 1584 | 1955 / 1956 / 1957 1958 / 1959 / 1960 |
AB134_49 | P018.S.11.A.H06 | 1585 / 1586 | 1961 / 1962 / 1963 1964 / 1965 / 1966 |
AB134_50 | P018.S.12.A.A01 | 1587 / 1588 | 1967 / 1968 / 1969 1970 / 1971 / 1972 |
AB134_51 | P018.S.12.A.A02 | 1589 / 1590 | 1973 / 1974 / 1975 1976 / 1977 / 1978 |
AB134_52 | P018.S.12.A.A03 | 1591 / 1592 | 1979 / 1980 / 1981 1982 / 1983 / 1984 |
AB134_53 | P018.S.12.A.A04 | 1593 / 1594 | 1985 / 1986 / 1987 1988 / 1989 / 1990 |
AB134_54 | P018.S.12.A.A05 | 1595 / 1596 | 1991 / 1992 / 1993 1994 / 1995 / 1996 |
AB134_55 | P018.S.12.A.A06 | 1597 / 1598 | 1997 / 1998 / 1999 2000 / 2001 / 2002 |
AB134_56 | P018.S.12.A.B01 | 1599 / 1600 | 2003 / 2004 / 2005 2006 / 2007 / 2008 |
AB134_57 | P018.S.12.A.B02 | 1601 / 1602 | 2009 / 2010 / 2011 2012 / 2013 / 2014 |
AB134_58 | P018.S.12.A.B03 | 1603 / 1604 | 2015 / 2016 / 2017 2018 / 2019 / 2020 |
AB134_59 | P018.S.12.A.B05 | 1605 / 1606 | 2021 / 2022 / 2023 2024 / 2025 / 2026 |
AB134_60 | P018.S.12.A.B06 | 1607 / 1608 | 2027 / 2028 / 2029 2030 / 2031 / 2032 |
AB134_61 | P018.S.12.A.C01 | 1609 / 1610 | 2033 / 2034 / 2035 2036 / 2037 / 2038 |
AB134_62 | P018.S.12.A.C02 | 1611 / 1612 | 2039 / 2040 / 2041 2042 / 2043 / 2044 |
AB134_63 | P018.S.12.A.C03 | 1613 / 1614 | 2045 / 2046 / 2047 2048 / 2049 / 2050 |
AB134_64 | P018.S.12.A.C04 | 1615 / 1616 | 2051 / 2052 / 2053 2054 / 2055 / 2056 |
AB134_65 | P018.S.12.A.C05 | 1617 / 1618 | 2057 / 2058 / 2059 2060 / 2061 / 2062 |
AB134_66 | P018.S.12.A.C06 | 1619 / 1620 | 2063 / 2064 / 2065 2066 / 2067 / 2068 |
AB134_67 | P018.S.12.A.D02 | 1621 / 1622 | 2069 / 2070 / 2071 2072 / 2073 / 2074 |
AB134_68 | P018.S.12.A.D03 | 1623 / 1624 | 2075 / 2076 / 2077 2078 / 2079 / 2080 |
AB134_69 | P018.S.12.A.D04 | 1625 / 1626 | 2081 / 2082 / 2083 2084 / 2085 / 2086 |
AB134_70 | P018.S.12.A.D05 | 1627 / 1628 | 2087 / 2088 / 2089 2090 / 2091 / 2092 |
AB134_71 | P018.S.12.A.D06 | 1629 / 1630 | 2093 / 2094 / 2095 2096 / 2097 / 2098 |
AB134_72 | P018.S.12.A.E01 | 1631 / 1632 | 2099 / 2100 / 2101 2102 / 2103 / 2104 |
AB134_73 | P018.S.12.A.E02 | 1633 / 1634 | 2105 / 2106 / 2107 2108 / 2109 / 2110 |
AB134_74 | P018.S.12.A.E03 | 1635 / 1636 | 2111 / 2112 / 2113 2114 / 2115 / 2116 |
AB134_75 | P018.S.12.A.E04 | 1637 / 1638 | 2117 / 2118 / 2119 2120 / 2121 / 2122 |
AB134_76 | P018.S.12.A.E05 | 1639 / 1640 | 2123 / 2124 / 2125 2126 / 2127 / 2128 |
AB134_77 | P018.S.12.A.E06 | 1641 / 1642 | 2129 / 2130 / 2131 2132 / 2133 / 2134 |
AB134_78 | P018.S.12.A.F02 | 1643 / 1644 | 2135 / 2136 / 2137 2138 / 2139 / 2140 |
AB134_79 | P018.S.12.A.F03 | 1645 / 1646 | 2141 / 2142 / 2143 2144 / 2145 / 2146 |
AB134_80 | P018.S.12.A.F04 | 1647 / 1648 | 2147 / 2148 / 2149 2150 / 2151 / 2152 |
AB134_81 | P018.S.12.A.F05 | 1649 / 1650 | 2153 / 2154 / 2155 2156 / 2157 / 2158 |
AB134_82 | P018.S.12.A.F06 | 1651 / 1652 | 2159 / 2160 / 2161 2162 / 2163 / 2164 |
AB134_83 | P018.S.12.A.G01 | 1653 / 1654 | 2165 / 2166 / 2167 2168 / 2169 / 2170 |
AB134_84 | P018.S.12.A.G02 | 1655 / 1656 | 2171 / 2172 / 2173 2174 / 2175 / 2176 |
AB134_85 | P018.S.12.A.G03 | 1657 / 1658 | 2177 / 2178 / 2179 2180 / 2181 / 2182 |
AB134_86 | P018.S.12.A.G04 | 1659 / 1660 | 2183 / 2184 / 2185 2186 / 2187 / 2188 |
AB134_87 | P018.S.12.A.G05 | 1661 / 1662 | 2189 / 2190 / 2191 2192 / 2193 / 2194 |
AB134_88 | P018.S.12.A.H01 | 1663 / 1664 | 2195 / 2196 / 2197 2198 / 2199 / 2200 |
AB134_89 | P018.S.12.A.H03 | 1665 / 1666 | 2201 / 2202 / 2203 2204 / 2205 / 2206 |
AB134_90 | P018.S.12.A.H04 | 1667 / 1668 | 2207 / 2208 / 2209 2210 / 2211 / 2212 |
AB134_91 | P018.S.12.A.H05 | 1669 / 1670 | 2213 / 2214 / 2215 2216 / 2217 / 2218 |
AB134_92 | P018.S.13.A.G06 | 1671 / 1672 | 2219 / 2220 / 2221 2222 / 2223 / 2224 |
Таблица 9. Информация о последовательностях агонистических антител против CD137 (вариабельные домены и участки CDR)
Сокращ.
название |
Антитело
против CD137 |
SEQ ID NO. вариабельных
доменов V H /V L |
SEQ ID NO. CDRs:
HCDR1/HCDR2/HCDR3 LCDR1/LCDR2/LCDR3 |
AB137_1 | P018.S.08.A.A04 | 2225 / 2226 | 2249 / 2250 / 2251 2252 / 2253 / 2254 |
AB137_2 | P018.S.08.A.E03 | 2227 / 2228 | 2255 / 2256 / 2257 2258 / 2259 / 2260 |
AB137_3 | P018.S.08.A.F03 | 2229 / 2230 | 2261 / 2262 / 2263 2264 / 2265 /2266 |
AB137_4 | P018.S.13.A.A05 | 2231 / 2232 | 2267 / 2268 / 2269 2270 / 2271 / 2272 |
AB137_5 | P018.S.13.A.A06 | 2233 / 2234 | 2273 / 2274 / 2275 2276 / 2277 / 2278 |
AB137_6 | P018.S.13.A.C02 | 2235 / 2236 | 2279 / 2280 / 2281 2282 / 2283 / 2284 |
AB137_7 | P018.S.13.A.G03 | 2237 / 2238 | 2285 / 2286 / 2287 2288 / 2289 / 2290 |
AB137_8 | P018.S.13.A.G04 | 2239 / 2240 | 2291 / 2292 / 2293 2294 / 2295 / 2296 |
AB137_9 | P018.S.14.A.A04 | 2241 / 2242 | 2297 / 2298 / 2299 2300 / 2301 / 2302 |
AB137_10 | P018.S.14.A.D06 | 2243 / 2244 | 2303 / 2304 / 2305 2306 / 2307 / 2308 |
AB137_11 | P018.S.14.A.G03 | 2245 / 2246 | 2309 / 2310 / 2311 2312 / 2313 / 2314 |
AB137_12 | P018.S.14.A.H01 | 2247 / 2248 | 2315 / 2316 / 2317 2318 / 2319 / 2320 |
Пример 2. Биспецифичные антитела, нацеленные на CD40 и CD27, CD40 и CD137 или CD40 и CD134
2.1. Репортерный метод измерения транс-активации
CD40 преимущественно экспрессируется на антиген-презентирующих клетках (APC) типа дендритных клеток, тогда как CD27, CD134 и CD137 преимущественно экспрессируются на Т-клетках. Таким образом, биспецифичные антитела, связывающиеся с CD40 и CD27, с CD40 и CD137 или с CD40 и CD134, способны одновременно связываться с клетками APC и Т-клетками, экспрессирующими эти рецепторы. При этом такие биспецифичные антитела способны (i) опосредовать межклеточные взаимодействия между APCs и Т-клетками посредством рецепторного связывания и (ii) активировать оба типа рецепторов одновременно, что прежде всего индуцируется сшиванием и кластеризацией рецепторов при взаимодействии между клетками и не обязательно зависит от агонистической активности исходных моноспецифичных бивалентных антител. Таким образом, эти транс-активирующие биспецифичные антитела проявляют костимуляторную активность в контексте взаимодействия APC:T-клетки.
Была создана соответствующая репортерная система анализа. Для этого клетки HEK293_NFK_gfp_luc подвергали стабильной трансдукции TNF-рецепторами CD27, CD40, CD134 и CD137 человека, соответственно. HEK293_NFK_gfp_luc (транскрипционная репортерная линия клеток NF-κB/293/GFP-Luc™ фирмы System Biosciences) представляет собой репортерную линию клеток, которая позволяет отслеживать путь NF-κB по флуоресценции GFP, а также по люциферазной активности для количественного анализа транскрипционной активации репортеров. Кроме того, также подвергали стабильной трансдукции TNF-рецепторами CD27, CD40, CD134 и CD137 человека клетки K562 с тем, чтобы получить линии клеток, опосредующих транс-презентацию указанных рецепторов. Экспрессию рецепторов на поверхности клеток HEK293_NFK_gfp_luc и клеток K562 анализировали методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 6A и фиг. 6B.
Репортерный метод измерения трансактивации ставили следующим образом. Клетки HEK293_NFK_gfp_luc, экспрессирующие один из 4 указанных TNF-рецепторов, высеивали в многолуночные планшеты для культивирования. Добавляли биспецифичные антитела и соответствующие моноспецифичные контрольные антитела в концентрациях от 100 нг/мл до 10 000 нг/мл. В указанные лунки вносили клетки K562, экспрессирующие второй TNF-рецептор, либо K562 дикого типа (K562_wt). Таким образом, биспецифичные антитела могут связываться с первым TNF-рецептором на клетках линии HEK293_NFK_luc и в то же время со вторым TNF-рецептором на клетках линии K562, опосредующей транс-презентацию. Измеряется только активация первого TNF-рецептора на клетках HEK293_NFK_gfp_luc по люциферазной активности, индуцированной при подаче сигнала NF-κB. Таким образом, биспецифичные антитела, нацеленные на CD40 и CD27, CD40 и CD137 или CD40 и CD134, анализировали по двум вариантам репортерного метода: (i)
по первому измеряется активация CD27, CD134 или CD137 при транс-презентации K562_CD40, а (ii) по второму измеряется активация CD40 при транс-презентации K562_CD27, K562_CD134 или K562_CD137, соответственно.
по первому измеряется активация CD27, CD134 или CD137 при транс-презентации K562_CD40, а (ii) по второму измеряется активация CD40 при транс-презентации K562_CD27, K562_CD134 или K562_CD137, соответственно.
2.2. Анализ биспецифичных антител CD40×CD137
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD40 и вторым плечом с CD137, и анализировали их по двум транс-вариантам репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD40_gfp_luc + K562_CD137 и HEK293_NFK_gfp_luc + K562_CD40. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD40 и против CD137 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 7A и 7B). Все антитела тестировали в указанных условиях транс-презентации с использованием клеток K562, экспрессирующих второй TNF-рецептор, а в контроле - без транс-презентации с использованием K562_wt. Ни одно из контрольных антител - ни исходные моноспецифичные двухвалентные антитела, ни моновалентные антитела с одним посторонним плечом, не индуцировали люциферазной активности в клетках HEK293_NFK_CD40_gfp_luc или в клетках HEK293_NFK_CD137_gfp_luc. Только два биспецифичных антитела CD40×CD137 индуцировали люциферазную активность при добавлении антител (в концентрации 100 нг/мл и выше) к клеткам HEK293_NFK_CD40__luc или HEK293_NFK_CD137_gfp_luc в условиях транс-презентации. Таким образом, даже если исходные моноспецифичные бивалентные антитела IgG1 против CD40 и
против CD137 не проявляют агонистической активности, то биспецифичные антитела CD40×CD137 вызывают активацию обоих рецепторов, что приводит к внутриклеточной подаче сигналов и активации пути NF-κB.
против CD137 не проявляют агонистической активности, то биспецифичные антитела CD40×CD137 вызывают активацию обоих рецепторов, что приводит к внутриклеточной подаче сигналов и активации пути NF-κB.
2.3. Анализ биспецифичных антител CD40×CD27
Получали биспецифичное антитело, связывающееся одним плечом с CD40 и вторым плечом с CD27, и анализировали его по двум транс-вариантам репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD40_gfp_luc + K562_CD27 и HEK293_NFK_gfp_luc + K562_CD40. Тестировали биспецифичное антитело, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD40 и против CD27 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 8). Все антитела тестировали в указанных условиях транс-презентации с использованием клеток K562, экспрессирующих второй TNF-рецептор, а в контроле - без транс-презентации с использованием K562_wt. Биспецифичное антитело (в концентрации 100 нг/мл
и выше) индуцировало сильную люциферазную активность в клетках линии HEK293_CD40_gfp_luc и HEK293_NFK_CD27_gfp_luc, соответственно, в условиях транс-презентации. Таким образом, биспецифичное антитело CD40×CD27 вызывает активацию обоих рецепторов, что приводит к подаче сильного внутриклеточного сигнала и активации пути NF-κB.
и выше) индуцировало сильную люциферазную активность в клетках линии HEK293_CD40_gfp_luc и HEK293_NFK_CD27_gfp_luc, соответственно, в условиях транс-презентации. Таким образом, биспецифичное антитело CD40×CD27 вызывает активацию обоих рецепторов, что приводит к подаче сильного внутриклеточного сигнала и активации пути NF-κB.
2.4. Анализ биспецифичных антител CD40×CD134
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD40 и вторым плечом с CD134, и анализировали их по двум транс-вариантам репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD40_gfp_luc + K562_CD134 и HEK293_NFK_gfp_luc + K562_CD40. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD40 и против CD134 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 9A и 9B). Все антитела тестировали в указанных условиях транс-презентации с использованием клеток K562, экспрессирующих второй TNF-рецептор, а в контроле - без транс-презентации с использованием K562_wt. Исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD134 индуцировали лишь очень слабую люциферазную активность. Однако биспецифичные антитела (в концентрации 100 нг/мл и выше) индуцировали сильную люциферазную активность в клетках линии HEK293_NFK_CD40_gfp_luc и HEK293_NFK_CD134_gfp_luc, соответственно, в условиях транс-презентации. Таким образом, даже если исходные моноспецифичные бивалентные антитела IgG1 против CD40 и против CD134 проявляют лишь слабую агонистическую активность, то биспецифичные антитела CD40×CD134 вызывают активацию обоих рецепторов, что приводит к подаче сильных внутриклеточных сигналов и активации пути NF-κB.
Пример 3. Биспецифичные антитела, нацеленные на CD134 и CD27, CD134 и CD137 или CD27 и CD137
3.1. Репортерный метод измерения цис-активации
CD27, CD134 и CD137 преимущественно экспрессируются на Т-клетках. Хотя CD27 экспрессируется конститутивно и плотность экспрессии CD27 зависит только от активации Т-клеток, но экспрессия CD134 и CD137 индуцируется только при активации Т-клеток. Таким образом, биспецифичные антитела, связывающиеся с CD134 и CD27, с CD134 и CD137 или с CD27 и CD137, скорее всего, будут нацелены на два рецептора, экспрессированные в одних и тех же Т-клетках. Однако активность этих биспецифичных антител зависит от совместной экспрессии обоих рецепторов и тем самым от степени активации Т-клеток. Активация этих TNF-рецепторов зависит от перекрестной сшивки рецепторов и кластеризации рецепторов, соответственно, что вызывают связывающиеся агенты, которые одновременно связываются с различными рецепторами. Если Т-клетки совместно экспрессируют указанные рецепторы, то такие биспецифичные антитела могут действовать как костимулирующие средства, опосредующие индуцированную рецепторами сигнализацию в Т-клетках при связывании двух различных TNF-рецепторов в одних и тех же Т-клетках.
Была создана соответствующая репортерная система анализа с использованием двойных трансфектантов TNF-рецепторов. Для этого клетки HEK293_NFK_gfp_luc подвергали стабильной трансдукции двумя из указанных TNF-рецепторов CD27, CD134 и CD137 человека, соответственно. Экспрессию рецепторов на поверхности клеток анализировали методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 10A и фиг. 10B.
3.2. Анализ биспецифичных антител CD134×CD27
Получали биспецифичное антитело, связывающееся одним плечом с CD134 и вторым плечом с CD27, и анализировали его цис-вариантом репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc. Тестировали биспецифичное антитело, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD134 и против CD27 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 11). Биспецифичное антитело индуцировало самую сильную люциферазную активность в клетках HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc. Таким образом, биспецифичное антитело CD134×CD27 вызывает сильную активацию клеток, экспрессирующих оба рецептора, что приводит к подаче сильных сигналов NF-κB.
3.3. Анализ биспецифичных антител CD134×CD137
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD134 и вторым плечом с CD137, и анализировали их цис-вариантом репортерного метода, используя клетки линии HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD134 и против CD137 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 12A и 12B). Ни одно из контрольных антител - ни исходные моноспецифичные двухвалентные антитела, ни моновалентные антитела с одним посторонним плечом, не индуцировали люциферазной активности в клетках HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc. Только биспецифичные антитела CD134×CD137 вызывали люциферазную активность. Таким образом, даже если исходные моноспецифичные бивалентные антитела IgG1 против CD134 и против CD137 не проявляют агонистической активности, то биспецифичные антитела CD134×CD137 вызывают активацию в клетках, экспрессирующих оба рецептора, что приводит к активации пути NF-κB.
3.4. Анализ биспецифичных антител CD27×CD137
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD137 и вторым плечом с CD27, и анализировали их цис-вариантом репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD137 и против CD27 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 13A и 13B). При этом исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD27 индуцировали люциферазную активность, тогда как исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD137 вызывали лишь очень слабые сигналы при максимальной активации. Оба контрольных моновалентных антитела, содержащих одно постороннее плечо, индуцировали очень слабую активацию клеток HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc. Однако биспецифичные антитела индуцировали более сильную люциферазную активность в клетках HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc, чем контрольные антитела с одним посторонним плечом.
Claims (29)
1. Биспецифичное антитело, связывающееся с CD40 и CD137, которое включает первый связывающий домен, связывающийся с CD40, и второй связывающий домен, связывающийся с 4-1BB (CD137),
где первый связывающий домен, связывающийся с CD40, выбирают из группы, включающей:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2323, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2324 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2325, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2326, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2327 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2328; и
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2321 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2322; и
где второй связывающий домен, связывающийся с 4-1BB (CD137), выбирают из группы, включающей:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2297, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2298 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2299, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2300, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2301 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2302; и
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2241 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2242;
(с) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2255, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2256 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2257, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2258, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2259 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2260; и
(d) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2227 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2228;
(e) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2315, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2316 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2317, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2318, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2319 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2320; и
(f) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2247 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2248.
2. Биспецифичное антитело по п. 1, представляющее собой полноразмерное антитело.
3. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая биспецифичное антитело по п. 1 или 2.
4. Вектор, экспрессирующий биспецифичное антитело по п. 1 или 2, включающий нуклеиновую кислоту по п. 3 и последовательности, необходимые для экспрессии в клетке, функционально связанные с последовательностями, кодирующими биспецифичное антитело.
5. Клетка, экспрессирующая биспецифичное антитело по п. 1 или 2, содержащая вектор по п. 4.
6. Фармацевтическая композиция для лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащая терапевтически эффективное количество активного агента, выбранного из группы, состоящей из биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4 или клетки по п. 5.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
8. Набор для лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащий биспецифичное антитело по п. 1 или 2, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 3, вектор по п. 4, клетку по п. 5 или фармацевтическую композицию по п. 6 или 7 и инструкции для применения.
9. Применение биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 в качестве медикамента для лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта.
10. Способ лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7.
11. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащая терапевтически эффективное количество активного агента, выбранного из группы, состоящей из биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4 или клетки по п. 5.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
13. Набор для лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащий биспецифичное антитело по п. 1 или 2, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 3, вектор по п. 4, клетку по п. 5 или фармацевтическую композицию по п. 6 или 7 и инструкции для применения.
14. Применение биспецифического антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 в качестве медикамента для лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток у объекта.
15. Способ лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2015/050255 | 2015-01-08 | ||
EP2015050255 | 2015-01-08 | ||
PCT/EP2016/050308 WO2016110584A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-01-08 | Agonistic tnf receptor binding agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020115901A Division RU2821343C2 (ru) | 2015-01-08 | 2016-01-08 | Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017127792A RU2017127792A (ru) | 2019-02-08 |
RU2017127792A3 RU2017127792A3 (ru) | 2019-06-17 |
RU2723131C2 true RU2723131C2 (ru) | 2020-06-08 |
Family
ID=55072677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017127792A RU2723131C2 (ru) | 2015-01-08 | 2016-01-08 | Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10457735B2 (ru) |
EP (3) | EP3242890B1 (ru) |
JP (4) | JP6744326B2 (ru) |
KR (3) | KR102238326B1 (ru) |
CN (3) | CN117843799A (ru) |
AU (2) | AU2016205974B2 (ru) |
BR (1) | BR112017013189B1 (ru) |
CA (2) | CA3224830A1 (ru) |
CY (1) | CY1122399T1 (ru) |
DK (2) | DK3242890T3 (ru) |
ES (2) | ES2755527T3 (ru) |
HR (2) | HRP20220811T1 (ru) |
HU (2) | HUE059219T2 (ru) |
LT (1) | LT3623386T (ru) |
ME (1) | ME03576B (ru) |
MX (2) | MX2017008917A (ru) |
PL (2) | PL3242890T3 (ru) |
PT (2) | PT3623386T (ru) |
RS (2) | RS59693B1 (ru) |
RU (1) | RU2723131C2 (ru) |
SG (2) | SG10202003171TA (ru) |
SI (2) | SI3242890T1 (ru) |
WO (1) | WO2016110584A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201704797B (ru) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
CA2898100C (en) | 2013-01-14 | 2023-10-10 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
BR112016022385A2 (pt) | 2014-03-28 | 2018-06-19 | Xencor, Inc | anticorpos específicos que se ligam a cd38 e cd3 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
EA037065B1 (ru) | 2014-11-26 | 2021-02-01 | Ксенкор, Инк. | Гетеродимерные антитела, связывающие cd3 и cd38 |
TN2017000223A1 (en) | 2014-11-26 | 2018-10-19 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
KR20180015650A (ko) | 2015-05-07 | 2018-02-13 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ox40 항체 및 이의 사용 방법 |
KR20180083944A (ko) | 2015-12-02 | 2018-07-23 | 아게누스 인코포레이티드 | 항체 및 이의 사용 방법 |
CA3007030A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma |
RU2729116C2 (ru) | 2015-12-16 | 2020-08-04 | Гритстоун Онколоджи, Инк. | Идентификация, производство и применение неоантигенов |
CN109195994A (zh) * | 2016-04-22 | 2019-01-11 | 鳄鱼生物科学公司 | 针对cd137的新型双特异性多肽 |
CA3026151A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
JP7021127B2 (ja) | 2016-06-28 | 2022-02-16 | ゼンコア インコーポレイテッド | ソマトスタチン受容体2に結合するヘテロ二量体抗体 |
MX2018015853A (es) * | 2016-07-14 | 2019-08-21 | Genmab As | Anticuerpos multiespecificos frente a los grupos de diferenciacion 40 y 137 (cd40 y cd137). |
CN110267990B (zh) * | 2016-08-30 | 2023-11-07 | Xencor股份有限公司 | 结合共刺激性和检查点受体的双特异性免疫调节抗体 |
WO2018045110A1 (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
JP7305538B2 (ja) | 2016-09-23 | 2023-07-10 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | 細胞によって発現される生物活性を調節する結合分子 |
AU2017359467A1 (en) | 2016-11-09 | 2019-05-02 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies, anti-GITR antibodies, and methods of use thereof |
WO2018134787A2 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the depletion of cd137+ cells |
US20200087410A1 (en) * | 2017-03-29 | 2020-03-19 | Glycotope Gmbh | Humanized anti-cd40 antibodies |
SG11202000503QA (en) | 2017-07-20 | 2020-02-27 | Aptevo Res & Development Llc | Antigen binding proteins binding to 5t4 and 4-1bb and related compositions and methods |
CN116333131A (zh) | 2017-08-04 | 2023-06-27 | 健玛保 | 与pd-l1和cd137结合的结合剂及其用途 |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
JP7164596B2 (ja) * | 2017-08-28 | 2022-11-01 | システィミューン, インク. | 抗cd3抗体とその作製及び使用方法 |
AU2018348165A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-05-21 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification using hotspots |
CN112272563A (zh) | 2017-11-08 | 2021-01-26 | Xencor股份有限公司 | 使用新颖抗pd-1序列的双特异性和单特异性抗体 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
US11885815B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-01-30 | Gritstone Bio, Inc. | Reducing junction epitope presentation for neoantigens |
US11319355B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-05-03 | Xencor, Inc. | Engineered IL-2 Fc fusion proteins |
CN112469477A (zh) | 2018-04-04 | 2021-03-09 | Xencor股份有限公司 | 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体 |
WO2019204665A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
JP2021520829A (ja) | 2018-04-18 | 2021-08-26 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15RA Fc融合タンパク質およびTIM−3抗原結合ドメインを含む、TIM−3標的化ヘテロ二量体融合タンパク質 |
CN112955465A (zh) | 2018-07-03 | 2021-06-11 | 马伦戈治疗公司 | 抗tcr抗体分子及其用途 |
JP2022503959A (ja) | 2018-10-03 | 2022-01-12 | ゼンコア インコーポレイテッド | Il-12ヘテロ二量体fc-融合タンパク質 |
WO2020094744A1 (en) | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Genmab A/S | Antibody formulation |
EP3883961A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Takeda Vaccines, Inc. | Novel anti-zika virus antibodies and uses thereof |
WO2020180726A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
WO2020216947A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof |
CN115135344A (zh) | 2020-02-04 | 2022-09-30 | 健玛保 | 在疗法中使用的抗体 |
US11940448B2 (en) | 2020-03-31 | 2024-03-26 | Seattle Children's Hospital | Proteomic screening for lysosomal storage diseases |
WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
WO2022036495A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Utc Therapeutics Inc. | Lymphocytes-antigen presenting cells co-stimulators and uses thereof |
US11919958B2 (en) | 2020-08-19 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Anti-CD28 compositions |
CN112175080B (zh) * | 2020-10-22 | 2021-05-25 | 优睿赛思(武汉)生物科技有限公司 | 抗人白介素-6高亲和力兔单克隆抗体及应用 |
JP2023551980A (ja) | 2020-12-07 | 2023-12-13 | ジェンマブ エー/エス | 抗体およびタキソンの併用療法 |
KR20230169135A (ko) * | 2021-03-09 | 2023-12-15 | 젠맵 에이/에스 | 치료에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제 |
AU2022232375A1 (en) | 2021-03-09 | 2023-09-21 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
JP2024509274A (ja) | 2021-03-10 | 2024-02-29 | ゼンコア インコーポレイテッド | Cd3及びgpc3に結合するヘテロ二量体抗体 |
CA3214757A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Andreas Loew | Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof |
TW202315891A (zh) | 2021-06-21 | 2023-04-16 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 結合劑給藥排程 |
WO2024050318A1 (en) * | 2022-08-27 | 2024-03-07 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute | Cd40l 41bbl bispecific proteins |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008051424A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | University Of Southampton | Human immune therapies using a cd27 agonist alone or in combination with other immune modulators |
WO2009034172A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Vrije Universiteit Brussel | Enhancing the t-cells stimulatory capacity of human antigen presenting cells and their use in vaccination |
US20100303811A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-12-02 | Atsuo Ochi | Recombinant multiple domain fusion protein mitogens and use thereof for inducing enhancement or repression of antigen-specific immunity. |
EA015992B1 (ru) * | 2006-03-17 | 2012-01-30 | Байоджен Айдек Эмэй Инк. | Стабилизированное антитело и многовалентная антигенсвязывающая молекула на его основе, способы получения и использования вышеназванного стабилизированного антитела |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
WO2003043583A2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Seattle Genetics, Inc. | Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies |
CN101023102B (zh) * | 2004-09-17 | 2013-05-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-ox40l抗体 |
CN101668776A (zh) | 2007-02-27 | 2010-03-10 | 健泰科生物技术公司 | 拮抗剂ox40抗体及其在炎性和自身免疫疾病的治疗中的用途 |
CN101802015B (zh) | 2007-03-29 | 2015-05-06 | 根马布股份公司 | 双特异性抗体及其制造方法 |
ES2526887T3 (es) * | 2007-12-14 | 2015-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Método para producir moléculas de unión al receptor OX40 humano |
CA2751477C (en) | 2009-02-17 | 2019-08-27 | Ucb Pharma S.A. | Antibody molecules having specificity for human ox40 |
AU2011275749C1 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-17 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Agonistic antibody to CD27 |
CN103347898B (zh) * | 2011-01-10 | 2017-12-05 | Ct大西洋有限公司 | 包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗 |
PT2731677T (pt) | 2011-07-11 | 2018-07-27 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Anticorpos que se ligam com ox40 e suas utilizações |
EP2748199B1 (en) * | 2011-08-23 | 2019-08-28 | Board of Regents, The University of Texas System | Anti-ox40 antibodies and methods of using the same |
GB201116092D0 (en) * | 2011-09-16 | 2011-11-02 | Bioceros B V | Antibodies and uses thereof |
CN105229032A (zh) * | 2013-03-18 | 2016-01-06 | 比奥塞罗克斯产品公司 | 人源化抗cd134(ox40)抗体及其应用 |
MX2018015853A (es) * | 2016-07-14 | 2019-08-21 | Genmab As | Anticuerpos multiespecificos frente a los grupos de diferenciacion 40 y 137 (cd40 y cd137). |
-
2016
- 2016-01-08 MX MX2017008917A patent/MX2017008917A/es active IP Right Grant
- 2016-01-08 SI SI201630421T patent/SI3242890T1/sl unknown
- 2016-01-08 WO PCT/EP2016/050308 patent/WO2016110584A1/en active Application Filing
- 2016-01-08 EP EP16700136.1A patent/EP3242890B1/en active Active
- 2016-01-08 LT LTEP19194817.3T patent/LT3623386T/lt unknown
- 2016-01-08 RS RS20191503A patent/RS59693B1/sr unknown
- 2016-01-08 PT PT191948173T patent/PT3623386T/pt unknown
- 2016-01-08 KR KR1020177021592A patent/KR102238326B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-08 PT PT167001361T patent/PT3242890T/pt unknown
- 2016-01-08 EP EP19194817.3A patent/EP3623386B1/en active Active
- 2016-01-08 SG SG10202003171TA patent/SG10202003171TA/en unknown
- 2016-01-08 ES ES16700136T patent/ES2755527T3/es active Active
- 2016-01-08 JP JP2017554647A patent/JP6744326B2/ja active Active
- 2016-01-08 KR KR1020217009922A patent/KR102640769B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-08 SG SG11201704597WA patent/SG11201704597WA/en unknown
- 2016-01-08 PL PL16700136T patent/PL3242890T3/pl unknown
- 2016-01-08 DK DK16700136.1T patent/DK3242890T3/da active
- 2016-01-08 CN CN202311416068.3A patent/CN117843799A/zh active Pending
- 2016-01-08 EP EP22167212.4A patent/EP4071176A3/en active Pending
- 2016-01-08 HU HUE19194817A patent/HUE059219T2/hu unknown
- 2016-01-08 CN CN201680005119.5A patent/CN109476761B/zh active Active
- 2016-01-08 HU HUE16700136A patent/HUE048532T2/hu unknown
- 2016-01-08 ME MEP-2019-278A patent/ME03576B/me unknown
- 2016-01-08 RS RS20220653A patent/RS63384B1/sr unknown
- 2016-01-08 BR BR112017013189-7A patent/BR112017013189B1/pt active IP Right Grant
- 2016-01-08 RU RU2017127792A patent/RU2723131C2/ru active
- 2016-01-08 DK DK19194817.3T patent/DK3623386T3/da active
- 2016-01-08 CA CA3224830A patent/CA3224830A1/en active Pending
- 2016-01-08 SI SI201631557T patent/SI3623386T1/sl unknown
- 2016-01-08 KR KR1020247005611A patent/KR20240028548A/ko active Search and Examination
- 2016-01-08 HR HRP20220811TT patent/HRP20220811T1/hr unknown
- 2016-01-08 CN CN201911288299.4A patent/CN111499752B/zh active Active
- 2016-01-08 US US15/538,419 patent/US10457735B2/en active Active
- 2016-01-08 PL PL19194817.3T patent/PL3623386T3/pl unknown
- 2016-01-08 CA CA2969888A patent/CA2969888A1/en active Pending
- 2016-01-08 AU AU2016205974A patent/AU2016205974B2/en active Active
- 2016-01-08 ES ES19194817T patent/ES2922398T3/es active Active
-
2017
- 2017-07-05 MX MX2020012240A patent/MX2020012240A/es unknown
- 2017-07-14 ZA ZA2017/04797A patent/ZA201704797B/en unknown
-
2019
- 2019-09-25 US US16/582,534 patent/US10927181B2/en active Active
- 2019-10-09 HR HRP20191824TT patent/HRP20191824T1/hr unknown
- 2019-11-13 CY CY20191101191T patent/CY1122399T1/el unknown
-
2020
- 2020-07-30 JP JP2020129222A patent/JP6950056B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-08 US US17/144,591 patent/US11814411B2/en active Active
- 2021-09-22 JP JP2021153986A patent/JP7390345B2/ja active Active
-
2022
- 2022-01-28 AU AU2022200571A patent/AU2022200571A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-04 JP JP2023060755A patent/JP7487376B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA015992B1 (ru) * | 2006-03-17 | 2012-01-30 | Байоджен Айдек Эмэй Инк. | Стабилизированное антитело и многовалентная антигенсвязывающая молекула на его основе, способы получения и использования вышеназванного стабилизированного антитела |
WO2008051424A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | University Of Southampton | Human immune therapies using a cd27 agonist alone or in combination with other immune modulators |
WO2009034172A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Vrije Universiteit Brussel | Enhancing the t-cells stimulatory capacity of human antigen presenting cells and their use in vaccination |
US20100303811A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-12-02 | Atsuo Ochi | Recombinant multiple domain fusion protein mitogens and use thereof for inducing enhancement or repression of antigen-specific immunity. |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DE KEERSMAECKER B. et al., The combination of 4-1BBL and CD40L strongly enhances the capacity of dendritic cells to stimulate HIV-specific T cell responses, J.LEU.BIO., 2011, v. 89, p. 989-999. * |
TESTUO H. et al., CD27 synergizes with CD40 to induce IgM, IgG, and IgA antibody responses of peripheral blood B cells in the presence of IL-2 and IL-10, IMMUNOLOGY LETT., 2003, v. 89, p. 251-257. * |
WESTWOOD J. et al., Combination anti-CD137 and anti-CD40 antibody therapy in murine myc-driven hematological cancers, LEUKEMIA RES., 2014, v. 38, p. 948-954. * |
WESTWOOD J. et al., Combination anti-CD137 and anti-CD40 antibody therapy in murine myc-driven hematological cancers, LEUKEMIA RES., 2014, v. 38, p. 948-954. DE KEERSMAECKER B. et al., The combination of 4-1BBL and CD40L strongly enhances the capacity of dendritic cells to stimulate HIV-specific T cell responses, J.LEU.BIO., 2011, v. 89, p. 989-999. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2723131C2 (ru) | Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf | |
KR102466763B1 (ko) | 항- psma 항체 및 이의 용도 | |
TW200846367A (en) | Antagonist OX40 antibodies and their use in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases | |
CA3142635A1 (en) | Anti-ceacam5 monoclonal antibody and preparation method thereof and use thereof | |
RU2821343C2 (ru) | Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf | |
BR122021000902B1 (pt) | Agentes agonísticos de ligação ao receptor de tnf | |
NZ733157B2 (en) | Agonistic tnf receptor binding agents | |
CN116635421A (zh) | 与cd3结合的多肽构建体 | |
WO2022096704A1 (en) | Antigen binding domain with reduced clipping rate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |