CN115135344A - 在疗法中使用的抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD‑L1的第二结合区的结合剂。在每个治疗周期中施用的结合剂的量优选为约0.3‑5mg/kg体重或总计约25‑400mg。
Description
发明领域
本发明涉及减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，其通过施用包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD-L1的第二结合区的结合剂来进行。
发明背景
CD137(4-1BB,TNFRSF9)是肿瘤坏死因子(TNF)受体(TNFR)家族的成员。CD137是CD8+和CD4+T细胞、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤(NK)和NKT细胞、B细胞和嗜中性粒细胞上的共刺激分子。在T细胞上，CD137不是组成型表达的，而是在T细胞受体(TCR)激活时被诱导。通过其天然配体4-1BBL或激动剂抗体的刺激导致使用TNFR相关因子(TRAF)-2和TRAF-1作为衔接头的信号传导。通过CD137的早期信号传导涉及K-63多泛素化反应，其最终导致核因子(NF)-κB和丝裂原激活蛋白(MAP)激酶途径的激活。信号转导导致增加的T细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟和延长的CD8+T细胞存活。已显示针对CD137的激动性抗体在各种临床前模型中促进T细胞的抗肿瘤控制(Murillo et al.2008Clin.Cancer Res.14(21):6895-6906)。刺激CD137的抗体可以诱导T细胞的存活和增殖，从而增强抗肿瘤免疫应答。刺激CD137的抗体已在现有技术中公开，包括乌瑞芦单抗(urelumab)，一种人IgG4抗体(WO2005035584)和乌托鲁单抗(utomilumab)，一种人IgG2抗体(Fisher et al.2012CancerImmunol.Immunother.61:1721-1733)。
程序性死亡配体1(PD-L1、PDL1、CD274、B7H1)是一种33kDa、单通道I型膜蛋白。基于可变剪接，已经描述了PD-L1的三种同种型。PD-L1属于免疫球蛋白(Ig)超家族，并且含有一个Ig样C2型域和一个Ig样V型域。新鲜分离的T和B细胞表达可忽略不计的量的PD-L1，并且一定分数(约16％)CD14+单核细胞组成型表达PD-L1。然而，已知干扰素-γ(IFNγ)可上调肿瘤细胞上的PD-L1。
PD-L1通过以下方式阻碍抗肿瘤免疫：1)通过与其受体，活化T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)(CD279)结合来使肿瘤反应性T细胞变得无反应性(tolerizing)；2)通过经由肿瘤细胞表达的PD-L1的PD-1信号传导使肿瘤细胞对CD8+T细胞和Fas配体介导的裂解具有抗性；3)通过经由T细胞表达的CD80(B7.1)的反向信号传导来使T细胞变得无反应；并且4)促进诱导性T调节细胞的发育和维持。PD-L1在许多人类癌症中表达，包括黑素瘤、卵巢癌、肺癌和结肠癌(Latchman et al.,2004Proc Natl Acad Sci USA 101,10691-6)。
PD-L1阻断性抗体已在几种已知过表达PD-L1的癌症(包括黑素瘤、NSCLC)中显示出临床活性。例如，阿特朱单抗(atezolizumab)是一种针对PD-L1的人源化IgG1单克隆抗体。它目前正在临床试验中作为包括各种类型实体瘤在内的多种适应症的免疫疗法(参见例如Rittmeyer et al.,2017Lancet 389:255-265)，并被批准用于非小细胞肺癌和膀胱癌适应症。PD-L1抗体阿维单抗(Avelumab)(Kaufman et al Lancet Oncol.2016；17(10):1374-1385)已被FDA批准用于治疗患有转移性梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)的12岁及以上成人和儿童患者，并且目前正在进行多种癌症适应症的临床试验，包括膀胱癌、胃癌、头颈癌、间皮瘤、NSCLC、卵巢癌和肾癌。度伐鲁单抗(Durvalumab)，一种PD-L1抗体，已被批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症，并处于多种实体瘤和血癌的临床开发中(参见例如Massard et al.,2016J Clin Oncol.34(26):3119-25)。已经描述了更多的抗PD-L1抗体，例如在WO2004004771中。
Horton et al(J Immunother Cancer.2015；3(Suppl 2):O10)公开了激动性4-1BB抗体与中和性PD-L1抗体的组合。WO 2019/025545提供了结合人PD-L1和结合人CD137的结合剂，例如双特异性抗体。
然而，尽管本领域取得了这些进展，但仍然非常需要靶向PD-L1和CD137的改进疗法。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，包括在至少一个治疗周期中向所述受试者施用合适量的结合剂，所述结合剂包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD-L1的第二结合区。
在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量可以是
a)约0.3-5mg/kg体重或总共约25-400mg；和/或
b)约2.1x10-9–3.4x10-8mol/kg体重或总共约1.7x10-7–2.7x10-6。
本发明的另一个目的是提供一种包含结合剂的组合物，该结合剂包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD-L1的第二结合区，其中所述组合物中结合剂的量为约25-400mg或约1.7x10-7–2.7x10-6mol。
附图简述
图1：GEN1046与表达PD-L1和CD137的K562细胞的同时结合诱导具有钟形剂量响应曲线的双峰(doublet)形成。在0.001-100μg/mL i)GEN1046或ii)对照抗体PD-L1-547-FEALxb12-FEAR和b12-FEALxCD137-009-HC7LC2-FEAR的组合存在下，将相等数目的CellTraceTM Far Red标记的CD137转基因K562细胞(K562_h4-1BB)与CellTraceTM Violet标记的PD-L1转基因K562细胞(K562_hPD-L1)共同温育15分钟。通过流式细胞术分析样品，并将CellTraceTM Far Red/CellTraceTM Violet双阳性双峰百分比(A)作为GEN1046浓度(B)的函数作图。显示的数据是n＝3个技术重复的平均值±标准偏差(也许符号需要更小才能显示SD)。
图2：CD137xPD-L1双特异性抗体的预期作用模式的示意图。(A)PD-L1在抗原呈递细胞(APC)以及肿瘤细胞上表达。PD-L1与表达负调节分子PD-1的T细胞的结合有效地推翻(overrides)T细胞激活信号并最终导致T细胞抑制。(B)添加CD137xPD-L1双特异性抗体后，抑制性PD-1:PD-L1相互作用经由PD-L1特异性臂而被阻断，同时双特异性抗体通过细胞-细胞相互作用提供对T细胞上表达的CD137的激动信号传导，导致强烈的T细胞共刺激。
图3：在表达PD-L1的肿瘤细胞系存在下进行的基于萤光素酶的CD137激活报告物检测中，相对发光单位(RLU)作为抗体浓度的函数。在0.00128-100μg/mL i)GEN1046或ii)b12-FEAL对照抗体存在下，将内源性表达PD-L1的人卵巢癌细胞系ES-2(A)和乳腺癌细胞系MDA-MB-231(B)与NFkB-Luc2P/4-1BB Jurkat报告物细胞共培养6小时。通过与萤光素酶底物一起温育并测量相对发光单位来确定萤光素酶表达诱导。显示的数据是n＝3个技术重复的平均值±标准偏差。
图4：多克隆T细胞增殖测定中GEN1046与对照抗体PD-L1-547-FEALxb12-FEAL或IgG1-b12-FEAL的比较。将CFSE标记的PBMC与次优浓度的抗CD3抗体(0.03μg/mL)一起温育，并在0.0032-10μg/mL i)GEN1046ii)PD-L1-547-FEALxb12-FEAR或iii)b12-FEAL对照抗体的存在下培养四天。通过流式细胞术测量总T细胞(A)和总T细胞中CCR7+CD45RO+中央记忆和CCR7-CD45RO+效应记忆T细胞亚组(B)的T细胞增殖。如使用FlowJo v10.4软件计算的，显示了来自一位代表性供体的数据作为两次重复的平均扩充指数(mean expansion index)。误差线(SD)表示实验内的变化(两个重复，使用来自一个供体的细胞)。
图5：在具有活性PD-1/PD-L1轴的抗原特异性T细胞测定中，通过GEN1046进行的PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制的释放和CD8+T细胞增殖的另外的共刺激。与编码PD-1的RNA(0.4-10μg)或不与编码PD-1的RNA(无PD-1)一起，用编码CLDN6特异性TCR的α和β链的RNA(各10μg)对CD8+T细胞进行电穿孔，用CFSE标记并与未成熟DC共培养，所述未成熟DC用0.3μg(A)或1μg(B)编码CLDN6的RNA进行电穿孔。将电穿孔的CD8+T细胞和iDC在GEN1046(0.00015–1μg/mL)或b12-FEAL(1μg/mL)存在下共培养4天。通过使用流式细胞术分析CD8+T细胞中的CFSE稀释度来评估T细胞增殖，并通过由FlowJo(第10.3版)自动计算T细胞扩增指数(例如总T细胞群通过增殖扩增了多少)。显示的数据是两个实验中包括的四个供体中的一个供体的一式三份孔的平均扩充指数±SD。
图6：在进行或不进行对T细胞的PD-1电穿孔的情况下，在抗原特异性T细胞测定法中，GEN1046对促炎细胞因子(IFNγ、TNFα、IL-13和IL-8)分泌的影响。在用编码PD-1的RNA(2μg)或没有RNA(无PD-1)的情况下用编码CLDN6特异性TCR的α和β链的RNA(各10μg)将CD8+T细胞进行电穿孔，用CFSE标记并与用1μg编码CLDN6的RNA电穿孔的未成熟DC共培养。在GEN1046(0.00015–1μg/mL)或b12-FEAL(1μg/mL)存在下共培养电穿孔的CD8+T细胞和iDC。在添加抗体后48小时，使用MSD V-Plex人促炎组1(MSD V-Plex Human Proinflammatorypanel 1)(10-Plex)试剂盒通过多重夹心免疫测定法测定上清液的细胞因子水平。显示的数据是来自实验中包括的两个供体的一个代表性供体的一式六份孔的平均浓度±SD。
图7：通过CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR对来自人类非小细胞肺癌组织切除的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行离体扩增。将来自切除组织的肿瘤片与10U/mL IL-2和指定浓度的CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR一起培养。培养10天后，收集细胞并通过流式细胞仪进行分析。(A)每1,000个珠的TIL计数，(B)每1,000个珠的CD3+CD8+T细胞计数，(C)每1,000个珠的CD3+CD4+T细胞计数，(D)每1,000个珠的CD3-CD56+NK细胞计数。显示的数据是五个单独孔的平均细胞计数±SD，每个孔有两个肿瘤块作为起始材料。*p<0.05，使用普通单因素ANOVA与Dunnett多重比较检验。
图8：临床试验设计的示意图。
图9：剂量递增(escalation)；所有患者的肿瘤大小的从基线起的最佳百分比变化。数据截留：2020年9月29日。未对5名患者进行基线后扫描。a未达到按照RECIST v1.1的最小响应持续时间(5周)。b在随后的扫描中未确认PR。
NE，不可评估；NSCLC，非小细胞肺癌；PD，进行性疾病；PD-(L)1，程序性死亡(配体)1；PR，部分响应；SD，稳定疾病；SoD，直径总和；uPR，未经证实的部分响应。
图10：剂量递增；NSCLC患者肿瘤大小的从基线起的最佳变化。数据截留：2020年9月29日。
a通过随后的扫描未确认PR。
b在档案肿瘤标本中评估PD-L1表达。
BOR，最佳整体响应；CR，完全响应；ICI，免疫检查点抑制剂；NA，不可用；PD，进行性疾病；PD-(L)1，程序性死亡(配体)1；PR，部分响应；RECIST，实体瘤响应评估标准；SD，稳定疾病；SoD，直径总和；TPS，肿瘤比例评分；uPR，未经证实的部分响应。
图11：扩展分组1；A)肿瘤大小的从基线起的最佳变化，B)从基线起的目标病变SoD变化。数据截留：2020年10月12日。
*表示正在进行治疗的患者。
a通过随后的扫描未确认PR。b在开始GEN1046治疗(22C3 pharmDx测定，HistoGeneX，Belgium)之前获得的肿瘤生检中评估PD-L1表达。包括所有进行了至少一次基线后肿瘤评估(日程表是每6周)的所有患者，因此可以评估临床益处；12名患者中的6名仍在接受治疗。在未显示的其余12名患者中，3名患者在首次响应评估前具有临床进展，并且9名患者仍在接受治疗且尚未具有第一次响应评估。
使用RECIST 1.1评估BOR和时间点响应；NA：在第一次PD之后进行评估。BOR，最佳整体响应；ICI，免疫检查点抑制剂；NA，不可用；NE，不可评估；NSCLC，非小细胞肺癌；PD，进行性疾病；PD-(L)1，程序性死亡(配体)1；PR，部分响应；RECIST，实体瘤响应评估标准；SD，稳定疾病；SoD，直径总和；TPS，肿瘤比例评分；uPR，未经证实的部分响应。
图12：每三周施用一次(1Q3W)的100mg剂量的PD-L1的模型预测的最大三聚体形成和受体占用。
图13：A-D使用来自GEN1046(NCT03917381；数据截留：2021年1月19日)的开放标签、多中心安全性试验的剂量递增阶段中登记的晚期实体瘤患者的血液样品进行药效学评估，包括干扰素-gamma(IFN-γ)和干扰素-gamma诱导蛋白10IP-10(A-B)、增殖效应记忆CD8T细胞和总CD8T细胞(C-D)的循环水平变化。
A-B。在基线时以及在第1周期和第2周期中GEN1046施用后的多个时间点(第1[施用后2小时和4-6小时]、2、3、8和15天)在血清样品中测量IFN-γ和IP-10的循环水平。通过Meso Scale Discovery(MSD)多重免疫测定法测定血清样品中的IFN-γ和IP-10水平。显示的数据是在第1周期期间测量的从基线起的最大倍数变化。使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行统计分析。
C-D。在基线时以及在第1周期和第2周期中GEN1046施用后的多个时间点(第2、3、8和15天)收集的全血中进行外周血的免疫表型分析。通过流式细胞术在全血样品中评估增殖(Ki67+)总CD8 T细胞和效应记忆CD8 T细胞(CD8+CD45RA-CCR7-T细胞)的频率。显示的数据是在第1周期期间测量的从基线起的最大倍数变化。使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行统计分析。
发明详述
定义
本发明上下文中的术语“结合剂”是指能够结合期望抗原的任何试剂。在本发明的某些实施方案中，结合剂是抗体、抗体片段或其构建体。结合剂还可包含合成的、修饰的或非天然存在的部分，特别是非肽部分。例如，此类部分可以连接期望的抗原结合功能或区域，例如抗体或抗体片段。在一个实施方案中，结合剂是包含抗原结合CDR或可变区的合成构建体。
术语“免疫球蛋白”是指一类结构相关的由两对多肽链(一对轻(L)低分子量链和一对重(H)链)组成的糖蛋白，所有四条通过二硫键相互连接。免疫球蛋白的结构已得到充分表征。参见例如Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.,ed.,2nd ed.Raven Press,N.Y.(1989))。简而言之，每条重链通常由重链可变区(本文缩写为VH或VH)和重链恒定区(本文缩写为CH或CH)组成。重链恒定区通常由三个域CH1、CH2和CH3组成。铰链区是重链CH1和CH2域之间的区域，并且具有高度柔性。铰链区中的二硫键是IgG分子中两条重链之间相互作用的一部分。每条轻链通常由轻链可变区(本文缩写为VL或VL)和轻链恒定区(本文缩写为CL或CL)组成。轻链恒定区通常由一个域CL组成。VH和VL区可进一步细分为高变区(或结构上定义的环的序列和/或形式上可能高变的高变区)，也称为互补决定区(CDR)，散布着更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL通常由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(另见Chothia and LeskJ.Mol.Biol.196,901-917(1987))。除非另有说明或与上下文相矛盾，否则本文的CDR序列是根据IMGT规则使用DomainGapAlign(Lefranc MP.,Nucleic Acids Research 1999；27:209-212和Ehrenmann F.,Kaas Q.and Lefranc M.-P.Nucleic Acids Res.,38,D301-307(2010)；还可见因特网http地址www.imgt.org/)鉴定。除非另有说明或与上下文相矛盾，否则本发明中对恒定区中氨基酸位置的引用是根据EU编号(Edelman et al.,Proc NatlAcad Sci U S A.1969May；63(1):78-85；Kabat et al.,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版1991NIH Publication No.91-3242)。例如，本文的SEQID NO:93列出了IgG1m(f)重链恒定区的根据EU编号的氨基酸位置118-447。
术语“氨基酸”和“氨基酸残基”在本文中可以互换使用，并且不应理解为限制。氨基酸是含有胺(-NH2)和羧基(-COOH)官能团以及每个氨基酸特有的侧链(R基团)的有机化合物。在本发明的上下文中，氨基酸可以基于结构和化学特征进行分类。因此，氨基酸类别可反映在下表之一或两者中：
表1：基于R基团的结构和一般化学表征的主要分类
| 类别 | 氨基酸 |
| 酸性残基 | D和E |
| 碱性残基 | K,R和H |
| 亲水性的不带电荷的残基 | S,T,N和Q |
| 脂肪族不带电荷的残基 | G,A,V,L,和I |
| 非极性不带电荷的残基 | C,M,和P |
| 芳香族残基 | F,Y,和W |
表2：氨基酸残基的备选物理和功能性分类
一种氨基酸对另一种氨基酸的取代可分为保守取代或非保守取代。在本发明的上下文中，“保守取代”是一种氨基酸被具有相似结构和/或化学特征的另一种氨基酸取代，一种氨基酸残基对如上述两个表中的任一个中限定的同一类别的另一种氨基酸残基的此类取代：例如，亮氨酸可以被异亮氨酸取代，因为它们都是脂肪族的支链疏水物。类似地，天冬氨酸可以被谷氨酸取代，因为它们都是带负电荷的小残基。
如本文所用，术语“对应于位置……的氨基酸”是指人IgG1重链中的氨基酸位置编号。通过与人IgG1比对，可以发现其他免疫球蛋白中相应的氨基酸位置。因此，一个序列中“对应于”另一序列中的氨基酸或区段的氨基酸或区段是使用标准序列比对程序(例如ALIGN、ClustalW或类似程序，通常在默认设置)与另一个氨基酸或区段比对，并且与人IgG1重链具有至少50％、至少80％、至少90％或至少95％的同一性的。如何比对序列或序列中的区段并由此确定序列中与根据本发明的氨基酸位置对应的位置在本领域中认为是众所周知的。
本发明上下文中的术语“抗体”(Ab)是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或其任一者的衍生物，其具有在典型生理条件下以明显的时间段的半衰期，例如至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、约24小时或更长、约48小时或更长、约3、4、5、6、7或更多天等，或任何其他相关的功能定义的时期(例如足以诱导、促进、增强和/或调节与抗体结合抗原相关的生理响应和/或足以使抗体募集效应器活性的时间)特异性结合抗原的能力。免疫球蛋白分子的重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。本文所用的术语“抗原结合区”是指与抗原相互作用并包含VH区和VL区的区域。本文使用的术语抗体不仅包括单特异性抗体，还包括多特异性抗体，其包含多种，例如两种或更多种，例如三种或更多种不同的抗原结合区。抗体(Ab)的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和补体系统的成分，如C1q，补体激活的经典途径中的第一个成分。如上所述，除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文中的术语抗体包括作为抗原结合片段的抗体片段，即保留与抗原特异性结合的能力。已经表明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。包含在术语“抗体”内的抗原结合片段的实例包括(i)Fab'或Fab片段，由VL、VH、CL和CH1域组成的单价片段，或如WO2007059782(Genmab)中所述的单价抗体；(ii)F(ab')2片段，二价片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段；(iii)主要由VH和CH1域组成的Fd片段；(iv)基本上由抗体单臂的VL和VH域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward et al.,Nature 341,544 546(1989))，其基本上由VH域组成，也称为域抗体(Holt et al；TrendsBiotechnol.2003Nov；21(11):484-90)；(vi)骆驼或纳米抗体分子(Revets et al；ExpertOpin Biol Ther.2005Jan；5(1):111-24)和(vii)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个域VL和VH由不同的基因编码，但它们可以使用重组方法通过合成接头连接，所述接头使它们能够制成单个蛋白质链，其中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链抗体或单链Fv(scFv)，参见例如Bird et al.,Science 242,423-426(1988)和Huston et al.,PNASUSA 85,5879-5883(1988))。除非另有说明或上下文明确指出，否则此类单链抗体包含在术语抗体内。尽管此类片段通常包括在抗体的含义内，但它们共同且各自独立地是本发明的独特特征，表现出不同的生物学特性和效用。本文进一步讨论了本发明上下文中的这些和其他有用的抗体片段，以及这些片段的双特异性形式。还应理解，除非另有说明，术语抗体还包括多克隆抗体、单克隆抗体(mAb)、抗体样多肽，例如嵌合抗体和人源化抗体，以及保留与抗原特异性结合的能力的抗体片段(抗原结合片段)，其由任何已知技术提供，例如酶促切割、肽合成和重组技术。产生的抗体可以具有任何同种型。如本文所用，术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的免疫球蛋白类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM)。当本文提及一个特定的同种型，例如IgG1时，该术语不限于特定的同种型序列，例如特定的IgG1序列，但用于指示抗体在序列上更接近该同种型，例如IgG1，而不是其他同种型。因此，例如本发明的IgG1抗体可以是天然存在的IgG1抗体的序列变体，包括恒定区中的变体。
本发明上下文中的术语“双特异性抗体”或“bs”是指具有由不同抗体序列限定的两个不同抗原结合区的抗体。在一些实施方案中，所述不同的抗原结合区结合相同抗原上的不同表位。然而，在优选的实施方案中，所述不同的抗原结合区结合不同的靶抗原。双特异性抗体可以是任何形式，包括下文描述的任何双特异性抗体形式。
术语“全长”在抗体上下文中使用时表示抗体不是片段，而是包含通常在自然界中对所述同种型发现的特定同种型的所有域，例如IgG1抗体的VH、CH1、CH2、CH3、铰链、VL和CL域。在一些实施方案中，术语“全长”当在本文中用于抗体的上下文中时，是指包含一对或两对重链和轻链的抗体(例如，亲本或变体抗体)，所述重链和轻链各自含有通常在该同种型的野生型抗体的重链-轻链对中发现的所有重链和轻链恒定和可变域。在全长抗体中，与全长亲本或野生型抗体相比时，重链和轻链恒定域和可变域可以包含改进抗体功能特性的氨基酸取代。这些包括以降低抗体效应器功能为目的的取代和促进多特异性抗体(例如双特异性抗体)组装的取代。根据本发明的全长抗体可以通过包括以下步骤的方法产生：(i)将CDR序列克隆到包含完整重链序列和完整轻链序列的合适载体中，和(ii)在合适的表达系统中表达完整重链序列和轻链序列。当从CDR序列或完全可变区序列开始时产生全长抗体在技术人员的知识范围内。
如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列和人免疫球蛋白恒定域的可变区和框架区的抗体。本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变、插入或缺失)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一非人物种如小鼠的种系的CDR序列已移植到人框架序列上的抗体。
如本文所用，术语“人源化抗体”是指遗传工程化的非人抗体，其包含人抗体恒定域和经修饰以含有与人可变域的高水平的序列同源性的非人可变域。这可以通过将共同形成抗原结合位点的六个非人类抗体互补决定区(CDR)移植到同源人类受体框架区(FR)上来实现(参见WO92/22653和EP0629240)。为了完全重建亲本抗体的结合亲和力和特异性，可能需要将来自亲本抗体(即非人抗体)的框架残基取代为人框架区(回复突变)。结构同源性建模可能有助于鉴定框架区中对抗体结合特性重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可包含非人CDR序列，主要是人框架区，任选地其包含向非人氨基酸序列的一个或多个氨基酸回复突变，以及完全人恒定区。任选地，可以应用不一定是回复突变的额外氨基酸修饰以获得具有优选特征(例如亲和力和生化特性)的人源化抗体。
当在本文中使用时，除非与上下文相矛盾，否则术语“Fc区”是指由免疫球蛋白重链的两个Fc序列组成的抗体区，其中所述Fc序列至少包含铰链区、CH2域和CH3域。
如本文所用，术语“Fc区”是指在从抗体的N端到C端的方向上至少包含铰链区、CH2区和CH3区的区域。抗体的Fc区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和补体系统的成分。
如本文所用，术语“铰链区”是指免疫球蛋白重链的铰链区。因此，例如人IgG1抗体的铰链区对应于根据Kabat(Kabat,E.A.et al.,Sequences of proteins ofimmunological interest.第5版-US Department of Health and Human Services,NIHpublication No.91-3242,pp 662,680,689(1991)中列出的Eu编号的氨基酸216-230。然而，铰链区也可以是本文所述的任何其他亚型。
如本文所用，术语“CH1区”或“CH1域”是指免疫球蛋白重链的CH1区。因此，例如人IgG1抗体的CH1区对应于根据Kabat(同上)中所述的Eu编号的氨基酸118-215。然而，CH1区也可以是本文所述的任何其他亚型。
如本文所用，术语“CH2区”或“CH2域”是指免疫球蛋白重链的CH2区。因此，例如人IgG1抗体的CH2区对应于根据Kabat(同上)所述的Eu编号的氨基酸231-340。然而，CH2区也可以是本文所述的任何其他亚型。
如本文所用，术语“CH3区”或“CH3域”是指免疫球蛋白重链的CH3区。因此，例如人IgG1抗体的CH3区对应于根据Kabat(同上)中所述的Eu编号的氨基酸341-447。然而，CH3区也可以是本文所述的任何其他亚型。
如本文所用，在抗体与预定抗原或表位结合的上下文中的术语“结合”或“能够结合”通常是当使用生物层干涉仪(Bio-Layer Interferometry，BLI)确定时，或例如当使用抗原作为配体和抗体作为分析物，在BIAcore3000仪器中使用表面等离振子共振(SPR)技术测定时，以对应于约10-7M或更小，诸如约10-8M或更小，诸如约10-9M或更小，约10-10M或更小，或约10-11M或甚至更小的KD的亲和力的结合。抗体以对应于KD的亲和力结合预先确定的抗原，所述KD比其结合除预先确定的抗原或密切相关的抗原以外的非特异性抗原(例如，BSA，酪蛋白)的KD低至少10倍，例如低至少100倍，例如低至少1,000倍，例如低至少10,000倍，例如低至少100,000倍。亲和力较高的量取决于抗体的KD，因此当抗体的KD非常低(即抗体是高度特异性)时，则对抗原的亲和性低于对非特异性抗原的亲和力的程度可以是至少10,000倍。
如本文所用，术语“kd”(sec-1)是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率常数。所述值也称为koff值。
如本文所用，术语“KD”(M)是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。
如本文所用，术语“PD-L1”是指程序性死亡配体1蛋白。PD-L1存在于人类和其他物种中，因此，术语“PD-L1”不限于人PD-L1，除非与上下文相矛盾。人PD-L1序列可以通过Genbank登录号NP_054862.1找到。人PD-L1的序列也显示在SEQ ID NO:25中，其中氨基酸1-18被预测为信号肽。成熟多肽序列在SEQ ID NO:26中提供。
在本文中使用时，术语“PD-1”是指人程序性死亡-1蛋白，也称为CD279(UniProtKBQ15116)。
术语“程序性细胞死亡-1(PD-1)途径”或“PD-1途径”是指包含细胞表面受体PD-1及其配体PD-L1和PD-L2的分子信号传导途径。该途径的激活诱导免疫耐受，而抑制释放T细胞抑制，这可能导致免疫激活。
如本文所用，术语“CD137”是指人分化簇137蛋白。CD137(4-1BB)，也称为TNFRSF9，是配体TNFSF9/4-1BBL的受体。认为CD137参与T细胞活化。人CD137具有UniProt登录号Q07011。人CD137的序列也显示在SEQ ID NO:23中，其中氨基酸1-23被预测为信号肽。人CD137的成熟序列在SEQ ID NO:24中提供。
“治疗周期”在本文中定义为在单独剂量的结合剂的效果由于其药效学而叠加的时间段，或者换句话说，受试者的身体中基本上清除或清除了施用的结合剂的时间段。在小时间窗(例如在2-24小时内，例如2-12小时或同一天)内的多个小剂量可能等于更大的单次剂量。
两个序列之间的同一性百分比是由序列共享的相同位置数量的函数(即，同源性％＝相同位置的数量/位置的总数量x100)，考虑到缺口的数量和每个缺口的长度，所述缺口需要引入以实现两个序列的最佳比对。可以例如使用已被纳入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers and W.Miller,Comput.Appl.Biosci 4,11-17(1988)的算法，使用PAM120权重残基表，缺口长度罚分12和缺口罚分4确定两个核苷酸或氨基酸序列之间的同一性百分比。此外，两个氨基酸序列之间的百分比同一性可以使用Needleman and Wunsch,J.Mol.Biol.48,444-453(1970)算法确定。
在本发明的上下文中，除非另有说明，否则以下符号用于描述突变：i)给定位置中的氨基酸取代书写为例如K409R，意指蛋白质409位的赖氨酸被精氨酸取代；和ii)对于特定变体，使用特定的三字母或一字母代码，包括代码Xaa和X，以表示任何氨基酸残基。因此，在409位用精氨酸取代赖氨酸称为：K409R，而在409位用任何氨基酸残基取代赖氨酸称为K409X。如果409位赖氨酸缺失，则用K409*表示。
在本发明的上下文中，“抑制PD-L1与PD-1结合”是指在存在能够结合PD-L1的抗体的情况下，PD-L1与PD-1的结合的任何可检测地显著的降低。通常，抑制是指由抗PD-L1抗体的存在引起的PD-L1和PD-1之间的结合减少至少约10％，例如减少至少约15％，例如至少约20％，例如至少40％。PD-L1与PD-1结合的抑制可以通过任何合适的技术来确定。在一个实施方案中，如WO 2019/025545的实施例6中所述确定抑制。
术语“治疗”是指施用有效量的本发明的治疗活性抗体以缓解、改善、阻止或根除(治愈)症状或疾病状态。
可以根据实体瘤中的响应评估标准；1.1版(RECIST标准v1.1)确定对用本发明的结合剂的治疗的抗性、不能响应用本发明的结合剂的治疗和/或从用本发明的结合剂治疗起复发。下表列出了RECIST标准。
表3：响应定义(RECIST标准v1.1)
“最佳总体响应”是从治疗开始到疾病进展/复发记录的最佳响应(自治疗开始以来记录的最小测量将用作PD的参考)。具有CR或PR的受试者认为是客观响应。具有CR、PR或SD的受试者认为处于疾病控制。具有NE的受试者计为非响应者。最佳总体响应是从治疗开始到疾病进展/复发记录的最佳响应(自治疗开始起记录的最小测量将用作PD的参考)。具有CR、PR或SD的受试者认为处于疾病控制。具有NE的受试者计为非响应者。
“响应持续时间(DOR)”仅适用于确认的最佳总体响应为CR或PR的受试者，并且定义为从首次记录客观肿瘤响应(CR或PR)到首次PD或由于潜在癌症所致的死亡日期的时间。
“无进展存活(PFS)”定义为从第1周期的第1天到首次记录的进展或因任何原因而死亡的天数。
“总体存活(OS)”定义为从第1周期的第1天到因任何原因而死亡的天数。如果不知道受试者已经死亡，则将在已知受试者活着的最晚日期(截留日当天或之前)进行审查OS。
在本发明的上下文中，术语“治疗方案”是指设计用于改善和维持健康的结构化治疗计划。
在第一方面，本发明提供了一种用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，包括在至少一个治疗周期中向所述受试者施用合适量的结合剂，所述结合剂包含结合人CD137，例如具有以SEQ ID NO:24所示的序列的人CD137的第一结合剂和结合人PD-L1，例如具有以SEQ ID NO:26所示的序列的人PD-L1的第二结合区。
优选地，在每个剂量和/或治疗周期中施用的结合剂的量导致T细胞的增殖、细胞因子产生、成熟和延长的存活，并使此类T细胞对PD-L1的抑制不易感。
在每个剂量和/或治疗周期中施用的结合剂的量尤其可以在以下范围内，其中超过5％，优选超过10％，更优选超过15％，甚至更优选超过20％，甚至更优选超过25％、甚至更优选超过30％、甚至更优选超过35％、甚至更优选超过40％、甚至更优选超过45％、最优选超过50％的所述结合剂结合CD137和PD-L1两者。
在目前优选的实施方案中，在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约0.3-5mg/kg体重或总共约25-400mg；和/或
b)约2.1x10-9–3.4x10-8mol/kg体重或总共约1.7x10-7–2.7x10-6mol。
根据这些实施方案，基于接受结合剂施用的受试者的中值体重为80kg，以mg/kg限定的剂量可以转化为平剂量(flat dose)，并且反之亦然。
在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量尤其可以是
约0.3-4.0mg/kg体重或总共约25-320mg；和/或
约2.1x10-9–2.7x10-8mol/kg体重或总共约1.7x10-7–2.2x10-6mol；
约0.38-4.0mg/kg体重或总共约30-320mg；和/或
约2.6x10-9–2.7x10-8mol/kg体重或总共约2.4x10-7–2.2x10-6mol；
约0.5-3.3mg/kg体重或总共约40-260mg；和/或
约3.4x10-9–2.2x10-8mol/kg体重或总共约2.7x10-7–1.8x10-6mol；
约0.6-2.5mg/kg体重或总共约50-200mg；和/或
约4.3x10-9–1.7x10-8mol/kg体重或总共约3.4x10-7–1.4x10-6mol；
约0.8-1.8mg/kg体重或总共约60-140mg；和/或
约5.1x10-9–1.2x10-8mol/kg体重或总共约4.1x10-7–9.5x10-7mol；
约0.9-1.8mg/kg体重或总共约70-140mg；和/或
约6.0x10-9–1.2x10-8mol/kg体重或总共约4.8x10-7–9.5x10-7mol；
约1-1.5mg/kg体重或总共约80-120mg；和/或
约6.8x10-9–1.0x10-8mol/kg体重或总共约5.5x10-7–8.2x10-7mol；
约1.1-1.4mg/kg体重或总共约90-110mg；和/或
约7.7x10-9–9.4x10-9mol/kg体重或总共约6.1x10-7–7.5x10-7mol；
约1.2-1.3mg/kg体重或总共约95-105mg；和/或
约6.8x10-9-8.9x10-9mol/kg体重或总共约6.5x10-7–7.2x10-7mol,
约0,8-1.5mg/kg体重或总共约65-120mg；和/或
约5.5x10-9–1.0x10-8mol/kg体重或总共约4.4x10-7–8.2x10-7mol；
约0.9-1.3mg/kg体重或总共约70-100mg；和/或
约6.0x10-9–8.5x10-9mol/kg体重或总共约4.8x10-7–6.8x10-7mol,
约0.9-1.1mg/kg体重或总共约75-90mg；和/或
约6.4x10-9–7.7x10-9mol/kg体重或总共约5.1x10-7–6.1x10-7mol。
此外，在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量尤其可以是
0.3-4.0mg/kg体重或总共25-320mg；和/或
2.1x10-9–2.7x10-8mol/kg体重或总共1.7x10-7–2.2x10-6mol；
0.38-4.0mg/kg体重或总共30-320mg；和/或
2.6x10-9–2.7x10-8mol/kg体重或总共2.4x10-7–2.2x10-6mol；
0.5-3.3mg/kg体重或总共40-260mg；和/或
3.4x10-9–2.2x10-8mol/kg体重或总共2.7x10-7–1.8x10-6mol；
0.6-2.5mg/kg体重或总共50-200mg；和/或
4.3x10-9–1.7x10-8mol/kg体重或总共3.4x10-7–1.4x10-6mol；
0.8-1.8mg/kg体重或总共60-140mg；和/或
5.1x10-9–1.2x10-8mol/kg体重或总共4.1x10-7–9.5x10-7mol；
0.9-1.8mg/kg体重或总共70-140mg；和/或
6.0x10-9–1.2x10-8mol/kg体重或总共4.8x10-7–9.5x10-7mol；
1-1.5mg/kg体重或总共80-120mg；和/或
6.8x10-9–1.0x10-8mol/kg体重或总共5.5x10-7–8.2x10-7mol；
1.1-1.4mg/kg体重或总共90-110mg；和/或
7.7x10-9–9.4x10-9mol/kg体重或总共6.1x10-7–7.5x10-7mol；
1.2-1.3mg/kg体重或总共95-105mg；和/或
6.8x10-9-8.9x10-9mol/kg体重或总共6.5x10-7–7.2x10-7mol,
0,8-1.5mg/kg体重或总共65-120mg；和/或
5.5x10-9–1.0x10-8mol/kg体重或总共4.4x10-7–8.2x10-7mol；
0.9-1.3mg/kg体重或总共70-100mg；和/或
6.0x10-9–8.5x10-9mol/kg体重或总共4.8x10-7–6.8x10-7mol,
0.9-1.1mg/kg体重或总共75-90mg；和/或
6.4x10-9–7.7x10-9mol/kg体重或总共5.1x10-7–6.1x10-7mol。
在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约1.1mg/kg体重或总共约80mg；和/或
b)约6.8x10-9mol/kg体重或总共约5.5x10-7mol。
在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)1.1mg/kg体重或总共80mg；和/或
b)6.8x10-9mol/kg体重或总共5.5x10-7mol。
在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约1.0mg/kg体重或总共约80mg；和/或
b)约6.8x10-9mol/kg体重或总共约5.5x10-7mol。
在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)1.0mg/kg体重或80mg总共；和/或
b)6.8x10-9mol/kg体重或总共5.5x10-7mol。
目前优选的是在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约1.25mg/kg体重或总共约100mg；和/或
b)约8.5x10-9mol/kg体重或总共约6.8x10-7mol。
同等优选的是在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)1.25mg/kg体重或总共100mg；和/或
b)8.5x10-9mol/kg体重或总共6.8x10-7mol。
结合剂可以是当结合人CD137时激活人CD137并在与PD-L1结合时抑制人PD-L1与人PD-1结合的结合剂。
在根据本发明的方法中，结合剂可以是如下的，其中
a)第一结合区包含含有以SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区(VL)、由它们组成或基本上由它们组成；
和
b)第二抗原结合区包含含有SEQ ID NO:8的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:12的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区(VL)、由它们组成或基本上由它们组成。
在根据本发明的方法中，结合剂可以是如下的，其中
a)第一结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)、由它们组成或基本上由它们组成，所述重链可变区(VH)包含分别以SEQ ID NO:2、3和4所示的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区(VL)包含分别以SEQ ID NO:6、GAS、7所示的CDR1、CDR2和CDR3序列；
和
b)第二抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)、由它们组成或基本上由它们组成，所述重链可变区(VH)包含分别以SEQ ID NO:9、10、11所示的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区(VL)包含分别以SEQ ID NO:13、DDN、14所示的CDR1、CDR2和CDR3序列。
此外，在根据本发明的方法中，结合剂可以是如下的，其中
a)第一结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)区、由它们组成或基本上由它们组成，所述重链可变区(VH)包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(VL)区包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列；
和
b)第二结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)区、由它们组成或基本上由它们组成，所述重链可变区(VH)包含与SEQ ID NO:8具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(VL)区包含与SEQ ID NO:12具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
在根据本发明的方法中，结合剂是如下的，其中
a)第一结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)区、由它们组成或基本上由它们组成，所述重链可变区(VH)包含以SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，所述轻链可变区(VL)区包含以SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；
和
b)第二结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)区、由它们组成或基本上由它们组成，所述重链可变区(VH)包含以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，所述轻链可变区(VL)区包含以SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
结合剂尤其可以是抗体，例如多特异性抗体，或例如双特异性抗体。
此外，结合剂可以是全长抗体或抗体片段的形式。
进一步优选抗体是人抗体或人源化抗体
每个可变区可以包含三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)和四个框架区(FR1、FR2、FR3和FR4)。
互补决定区和框架区可以从氨基端到羧基端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
结合剂可以包含
i)包含所述第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区(CH)、由它们组成或基本上由它们组成的多肽，和
ii)包含所述第二重链可变区(VH)和第二重链恒定区(CH)、由它们组成或基本上由它们组成的多肽。
在根据本发明的方法中，结合剂可以包含以下项、由它们组成或基本上由它们组成：
i)包含所述第一轻链可变区(VL)并进一步包含第一轻链恒定区(CL)的多肽，和
ii)包含所述第二轻链可变区(VL)并进一步包含第二轻链恒定区(CL)的多肽。
结合剂可以是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，其中第一结合臂包含以下项、由它们组成或基本上由它们组成：
i)包含所述第一重链可变区(VH)和所述第一重链恒定区(CH)的多肽，和
ii)包含所述第一轻链可变区(VL)和所述第一轻链恒定区(CL)的多肽；
第二结合臂包含以下项、由它们组成或基本上由它们组成：
iii)包含所述第二重链可变区(VH)和所述第二重链恒定区(CH)的多肽，和
iv)包含所述第二轻链可变区(VL)和所述第二轻链恒定区(CL)的多肽。
结合剂可以包含以下项、由它们组成或基本上由它们组成：
i)包含能够结合CD137的所述抗原结合区的第一重链和轻链，和
ii)包含能够结合PD-L1的所述抗原结合区的第二重链和轻链。
结合剂可以包含以下项、由它们组成或基本上由它们组成：
i)包含能够结合CD137的所述抗原结合区的第一重链和轻链，所述第一重链包含第一重链恒定区并且所述第一轻链包含第一轻链恒定区；和
ii)包含所述能够结合PD-L1的抗原结合区的第二重链和轻链，所述第二重链包含第二重链恒定区并且所述第二轻链包含第二轻链恒定区。
第一和第二重链恒定区(CH)中的每一个可以包含恒定重链1(CH1)区、铰链区、恒定重链2(CH2)区和恒定重链3(CH3)区中的一个或多个，优选至少铰链区、CH2区和CH3区。
第一和第二重链恒定区(CH)中的每一个可以包含CH3区并且其中两个CH3区包含不对称突变。
在所述第一重链恒定区(CH)中，与选自下组的位置相对应的位置中的氨基酸中的至少一个可以已经被取代：根据EU编号的人IgG1重链中的T366、L368、K370、D399、F405、Y407和K409，并且在所述第二重链恒定区(CH)中，与选自下组的位置相对应的位置中的氨基酸中的至少一个可以已经被取代：根据EU编号的人IgG1重链中的T366、L368、K370、D399、F405、Y407和K409。在特定实施方案中，第一和第二重链不在相同位置中被取代。
所述结合剂可以是如下的，其中(i)对应于根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置中的氨基酸在所述第一重链恒定区(CH)中是L，并且对应于根据EU编号的人IgG1重链中的K409的位置中的氨基酸在所述第二重链恒定区(CH)中是R，或(ii)对应于根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置中的氨基酸在所述第一重链中是R，并且对应于根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置中的氨基酸在所述第二重链中是L。
在根据本发明的方法中，所述结合剂可以是如下的，其与包含相同的第一和第二抗原结合区和两个包含人IgG1铰链、CH2和CH3区的重链恒定区(CH)的另一种抗体相比以更小的程度诱导Fc介导的效应器功能。
特别地，方法可以使用结合剂，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)被修饰，使得抗体与除了包含非修饰的第一和第二重链恒定区(CH)外相同的抗体相比以更小程度诱导Fc介导的效应器功能。特别地，所述非修饰的第一和第二重链恒定区(CH)中的每一个或两者可以包含以SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列、由以SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列组成或基本上由以SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列组成。
Fc介导的效应器功能可以通过测量结合剂与Fcγ受体的结合、与C1q的结合或Fc介导的Fcγ受体交联的诱导来确定。特别地，可以通过测量结合剂与C1q的结合来确定Fc介导的效应器功能。
结合剂的第一和第二重链恒定区可以已经被修饰，使得与野生型抗体相比，C1q与所述抗体的结合减少，优选减少至少70％、至少80％、至少90％％、至少95％、至少97％或100％，其中C1q结合优选通过ELISA确定。
在本文提供的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中在所述第一和第二重链恒定区(CH)中的至少一个中，在对应于根据EU编号的人IgG1重链中的位置L234、L235、D265、N297和P331的位置中的一个或多个氨基酸分别不是L、L、D、N和P。
在根据本发明使用的结合剂中，对应于根据EU编号的人IgG1重链中位置L234和L235的位置在所述第一和第二重链中可以分别是F和E。
具体地，在所述第一和第二重链恒定区(HC)中，对应于根据EU编号的人IgG1重链中的位置L234、L235和D265的位置可以分别是F、E和A。
根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中第一和第二重链恒定区两者的对应于根据EU编号的人IgG1重链中位置L234和L235的位置分别是F和E，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据EU编号的人IgG1重链中的F405的位置是L，并且第二重链的对应于根据EU编号的人IgG1重链中的K409的位置是R，或(ii)第一重链恒定区的对应于根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置是R，并且第二重链的对应于根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置是L。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中第一和第二重链恒定区两者的对应于根据EU编号的人IgG1重链中位置L234,L235和D265的位置分别是F、E和A，并且其中(i)第一重链恒定区的对应于根据EU编号的人IgG1重链中的F405的位置是L，并且第二重链的对应于根据EU编号的人IgG1重链中的K409的位置是R，或(ii)第一重链的对应于根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置是R，并且第二重链的对应于根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置是L。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列或基本上由氨基酸序列组成或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自下组：
a)以SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:30[IgG1-FC]所示的序列，
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代的序列，例如至多9个取代，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一或第二重链(例如第二重链)的恒定区包含氨基酸序列，或基本上由氨基酸序列组成，或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自下组：
a)以SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:31[IgG1-F405L]所示的序列，
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多9个取代的序列，例如至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一或第二重链(例如第一重链)的恒定区包含氨基酸序列，或基本上由氨基酸序列组成，或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自下组：
a)以SEQ ID NO:17或32[IgG1-F409R]所示的序列
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多9个取代的序列，例如至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列，或基本上由氨基酸序列组成，或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自下组：
a)以SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:33[IgG1-Fc_FEA]所示的序列，
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多7个取代的序列，例如至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一和/或第二重链的恒定区包含氨基酸序列，或基本上由氨基酸序列组成，或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自下组：
a)以SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:34[IgG1-Fc_FEAL]所示的序列，
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多6个取代的序列，例如至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一和/或第二重链(例如第一重链)的恒定区包含氨基酸序列，或基本上由氨基酸序列组成，或由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自下组：
a)以SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:35[IgG1-Fc_FEAR]所示的序列
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多6个取代的序列，例如至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
根据本发明的方法中使用的结合剂可以包含kappa(κ)轻链恒定区。
根据本发明的方法中使用的结合剂可以包含lambda(λ)轻链恒定区。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中所述第一轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区。
根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
在根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中kappa(κ)轻链包含选自下组的氨基酸序列：
a)以SEQ ID NO:21所示的序列，
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代的序列，例如至多9个，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
根据本发明的方法中使用的结合剂可以是如下的，其中lambda(λ)轻链包含选自下组的氨基酸序列：
a)以SEQ ID NO:22所示的序列，
b)a)中序列的亚序列，例如其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸从a)中定义的序列的N端或C端开始已经缺失的亚序列；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代的序列，例如至多9个，至多8个，至多7个，至多6个，至多5个，至多4个，至多3个，至多2个或至多1个取代。
结合剂可以是选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的同种型的。
特别地，结合剂可以是全长IgG1抗体。
在目前优选的实施方案中，抗体是IgG1m(f)同种异型。
根据本发明要治疗的受试者优选是人受试者。
肿瘤或癌症是实体瘤。
肿瘤或癌症可以选自黑素瘤、卵巢癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、结肠直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、胸腺瘤和胸腺癌、脑癌、神经胶质瘤、肾上腺皮质癌、甲状腺癌、其他皮肤癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、卵巢癌、子宫内膜或癌症、前列腺癌、阴茎癌、宫颈癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、梅克尔(Merkel)细胞癌和间皮瘤。
在特定实施方案中，肿瘤或癌症选自肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、尿路上皮癌(膀胱癌、输尿管癌、尿道癌或肾盂癌)、子宫内膜癌(EC)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)(例如口腔癌、咽癌或喉癌)和宫颈癌。
肿瘤或癌症尤其可以是肺癌。
肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC。
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的最常见原因。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85-90％(Jemal et al.,2011)。NSCLC的五年生存率约为18％(SEER，2018)。NSCLC的主要组织学亚型包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞状癌、大细胞癌、类癌瘤和其他不太常见的亚型，其中以腺癌最为常见。
在靶向治疗后已经进展或不再是靶向治疗的候选者的晚期或转移性NSCLC患者的护理标准通常包括基于铂的化疗。铂组合产生了约25-35％的总体响应率(ORR)、4-6个月的进展前时间(TTP)和8-10个月的中值存活。
肿瘤基因突变/改变已得到鉴定并影响治疗选择。鉴定肿瘤内基因，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)、c-ROS癌基因1(ROS1)、BRAF、KRAS和程序死亡配体-1(PD)-L1)中的特定突变或改变有助于选择潜在有效的靶向疗法，而避免使用不太可能提供临床益处的疗法(NCCN，2018c)。激活致敏EGFR突变可预测对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如，吉非替尼(gefintinib)、厄洛替尼、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib))的响应。类似地，TKI(如艾乐替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)和克唑替尼(crizotinib))是ALK和ROS1突变的有效疗法，也被批准作为相应突变的一线疗法。阻断PD 1和PD-L1相互作用的检查点抑制剂抗体(例如派姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab))也已经单独或与化疗联合显示为有效治疗，用于治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性NSCLC患者。
尽管有多种治疗选择，IV期NSCLC患者最终预后不佳，并且肺癌仍然是男性和女性癌症死亡的主要原因。随着患者死于癌症或其健康状况恶化，导致无法进行进一步治疗，每条治疗线的治疗率降低。
肺癌可以是不具有表皮生长因子(EGFR)致敏突变和/或间变性淋巴瘤(ALK)易位/ROS1重排的NSCLC。EGFR致敏突变是指赋予对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感性的突变，例如批准的酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、奥希替尼、吉非替尼、奥穆替尼(olmutinib)、纳扎替尼(nazartinib)和阿维替尼(avitinib)。
表皮生长因子受体(EGFR)氨基酸序列在本文中提供为SEQ ID NO:27。
表皮生长因子受体(EGFR)氨基酸序列中的致敏突变可以选自：
i)在746-751位处的一个或多个氨基酸的框内缺失和任选地插入，例如表4中定义的任何缺失和插入，
ii)在709、715、719、720、768、858和861位中任一个的单个氨基酸的取代，例如表5中定义的任何缺失和插入，和
iii)从表6中定义的复制/插入中选择的框内复制和/或插入；
氨基酸编号是指SEQ ID NO:27中的氨基酸编号。
| 名称 | 氨基酸变化 |
| Δ1 | E746–A750 del |
| Δ2 | E746–A750 del |
| Δ3 | L747–T751 del |
| Δ4 | L747–E749 del P ins |
| Δ5 | L747–T750 del P ins |
| Δ6 | L747–S752 del S ins |
| Δ7 | E746–T751 del V ins |
| Δ8 | L747–S752 del |
| Δ9 | E746–T751 del I ins |
| Δ10 | E746–A750 del V ins |
| Δ11 | L747–S752 del Q ins |
表4：人EGFR基因外显子19内的框内缺失(改编自Shigematsu et al.,Clinicaland Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor GeneMutations in Lung Cancers,JNCI:Journal of the National Cancer Institute,第97卷,第5期,2005年3月2日)。del＝缺失；ins＝插入。
表5：人EGFR基因外显子21内的单核苷酸取代和所得的氨基酸变化(改编自Shigematsu et al.,Clinical and Biological Features Associated With EpidermalGrowth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers,JNCI:Journal of theNational Cancer Institute,第97卷,第5期,2005年3月2日)。
| 名称 | 氨基酸变化 |
| D1 | ASV770-772 ins |
| D2 | H774 ins |
| D3 | G771 ins |
| D4 | CV770-771 ins |
| D5 | NP773-774 ins,H775Y |
| D6 | PH774-775 ins |
| D7 | NPH774-776 ins |
| D8 | HV775-776 ins |
表6：人EGFR基因外显子20内的框内重复和/或插入(改编自Shigematsu et al.,Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth FactorReceptor Gene Mutations in Lung Cancers,JNCI:Journal of the National CancerInstitute,第97卷,第5期,2005年3月2日)。ins＝插入。
非小细胞肺癌的特征可以在于，和/或接受治疗的受试者可以具有选自L747S,D761Y,T790M,C797S,T854A,如T790M,C797S,D761Y,和双重突变T790M/D761Y和T790/C797S的EGFR氨基酸序列中的至少一种突变；氨基酸编号是指SEQ ID NO:27中的氨基酸编号。
非小细胞肺癌的特征可以是表皮生长因子受体(EGFR)的表达，该表皮生长因子受体选自：
i.野生型人EGFR；例如包含以SEQ ID NO:27所示的序列或其成熟多肽的人EFGR；和
ii.人EGFR，其是第i项中EGFR的变体并且与第I项中的EGFR相比没有任何致敏突变。
非小细胞肺癌可以是不以选自下组的致敏表皮生长因子受体(EGFR)突变为特征的癌症：
i)在746-751位处的一个或多个氨基酸的框内缺失和任选地插入，例如表4中定义的任何缺失和插入，
ii)在709、715、719、720、768、858和861位中任一处的单个氨基酸的取代，例如表5中定义的任何缺失和插入，和
iii)从表6中定义的复制/插入中选择的框内复制和/或插入；
氨基酸编号指SEQ ID NO:27中氨基酸的编号。同样，接受根据本发明的治疗的受试者可以是不具有此类致敏EGFR突变的受试者。
非小细胞肺癌可以是不以选自下组的EGFR氨基酸序列中的突变为特征的癌症：L747S,D761Y,T790M,C797S,T854A，诸如T790M,C797S,D761Y,和双重突变T790M/D761Y和T790/C797S；氨基酸编号是指SEQ ID NO:27中氨基酸的编号。同样，接受根据本发明的治疗的受试者可以是不具有任何所述突变的受试者。
非小细胞肺癌和/或接受根据本发明的治疗的受试者的特征可以在于在编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因中具有突变，这导致编码ALK(UniProt Q9UM73)的基因与编码融合伴侣的基因重排，形成融合癌基因。
非小细胞肺癌的特征可以在于，和/或接受根据本发明的治疗的受试者可以具有编码ALK的基因中的突变，所述突变导致编码ALK的基因与编码棘皮动物微管相关蛋白样4(EMAPL4)(UniProt Q9HC35)的基因(EML4)重排(并形成EML4-ALK融合癌基因)。
非小细胞肺癌的特征可以在于，和/或接受根据本发明的治疗的受试者可以具有编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因中的突变，导致编码ALK的基因与选自下组的基因的重排：
i.KIF5B，其编码驱动蛋白-1重链(KINH)(UniProt P33176)，
ii.KLC1，其编码驱动蛋白轻链1(KLC1)(UniProt Q07866)，
iii.TFG，其编码蛋白质TFG(UniProt Q92734)，
iv.TPR，其编码核蛋白TPR(UniProt P12270)，
v.HIP1，其编码亨廷顿相互作用蛋白1(HIP-1)(UniProtKB-O00291)，
vi.STRN，其编码Striatin(UniProtKB-O43815),
vii.DCTN1，其编码动力肌动蛋白(dynactin)亚基1(UniProt Q14203)，
viii.SQSTM1，其编码sequestosome-1(UniProtKB-Q13501)，
ix.NPM1，其编码核磷蛋白(nucleophosmin)(UniProt P06748)，
x.BCL11A，其编码B细胞淋巴瘤/白血病11A(UniProt Q9H165)，和
xi.BIRC6，其编码含有杆状病毒IAP重复序列的蛋白(baculoviral IAP repeat-containing protein)(UniProt Q13490)；
并且形成选自下组的相应融合癌基因：KIF5B-ALK融合癌基因、KLC1-ALK融合癌基因、TFG-ALK融合癌基因、TPR-ALK融合癌基因、HIP1-ALK融合癌基因、STRN-ALK融合癌基因、DCTN1-ALK融合癌基因、SQSTM1-ALK融合癌基因、NPM1-ALK融合癌基因、BCL11A-ALK融合癌基因和BIRC6-ALK融合癌基因。
非小细胞肺癌可以以野生型人ALK酪氨酸激酶的表达为特征；例如包含UniProtQ9HC35下提供的序列或其成熟多肽的人ALK酪氨酸激酶。
非小细胞肺癌的特征可以是在编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因中没有突变，导致ALK与融合配偶体重排以形成融合癌基因和/或受试者不具有此类突变。
非小细胞肺癌的特征可以是编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因中没有突变，导致编码棘皮动物微管相关蛋白样4(EMAPL4)(UniProt Q9HC35)的基因(EML4)与ALK(UniProtQ9HC35)重排和EML4-ALK融合癌基因的形成和/或受试者可以是不具有此类突变的受试者。
非小细胞肺癌的特征可以是在选自下组的任何中没有突变：编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因、编码棘皮动物微管相关蛋白样4(EMAPL4)(UniProt Q9HC35)的基因(EML4)。
非小细胞肺癌可以是不以选自下组的突变为特征的癌症：
-致敏表皮生长因子受体(EGFR)突变，
-编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因中的突变，导致EML4与ALK重排并形成EML4-ALK融合癌基因，
-EGFR氨基酸序列中的突变，其诱导或赋予所述受试者对一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的抗性；和
受试者可以已经用程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡-1(PD-1)抑制剂(例如纳武单抗、吉诺单抗(genolimzumab)、阿特朱单抗、度伐鲁单抗或阿维单抗)或化疗(例如含铂的化疗、紫杉烷、培美曲塞和/或吉西他滨)治疗，并且此类先前的治疗可能已经失败。
非小细胞肺癌的特征可以是选自下组的突变：
-致敏表皮生长因子受体(EGFR)突变，
-EGFR氨基酸序列中的突变，其诱导或赋予所述受试者对一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的抗性，
-编码ALK酪氨酸激酶(ALK)的基因中的突变，导致EML4与ALK重排并形成EML4-ALK融合癌基因；和
受试者可以已经接受EGFR抑制剂(例如厄洛替尼、奥希替尼、吉非替尼、奥穆替尼、纳扎替尼和阿维替尼)或PD-1/PD-L1抑制剂(例如纳武单抗、吉诺单抗、阿特珠单抗、杜瓦鲁单抗或阿维鲁单抗)的治疗并且此类先前治疗已经失败。
受试者已经接受了多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案来治疗肺癌，并且在最后一次先前的系统治疗期间或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
在接受根据本发明的治疗之前，受试者已经接受了基于铂的化疗以治疗肺癌。或者，受试者可以不适合基于铂的疗法并已经接受替代化疗，例如用含有吉西他滨的方案的治疗。
受试者可以已经接受检查点抑制剂的先前治疗以治疗肺癌，例如靶向程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性死亡-配体1(PD-L1)的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂。优选地，受试者必须仅接受一次单独或联合使用PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
特别地，受试者可以在用检查点抑制剂，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂治疗时或治疗后经历疾病进展。此外，受试者在使用检查点抑制剂(例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂)的最后一次先前治疗期间或之后已经经历疾病进展。
PD-1和/或PD-L1的抑制剂可以特别包含能够结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段。
已知的PD-1和/或PD-L1抑制剂包括派姆单抗(Merck&Co)、CBT-501(吉诺单抗；Genor Bio/CBT Pharma)、纳武单抗(BMS)、REGN2810(Cemiplimab；Regeneron)、BGB-A317(Tislelizumab；BeiGene/Celgene),Amp-514(MEDI0680)(Amplimmune),TSR-042(Dostarlimab；Tesaro/AnaptysBio),JNJ-63723283/JNJ-3283(Johnson&Johnson),PF-06801591(Pfizer),JS-001(Tripolibamab/Toripalimab；Shanghai Junshi Bio),SHR-1210/INCSHR-1210(Camrelizumab；Incyte corp),PDR001(Spartalizumab；Novartis),BCD-100(BioCad),AGEN2034(Agenus),IBI-308(Sintilimab；Innovent Biologics),RG7446/MPDL-3280A(阿特朱单抗；Roche)、MSB-0010718C(阿维单抗；Merck Serono/Pfizer)和MEDI-4736(度伐鲁单抗；AstraZeneca)、KN-035(envafolimab；3DMed/AlphamabCo.)。
特别地，受试者可以在最后一次之前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
或者，接受根据本发明的治疗的受试者可以是未接受先前用检查点抑制剂治疗以治疗所述肺癌的受试者，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如上述任何PD-1/PD-L1抑制剂。
在其他实施方案中，肿瘤或癌症是子宫内膜癌。在美国和其他发达国家，子宫内膜癌(EC)是最常见的妇科恶性病，全球发病率上升。在美国，2016年估计报告了60,000例新病例和超过10,000例死亡。2012年，全球有527,600名女性被诊断出患有子宫EC。大多数EC病例是在早期阶段鉴定的，并接受手术治疗，加或不加放疗或化疗。然而，晚期疾病患者的预后较差，淋巴结转移患者的5年生存率低于50％，腹膜或远端转移患者的5年生存率低于20％。
多药化疗是转移性、复发性或高危疾病的优选治疗方法；然而，对于标准方案尚无共识。卡铂和紫杉醇越来越多地用于晚期/转移性或复发性EC的一线背景。卡铂和紫杉醇的响应率范围为40％至62％，OS约为13至29个月。在联合治疗后进展或无法耐受多药化疗的患者可以接受单药治疗，然而，在这种情况下，化疗选项只能产生适度的活性，尤其是在二线背景及以后中。单药响应率在一线背景中为21％至36％，在二线背景中为4％至27％(NCCN,2018d)。
最近，派姆单抗在标准治疗时或之后进展的局部晚期或转移性PD-L1阳性EC患者中显示出抗肿瘤活性。
特别地，根据本发明治疗的受试者或子宫内膜癌可具有上皮子宫内膜组织学，包括：子宫内膜样、浆液性、鳞状、透明细胞癌或癌肉瘤。
受试者可以已经接受针对晚期/转移性疾病的多达4种先前的系统治疗方案以治疗所述子宫内膜癌，并且可以在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
受试者可以是尚未接受用检查点抑制剂的先前治疗以治疗所述子宫内膜癌的受试者，所述检查点抑制剂例如是靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如选自上述PD-1/PD-L1抑制剂列表的PD-1/PD-L1抑制剂。
根据其他实施方案，肿瘤或癌症是尿路上皮癌，包括膀胱癌、输尿管癌、尿道癌或肾盂癌。
受试者可以已经接受多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案以治疗所述尿路上皮癌，并且可以在最后一次先前系统治疗时或之后经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
受试者可以已经接受用检查点抑制剂的先前治疗以治疗所述尿路上皮癌，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如上述任何一种PD-1/PD-L1抑制剂。
此外，受试者可以是已经接受基于铂的化疗以治疗所述尿路上皮癌的受试者；即用作为铂的配位络合物的药剂进行的化疗。基于铂的化疗的例子包括用顺铂、奥沙利铂和卡铂治疗。
受试者可以是不适合基于铂的疗法并已经接受备选化疗的受试者，例如用含有吉西他滨的方案的治疗。
在根据本发明的其他实施方案中，肿瘤或癌症是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC通常是指缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达的乳腺癌。TNBC尤其可以是HER2阴性，例如通过荧光原位杂交(FISH)确定或通过免疫组织化学确定蛋白质表达。
受试者可以已经接受至少一种先前的用于局部晚期/转移性疾病的系统治疗方案以治疗所述乳腺癌，例如至少一种先前的系统治疗方案，包括含有蒽环类、紫杉烷、抗代谢物或微管抑制剂的方案。
在进一步的实施方案中，受试者可以已经接受至多4种先前的用于局部晚期/转移性疾病的系统治疗方案以治疗所述乳腺癌，例如包括至少一种先前的系统治疗方案，包括含蒽环类、紫杉烷、抗代谢物或微管抑制剂的方案。
受试者可以已经接受用于治疗乳腺癌的检查点抑制剂的先前治疗，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如上述任何一种PD-/PD-L1抑制剂。
受试者可以在用检查点抑制剂治疗乳腺癌的所述先前治疗期间或之后经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
在其他实施方案中，受试者可以是尚未接受用检查点抑制剂的先前治疗来治疗乳腺癌的受试者，此类受试者尚未接受作为靶向PD-1/PD-L的药剂的治疗，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如上面列出的PD-/PD-L1抑制剂。
肿瘤或癌症可以是头颈癌，例如头颈鳞状细胞癌(SCCHN)。头颈鳞状细胞癌(SCCHN)是导致死亡的主要原因，全世界每年诊断出超过600,000例病例。2018年，美国约有64,690人将患上口腔癌、咽癌或喉癌，同期估计将有13,740例死亡。头颈癌可发生在口腔、咽、喉、鼻腔、鼻旁窦、甲状腺和唾液腺。吸烟和饮酒会大大增加患头颈癌的风险。此外，人乳头瘤病毒(HPV)感染与口咽鳞状细胞癌(尤其是扁桃体和舌根)存在因果关系，最近的证据表明，HPV也可与喉鳞状细胞癌的风险增加有关。与HPV阴性肿瘤相比，局部HPV阳性头颈癌患者具有改善的对治疗的响应、PFS和OS的结果。
头颈癌的治疗是复杂的，并且需要多学科的方法。复发性或转移性SCCHN患者的预后通常较差，中值存活约为6至12个月，取决于患者的体能状态和疾病相关因素。适合患者的一线治疗包括西妥昔单抗与顺铂或卡铂加5-氟尿嘧啶(5-FU)。西妥昔单抗的添加与单独的铂和5-FU相比可导致延长的存活(10.1个月对7.4个月)以及延长的mPFS(3.3个月对5.6个月)。对于表现状态较差的患者，推荐单药化疗。过去，使用最广泛的单药包括铂化合物、紫杉烷、nab-紫杉醇、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和西妥昔单抗。
在美国和其他几个国家，派姆单抗和纳武单抗被批准用于含铂的化疗后出现进展性疾病(PD)的患者。虽然探索PD-1靶向性单药活性的试验数据似乎令人鼓舞，但响应率仍然较低。
特别地，肿瘤或癌症可以是转移性SCCHN的复发。
在涉及SCCHN的特定实施方案中，肿瘤或癌症是口腔癌、咽癌或喉癌。
受试者可以已经接受多达4种先前的用于复发/转移性疾病的系统治疗方案来治疗SCCHN，并且可以在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
受试者可以已经接受基于铂的化疗来治疗SCCHN，例如用顺铂、奥沙利铂和卡铂治疗。
或者，受试者可以不适合于基于铂的治疗，并且可以已经接受备选化疗来治疗SCCHN。
受试者可以是如下的受试者，其已经接受用检查点抑制剂治疗SCCHN的先前治疗，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如上面列出的PD-/PD-L1抑制剂。
受试者可在用检查点抑制剂进行的所述先前治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
在其他实施方案中，受试者可以是如下的受试者，其尚未接受用检查点抑制剂的先前治疗，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如尚未接受上文列出的任何PD-/PD-L1抑制剂治疗的受试者。
在进一步的实施方案中，肿瘤或癌症是宫颈癌。宫颈癌在全球范围内构成了一个重大的医学问题，估计有超过500,000例新病例的发生。在美国，估计2017年发生约12,800例新病例和4,210例死亡。在美国，宫颈癌的中值诊断年龄为49岁，在发展中国家甚至更低。虽然在美国，诊断患有局部疾病的患者的5年生存率为91％，但晚期疾病患者的预后仍然较差。晚期/转移性疾病的五年生存率低于35％。
复发性或转移性宫颈癌的一线治疗包括贝伐单抗联合紫杉醇和铂(顺铂或卡铂)或紫杉醇和拓扑替康。尽管ORR为48％并且中值OS约为18个月，但几乎所有患者在此种一线治疗后都会复发。对于二线治疗，派姆单抗在美国被批准用于治疗复发性或转移性宫颈癌患者，该患者在化疗时或之后出现疾病进展，并且其肿瘤表达PD-L1(如由FDA批准的测试确定)。没有其他已批准的疗法可用，但是，患者通常使用单一药物方式治疗，包括但不限于：培美曲塞、托泊替康、多西他赛、nab-紫杉醇、长春瑞滨和在某些情况下贝伐单抗。单药治疗的响应率非常低(范围：0-15％)，因此，宫颈癌仍然是一个非常高的未满足医疗需求的群体。
宫颈癌尤其可以是鳞状细胞、腺癌或腺鳞状组织学的。
根据本发明治疗的受试者可以是如下的受试者，其已经接受至少一种先前的用于复发/转移性疾病的系统治疗方案以治疗所述宫颈癌，例如化疗与靶向血管内皮生长因子A的治疗，例如用贝伐单抗的治疗组合，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
根据本发明治疗的受试者可以是如下的受试者，所述受试者已经接受用于复发/转移性疾病的至多4种先前系统治疗方案，包括与靶向血管内皮生长因子A的治疗，例如用贝伐单抗治疗组合的化疗。
在一些实施方案中，根据本发明治疗的受试者是如下的受试者，所述受试者尚未接受用检查点抑制剂的先前治疗，例如靶向PD-1/PD-L的药剂，例如PD-1/PD-L1抑制剂；例如尚未接受上文列出的任何PD-/PD-L1抑制剂治疗的受试者。
优选地，受试者是女性。
根据本发明使用的结合剂尤其可以通过系统施用来施用。
优选地，结合剂通过静脉内注射或输注施用于所述受试者。
每个治疗周期治疗周期可以是两周(14天)、三周(21天)或四周(28天)。
在本发明的特定实施方案中，每两周(1Q2W)、每三周(1Q3W)或每四周(1Q4W)施用或输注每剂。
在一些实施方案中，在每个治疗周期的第1天施用或输注一剂或每剂。
每个剂量可以在最少30分钟内施用或输注，例如最少60分钟、最少90分钟、最少120分钟或最少240分钟。
本发明的另一方面提供了包含结合剂的组合物，例如药物组合物，该结合剂包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD-L1的第二结合区，其中组合物中结合剂的量为约25-400mg或约1.7x10-7–2.7x10-6mol，例如25-400mg或1.7x10-7–2.7x10-6mol。
在所述组合物中施用的结合剂的量尤其可以是约25-320mg或约1.7x10-7–2.2x10-6mol，诸如25-320mg或1.7x10-7–2.2x10-6mol；约30-320mg或约2.4x10-7–2.2x10-6mol；诸如30-320mg或2.4x10-7–2.2x10-6mol；约40-260mg或约2.7x10-7–1.8x10-6mol，诸如40-260mg或2.7x10-7–1.8x10-6mol；约50-200mg或约3.4x10-7–1.4x10-6mol，诸如50-200mg或3.4x10-7–1.4x10-6mol；约60-140mg或约4.1x10-7–9.5x10-7mol，诸如60-140mg或4.1x10-7–9.5x10- 7mol；约70-140mg或约4.8x10-7–9.5x10-7mol，诸如70-140mg或4.8x10-7–9.5x10-7mol；约80-120mg或约5.5x10-7–8.2x10-7mol，诸如80-120mg或5.5x10-7–8.2x10-7mol；约90-110mg或约6.1x10-7–7.5x10-7mol，诸如90-110mg或6.1x10-7–7.5x10-7mol；约95-105mg或约6.5x10-7–7.2x10-7mol，诸如95-105mg或6.5x10-7–7.2x10-7mol；约65-120mg或约4.4x10-7–8.2x10- 7mol，诸如65-120mg或4.4x10-7–8.2x10-7mol；约70-100mg或约4.8x10-7–6.8x10-7mol，诸如70-100mg或4.8x10-7–6.8x10-7mol；或约75-90mg或约5.1x10-7–6.1x10-7mol，诸如75-90mg或5.1x10-7–6.1x10-7mol。
组合物或药物组合物可以与载体、赋形剂和/或稀释剂以及适用于药物组合物的任何其他组分，包括已知的佐剂，按照常规技术例如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中公开的那些进行配制。药学上可接受的载体或稀释剂以及任何已知的佐剂和赋形剂应适用于本发明的抗体或抗体缀合物和所选择的施用方式。基于对本发明的所选化合物或药物组合物的期望生物学特性缺乏明显负面影响(例如，在抗原结合后小于实质性影响[10％或更少的相对抑制,5％或更少的相对抑制等])来确定药物组合物的载体和其他组分的适用性。
本发明的药物组合物可以包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、去污剂(例如，非离子去污剂，例如Tween-20或Tween-80)、稳定剂(例如，糖或不含蛋白质的氨基酸)、防腐剂、增溶剂和/或适合于包含在药物组合物中的其他材料。
药学上可接受的载体包括与本发明化合物生理相容的任何和所有合适的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂、抗氧化剂和吸收延迟剂等。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇、右旋糖、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油，例如橄榄油、玉米油、花生油、棉籽油和芝麻油、羧甲基纤维素胶体溶液、黄蓍胶和可注射的有机酯，例如油酸乙酯，和/或各种缓冲剂。其他载体在制药领域是众所周知的。
药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑其在本发明的药物组合物中的用途。
本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的抗氧化剂，例如(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的药物组合物还可以在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇，例如甘露醇、山梨糖醇、甘油或氯化钠。
本发明的药物组合物还可以包含一种或多种适合于所选施用途径的佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、防腐剂或缓冲剂，它们可以提高组合物的保质期或有效性。本发明化合物的组合可以与保护化合物免于快速释放的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送系统。此类载体可以包括明胶、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、可生物降解的生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸(单独或与蜡一起)，或本领域公知的其他材料。制备此类制剂的方法通常为本领域技术人员所知，参见例如Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
在一个实施方案中，可以配制根据本发明使用的结合剂以确保在体内适当分布。用于胃肠外施用的药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑其在本发明的组合物中的用途。其他活性或治疗性化合物也可掺入组合物中。
注射用药物组合物通常必须是无菌的并且在制造和储存条件下是稳定的。该组合物可以配制成溶液、微乳液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载体可以是水性或非水性溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油如橄榄油油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用涂层如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘油、甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶来延长可注射组合物的吸收。无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入根据需要具有一种成分或成分的组合(例如如上所述)的合适溶剂中，接着进行灭菌微滤来制备。通常，分散体是通过将活性化合物掺入无菌载体中制备的，该载体含有基本分散介质和所需的其他成分，例如来自上面列举的那些。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何其他期望成分的粉末。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入根据需要具有上文列举的一种成分或成分的组合的合适溶剂中，接着进行灭菌微滤来制备。通常，分散体是通过将活性化合物掺入无菌载体中制备的，该载体含有基本分散介质和来自上面列举的那些成分的所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何其他期望成分的粉末。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含约5.5x10-7mol或约80mg的所述结合剂，例如5.5x10-7mol或80mg。
在当前优选的实施方案中，根据本发明的组合物包含约6.8x10-7mol或约100mg的所述结合剂，例如6.8x10-7mol或100mg的所述结合剂。
在根据本发明的组合物中，结合剂可以如上所定义；例如结合剂可以包含任何上述定义的可变区和恒定区。
本发明还包括如上公开的结合剂或组合物的剂量单位形式。
优选地，剂量单位形式用于系统施用。在特定实施方案中，剂量单位形式用于注射或输注，例如静脉内注射或输注到受试者中。
在组合物或剂量单位形式中，结合剂优选在水溶液中，例如在0.9％NaCl(盐水)中。剂量单位形式可以具有50-500mL的体积，例如50-250mL、50-500mL、100-500mL或100-250mL。
在又一方面，本申请提供用于治疗癌症的结合剂，其包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD-L1的第二结合区。
可以以合适的量施用结合剂。特别地，在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量可以是
a)约0.3-5mg/kg体重或总共约25-400mg；和/或
b)约2.1x10-9–3.4x10-8体重或总共约1.7x10-7–2.7x10-6mol。
优选地，在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约1.25mg/kg体重或总共约100mg，例如1.25mg/kg体重或总共100mg；和/或
b)约8.5x10-9mol/kg体重或总共约6.8x10-7mol，例如8.5x10-9mol/kg体重或总共6.8x10-7mol。
本公开的其他项包括：
1.一种用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的结合剂，
其中所述结合剂包含结合人CD137的第一抗原结合区和结合人PD-L1的第二抗原结合区，其中在至少一个治疗周期中施用所述结合剂，并且其中所述结合剂的所述治疗有效量是
(i)总共约25mg至约400mg；或者
(ii)总共约1.7x10-7mol至约2.7x10-6mol。
2.项1的方法，其中所述结合剂的所述治疗有效量是
(i)总共约80mg至约240mg；或者
(ii)总共约5.5x10-7mol至约1.6x10-6mol。
3.项1的方法，其中所述结合剂的所述治疗有效量是
(i)总共约80mg；或者
(ii)总共约5.5x10-7mol。
4.项1的方法，其中所述结合剂的所述治疗有效量是
(i)总共约100mg；或者
(ii)总共约6.8x10-7 mol。
5.项1至4中任一项所述的方法，其中
a)所述第一抗原结合区含有包含CDR1(HCDR1)、CDR2(HCDR2)和CDR3(HCDR3)的重链可变区(VH)和包含CDR1(LCDR1)、CDR2(LCDR2)和CDR3(LCDR3)的轻链可变区(VL)；
其中HCDRl包含根据SEQ ID NO:2的氨基酸序列，
其中HCDR2包含根据SEQ ID NO:3的氨基酸序列，
其中HCDR3包含根据SEQ ID NO:4的氨基酸序列，
其中LCDRl包含根据SEQ ID NO:6的氨基酸序列，
其中LCDR2包含氨基酸序列GAS，和
其中LCDR3包含根据SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
b)所述第二抗原结合区含有包含CDR1(HCDR1)、CDR2(HCDR2)和CDR3(HCDR3)的重链可变区(VH)，以及包含CDR1(LCDR1)、CDR2(LCDR2)和CDR3(LCDR3)的轻链可变区(VL)；
其中HCDRl包含根据SEQ ID NO:9的氨基酸序列，
其中HCDR2包含根据SEQ ID NO:10的氨基酸序列，
其中HCDR3包含根据SEQ ID NO:11的氨基酸序列，
其中LCDRl包含根据SEQ ID NO:13的氨基酸序列，
其中LCDR2包含氨基酸序列DDN，和
其中LCDR3包含根据SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
6.项1至4中任一项所述的方法，其中所述第一结合区包含：
(i)重链可变区(VH)，其包含与根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，和
(ii)轻链可变区(VL)区，其包含与根据SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸；
其中所述第二结合区包含：
(iii)重链可变区(VH)，其包含与根据SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，和
(iv)轻链可变区(VL)区，其包含与SEQ ID NO:12相比至少95％的氨基酸序列。
7.项1至6中任一项所述的方法，其中所述第一结合区包含
(i)包含根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和
(ii)包含根据SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
其中所述第二结合区包含：
(iii)包含根据SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和
(iv)包含根据SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
8.项1至7中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含：
(1)第一多肽，其包含：
(a)包含第一重链可变区(VH1)和第一重链恒定区(CH1)的第一重链，和
(b)包含第一轻链可变区(VL1)和第一轻链恒定区(CL1)的第一轻链；和
(2)第二多肽，其包含：
(c)包含第二重链可变区(VH2)和第二重链恒定区(CH2)的第二重链，和
(d)包含第二轻链可变区(VL2)和第二轻链恒定区(CL2)的第二轻链；
其中VH1包含根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列，
其中VLl包含根据SEQ ID NO:5的氨基酸序列，
其中VH2包含根据SEQ ID NO:8的氨基酸序列，和
其中VL2包含根据SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
9.项8的方法，其中CH1包含与根据SEQ ID NO:19或34的氨基酸序列的氨基酸序列至少95％同一性的氨基酸序列，其中1至10个连续氨基酸已被缺失，并且
其中CH2包含与根据SEQ ID NO:20或35的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，其中1至10个连续氨基酸已被缺失。
10.项1至9中任一项的方法，其中所述结合剂是抗体或其片段。
11.项1至10中任一项的方法，其中所述受试者中的肿瘤或癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
12.项11的方法，其中所述NSCLC受试者：
(i)已经接受多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展；
(ii)具有不具有表皮生长因子(EGFR)致敏突变和/或间变性淋巴瘤(ALK)易位/ROS1重排的非鳞状NSCLC的组织学或细胞学诊断；
(iii)已经接受基于铂的治疗或由于铂不适格(ineligibility)而已经接受替代化疗；和
(iv)在先前用PD-1/PD-L1抑制剂治疗下已经显示疾病进展。
13.项11的方法，其中所述NSCLC受试者：
(i)已经接受多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展；
(ii)具有不具有表皮生长因子(EGFR)致敏突变和/或间变性淋巴瘤(ALK)易位/ROS1重排的非鳞状NSCLC的组织学或细胞学诊断；
(iii)已经接受基于铂的治疗或由于铂不适格(ineligibility)而已经接受替代化疗；和
(iv)尚未接受用PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
14.项1至10中任一项的方法，其中所述受试者中的所述肿瘤或癌症是尿路上皮癌(UC)。
15.项14所述的方法，其中所述UC受试者：
(i)已经接受多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展；
(ii)在先前用PD-1/PD-L1抑制剂治疗下已经显示疾病进展；和
(iii)已经接受基于铂的化疗或不适合于任何基于铂的或任何含顺铂的化疗。
16.项1至10中任一项的方法，其中所述受试者中的所述肿瘤或癌症是子宫内膜癌(EC)。
17.项16所述的方法，其中所述EC受试者：
(i)已经接受多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展；
(ii)具有上皮子宫内膜组织学，包括子宫内膜样、浆液性、鳞状、透明细胞癌或癌肉瘤；和
(iii)尚未接受用PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
18.项1至10中任一项的方法，其中所述受试者中的所述肿瘤或癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。
19.项18所述的方法，其中所述TNBC受试者：
(i)具有定义为HER2阴性的TNBC；
(ii)已经接受1-4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展。
20.项18的方法，其中所述TNBC受试者在先前用PD-1/PD-L1抑制剂治疗下已经显示疾病进展。
21.项18的方法，其中所述TNBC受试者尚未接受用PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
22.项1至10中任一项的方法，其中所述受试者中的所述肿瘤或癌症是头颈鳞状细胞癌(SCCHN)。
23.项22所述的方法，其中所述SCCHN受试者：
(i)已经接受多达4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展；和
(ii)在先前用基于铂的化疗治疗或在不适合于基于铂的化疗时用替代组合治疗下已经显示疾病进展。
24.项1至10中任一项的方法，其中所述受试者中的所述肿瘤或癌症是宫颈癌。
25.项24所述的方法，其中所述宫颈癌受试者：
(i)已经接受1-4种先前的用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，并且在最后一次先前的系统治疗时或之后已经经历疾病进展；
(ii)具有鳞状细胞、腺癌或腺鳞组织学的宫颈癌；和
(iii)尚未接受用PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
26.前述项中任一项的方法，其中所述治疗有效量的所述结合剂以与体重无关的平剂量施用。
27.前述项中任一项的方法，其中通过系统施用来施用所述结合剂。
28.前述项中任一项的方法，其中通过静脉内注射或输注施用所述结合剂。
29.前述项中任一项的方法，其中每个治疗周期为三周(21天)。
30.前述项中任一项的方法，其中每三周(1Q3W)施用一剂。
31.前述项中任一项的方法，其中在每个治疗周期的第1天施用一剂。
序列
表7
本发明通过以下实施例进一步说明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：CD137抗体的产生
如WO2016/110584的实施例1所述产生抗体CD137-005和CD137-009。简而言之，用含有人CD137-Fc融合蛋白的蛋白质混合物免疫兔。通过ELISA和流式细胞术对血液中的单一B细胞进行分类和筛选以产生CD137特异性抗体。从筛选阳性B细胞中提取RNA并进行测序。将重链和轻链的可变区进行基因合成并克隆到人IgG1 kappa表达载体或人IgG1lambda表达载体中，所述载体包括含有以下氨基酸突变的人IgG1重链：L234F、L235E、D265A和F405L(FEAL)或F405L(FEAL)，其中氨基酸位置编号根据EU编号(对应于SEQ ID NO:20)。嵌合CD137抗体(CD137-009)的可变区序列在本文序列表SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29中显示。
实施例2：兔(嵌合)CD137抗体的人源化
在Antitope(Cambridge,UK)产生来自兔抗CD137-009的人源化抗体序列。使用种系人源化(CDR移植)技术产生人源化抗体序列。人源化V区基因是基于与兔抗体的VH和Vκ氨基酸序列具有最密切同源性的人种系序列设计的。设计了一系列七个VH和三个Vκ(VL)种系人源化V区基因。使用Swiss PDB产生非人亲本抗体V区的结构模型并进行分析，以鉴定V区框架中可能对抗体的结合特性重要的氨基酸。注意到这些氨基酸掺入到一种或多种变体CDR移植抗体中。用作人源化设计基础的种系序列在表8中显示。
表8：最接近匹配的人类种系V区段和J区段序列。
然后使用Antitope的专有计算机技术iTopeTM和TCEDTM(T细胞表位数据库)(Perry,L.C.A,Jones,T.D.and Baker,M.P.New Approaches to Prediction of ImmuneResponses to Therapeutic Proteins during Preclinical Development(2008).Drugsin R&D 9(6):385-396；20Bryson,C.J.,Jones,T.D.and Baker,M.P.Prediction ofImmunogenicity of Therapeutic Proteins(2010).Biodrugs 24(1):1-8)选择具有最低潜在T细胞表位发生的变体序列。最后，设计变体的核苷酸序列已经过密码子优化。
人源化CD137抗体(CD137-009-HC7LC2)的可变区序列在本文序列表SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:5中显示。
实施例3：PD-L1抗体的产生
在Aldevron GmbH(Freiburg,Germany)进行免疫和杂交瘤的产生。将编码人PD-L1氨基酸19-238的cDNA克隆到Aldevron专有表达质粒中。使用手持设备进行颗粒轰击(“基因枪”)，通过使用人PD-L1 cDNA包被的金颗粒的皮内应用来免疫OmniRat动物(表达具有完全人类独特型的多样化抗体全集的转基因大鼠；Ligand Pharmaceuticals Inc.,San Diego,USA)产生抗体PD-L1-547。在一系列免疫后收集血清样品，并在流式细胞术中对用上述表达质粒瞬时转染以表达人PD-L1的HEK细胞进行测试。根据标准程序分离产生抗体的细胞并与小鼠骨髓瘤细胞(Ag8)融合。从产生PD-L1特异性抗体的杂交瘤中提取RNA并进行测序。将重链和轻链的可变区(SEQ ID NO:8和12)进行基因合成并克隆到人IgG1 lambda表达载体中，该载体包括含有以下氨基酸突变的人IgG1重链：L234F、L235E、D265A和K409R(FEAR)，其中氨基酸位置编号根据EU编号(对应于SEQ ID NO:19)。
实施例4：通过2-MEA诱导的Fab臂交换产生双特异性抗体
在受控还原条件下通过Fab臂交换产生双特异性IgG1抗体。该方法的基础是使用互补的CH3域，其在如WO2011/131746中描述的特定测定条件下促进异二聚体的形成。将F405L和K409R(EU编号)突变引入相关抗体中以产生具有互补CH3域的抗体对。
为了产生双特异性抗体，将两种亲本互补抗体(每种抗体的最终浓度为0.5mg/mL)与75mM 2-巯基乙胺-HCl(2-MEA)在总体积100μL的PBS中在31℃温育5小时。根据制造商的方案，通过使用旋转柱(Microcon离心过滤器，30k，Millipore)除去还原剂2-MEA来停止还原反应。
通过组合来自实施例1和4的以下抗体产生双特异性抗体：
-CD137-009-FEAL抗体与PD-L1-547-FEAR抗体组合
-PD-L1-547-FEAL抗体与CD137-009-FEAR抗体组合
-GEN1046(PD-L1-547-FEAL抗体与CD137-009-HC7LC2-FEAR抗体组合)，
-b12-FEAL抗体与PD-L1-547-FEAR抗体、与CD137-009-FEAR或与CD137-009-HC7LC2-FEAR抗体组合，使用作为gp120特异性抗体的抗体b12作为第一臂(Barbas,CF.JMol Biol.1993Apr 5；230(3):812-23)
-PD-L1-547-FEAL或CD137-009-FEAL与b12-FEAR抗体。
实施例5：GEN1046与PD-L1和CD137表达细胞的同时结合
为了测量GEN1046同时结合人PD-L1和CD137表达细胞的剂量响应，转基因K562细胞用荧光染料进行不同标记，并通过流式细胞术分析双峰的形成。
用CellTraceTM Violet细胞增殖试剂盒(产品目录编号C34557，Thermo FisherScientific GmbH，Dreieich，Germany)在2mL 2.5μM染色溶液中在37℃对人PD-L1的转基因K562细胞(K562_hPD-L1；6x106个细胞)荧光标记10分钟。平行地，用CellTraceTM Far Red细胞增殖试剂盒(产品目录编号C34564，Thermo Fisher Scientific GmbH，Dreieich，Germany)在2mL 0.5μM染色溶液中在37℃对人CD137转基因K562细胞(K562_h4-1BB；6x106个细胞)荧光标记10分钟。通过添加4mL胎牛血清(FBS；产品目录号S0115，Biochrom GmbH,Berlin,Germany)停止染色。在补充有10％FBS的RPMI1640(产品目录编号11875093，ThermoFisher Scientific GmbH，Dreieich，Germany)中洗涤一次后，将染色的K562_hPD-L1和K562_h4-1BB细胞以1:1的比例组合并在RPMI1640,10％FBS中调整为1.25x106个细胞/mL。将组合的K562_hPD-L1和K562_h4-1BB细胞转移到聚苯乙烯5mL圆底管中(产品目录编号10579511，Fisher Scientific，Schwerte，Germany)(1x106个细胞/管)。将细胞与在RPMI1640、10％FBS中的连续稀释的抗体(范围为0.001至100μg/mL，10倍稀释步骤)在37℃温育15分钟。立即在FACS CantoTM II流式细胞仪(Becton Dickinson GmbH,Heidelberg,Germany)上分析样品，无需预先混合以保存形成的双峰。通过FlowJo 10.4软件将K562_hPD-L1/K562_h4-1BB双峰鉴定为CellTraceTM Violet/CellTraceTM Far Red双阳性群体。使用GraphPad Prism版本8.01(GraphPad Software,Inc)绘制双阳性细胞百分比作为抗体浓度的函数。
图1A显示GEN1046的添加诱导CellTraceTM Violet/CellTraceTM Far Red双阳性双峰的形成。与0.1μg/mL的中间GEN1046浓度温育的K562_hPD-L1/K562_h4-1BB共培养物显示最明显的双峰形成，而在0.001μg/mL的低GEN1046浓度下仅观察到中度双峰形成，并且在100μg/mL的高GEN1046浓度下可检测到最小双峰形成至检测不到。此观察结果与图1B中显示的钟形剂量响应曲线一致，涵盖0.001μg/mL至100μg/mL的测试抗体浓度范围。与GEN1046相比，单价PD-L1和CD137对照抗体的组合，PD-L1-547-FEALxb12-FEAR和b12-FEALxCD137-009-HC7LC2-FEAR在所有测试的抗体浓度下均未形成双峰。
实施例6：在CD137报告物测定中GEN1046的效果
图2显示了PD-L1xCD137双特异性抗体的预期作用模式示意图。
为了确定GEN1046介导PD-L1结合依赖性CD137激动剂活性的剂量响应，以粘附生长的人肿瘤细胞系作为PD-L1源进行基于萤光素酶的CD137激活报告物测定。
将内源性表达PD-L1的人ES-2(卵巢透明细胞癌；
CRL-1978TM)和MDA-MB-231(乳腺癌；
HTB-26TM)细胞在DMEM(产品目录编号10566016，Thermo FisherScientific GmbH，Dreieich，Germany)中以3x104个细胞/孔的密度接种在白色平底96-孔板(产品目录编号136101，Thermo Fisher Scientific GmbH，Dreieich，Germany)中，并且于37℃温育过夜。冷冻保存的Thaw-and-use GloResponseTM NFkB-Luc2P/4-1BB Jurkat报告物细胞(产品目录编号CS196003，Promega GmbH，Walldorf，Germany)在第二天解冻，并将单个小瓶的内容物转移到15mL管，其含有9.5mL预热的补充有1％FBS的RPMI-1640。弃去粘附的ES-2和MDA-MB-231细胞的培养基，并通过在ES-2或MDA-MB-231细胞单层上接种50μLNFkB-Luc2P/4-1BB Jurkat细胞悬浮液开始共培养。在37℃将细胞与RPMI 1640、10％FBS中的抗体系列稀释液(测定浓度范围为0.00128至100μg/mL，5倍稀释步骤)一起温育6小时。接下来，将测定板从培养箱中取出并平衡至室温(RT)10分钟。将Bio-GloTM萤光素酶试剂(产品目录编号G7941,Promega GmbH,Walldorf,Germany)重建并预热至室温。每孔加入75μL萤光素酶试剂，并在室温下在黑暗中温育10分钟。使用Infinite F200 Pro读板器(TecanDeutschland GmbH，Crailsheim，Germany)测量诱导发光。
将GEN1046添加到ES-2：Jurkat(图3A)和MDA-MB-231：Jurkat报告物细胞共培养物(图3B)后，作为CD137激动剂激活读数的萤光素酶表达遵循钟形剂量响应曲线以剂量依赖性方式有效诱导。尽管0.1μg/mL左右的中间剂量水平GEN1046导致最明显的发光信号，但较低剂量水平和较高剂量水平在诱导萤光素酶表达中不太效果。重要的是，在非常低(0.00128μg/mL GEN1046)和非常高的GEN1046浓度(100μg/mL GEN1046)下，检测不到萤光素酶表达。对于所分析的两种共培养物，与b12-FEAL对照抗体一起温育导致没有萤光素酶表达。
实施例7：多克隆T细胞增殖测定以测量结合PD-L1和CD137的双特异性抗体的效果
为了测量多克隆活化T细胞中T细胞增殖的诱导，将PBMC与次优浓度的抗CD3抗体(克隆UCHT1)温育，以激活T细胞，并与双特异性抗体GEN1046或对照抗体组合。在PBMC群体内，表达PD-L1的细胞可以被双特异性抗体的PD-L1特异性臂结合，而群体中的活化T细胞可以被CD137特异性臂结合。在该测定中，通过经由双特异性抗体与表达PD-L1的细胞交联并通过阻断PD-L1:PD-1相互作用诱导的经由CD137特异性臂的T细胞的反式激活作为T细胞增殖测量。
使用Ficoll梯度(Lonza，淋巴细胞分离培养基，产品目录号17-829E)从健康供体(Sanquin，Amsterdam，The Netherlands)的血沉棕黄层(buffy coat)获得PBMC。根据制造商的说明，使用PBS中的0.5μM羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)(Life Technologies，产品目录号C34554)标记PBMC。将75,000个CFSE标记的PBMC每孔接种在96孔圆底板(Greinerbio-one，产品目录号650180)中，并在200μL补充有5％人AB血清和1％青霉素/链霉素的IMDM GlutaMAX中与预先确定为诱导次优T细胞增殖的次优浓度的抗CD3抗体(Stemcell，克隆UCHT1，产品目录号60011；0.03μg/mL终浓度)，以及双特异性或对照抗体(0.0032–10μg/mL)于37℃，5％CO2一起温育四天。
通过流式细胞术分析不同T细胞亚组的增殖。将细胞在PBS中洗涤并用FixableViability Stain 510(50μL/孔；BD Biosciences，产品目录号564406)在4℃下染色20分钟以排除死细胞。在FACS缓冲液中再次洗涤后，于4℃用在FACS缓冲液中的PE-CF594缀合的CD56特异性抗体(BD BioSciences，产品目录号564849)、Pacific Blue缀合的CD4特异性抗体(BioLegend，产品目录号300521)、AF700缀合的CD8特异性抗体(BioLegend,产品目录号301028)、BV711缀合的CD197特异性抗体(CCR7；BioLegend,产品目录号353228)、PE-Cy7缀合的CD45RO特异性抗体(BioLegend，产品目录号304230)、APC缀合的CD274特异性抗体(PD-L1；BioLegend产品目录号329708)和BV605缀合的CD137特异性抗体(BioLegend，产品目录号309822)对细胞进行染色30分钟以区分各种细胞亚组。在FACS缓冲液中洗涤细胞3次，随后在FACS Fortessa(BD Biosciences)上在80μL FACS缓冲液中进行测量。在总T细胞和不同T细胞亚组(例如CCR7+CD45RO+中央记忆T细胞和CCR7-CD45RO+效应记忆T细胞)中测量CFSE稀释。基于指示细胞分裂的CFSE峰对T细胞增殖的详细分析由FlowJo 10.4软件进行，并使用导出的扩充指数值在GraphPad Prism版本6.04(GraphPad Software,Inc)中绘制剂量响应曲线。扩充指数决定总体培养物的倍数扩增；扩增指数2.0表示细胞计数倍增，而扩增指数1.0表示总细胞计数没有变化。
图4A显示双特异性抗体GEN1046诱导T细胞扩充，其与单独的CD3预刺激、同种型对照抗体b12-FEAL和单价PD-L1对照抗体、PD-L1-547-FEALxb12-FEAR(其具有一个无关的臂和一个对应于亲本二价抗体PD-L1-547-FEAR的臂)相比是增加的。GEN1046诱导的T细胞增殖在0.4μg/mL时最佳，而在较低和较高浓度下，GEN1046诱导的T细胞扩充不太明显。当分别分析CCR7+CD45RO+中央记忆T细胞和CCR7-CD45RO+效应记忆T细胞时(图4B)，出现了类似的模式，其中GEN1046增强T细胞增殖，其在0.4μg/mL时是最佳的。
实施例8：抗原特异性CD8+T细胞增殖测定以测量双特异性抗体结合PD-L1和CD137的效果
为了在抗原特异性测定中测量靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体对T细胞增殖的诱导，用密蛋白(Claudin)-6体外转录RNA(IVT-RNA)转染树突细胞(DC)以表达密蛋白-6抗原。用PD-1IVT-RNA和用密蛋白-6特异性HLA-A2限制性T细胞受体(TCR)转染T细胞。该TCR可以识别DC上HLA-A2中呈现的密蛋白-6衍生表位。PD-L1xCD137双特异性抗体GEN1046可将单核细胞衍生的树突细胞或肿瘤细胞上内源性表达的PD-L1与T细胞上的CD137交联，从而抑制抑制性PD-1/PD-L1相互作用，并同时导致CD137聚簇，从而导致T细胞增殖。T细胞上表达的CD137受体的聚簇导致CD137受体的激活，从而将共刺激信号传递给T细胞。
HLA-A2+外周血单个核细胞(PBMC)获自健康供体(Transfusionszentrale,University Hospital,Mainz,Germany)。根据制造商的说明，使用抗CD14微珠(Miltenyi；产品目录号130-050-201)通过磁激活细胞分选(MACS)技术从PBMC中分离单个核细胞。将外周血淋巴细胞(PBL，CD14阴性部分)冷冻用于未来的T细胞分离。为了分化成未成熟DC(iDC)，在含有5％人AB血清(Sigma-Aldrich Chemie GmbH,产品目录号H4522-100ML)、丙酮酸钠(Life Technologies GmbH，产品目录号11360-039)、非必需氨基酸(LifeTechnologies GmbH，产品目录号11140-035)、100IU/mL青霉素-链霉素(LifeTechnologies GmbH,产品目录号15140-122)、1000IU/mL粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF；Miltenyi,产品目录号130-093-868)和1,000IU/mL白介素-4(IL-4；Miltenyi，产品目录号130-093-924)的RPMI GlutaMAX(Life technologies GmbH,产品目录号61870-044)中培养1x106个单核细胞/ml达5天。在这五天期间，将一半的培养基更换为新鲜培养基一次。通过收集非粘附细胞来收获iDC，并通过在37°下与含有2mM EDTA的PBS温育10分钟来分离粘附的细胞。洗涤后，在含有10％v/vDMSO(AppliChem GmbH，产品目录号A3672,0050)+50％v/v人AB血清的RPMI GlutaMAX中冷冻iDC，用于未来的抗原特异性T细胞测定。
在抗原特异性CD8+T细胞增殖测定开始前一天，将来自同一供体的冷冻PBL和iDC解冻。根据制造商的说明，使用抗CD8微珠(Miltenyi，产品目录号130-045-201)通过MACS技术从PBL中分离CD8+T细胞。使用BTX
830电穿孔系统设备(BTX；500V，1x3ms脉冲)在4-mm电穿孔比色皿(VWR International GmbH,产品目录号732-0023)中将约10-15x106个CD8+T细胞用250μL X-Vivo15(Biozym Scientific GmbH,产品目录号881026)中的10μg编码α链的体外翻译(IVT)-RNA和10μg编码密蛋白6特异性鼠TCRβ链的IVT-RNA(HLA-A2限制性；在WO 2015150327 A1中描述)加上0.4–10μg编码PD-1的IVT-RNA进行电穿孔。电穿孔后立即将细胞转移到补充有5％人AB血清的新鲜IMDM培养基(Life Technologies GmbH，产品目录号12440-061)中，并在37℃、5％CO2静置至少1小时。根据制造商的说明，使用1.6μM在PBS中的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE；Invitrogen，产品目录号C34564)标记T细胞，并在补充有5％人AB血清的IMDM培养基中过夜温育。
使用上述电穿孔系统(300V，1x12 ms脉冲)，在250μL X-Vivo15培养基中，用0.3-1μg编码全长密蛋白-6的IVT-RNA对多达5x106个解冻的iDC进行电穿孔(300V，1x12 ms脉冲)并在补充有5％人AB血清的IMDM培养基中过夜温育。
第二天，收获细胞。通过流式细胞术检查DC上密蛋白-6和PD-L1以及T细胞上TCR和PD-1的细胞表面表达。用Alexa647缀合的CLDN6特异性抗体(非商品化；内部生产)和用抗人CD274抗体(PD-L1，eBioscienes，产品目录号12-5983)对DC进行染色，并使用抗小鼠TCRβ链抗体(Becton Dickinson GmbH，产品目录号553174)和用抗人CD279抗体(PD-1，eBioscenes，产品目录号17-2799)对T细胞进行染色。在96孔圆底板中在补充有5％人AB血清的IMDM GlutaMAX中的双特异性或对照抗体存在下将5,000个电穿孔的DC与50,000个电穿孔的、CFSE标记的T细胞温育。5天后通过流式细胞术测量T细胞增殖。基于指示细胞分裂的CFSE峰对T细胞增殖的详细分析由FlowJo10.4软件进行，并使用导出的扩充指数值在GraphPad Prism版本6.04(GraphPad Software,Inc)中绘制剂量响应曲线。扩充指数决定了总体培养物的倍数扩增；扩充指数2.0表示细胞计数倍增，而扩充指数1.0表示总细胞计数没有变化。
图5显示，与同种型对照抗体b12-FEAL相比，GEN1046剂量依赖性地增强T细胞增殖，这由在浓度≥0.004μg/mL时扩充指数的增加反映。GEN1046诱导的T细胞增殖在0.03-0.11μg/mL时最佳，并且在测试的最高浓度下略有下降，指示钟形剂量响应曲线。
实施例9：抗原特异性CD8+T细胞增殖测定以测量由结合PD-L1和CD137的双特异性抗体诱导的细胞因子释放
在抗原特异性测定中测量靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体GEN1046对细胞因子释放的诱导，基本上如实施例8中所述进行。
在用或不用2μg编码PD-1的IVT RNA的情况下，用10μg TCRα链和10μgβ链编码RNA对T细胞进行电穿孔。电穿孔的T细胞未进行CFSE标记(如上文所述)，而是在电穿孔后立即转移到补充有5％人AB血清的新鲜IMDM培养基(Life Technologies GmbH，产品目录号12440-061)中。如上文所述，用5μg密蛋白-6(CLDN6)编码RNA对iDC进行电穿孔。在过夜温育后，用Alexa647缀合的CLDN6特异性抗体染色DC，并且用抗小鼠TCRβ链抗体和用抗人CD279抗体染色T细胞，如上文所述。
在96孔圆底板中，在补充有5％人AB血清的IMDM GlutaMAX中，在不同浓度的双特异性抗体GEN1046或对照抗体b12-FEAL存在下，将5,000个电穿孔的DC与50,000个电穿孔的T细胞一起温育。48小时温育期后，将板以500x g离心5分钟，并且将上清液从每个孔中小心转移到新的96孔圆底板中，并在-80℃储存，直到在
平台上进行细胞因子分析。通过在MESO QuickPlex SQ 120仪(Meso Scale Diagnostics,LLC.，产品目录号R31QQ-3)上MSDV-Plex人促炎组1(10-Plex)试剂盒(Meso Scale Diagnostics,LLC.,产品目录号K15049D-2)根据制造商的说明分析从抗原特异性增殖测定中收集的上清液中的10种不同细胞因子的细胞因子水平。
GEN1046的添加导致主要IFN-γ、TNF-α、IL-13和IL-8的分泌呈剂量依赖性增加(图6)，这在0.04-0.33μg/mL浓度下最佳。1μg/mL的较低剂量水平以及较高剂量水平在诱导这些细胞因子中效果较差，表明钟形剂量响应曲线。当比较未用PD-1RNA电穿孔T细胞的T细胞：DC共培养物与用2μg PD-1RNA电穿孔T细胞的那些时，对于没有PD-1RNA电穿孔情况下的共培养物可检测到稍高的细胞因子水平。对于GEN1046剂量响应曲线以及b12-FEAL对照抗体值两者都观察到了这点。
实施例10：评估CD137xPD-L1双特异性抗体对肿瘤浸润淋巴细胞的影响的离体TIL扩充测定。
为了评估CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的影响，如下进行人肿瘤组织的离体培养。通过使用刮刀或血清移液管将分离的肿瘤块从含有洗涤介质的6孔板(Fisher Scientific产品目录号10110151)中的一个孔转移到下一个孔，将新鲜的人肿瘤组织切除标本洗涤3次。洗涤介质由X-VIVO 15(Biozym,产品目录号881024)构成并且补充有1％Pen/Strep(Thermo Fisher,产品目录号15140-122)和1％Fungizone(Thermo Fisher,产品目录号15290-026)。接下来，用手术刀(Braun/Roth，产品目录号5518091BA223)解剖肿瘤并切成直径约1-2mm的碎片。将两片各自放入24孔板(VWRInternational，产品目录号701605)的一个孔中，所述孔含有1mL TIL培养基(X-VIVO 15,10％人血清白蛋白(HSA，CSL Behring，产品目录号PZN-6446518)1％Pen/Strep、1％Fungizone并且补充有10U/mL IL-2(
S，Novartis Pharma，产品目录号02238131))。以指定的最终浓度添加CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR。在37℃和5％CO2温育培养板。72小时后，将1mL含有指定浓度双特异性抗体的新鲜TIL培养基添加到每个孔中。每隔一天通过显微镜对孔监测TIL簇的发生。当在各个孔中检测到超过25个TIL微簇时单独转移孔。为了分开TIL培养物，将24孔板孔中的细胞重悬浮在2mL培养基中并转移到6孔板的孔中。另外，再给每个孔补充2mL的TIL培养基。
在10-14天的总培养期后，收获TIL并通过流式细胞术进行分析。细胞用均在染色缓冲液(含有5％FCS和5mM EDTA的D-PBS)中以1:50稀释的以下试剂染色，抗人CD4-FITC(Miltenyi Biotec，产品目录号130-080-501)、抗人CD3-PE-Cy7(BD Pharmingen,产品目录号563423)、7-氨基放线菌素D(7-AAD,Beckman Coulter,产品目录号A07704)、抗人CD56-APC(eBioscience,产品目录号17-0567-42)和抗人CD8-PE(TONBO，产品目录号50-0088)。为了对不同处理组之间获得的细胞进行定量比较，在最后一个洗涤步骤后，将细胞沉淀重悬浮在补充有BDTM CompBeads(BD biosciences，产品目录号51-90-9001291)的FACS缓冲液中。在BD FACSCantoTM II流式细胞仪(Becton Dickinson)上进行流式细胞仪分析，并使用FlowJo 7.6.5软件分析采集的数据。通过相对于获得的珠计数标准化获得的7AAD阴性细胞分数计算与6孔板中相应孔相关的每1,000个珠的相对活TIL计数、CD3+CD8+T细胞计数、CD3+CD4+T细胞计数和CD3-CD56+NK细胞计数。
图7显示了对来自人非小细胞肺癌组织样本的TIL扩充的分析。在本文，添加以下浓度的CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR：0.01、0.1和1μg/mL；未添加抗体的来自同一患者的组织标本充当阴性对照。培养10天后，收获TIL并通过流式细胞术进行分析。测量源自24孔板的不同孔的每种抗体浓度的五个样品(来自5个原始孔)。在用双特异性抗体培养的所有样品中，与没有抗体对照样品相比，TIL的活计数增加。总体而言，当将0.1μg/mL CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR添加到培养物中时，观察到活TIL的显著(高达10倍)扩充(图7A)。当分开分析时，观察到对CD3+CD8+T细胞扩充的强烈影响，这在0.1μg/mL CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR时是显著的(图7B；相对于对照的7.4倍扩充)。CD3+CD4+T细胞仅略微扩充，并且与没有抗体的培养物相比，它们的扩充并不显著(图7C)。对CD3-CD56+NK细胞看到最为明显的TIL扩充(图7D；相对于对照的高达64倍扩充)，这在0.1μg/mL CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR时是显著的。
实施例11：晚期实体瘤患者中的外周血中GEN1046的药效学评价。
为了研究各个剂量水平的GEN1046在晚期肿瘤患者中的生物活性，在基线和治疗的多个时间点收集血液和血清样本。基于GEN1046的作用机制，预计具有生物活性的剂量水平将调节干扰素-γ(IFN-γ)和干扰素-gamma诱导蛋白10(IP-10)的循环水平并诱导外周CD8 T细胞增殖。
为了确定(IFN-γ)和IP-10的血清水平，在基线和在第1周期和第2周期中施用GEN1046后的多个时间点(第1[施用后2h和4-6h]、2、3、8和15天)从患者收集血清样品。通过Meso Scale Discovery(MSD)多重免疫测定法(产品目录号K15209G)按照制造商的说明测量IFN-γ和IP-10的血清水平。
为了测量免疫细胞亚组的外周调节，在基线和在第1和第2周期中施用GEN1046后的多个时间点(第2、3、8和15天)，在EDTA管中收集的全血中进行外周血的免疫表型分析。将100μL全血添加到荧光染料缀合的特异性结合细胞表面抗原的单克隆抗体：CD45RA-FITC(克隆LEU-18，BD Biosciences产品目录号335039)、CCR7-BV510(克隆3D12，BDBiosciences，产品目录号563449)、CD8-PerCP-Cy5.5(克隆RPA-T8,BD Biosciences,产品目录号560662)。在冰上温育后，用FACS裂解溶液(BD Biosciences，产品目录号349202)处理染色的样品以裂解红细胞。通过用染色缓冲液(BD Biosciences,产品目录号554656)洗涤除去多余的抗体和细胞碎片。裂解/洗涤后，将细胞固定并且通过与透化溶液2缓冲液(BDBiosciences，产品目录号340973)一起温育透化。接下来，将细胞洗涤并重悬于染色缓冲液中，并在冰上与针对Ki67的抗体(BV421 B56，BD Biosciences，产品目录号562899)一起温育以检测增殖细胞。温育后，用染色缓冲液洗涤除去多余的抗体。将细胞重悬浮在染色缓冲液中，并在染色的1小时内在BD FACSCantoTM II流式细胞仪(Becton Dickinson)上采集。
向癌症患者施用GEN1046导致IFN-γ和IP-10的循环水平以及增殖效应记忆CD8 T细胞的调节(表9和图13)。在表9所示的初步数据集中，在第一个治疗周期中，所有测试剂量水平中的IFN-γ水平升高超过2倍。在50mg和80mg剂量水平检测到最大增加，并且80mg分组中的大多数患者(75％)具有倍数增加>2(表9)。如通过Ki67+CD8+CD45RA-CCR7-T细胞的频率增加测量，GEN1046还引起效应记忆CD8+T细胞的增殖。与通过调节IFNγ循环水平观察到的变化相当，在80mg分组的患者中观察到对增殖的CD8+效应记忆T细胞的最大且更一致的调节。特别地在400mg分组中，与25-200mg分组相比，循环IFN-γ水平和增殖效应记忆CD8 T细胞两者的变化幅度更低。这些结果显示了，GEN1046引发免疫响应，其特征在于调节对产生抗肿瘤免疫响应至关重要的免疫效应细胞和可溶性因子，在80mg剂量水平下具有更大幅度的响应。
在图13所示的数据集中，在剂量水平≤200mg时在第一个治疗周期中观察到IFN-γ和IP-10增加(图13A-B)。尽管在剂量水平≥400mg时也观察到IFN-γ和IP-10的增加，但是与较低剂量水平相比，在第一个治疗周期期间从基线起的最大倍数变化显著更低。如通过Ki67+CD8+T细胞和Ki67+CD8+CD45RA-CCR7-T细胞的频率增加测量，GEN1046还引发总CD8+T细胞和效应记忆CD8+T细胞的增殖(图13C-D)。与通过调节IFNγ和IP-10的循环水平观察到的变化相当，在剂量水平≤200mg治疗的患者中观察到对增殖CD8+效应记忆T细胞的最大且更一致的调节。在≥400mg分组中，与25-200mg分组相比，增殖效应记忆CD8T细胞和总CD8 T细胞的变化幅度显著更低。这些结果显示了，GEN1046引发免疫响应，其特征在于调节对产生抗肿瘤免疫响应至关重要的免疫效应细胞和可溶性因子，在≤200mg剂量水平下具有更大幅度的响应。
表9.GEN1046调节癌症患者中的外周药效学端点：在第1周期期间按剂量水平的从基线起的峰值倍数变化a
截至2020年1月27日的初步数据。
n：每个剂量分组的患者数；Min：最低测量值；Q1：第25个百分位数；Q3：第75个百分位数；Max：最大测量值。
a药效学评估，包括干扰素-γ和效应记忆T细胞循环水平的变化，是使用来自GEN1046的开放标签、多中心安全性试验(NCT03917381)的剂量递增阶段中登记的晚期实体瘤患者的血液样本进行的。
b在基线时以及在第1周期和第2周期中施用GEN1046后的多个时间点(第1[施用后2小时和4-6小时]、2、3、8和15天)在血清中测量干扰素-γ的循环水平。通过Meso ScaleDiscovery(MSD)多重免疫测定法测定血清样品中的干扰素-γ水平。
c在基线以及在第1周期和第2周期中施用GEN1046后的多个时间点(第2、3、8和15天)收集的全血中进行外周血的免疫表型分析。通过流式细胞术在全血样本中评估增殖(Ki67+)效应记忆CD8T细胞(CD8+CD45RA-CCR7-T细胞)的频率。
实施例12：临床试验的初步数据
试验设计：
GCT1046-01(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03917381)的临床试验设计为两部分试验，包括正在进行的剂量递增部分和计划的扩展部分。
试验设计为GEN1046(
-PD-L1x4-1BB)的开放标签、多中心I/IIa期安全试验。试验由两部分组成；首次人体(First-in-Human，FIH)剂量递增(Iq期)和扩展(IIa期)。图8显示了临床试验设计的示意图。
剂量递增
剂量递增设计为评估实体恶性肿瘤受试者中的GEN1046，以确定最大耐受剂量(MTD)或最大施用剂量(MAD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。
对于剂量递增，受试者需要是≥18岁的男性或女性，并且根据RECIST1.1要求患有可测量的疾病。
受试者需要具有组织学或细胞学证实的非CNS实体瘤，该实体瘤是转移性的或不可切除的，并且对于该受试者，没有可能赋予临床益处的可用标准疗法，或不作为此类可用疗法的候选者的受试者，并且对于该受试者，研究者认为，用GEN1046进行实验性治疗可以是有益的。
在剂量递增中，受试者每三周(1Q3W)接受一次GEN1046输注，直到满足方案定义的治疗中止标准；例如影像学疾病进展或临床进展。在每个3周治疗周期(21天)的第1天，在最少60分钟内使用i.v.输注施用GEN1046。在图8中显示了试验设计的概念。
1Q3W剂量递增设计为潜在地(取决于试验期间收集的数据)在7个主要剂量水平上评估GEN1046：25、80、200、400、800、1200和1600mg固定，以及6个可选的中间剂量水平50、140,300,600,1000和1400mg固定。
推荐的2期剂量(RP2D)是基于对可用安全性和给药信息的审查，并且可以低于最大耐受剂量(MTD)。
扩展
扩展的目的是提供有关所选剂量/日程表的安全性、可耐受性、MoA、PK和抗肿瘤活性的进一步数据。
扩展设计为启动多达6种肿瘤类型(7个平行分组)中，即在NSCLC、EC、UC、TNBC、SCCHN和宫颈癌中的招募。可以根据剂量递增中产生的初步疗效信号，打开其他肿瘤类型的进一步扩展分组。发起者将根据在剂量递增中获得的数据确定开放特定疾病扩展分组的优先级。
NSCLC扩展分组
NSCLC扩展分组应包括具有鳞状组织学的受试者以及具有非鳞状组织学的受试者。
由于PD-1/PD-L1未治疗群体相对于PD-1/L1预治疗群体中的响应率和其他疾病相关结果可能不同，因此将NSCLC患者分为不同的分组，以确保初步疗效的充分证据。分组2旨在探索PD-1/L1未治疗的NSCLC患者的初步疗效，其中用PD-1/L1抑制剂得到的SOC受限或不可用。如果初步临床证据表明，根据DMC对全部数据的审查确定，在具有高度未满足医疗需求(例如PD-L1低或阴性)的群体中相对于可用疗法的显著改善，则发起者可能会要求在获得PD-1/L1抑制剂不受限制的地区开放分组2。
UC扩展分组
UC分组设计为包括适合于接受基于铂的化疗的受试者和不适合于接受基于铂的化疗的受试者。
SCCHN和TNBC扩展分组
SCCHN和TNBC分组可以包括已经接受用PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗的受试者和尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗的受试者。
纳入标准
只有适用以下所有标准时，受试者才有资格被纳入试验：
受试者必须是≥18岁的男性或女性受试者并且必须根据RECIST 1.1患有可测量的疾病。
受试者必须具有复发或难治性、晚期和/或转移性NSCLC、EC、UC、TNBC、SCCHN或宫颈癌的组织学或细胞学上确认的诊断，其不再是标准治疗的候选者或拒绝标准治疗(如果受试者可得到相应的治疗并适合于相应的治疗)，并且抗癌治疗失败，如下：
扩展分组1(NSCLC)：PD-1/L1预治疗
NSCLC受试者，其已经接受多达4种先前用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案(辅助和维持治疗认为是一个治疗线的部分)，在最后一次先前治疗时或之后具有放射摄影疾病进展。
受试者必须具有非鳞状NSCLC的组织学或细胞学诊断，该非鳞状NSCLC不具有表皮生长因子(EGFR)致敏突变和/或间变性淋巴瘤(ALK)易位/ROS1重排。EGFR致敏突变是那些适合用已批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的突变。应根据当地评估获得EGFR和ALK状态的记录。如果无法获得EGFR和ALK状态的记录，则需要在登记前获得发起者医疗监督人的批准。
受试者应接受基于铂的疗法(或由于铂不适格而进行的备选化疗，例如含有吉西他滨的方案)。
受试者必须接受单独或联合使用PD-1/L1抑制剂的先前治疗，并且必须在治疗时具有放射学疾病进展。对于具有长达16周的治疗持续时间的含有CPI的方案上具有SD或PD的BOR的受试者，需要发起人批准。
扩展分组2(NSCLC)-PD-1/L1未治疗者
NSCLC受试者，其已经接受多达4种先前用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案(辅助和维持治疗认为是一个治疗线的部分)，在最后一次先前治疗时或之后具有放射摄影疾病进展。
受试者必须具有非鳞状NSCLC的组织学或细胞学诊断，该非鳞状NSCLC不具有表皮生长因子(EGFR)致敏突变和/或间变性淋巴瘤(ALK)易位/ROS1重排。EGFR致敏突变是那些适合用已批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的突变。应根据当地评估获得EGFR和ALK状态的记录。如果无法获得EGFR和ALK状态的记录，则需要在登记前获得发起者医疗监督人的批准。
受试者应接受基于铂的疗法(或由于铂不适格而进行的备选化疗，例如含有吉西他滨的方案)。
受试者必须尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗。
扩展分组3(UC)：
(膀胱、输尿管、尿道或肾盂的)UC受试者，其已经接受多达4种先前用于局部晚期/转移性疾病的系统治疗方案(辅助和维持治疗认为是一个治疗线的部分)，在最后一次先前治疗时或之后具有放射摄影疾病进展。
受试者必须接受单独或联合使用PD-1/L1抑制剂的先前治疗，并且必须在治疗时具有放射学疾病进展。对于具有长达16周的治疗持续时间的含有CPI的方案上具有SD或PD的BOR的受试者，需要发起人批准。
应在登记前提供最近PD-L1测试的本地结果(如果可用的话)。
分组3a：对于适合于接受基于铂的治疗的受试者：
受试者必须接受基于铂的化疗。
分组3b：对于不适合于接受基于铂的治疗的受试者：
受试者必须不适合于任何基于铂的化疗或任何含顺铂的化疗。
扩展分组4(EC)：
EC受试者，其已经接受多达4种先前用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案(辅助和维持治疗认为是一个治疗线的部分)，在最后一次先前治疗时或之后具有放射摄影疾病进展。
受试者必须具有上皮子宫内膜组织学，包括：子宫内膜样、浆液性、鳞状、透明细胞癌或癌肉瘤。排除肉瘤和间充质EC。
受试者必须尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗(需要尊重已建立的本地标签/访问)。
扩展分组5(TNBC)：
TNBC，定义为HER2阴性[根据FISH，HER2呈阴性]测定(HER2与CEP17的非扩增比率<2.0单探针平均HER2基因拷贝数<4个信号/细胞)或备选地根据IHC结果的HER2蛋白表达为1+阴性或IHC 0——根据当地评估，阴性和ER和PgR阴性状态(通过IHC分析定义为表达激素受体的细胞<1％)。受试者，已经接受至少一种但不超过4种用于局部晚期/转移性疾病的先前系统治疗方案，包括但不限于含蒽环类、紫杉烷、抗代谢物或微管抑制剂的方案(辅助和维持治疗认为是一种治疗线的一部分)，在最后一次先前治疗时或之后具有放射学疾病进展。
从受试者最后一次先前系统治疗后获得的生检，具有不同表型乳腺癌既往史的受试者必须具有TNBC的证实。
分组5a–已经接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗的受试者：
受试者必须接受单独或联合使用PD-1/L1抑制剂的先前治疗，并且必须在治疗时具有放射学疾病进展。
分组5b–尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗的受试者：
受试者必须尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗。
扩展分组6(SCCHN)：
复发或转移性SCCHN(口腔、咽、喉)受试者，其已经接受多达4种先前用于晚期/转移性疾病的系统治疗方案，在最后一次先前治疗时或之后具有放射摄影PD(辅助和维持治疗认为是一个治疗线的部分)。
受试者必须在用基于铂的化疗时或之后具有疾病进展(如果记录受试者的铂不适格状态，则可接受替代联合化疗)。
分组6a–已经接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗的受试者：
受试者必须已经接受单独或联合使用PD-1/L1抑制剂的先前治疗，并且必须在治疗时具有放射学疾病进展。对于具有长达16周的治疗持续时间的含有CPI的方案上具有SD或PD的BOR的受试者，需要发起人批准。
分组6b–尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗的受试者：
受试者必须尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗。
扩展分组7(宫颈癌)：
宫颈癌受试者，其已经接受至少一种但不超过4种先前系统治疗方案，包括化疗联合贝伐单抗(根据适用的标签)，除非该受试者根据用于复发/转移性疾病的当地标准不适合于贝伐单抗(辅助或新辅助背景中施用的，或者与放射疗法组合施用的化疗不应计为先前的治疗线)，在最后一次先前治疗时或之后具有放射摄影疾病进展。
受试者必须患有鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状组织学的宫颈癌。
受试者必须尚未接受用PD-1/L1抑制剂的先前治疗(需要尊重已建立的本地标签/访问)。
结果
剂量递增
在剂量递增期间获得以下初步结果。表10显示了总共30名患者登记和给药时按剂量水平的最佳总体响应(RECIST v1.1)(数据提取日期：2020年2月3日)。
表11和表12分别显示了在总共61名患者登记和施用时按剂量水平的客观响应率和确认的客观响应率(RECIST v1.1)(数据截留：2020年10月12日)。
图9中显示了所有患者中肿瘤大小的从基线起的最佳百分比变化。在剂量递增阶段中，40/61(65.6％)的患者中发生疾病控制。4名三阴性乳腺癌、卵巢癌或非小细胞肺癌(NSCLC)患者中实现了部分响应(PR)；36名患者维持稳定疾病。
在NSCLC患者中观察到的临床活动(肿瘤大小从基线的最佳变化)在图10中显示(数据截留：2020年10月12日)。在6名NSCLC患者中，所有患者均接受先前的检查点免疫治疗，其中2人获得未经证实的PR，2人疾病维持稳定，2人经历疾病进展。
扩展：
扩展分组1：截至2020年10月12日，扩展分组1中登记24名患者，其包括NSCLC患者(PD-1/L1预治疗)。可以在基线后评估12名患者，在检查点抑制剂治疗时或之后确认进展(图11)。
结论：
与现有的4-1BB激动剂不同，GEN1046是一流的下一代PD-L1x4-1BB双特异性抗体，具有可接受的安全性概况并鼓励早期临床活动。
在这项I/IIa期研究的剂量递增阶段中，GEN1046在重度预处理的晚期实体瘤群体中表现出可控的安全性概况和初步的临床活动。
大多数不良事件为轻度至中度；治疗相关的3级转氨酶升高用皮质类固醇消退。未观察到与治疗相关的胆红素升高或4级转氨酶升高。六名患者具有剂量限制毒性(DLT)；未达到最大耐受剂量(MTD)。
在患者中观察到不同剂量水平间的临床益处，包括对先前免疫治疗有抗性的患者和肿瘤通常对免疫检查点抑制剂(ICI)不敏感的患者。
在65.6％的患者中实现疾病控制，包括三阴性乳腺癌(1)、卵巢癌(1)和ICI预处理NSCLC(2)中的部分响应。
在证明生物活性的广泛剂量水平范围间观察到药效学终点的调节。
实施例13：药动学/药效学模型
开发了一个集成的半机械PK/PD(药动学/药效动力学)模型，其假设GEN1046分布到中央和外周PK隔室，以及划分为肿瘤和淋巴隔室。该模型利用PK和药效学数据以及文献中的生理参数来参数化PD-L1和4-1BB的表达，以及T细胞向这些细胞的运输。模型隔室由混合良好的2维和3维空间和所有隔间之间的自由药物转移组成。此外，该模型掺入GEN1046与PD-L1和4-1BB的动态结合，以预测肿瘤中PD-L1和4-1BB的三聚体(与PD-L1和4-1BB交联)形成和受体占据(RO)。模拟显示了，在80mg剂量下三聚体形成是最佳的，并且对于PD-L1和4-1BB，肿瘤中的模型预测的RO认为在80至140mg之间的剂量是足够的。增加剂量≥200mg导致三聚体形成减少。此外，基于可用的临床药效学数据，在≤200mg的剂量水平下看到外周药效学终点(IFNγ和增殖的Ki67+效应记忆CD8+T细胞)的更大幅度和一致的调节。根据PK/药效学建模预测和可用的临床数据，预测GEN1046的最佳剂量在80至140mg的范围内。在100mg剂量1Q3W下，最大三聚体形成和PD-L1的平均RO(％)在整个给药间隔期间维持于合理水平。
图12中显示了在100mg 1Q3W时模型预测的最大三聚体形成和PDL1的受体占据。
序列表
<110> Genmab A/S
BioNTech SE
Sahin, Ugur
Gupta, Manish
Jure-Kunkel, Maria
Sasser, Kate
Forssmann, Ulf
Altintas, Isil
Muik, Alexander
<120> 在疗法中使用的抗体
<130> P/0153-WO-PCT
<150> US 62/970,046
<151> 2020-02-04
<150> US 63/110,633
<151> 2020-11-06
<150> US 63/027,702
<151> 2020-05-20
<160> 35
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体可变区
<400> 1
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<220>
<223> 抗体可变区
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<220>
<223> 抗体可变区
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<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 16
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 17
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 17
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 18
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 18
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
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210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 19
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 20
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 22
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
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100 105
<210> 23
<211> 254
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Leu Leu Leu Val Leu Asn
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile Cys
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly Ala
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys Ser
130 135 140
Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro Ser
145 150 155 160
Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala Pro
165 170 175
Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu Ala
180 185 190
Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg
195 200 205
Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
210 215 220
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
225 230 235 240
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250
<210> 24
<211> 232
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn
1 5 10 15
Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser
20 25 30
Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val
35 40 45
Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp
50 55 60
Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu
65 70 75 80
Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp
85 90 95
Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro
100 105 110
Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys Ser Val Leu Val Asn Gly Thr
115 120 125
Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro
130 135 140
Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala Pro Ala Arg Glu Pro Gly His
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Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu
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Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg Phe Ser Val Val Lys Arg
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Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
195 200 205
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Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
225 230
<210> 25
<211> 289
<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp
35 40 45
Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala
85 90 95
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100 105 110
Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys
115 120 125
Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp
130 135 140
Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160
Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val
210 215 220
Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His Leu
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Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe
245 250 255
Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly
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275 280 285
Thr
<210> 26
<211> 272
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<213> 智人
<400> 26
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1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr Phe Ile
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Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys Gly Ile
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<210> 27
<211> 1209
<212> PRT
<213> 智人
<400> 27
Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln
20 25 30
Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val
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100 105 110
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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435 440 445
Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser
450 455 460
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530 535 540
Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro
545 550 555 560
Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro
565 570 575
Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val
580 585 590
Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp
595 600 605
Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys
610 615 620
Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly
625 630 635 640
Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu
645 650 655
Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His
660 665 670
Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu
675 680 685
Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu
690 695 700
Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser
705 710 715 720
Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu
725 730 735
Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser
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755 760 765
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835 840 845
Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala
850 855 860
Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp
865 870 875 880
Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr Gln Ser Asp Val
885 890 895
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Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu Lys
915 920 925
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930 935 940
Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe
945 950 955 960
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965 970 975
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980 985 990
Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp Asp
995 1000 1005
Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe Phe
1010 1015 1020
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1025 1030 1035
Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly
1040 1045 1050
Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr
1055 1060 1065
Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp
1070 1075 1080
Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys
1085 1090 1095
Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro
1100 1105 1110
Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His
1115 1120 1125
Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln Pro
1130 1135 1140
Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gln
1145 1150 1155
Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln Gln
1160 1165 1170
Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys Gly
1175 1180 1185
Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln Ser
1190 1195 1200
Ser Glu Phe Ile Gly Ala
1205
<210> 28
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体可变区
<400> 28
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp Tyr Trp
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Asp Val Gly Gly Ser Leu Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly
85 90 95
Leu Thr Tyr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 29
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体可变区
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Ala Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Tyr Tyr Ala Thr Ile Ser Gly
85 90 95
Leu Gly Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 30
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 31
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 31
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 32
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 32
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 33
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 33
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 34
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 34
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 35
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体恒定区
<400> 35
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
Claims (109)
1.用于在受试者中减少或预防肿瘤进展或治疗癌症的方法，其包括在至少一个治疗周期中向所述受试者施用合适量的结合剂，所述结合剂包含结合人CD137，如具有以SEQ IDNO:24所示的序列的人CD137的第一结合区，和结合人PD-L1，如具有以SEQ ID NO:26所示的序列的人PD-L1的第二结合区。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在每个剂量和/或治疗周期中施用的结合剂的量导致T细胞的增殖、细胞因子产生、成熟和延长的存活，并使此类T细胞对由PD-L1导致的抑制不易感。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每个剂量和/或治疗周期中施用的结合剂的量在如下的范围中，其中所述结合剂的超过5％，优选超过10％，更优选超过15％，甚至更优选超过20％，甚至更优选超过25％，甚至更优选超过30％，甚至更优选超过35％，甚至更优选超过40％，甚至更优选超过45％，最优选地超过50％结合CD137和PD-L1两者。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约0.3-5mg/kg体重或总共约25-400mg；和/或
b)约2.1x10-9–3.4x10-8mol/kg体重或总共约1.7x10-7–2.7x10-6mol。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每个剂量和/或每个治疗周期中施用的结合剂的量是
a)约1.25mg/kg体重或总共约100mg；和/或
b)约8.5x10-9mol/kg体重或总共约6.8x10-7mol。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂在与人CD137结合时激活人CD137并且在与PD-L1结合时抑制人PD-L1与人PD-1的结合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
a)所述第一结合区含有包含SEQ ID NO:1的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:5的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区(VL)；
和
b)所述第二抗原结合区含有包含SEQ ID NO:8的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:12的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区(VL)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
a)所述第一结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含分别以SEQ ID NO:2、3和4所示的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包含分别以SEQ IDNO:6、GAS、7所示的CDR1、CDR2和CDR3序列；
和
b)所述第二抗原结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链可变区包含分别以SEQ ID NO:9、10、11所示的CDR1、CDR2和CDR3序列，所述轻链可变区包含分别以SEQID NO:13、DDN、14所示的CDR1、CDR2和CDR3序列。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
a)所述第一结合区包含重链可变区(VH)和和轻链可变区(VL)区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:1具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列；
和
b)所述第二结合区包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:8具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:12具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％序列同一性的氨基酸序列。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
a)所述第一结合区含有包含以SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含以SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列的轻链可变区(VL)区；
和
b)所述第二结合区含有包含以SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含以SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的轻链可变区(VL)区。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是抗体、多特异性抗体，诸如双特异性抗体。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是全长抗体或抗体片段的形式。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的方法，其中每个可变区包含三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)和四个框架区(FR1、FR2、FR3和FR4)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述互补决定区和所述框架区从氨基端到羧基端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括
i)包含所述第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区(CH)、由或基本上由所述第一重链可变区(VH)和第一重链恒定区(CH)组成的多肽，和
ii)包含所述第二重链可变区(VH)和第二重链恒定区(CH)、由或基本上由所述第二重链可变区(VH)和第二重链恒定区(CH)组成的多肽。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括
i)包含所述第一轻链可变区(VL)并进一步包含第一轻链恒定区(CL)的多肽，和
ii)包含所述第二轻链可变区(VL)并进一步包含第二轻链恒定区(CL)的多肽。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是包含第一结合臂和第二结合臂的抗体，其中
所述第一结合臂包含
i)包含所述第一重链可变区(VH)和所述第一重链恒定区(CH)的多肽，和
ii)包含所述第一轻链可变区(VL)和所述第一轻链恒定区(CL)的多肽；
并且所述第二结合臂包含
iii)包含所述第二重链可变区(VH)和所述第二重链恒定区(CH)的多肽，和
iv)包含所述第二轻链可变区(VL)和所述第二轻链恒定区(CL)的多肽。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括
i)包含所述能够结合CD137的抗原结合区的第一重链和轻链，和
ii)包含所述能够结合PD-L1的抗原结合区的第二重链和轻链。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含
i)包含所述能够结合CD137的抗原结合区的第一重链和轻链，所述第一重链包含第一重链恒定区并且所述第一轻链包含第一轻链恒定区；和
ii)包含所述能够结合PD-L1的抗原结合区的第二重链和轻链，所述第二重链包含第二重链恒定区并且所述第二轻链包含第二轻链恒定区。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)中的每一个包含恒定重链1(CH1)区、铰链区、恒定重链2(CH2)区和恒定重链3(CH3)区中的一个或多个，优选至少铰链区、CH2区和CH3区。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)中的每一个都包含CH3区并且其中所述两个CH3区包含不对称突变。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的方法，其中在所述第一重链恒定区(CH)中，在对应于选自以下位置的位置处的氨基酸的至少一个已经被取代：根据EU编号的人IgG1重链中的T366,L368,K370,D399,F405,Y407和K409，并且在所述第二重链恒定区(CH)中，在对应于以下位置的位置处的氨基酸的至少一个已经被取代：根据EU编号的人IgG1重链中的T366,L368,K370,D399,F405,Y407和K409，并且其中所述第一重链和所述第二重链不在相同位置处被取代。
23.根据权利要求22所述的方法，其中(i)对应于根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置处的氨基酸在所述第一重链恒定区(CH)中是L，并且对应于根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置处的氨基酸在所述第二重链恒定区(CH)中是R，或(ii)对应于根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置处的氨基酸在所述第一重链中是R，并且对应于根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置处的氨基酸在所述第二重链中是L。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与包含相同的第一和第二抗原结合区以及两个包含人IgG1铰链区、CH2和CH3区的重链恒定区(CH)的另一种抗体相比，所述结合剂在更小程度上诱导Fc介导的效应功能。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区(CH)被修饰，使得与除了包含非修饰的第一和第二重链恒定区(CH)之外相同的抗体相比，所述抗体在更小程度上诱导Fc介导的效应功能。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述非修饰的第一和第二重链恒定区(CH)中的每一个都包含以SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的方法，其中通过与Fcγ受体结合、与C1q结合或诱导Fc介导的Fcγ受体交联来测量所述Fc介导的效应功能。
28.根据权利要求27所述的方法，其中通过与C1q的结合来测量所述Fc介导的效应功能。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述第一和第二重链恒定区已经被修饰，使得与野生型抗体相比，C1q与所述抗体的结合减少，优选减少至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或100％，其中优选通过ELISA确定C1q结合。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述第一和第二重链恒定区(CH)中的至少一个中，在对应于根据EU编号的人IgG1重链中的位置L234,L235,D265,N297,和P331的位置处的一个或多个氨基酸分别不是L、L、D、N和P。
31.根据权利要求30所述的方法，其中对应于根据EU编号的人IgG1重链中位置L234和L235的位置在所述第一和第二重链中分别是F和E。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中对应于根据EU编号的人IgG1重链中位置L234、L235和D265的位置在所述第一和第二重链恒定区(HC)中分别是F、E和A。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中对应于所述第一和第二重链恒定区两者的根据EU编号的人IgG1重链中位置L234和L235的位置分别是F和E，并且其中(i)对应于所述第一重链恒定区的根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置是L，并且对应于所述第二重链的根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置是R，或(ii)对应于所述第一重链恒定区的根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置是R，并且对应于所述第二重链的根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置是L。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的方法，其中对应于所述第一和第二重链恒定区两者的根据EU编号的人IgG1重链中位置L234、L235和D265的位置分别是F、E和A，并且其中(i)对应于所述第一重链恒定区的根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置是L，并且对应于所述第二重链恒定区的根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置是R，或(ii)对应于所述第一重链的根据EU编号的人IgG1重链中K409的位置是R，并且对应于所述第二重链的根据EU编号的人IgG1重链中F405的位置是L。
35.根据权利要求15-34中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二重链的恒定区包含选自下组的氨基酸序列或基本上由或由选自下组的氨基酸序列组成：
a)以SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:30所示的序列[IgG1-FC]，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代，诸如至多9个取代、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
36.根据权利要求15-35中任一项所述的方法，其中所述第一或第二重链，诸如所述第二重链的恒定区包含选自下组的氨基酸序列或基本上由或由选自下组的氨基酸序列组成：
a)以SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:31所示的序列[IgG1-F405L]，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多9个取代，诸如至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
37.根据权利要求15-36中任一项所述的方法，其中所述第一或第二重链，诸如所述第一重链的恒定区包含选自下组的氨基酸序列或基本上由或由选自下组的氨基酸序列组成：
a)以SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:32所示的序列[IgG1-F409R]，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代，诸如至多9个取代、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
38.根据权利要求15-37中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二重链的恒定区包含选自下组的氨基酸序列或基本上由或由选自下组的氨基酸序列组成：
a)以SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:33所示的序列[IgG1-Fc_FEA]，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多7个取代，诸如至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
39.根据权利要求15-38中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二重链，诸如所述第二重链的恒定区包含选自下组的氨基酸序列或基本上由或由选自下组的氨基酸序列组成：
a)以SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:34所示的序列[IgG1-Fc_FEAL]，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多6个取代，诸如至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
40.根据权利要求15-39中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二重链，诸如所述第一重链的恒定区包含选自下组的氨基酸序列或基本上由或由选自下组的氨基酸序列组成：
a)以SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:35所示的序列[IgG1-Fc_FEAR]，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多6个取代，诸如至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含kappa(κ)轻链恒定区。
42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂包含lambda(λ)轻链恒定区。
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区。
45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一轻链恒定区是lambda(λ)轻链恒定区。
46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二轻链恒定区是kappa(κ)轻链恒定区。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述kappa(κ)轻链包含选自下组的氨基酸序列：
a)以SEQ ID NO:21所示的序列，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代，诸如至多9个取代、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
48.根据权利要求42-47中任一项所述的方法，其中所述lambda(λ)轻链包含选自下组的氨基酸序列：
a)以SEQ ID NO:22所示的序列，
b)a)中所述序列的亚序列，诸如如下的亚序列，其中从a)中定义的序列的N端或C端开始，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸已经缺失；和
c)与a)或b)中定义的氨基酸序列相比具有至多10个取代，诸如至多9个取代、至多8个、至多7个、至多6个、至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或至多1个取代的序列。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂具有选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的同种型。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合剂是全长IgG1抗体。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是IgG1m(f)同种异型。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是实体瘤。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症选自下组：黑素瘤、卵巢癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、胸腺瘤和胸腺癌、脑癌、神经胶质瘤、肾上腺皮质癌、甲状腺癌、其他皮肤癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、阴茎癌、宫颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、梅克尔细胞癌和间皮瘤。
55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症选自下组：肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(膀胱癌、输尿管癌、尿道癌或肾盂癌)、子宫内膜癌(EC)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)(例如口腔癌、咽癌或喉癌)和宫颈癌。
56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是肺癌。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述NSCLC不具有表皮生长因子(EGFR)致敏突变和/或间变性淋巴瘤(ALK)易位/ROS1重排。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受用于晚期/转移性疾病的最多达4种先前的全身治疗方案并且在最后一次先前全身治疗时或之后已经经历疾病进展，诸如通过放射摄影术确定的疾病进展。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述受试者已经接受基于铂的化疗。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述受试者不适合于基于铂的疗法并且具有替代的化疗，例如用含有吉西他滨的方案进行的治疗。
62.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂治疗时或之后已经经历疾病进展。
64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的最后一次先前治疗时或之后已经经历疾病进展。
65.根据权利要求59-64中任一项所述的方法，其中所述受试者在最后一次先前全身治疗时或之后已经经历疾病进展，诸如通过放射摄影术确定的疾病进展。
66.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
67.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是子宫内膜癌。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述受试者具有上皮子宫内膜组织学，包括：子宫内膜样癌、浆液性癌、鳞状癌、透明细胞癌或癌肉瘤。
69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述受试者已经接受用于晚期/转移性疾病的最多达4种先前的全身治疗方案并且在最后一次先前的全身治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
70.根据权利要求67-69中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是尿路上皮癌，包括膀胱癌、输尿管癌、尿道癌或肾盂癌。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述受试者已经接受用于晚期/转移性疾病的最多达4种先前的全身治疗方案并且在最后一次先前的全身治疗时或之后已经经历疾病进展，诸如通过放射摄影术确定的疾病进展。
73.根据权利要求71或72所述的方法，其中所述受试者已经接受用检查点抑制剂诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
74.根据权利要求71或72所述的方法，其中所述受试者已经接受基于铂的化疗。
75.根据权利要求71或72中任一项所述的方法，其中所述受试者不适合于基于铂的疗法并且已经接受替代化疗，例如用含有吉西他滨的方案的治疗。
76.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是乳腺癌，诸如三阴性乳腺癌(TNBC)。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述TNBC为HER2阴性，诸如通过荧光原位杂交(FISH)或通过免疫组织化学确定蛋白质表达来确定；孕激素受体阴性，雌激素受体阴性等。
78.根据权利要求76或77所述的方法，其中所述受试者已经接受至少一种用于局部晚期/转移性疾病的先前的全身治疗方案，诸如至少一种先前的全身治疗方案，包括含有蒽环类药物、紫杉烷、抗代谢物或微管抑制剂的方案。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述受试者已经接受至多4种用于局部晚期/转移性疾病的先前的全身治疗方案，诸如包括至少一种先前的全身治疗方案，包括含有蒽环类药物、紫杉烷、抗代谢物或微管抑制剂的方案。
80.根据权利要求76-79中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者在用检查点抑制剂进行的所述先前治疗时或之后已经经历疾病进展，例如通过放射摄影术确定的疾病进展。
82.根据权利要求76-79中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
83.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是头颈癌，诸如头颈鳞状细胞癌(SCCHN)。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是复发性或转移性SCCHN。
85.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是口腔癌、咽癌或喉癌。
86.根据权利要求83-85中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受最多达4种用于复发/转移性疾病的先前的全身治疗方案并且在最后一次先前的全身治疗时或之后已经经历疾病进展，诸如通过放射摄影术确定的疾病进展。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者已经接受基于铂的化疗。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者不适合于基于铂的疗法并且具有替代化疗。
89.根据权利要求83-88中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述受试者在用检查点抑制剂的所述先前治疗时或之后已经经历疾病进展，诸如通过放射摄影术确定的疾病进展。
91.根据权利要求83-88中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
92.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症是宫颈癌。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述宫颈癌是鳞状细胞、腺癌或腺鳞状组织学。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述受试者已经接受至少一种用于复发/转移性疾病的先前全身治疗方案，诸如与靶向血管内皮生长因子A的治疗，诸如用贝伐单抗的治疗组合的化疗，并且在最后一次先前的全身治疗时或之后已经经历疾病进展，诸如通过放射摄影术确定的疾病进展。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述受试者已经接受至多4种用于复发/转移性疾病的先前的全身治疗方案，包括与靶向血管内皮生长因子A的治疗，诸如用贝伐单抗的治疗组合的化疗。
96.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述受试者尚未接受用检查点抑制剂，诸如靶向PD-1/PD-L的药剂，诸如PD-1/PD-L1抑制剂的先前治疗。
97.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过全身施用来施用所述结合剂。
98.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内注射或输注来施用所述结合剂。
99.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个治疗周期为三周(21天)。
100.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每三周施用一剂(1Q3W)。
101.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每个治疗周期的第1天施用一剂。
102.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在最少30分钟，例如最少60分钟、最少90分钟、最少120分钟或最少240分钟内输注每个剂量。
103.包含结合剂的组合物，所述结合剂包含结合人CD137的第一结合区和结合人PD-L1的第二结合区，其中所述组合物中结合剂的量为25-400mg或1.7x10-7–2.7x10-6mol。
104.根据权利要求103所述的组合物，其包含约80mg的所述结合剂。
105.根据权利要求103-104中任一项所述的组合物，其中所述结合剂如权利要求1-102中任一项中所定义。
106.根据权利要求103-105中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于全身施用。
107.根据权利要求103-106中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于注射或输注，例如静脉内注射或输注。
108.根据权利要求103-107中任一项所述的组合物，其中所述结合剂在体积50-500mL，例如100-250mL的水溶液中，例如在0.9％NaCl(盐水)中。
109.根据权利要求103-108中任一项所述的组合物，所述组合物是剂量单位形式。
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