RU2666915C2 - Антитела к интерлейкину-1альфа и способы применения - Google Patents
Антитела к интерлейкину-1альфа и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666915C2 RU2666915C2 RU2013138469A RU2013138469A RU2666915C2 RU 2666915 C2 RU2666915 C2 RU 2666915C2 RU 2013138469 A RU2013138469 A RU 2013138469A RU 2013138469 A RU2013138469 A RU 2013138469A RU 2666915 C2 RU2666915 C2 RU 2666915C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- human
- cells
- amino acid
- cell
- seq
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 41
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 title description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 title description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 64
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 99
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 claims description 50
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004154 complement system Effects 0.000 claims description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 9
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 5
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 3
- -1 JM- 216 Chemical compound 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/245—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/545—IL-1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/069—Vascular Endothelial cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5412—IL-6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2330/00—Production
- C12N2330/50—Biochemical production, i.e. in a transformed host cell
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/545—IL-1
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложена клетка-хозяин, экспрессирующая человеческое IgG1 антитело, и антитело, полученное экспрессией нуклеиновых кислот в такой клетке, которое специфически связывается с IL-1α. Данное изобретение может найти применение в лечении, предупреждении или обнаружении патологии, ассоциированной с абберантной экспрессией IL-1α. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявлен приоритет предварительных заявок на патент США, серийные номера 61/057,586; 61/121,391 и 61/178,350, поданных 30 мая 2008 г.; 10 декабря 2008 г. и 14 мая 2009 г., соответственно.
ПОЛОЖЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ИССЛЕДОВАНИЯ, ФИНАНСИРУЕМОГО ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА
Не применимо.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к областям иммунологии, воспаления, рака, сосудистых расстройств и медицины. Более конкретно, изобретение относится к антителам (Abs), которые специфически связывают интерлейкин-1α (IL-1α), и способам применения таких Abs для лечения, предупреждения или обнаружения патологии, ассоциированной с абберантной экспрессией IL-1α.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
IL-1α представляет собой провоспалительный цитокин, который играет роль во многих различных активностях, включая воспаление, иммунные ответы, опухолевые метастазы и кроветворение. IgG аутоантитела против (IL-1α) возникают естественным путем в стандартной человеческой популяции и, как полагают, являются полезными при таких заболеваниях, как атеросклероз.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение основано на разработке полностью человеческих моноклональных антител (mAbs), которые включают (1) антиген-связывающий вариабельный участок, который демонстрирует очень высокую аффинность связывания с человеческим IL-1α и (2) и константный участок, который является эффективным как при активации системы комплемента через связывание с C1q, так и при связывании с несколькими различными Fc-рецепторами. Описанные в данной заявке mAbs, специфичные к IL-1α, были получены посредством замещения константного участка человеческого IgG4 mAb, имеющего вариабельный участок, специфичный в отношении человеческого IL-1α, константным участком человеческого IgG1 mAb.
Соответственно, изобретение относится к очищенному человеческому IgG1 mAb, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, содержащему тяжелую цепь, ковалентно связанную с легкой цепью. Тяжелая цепь может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и легкая цепь может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11.
Изобретение также относится к набору выделенных нуклеиновых кислот, включающему первую нуклеиновую кислоту, кодирующую тяжелую цепь человеческого IgG1 mAb, которая специфически связывается с IL-1α, и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую легкую цепь человеческого IgG1 mAb, которая специфически связывается с человеческим IL-1α. Первая нуклеиновая кислота может кодировать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и вторая нуклеиновая кислота может кодировать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11. Первая нуклеиновая кислота может включать нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:10, и вторая нуклеиновая кислота может включать нуклеотидную последовательность SEQ ID NO:12.
В другом аспекте изобретение относится к экспрессирующему вектору, включающему нуклеиновую кислоту, кодирующую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9 или SEQ ID NO:11.
Другой аспект изобретения относится к выделенной клетке-хозяину (например, клетке млекопитающих, такой как клетка СНО), включающей набор выделенных нуклеиновых кислот, в том числе первую нуклеиновую кислоту, кодирующую тяжелую цепь человеческого IgG1 mAb, которая специфически связывается с IL-1α, и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую легкую цепь человеческого IgG1 mAb, которая специфически связывается с человеческим IL-1α. Тяжелая цепь может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и легкая цепь может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11.
Изобретение также относится к способу уничтожения клетки, экспрессирующей человеческий IL-1α. Этот способ может включать стадию приведения клетки в контакт с очищенным человеческим IgG1 mAb, которое специфически связывается с человеческим IL-1α.
Способ ингибирования миграции человеческой клетки через матрикс базальной мембраны также находится в рамках данного изобретения. Этот способ может включать стадию добавления очищенного mAb, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, к смеси, содержащей матрикс базальной мембраны и человеческую клетку.
Кроме того, в рамках изобретения предложен способ ингибирования IL-1α-индуцированного увеличения экспрессии ICAM-1 и/или Е-селектина на поверхности человеческой эндотелиальной клетки. Этот способ может включать стадию добавления очищенного mAb, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, к смеси, содержащей эндотелиальную клетку и IL-1α.
Изобретение дополнительно включает способ контролирования воспаления у субъекта-человека, предварительно подвергнутого стадиям получения от субъекта первого образца мононуклеарных клеток периферической крови в первый раз; приведения первого образца в контакт с очищенным mAb, которое специфически связывается с человеческим IL-1α; и определения в первом образце процента клеток, которые связываются с моноклональным Ab. Этот способ может включать стадии: (а) получение от субъекта второго образца мононуклеарных клеток периферической крови во второй раз; (б) приведение второго образца в контакт с очищенным mAb, которое специфически связывается с человеческим IL-1α; (в) определение во втором образце процента клеток, которые связываются с моноклональным Ab; и (г) сравнение процента клеток в первом образце, которые связываются с mAb, с процентом клеток во втором образце, которые связываются с mAb.
В вышеупомянутых способах очищенное mAb может представлять собой человеческое IgG1 mAb, включающее тяжелую цепь, ковалентно связанную с легкой цепью, например, где тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и легкая цепь содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:11.
Другой способ в рамках изобретения включает стадии: (а) обогащения биологического образца, полученного от субъекта-человека с использованием фильтра для разделения молекул в соответствии с молекулярной массой на первую фракцию, содержащую интактный IgG в комплексе с IL-1α, и вторую фракцию, содержащую молекулы менее 100 кДа; и (б) определения количества IL-1α в первой фракции.
Еще один способ в рамках изобретения включает стадии: (а) обогащение образца плазмы, полученной от субъекта-человека с использованием фильтра, который разделяет молекулы в соответствии с молекулярной массой на первую фракцию, включающую интактный IgG в комплексе с IL-1α, и вторую фракцию, включающую молекулы менее 100 кДа; (б) добавление первой фракции к субстрату, включающему иммобилизованные Abs против IgG человека в условиях, которые позволяют IgG в первой фракции специфически связываться с Abs против IgG человека, иммобилизованными на субстрате; (в) промывание субстрата для удаления из первой фракции вещества, которое не связывается специфически с имобилизованными Abs против IgG человека; (г) приведение субстрата, промытого на стадии (в), в контакт с Ab, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, в условиях, которые позволяют Ab, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, специфически связываться с любым человеческим IL-1α, связанными с указанным субстратом; (д) промывание субстрата для удаления любого Ab, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, который не связан с субстратом; и (е) определение количества Ab, которое специфически связывается с человеческим IL-1α, оставшегося связанным с субстратом после стадии (д).
Если не определено иное, то все технические термины, используемые в данной заявке, имеют такое же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Общепринятые определения биологических терминов можно найти в Rieger et а1., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition. Springer-Verlag: New York, 1991; и Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994.
Термин "специфически связанный", используемый в данной заявке, в случае полипептида (включая Abs) или рецептора, относится к реакции связывания, которая определяет присутствие белка или полипептида или рецептора в гетерогенной популяции белков или других биологических агентов. Таким образом, при заданных условиях (например, условиях иммуноанализа в случае Ab), специфический лиганд или Ab связывается со своей конкретной "мишенью" и не связывается в значительном количестве с другими белками, присутствующими в образце, или с другими белками, с которыми лиганд или Ab может вступить в контакт в организме. Как правило, первая молекула, которая "специфически связывается" со второй молекулой, имеет равновесную константу аффинности, которая больше чем примерно 105 (например, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 и 1012 или более) литров/моль для этой второй молекулы.
Когда речь идет о молекуле белка, такой как Ab, "очищенный" означает отделенный от компонентов, которые в природных условиях сопровождают такие молекулы. Как правило, Ab или белок являются очищенными, когда они по меньшей мере примерно на 10% (например, 9%, 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,9% и 100%), по массе, свободны от не-Ab белков или других, встречающихся в природе, органических молекул, с которым они естественным образом связаны. Чистота может быть измерена любым подходящим способом, например, посредством колоночной хроматографии, электрофореза в полиакриламидном геле или ВЭЖХ-анализа. Химически синтезированный белок или другой рекомбинантный белок, продуцируемый типом клетки, отличным от типа клетки, в котором он встречается в природе, является "очищенным".
Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным в данной заявке, могут быть использованы на практике и при тестировании настоящего изобретения, подходящие методы и вещества описаны ниже. Все публикации, упомянутые в данной заявке, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае противоречия, настоящее описание, включая определения, будет контролироваться. Кроме того, конкретные воплощения, описанные ниже, являются только иллюстративными и не предназначены быть ограничивающими.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение охватывает композиции и способы, относящиеся к полностью человеческим mAbs, которые включают (1) антиген-связывающий вариабельный участок, который демонстрирует очень высокую аффинность связывания с IL-1α и (2) константный участок, который является эффективным как при активации системы комплемента посредством связывания C1q, так и при связывании с несколькими разными Fc-рецепторами. Нижеописанные предпочтительные воплощения иллюстрируют применение этих композиций и способов. Однако из описания этих воплощений могут быть получены и/или применены на практике другие аспекты изобретения, основанные на описании, приведенном ниже.
В данной заявке описаны способы, включающие стандартные иммунологические и молекулярно-биологические методики. Иммунологические методы (например, анализы в отношении обнаружения и локализации комплексов антиген-Ab, иммуноприцепитация, иммуноблоттинг и тому подобное) широко известны в данной области техники и описаны в таких монографиях по методологии, как Current Protocols in Immunology, Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, New York. Методы молекулярной биологии подробно описаны в таких монографиях, как Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001 и Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York. Методы с Ab описаны в Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. Методы культивирования клеток, как правило, известны в данной области техники и подробно описаны в таких монографиях по методологии, как Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 4th edition, by R Ian Freshney, Wiley-Liss, Hoboken, N.J., 2000 и General Techniques of Cell Culture, by Maureen A Harrison and Ian F Rae, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1994. Способы очистки белков описаны в Guide to Protein Purification: Methods in Enzymology, Vol.182, Deutscher M P, ed., Academic Press, San Diego, Calif., 1990.
В одном аспекте изобретение относится к полностью человеческому mAb, которое включает (1) антиген-связывающий вариабельный участок, который демонстрирует очень высокую аффинность связывания с человеческим IL-1α, и (2) константный участок, который является эффективным как при активации системы комплемента посредством связывания C1q, так и при связывании с несколькими разными Fc-рецепторами. Человеческое Ab представляют собой предпочтительно IgG1. Ka Ab составляет предпочтительно по меньшей мере 1×109 M-1 или более (например, более чем 9×1010 М-1, 8×1010 M-1, 7×1010 M-1, 6×1010 M-1, 5×1010 M-1, 4×1010 M-1, 3×1010 М-1, 2×1010 M-1 или 1×1010 М-1).
Поскольку В-лимфоциты, которые экспрессируют Ig, специфичные в отношении человеческого IL-1α, появляются естественным образом у человеческих существ, в настоящее время предпочтительный способ увеличения mAbs заключается, во-первых, в выделении такого В-лимфоцита из субъекта с последующей его иммортализацией таким образом, чтобы он мог непрерывно реплицироваться в культуре. Субъекты, лишенные большого количества встречающихся в природе В-лимфоцитов, которые экспрессируют Ig, специфичный в отношении человеческого IL-1α, могут быть иммунизированы одним или более человеческими антигенами IL-1α для увеличения количества таких В-лимфоцитов. Человеческие mAbs получают посредством иммортализации клетки, секретирующей человеческое Ab (например, человеческой плазматической клетки). См., например, патент США №4,634,664.
В примерном способе один или более (например, 5, 10, 25, 50, 100, 1000 или более) субъектов-людей (например, субъектов, которым предварительно не вводили вакцину против человеческого IL-1α) подвергают скринингу на присутствие в их крови такого Ab, специфичного в отношении человеческого IL-1α. Те субъекты, которые экспрессируют желаемое Ab, затем могут быть использованы в качестве доноров В-лимфоцитов. В одном возможном способе периферическую кровь получают от донора-человека, который имеет В-лимфоциты, экспрессирующие Ab, специфичное к человеческому IL-1α. Такие В-лимфоциты затем выделяют из образца крови, например, посредством сортировки клеток (например, активированной флуоресценцией сортировки клеток, "FACS"; или сортировки клеток с помощью магнитных шариков) для выделения В-лимфоцитов, экспрессирующих Ig, специфичный в отношении человеческого IL-1α. Эти клетки затем могут быть иммортализованы посредством вирусной трансформации (например, с использованием EBV (вирус Эпштейна-Барр)) или путем слияния с другой иммортализованной клеткой, такой как человеческая миелома, в соответствии с известными способами. В-лимфоциты в пределах этой популяции, которая экспрессирует Ig, специфичный в отношении человеческого IL-1α, затем могут быть выделены способами ограничивающего разведения (например, клетки в лунках микротитрационного планшета, которые являются положительными в отношении Ig, специфичного в отношении человеческого IL-1α, выделяют и субкультивируют и процесс повторяют до тех пор, пока не выделят желаемую клональную линию). См., например, Goding, Monoclonal Abs: Principles and Practice, pp.59-103, Academic Press, 1986. Эти клональные клеточные линии, которые экспрессируют Ig, имеющий по меньшей мере наномолярные или пикомолярные аффинности связывания с человеческим IL-1α, являются предпочтительными. MAbs, секретируемые этими клональными клеточными линиями, могут быть очищены из культуральной среды или жидкости организма (например, асцитов) стандартными процедурами очистки Ig, такими как высаливание, эксклюзионная хроматография, ионообменное разделение и аффинная хроматография.
Хотя иммортализованные В-лимфоциты могут быть использованы в культурах in vitro для непосредственной продукции mAbs, в некоторых случаях может быть желательным использование гетерологичных экспрессирующих систем для продукции mAbs. См., например, способы, описанные в заявке на патент США №11/754,899. Например, гены, кодирующие mAb, специфичное в отношении человеческого IL-1α, могут быть клонированы и встроены в экспрессирующий вектор (например, экспрессирующий вектор на основе плазмиды) для экспрессии в гетерологичной клетке-хозяине (например, клетках СНО, клетках COS, клетках миеломы и клетках Е. coli). Поскольку Igs включают тяжелую (Н) и легкую (L) цепи в H2L2-конфигурации, гены, кодирующие каждую из них, могут быть отдельно выделены и экспрессированы в различных векторах.
Хотя обычно менее предпочтительно, в данном изобретении могут быть использованы химерные mAbs (например, "гуманизированные" mAbs), которые представляют собой антиген-связывающие молекулы, имеющие различные участки, происходящие из различных видов животных (например, вариабельный участок мышиного Ig, слитый с константным участком человеческого Ig). Такие химерные Abs могут быть получены способами, известными в данной области техники. Например, Morrison et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 81:6851, 1984; Neuberger et al., Nature, 312:604, 1984; Takeda et al., Nature, 314:452, 1984. Аналогично, Abs могут быть гуманизированы способами, известными в данной области техники. Например, моноклональные Abs с желаемой специфичностью связывания могут быть коммерчески гуманизированы или как описано в патентах США №№5,693,762; 5,530,101 или 5,585,089.
mAbs, описанные в данной заявке, могут быть созревшими в отношении аффинности для увеличения или иным образом изменения специфичности связывания посредством известных способов, таких как перестановка VH- и VL-доменов (Marks et al. Bio/Technology 10:779-783, 1992), случайный мутагенез гипервариабельных участков (HVRs) и/или каркасных остатков (Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813, 1994; Schier et al. Gene 169:147-155, 1995; Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004, 1995; Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9, 1995 и Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896, 1992. Варианты аминокислотных последовательностей Ab могут быть получены посредством внесения соответствующих изменений в нуклеотидную последовательность, кодирующую Ab. Кроме того, модификации последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих mAbs, могут быть изменены (например, без изменения аминокислотной последовательности mAb) для увеличения продукции mAb в некоторых экспрессирующих системах (например, удаление интрона и/или оптимизация кодонов для данной экспрессирующей системы). mAbs, описанные в данной заявке, также могут быть изменены путем конъюгации с другим белком (например, другим mAb) или небелковой молекулой. Например, mAb может быть конъюгировано с водорастворимым полимером, таким как полиэтиленгликоль или углеродная нанотрубка (См., например, Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:11600-11605, 2005). См. заявку на патент США №11/754,899.
Предпочтительно, для обеспечения высоких титров mAb, специфичного в отношении человеческого IL-1α, при введении субъекту с минимальными побочными эффектами, композиции mAb по изобретению являются по меньшей мере на 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,9 или более процентов по массе чистыми (исключая какие-либо эксципиенты). Композиции mAb по изобретению могут включать только один тип mAb (то есть один, производимый одной клональной линией В-лимфоцитов) или могут включать смесь двух или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более) различных типов mAbs. В дополнение к mAbs против человеческого IL-1α, композиции Ab по изобретению также могут включать другие mAbs, которые специфически связывают иные, чем человеческий IL-1α, антигены.
Для модификации или усиления их функции mAbs против человеческого IL-1α могут быть конъюгированы с другой молекулой, такой как цитотоксин или детектируемый маркер. mAb, специфичное в отношении человеческого IL-1α, может быть конъюгировано с одним или более цитотоксинами для более эффективного уничтожения клеток, экспрессирующих IL-1α. Цитотоксины для применения в изобретении могут представлять собой любой цитотоксический агент (например, молекулу, которая может убить клетку после контактирования с ней), который может быть конъюгирован с mAb, специфичным к человеческому IL-1α. Примеры цитотоксинов включают, без ограничения, радионуклиды (например, 35S, 14C, 32P, 125I, 131I, 90Y, 89Zr, 201Tl, 186Re, 188Re, 57Cu, 213Bi и 211At), конъюгированные радионуклиды и химиотерапевтические агенты. Другие примеры цитотоксинов включают, но не ограничиваются этим, антиметаболиты (например, 5-фторурацил (5-FU), метотрексат (МТХ), флударабин и т.д.), антимикротрубочковые агенты (например, винкристин, винбластин, колхицин, таксаны (такие как паклитаксел и доцетаксел) и т.д.), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан, бисхлорэтилнитрозомочевина (BCNU) и т.д.), платиновые агенты (например, цисплатин (также называемый cDDP), карбоплатин, оксалиплатин, JM-216, CI-973 и т.д.), антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин и т.д.), антибиотики (например, митомицин-С), ингибиторы топоизомераз (например, этопозид, тенипозид и камптотецин) или другие цитотоксические агенты, такие как рицин, дифтерийный токсин (DT), псевдомонадный экзотоксин (РЕ) А, РЕ40, абрин, сапорин, антивирусный белок лаконоса (pokeweed viral protein), бромистый этидий, глюкокортикоид, сибиреязвенный токсин и другие. См., например, патент США №5,932,188.
mAb, специфичное в отношении человеческого IL-1α, также может быть конъюгировано с детектируемым маркером. Используемые детектируемые маркеры в настоящем изобретении включают биотин или стрептавидин, магнитные шарики, флуоресцентные красители (например, флуоресцеинизотиоцианат, техасский красный, родамин, зеленый флуоресцентный белок и тому подобное), радиоактивные метки (например, 3H, 125I, 35S, 14C, 32Р, 111In, 97Ru, 67Ga, 68Ga, or 72As), рентгеноконтрастные вещества, такие как металлы для радиовизуализации, парамагнитные агенты для магнитно-резонансной визуализации, ферменты (например, пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза и другие, часто используемые в ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ)) и колориметрические метки, такие как коллоидное золото или цветное стекло или пластмассовые (например, полистирольные, полипропиленовые, латексные и т.д.) шарики. Способы определения таких меток хорошо известны специалистам в данной области техники. Таким образом, например, радиоактивные метки могут быть обнаружены с использованием фотопленки или сцинтилляционных счетчиков. Флуоресцентные маркеры также могут быть использованы и могут быть обнаружены с использованием фотодетектора для обнаружения испускаемого света. Ферментативные метки обычно обнаруживают путем обеспечения фермента субстратом и определения продукта реакции, возникающего в результате действия фермента на субстрат, а колориметрические метки определяют простой визуализацией цветной метки.
Настоящее изобретение также охватывает молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие полностью человеческие mAbs, специфичные в отношении человеческого IL-1α. Хотя одна и та же молекула нуклеиновой кислоты может кодировать как тяжелую, так и легкую цепи mAb, специфичного в отношении человеческого IL-1α, могут быть использованы также две разные молекулы нуклеиновой кислоты: одна, кодирующая тяжелую цепь, и другая, кодирующая легкую цепь. Аминокислотные последовательности трех IgG1 mAbs, специфичных в отношении человеческого IL-1α, представлены в данной заявке. См. SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9 и 11. Типичные молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие аминокислотные последовательности, также описаны в данной заявке. См. SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10 и 12. В рамках изобретения также может быть использована любая другая подходящая нуклеиновая кислота, которая кодирует аминокислотные последовательности двух описанных IgG1 mAbs или других mAbs.
Для продукции mAbs молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению могут быть включены в экспрессирующий вектор в ориентации, при которой такие молекулы нуклеиновой кислоты функциональным образом связаны с контролирующими экспрессию последовательностями, такими как транскрипционные и трансляционные контролирующие последовательности. Примеры экспрессирующих векторов включают векторы, происходящие из плазмид, и векторы, происходящие из вирусов, таких как аденовирусы, адено-ассоциированные вирусы и ретровирусы. Молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие легкую цепь и тяжелую цепь, могут быть включены в один вектор или разные векторы. Векторы по изобретению также могут включать регуляторные последовательности, такие как промоторы и/или энхансеры (См. патент США №5,168,062, патент США №4,510,245 и патент США №4,968,615), селектируемые маркеры или последовательности, кодирующие аффинные метки (для облегчения очистки), или детектируемый маркер.
Для продукции mAbs векторы по изобретению могут быть введены в подходящую клетку-хозяина, например, прокариотическую клетку, такую как бактериальная или, предпочтительно, эукариотическая клетка, такая как хозяйская клетка млекопитающих, растений или дрожжей. Примеры способов введения гетерологичных полинуклеотидов в клетки-хозяева включают использование вирусных векторов, электропорации, инкапсуляции полинуклеотида(ов) в липосомы, декстран-опосредованной трансфекции, преципитации фосфатом кальция, полибрен-опосредованной трансфекции, слияния протопластов, трансформации с помощью агробактерий, биолистической трансформации и прямой микроинъекции ДНК в ядро. Клеточные линии млекопитающих в настоящее время являются предпочтительными для экспрессии mAbs из векторов. Примеры хозяйских клеток млекопитающих включают клетки яичника китайского хомячка (СНО) (например, клеточная линия СНО DG44), клетки HeLa, клетки почки сирийского хомячка (BHK), клетки почки африканской зеленой мартышки (COS), клетки человеческой гепатоцеллюлярной карциномы (например, Нер G2), клетки NS0, клетки SP2, клетки HEK-293Т, клетки 293 Freestyle и клетки NIH-3T3. mAbs по изобретению также можно экспрессировать в трансгенных животных или растениях. См., например, патенты США №№5,827,690; 5,756,687; 5,750,172; 5,741,957; 6,046,037; и 5,959,177.
В изобретении предложен способ определения клетки, экспрессирующей человеческий IL-1α, в образце посредством приведения указанной клетки в контакт с mAb, специфичным в отношении человеческого IL-1α, и обнаружения mAb, связанного с указанной клеткой. В изобретении также предложен способ уничтожения клетки, экспрессирующей человеческий IL-1α, посредством приведения указанной клетки в контакт с mAb, специфичным в отношении человеческого IL-1α. Такое уничтожение может быть осуществлено посредством комплемент-опосредованного уничтожения, антитело-зависимой, клеточно-опосредованной цитотоксичности или антитело-опосредованной доставки цитотоксина. Показали, что Abs, описанные в данной заявке, являются полезными для других способов. Например, МАВр1 снижали IL-1α-индуцированный ICAM1 и экспрессию Е-селектина на эндотелиальных клетках. Также показали, что МАВр1 используют в иммуноанализах для выявления и количественного определения IL-1α в биологическом образце.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Клонирование анти-hIL-1α IgG1 и каппа-цепей
Последовательности вариабельного участка тяжелой цепи (V-HC) и вариабельного участка легкой цепи (V-LC) были синтезированы с гена с использованием информации об аминокислотной последовательности, представленной в патенте США №5,959,085. V-HC амплифицировали с помощью ПЦР, внедряя Hindlll/Clal-сайты перед стартовым кодоном ATG и Nhel-сайт на 3'-конце. Константный участок IgG1 зародышевой линии человека (включая экзоны и интроны) амплифицировали с помощью ПЦР, модифицируя два 5'-триплета, кодирующих первые две аминокислоты Ala-Ser в Nhel-сайте, и внедряя BamHI-сайт на 3'-конце. Аминокислотная последовательность константного участка IgG1 зародышевой линии человека соответствовала Swiss-Prot вход Р01857, за исключением K171Q и V261L обмена. V-HC и константную последовательность IgG1-НС дотировали с использованием Nhel-сайта и клонировали в pcDNA3 с использованием Hindlll- и BamHl-сайтов.
>hIL-1a-IgG1-HC
>hIL-1a-IgG1-HC
V-LC амплифицировали с помощью ПЦР, внедряя Hindlll/Clal-сайты перед стартовым кодоном ATG и BsiWI-сайт на 3'-конце. Человеческую константную последовательность каппа-LC амплифицировали с помощью ПЦР, внедряя 5' BsiWI-сайт, кодирующий дополнительный Arg и первые аминокислоты Thr, и BamHI-сайт на 3'-конце. Человеческая константная аминокислотная последовательность каппа-LC соответствовала Swiss-Prot вход Р01834. V-HC и константную последовательность каппа-LC лидировали с использованием BsiWI-сайта и клонировали в pcDNA3, используя HindIII и BamHI-сайты.
>hIL-1a-K-LC
>hIL-1a-K-LC
Пример 2 - Получение NATHMAB-hIL-1α IgG1 и каппа-цепи
Полную последовательность, кодирующую тяжелую цепь NATHMAB-hlL-1a/lgG1, синтезировали с использованием гена. Последовательность V-HC соответствовала аминокислотной последовательности, описанной в патенте США №5,959,085. Человеческая константная последовательность IgG1-НС соответствовала Swiss-Prot вход Р01857. Нуклеотидную последовательность подвергали оптимизации кодонов для экспрессии в клетках СНО. Последовательность Козака (gccacc) добавляли перед стартовым ATG.
>NATHMAB-hIL-1A-IGG1-НС
>NATHMAB-hIL-1A-IGG1-НС
Полную последовательность, кодирующую NATHMAB-hlL-1a/каппа-легкую цепь, синтезировали с использованием гена. Последовательность V-HC соответствовала аминокислотной последовательности, описанной в патенте США №5,959,085. Человеческая константная последовательность каппа-LC соответствовала Swiss-Prot вход Р01834. Нуклеотидную последовательность подвергали оптимизации ко донов для экспрессии в клетках СНО. Последовательность Козака (gccacc) добавляли перед ATG.
>NATHMAB-hIL-1A-K-LC
NATHMAB-hIL-1A-K-LC
Пример 3 - Экспрессия NATHMAB-IL1-а (субтип IgG1/k)
NATHMAB-IL-1α экспрессировали и выделяли с использованием метода временной трансфекции. Супернатант клеточной культуры или Ab, очищенное с помощью протеин G-аффинной колонки, подвергали дальнейшему анализу, как описано ниже. Клетки эмбриональной почки человека (HEK) 293Т культивировали в DMEM, содержащей 10% FCS, и подвергали временной трансфекции с использованием реагента jetPEI (Polyplus) согласно протоколу производителя. Клетки высевали на 10 см чашки (3×106 клеток на 10 см чашку) за 24 ч до трансфекции для достижения приблизительно 50%-ной плотности на момент трансфекции. Для трансфекции использовали 5 мкг pcDNA3-анти-hIL-1α-IgG1-HC и двукратный молярный избыток pcDNA3-анти-hIL-1α-каппа на чашку. После восстановления среду меняли на DMEM, содержащую 2% FCS (10 мл на чашку), и Ab собирали в течение 5-6 суток. Супернатант собирали, фильтровали, рН доводили до 7,5-8 и хранили при 4°С до следующего применения.
Часть супернатанта (250 мл) инкубировали с протеин G-сефарозой (GE Healthcare) в течение 3 ч при 4°С на вращающемся круге. Затем протеин G-сефарозу загружали в колонку самотечного типа и промывали PBS. Ab элюировали в 1 мл фракциях, используя 100 мМ глицин/150 мМ NaCl в 100 мкл Трис (рН 8), с последующим диализом в PBS, содержащем 10% глицерина. Концентрацию общего белка в каждой фракции измеряли с помощью набора для определения белка ВСА Protein Detection Kit (Pierce). Правильный размер тяжелых и легких цепей и собранного нативного Ab подтверждали с помощью SDS-PAGE (гель-электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия).
Супернатант, содержащий очищенное Ab NATHMAB-hIL-1α и Тритон Х-100 клеточные лизаты клеток-продуцентов НЕК 293Т, тестировали на связывание антигена в радиоиммунологическом анализе (RIA) с использованием 125I-hIL-1α. Связывание анализировали по поглощению белка G. Все образцы связывали 125I-hIL-1α с наибольшей активностью в элюате. Связывание очищенного NATHMAB-hIL-1α в концентрации 0,012% (полумаксимальная активность в RIA) с 125I-hIL-1α использовали для измерения коэффициента аффинности. Ka NATHMAB-hIL-1α в этих условиях составляла 3,03×1010 М-1. Расчет по результатам измерений выявил предполагаемую концентрацию приблизительно 30 мкг/мл активного анти-hIL-1α-IgG в очищенном элюате.
Нейтрализующую активность NATHMAB-hIL1α определяли в биоанализе с использованием мышиной сублинии EL4-6.1, которая продуцирует высокие уровни IL-2 при обработке мышиным или человеческим IL-1α (Zubler et а1., J. Immunol. 134:3662-3668, 1985). Указанные концентрации NATHMAB-hIL-1α (элюат) инкубировали в течение 30 мин при 37°C с различными концентрациями рекомбинантного hIL-1α (eBioscience) в конечном объеме 100 мкл/лунку в 96-луночном планшете для культивирования (плоскодонный). Каждую точку получали в трех повторах и в культуральной среде (DMEM, 5% FCS). В каждую лунку добавляли 100 мкл суспезии клеток EL4-6.1 (5×105 клеток/мл) в культуральной среде, содержащей 0,2 мкг/мл иономицина. После инкубации в течение 24 ч при 37°С в инкубаторе с 5% CO2 бесклеточные супернатанты собирали и анализировали в отношении концентраций IL-2 с помощью коммерчески доступного ELISA (R&D Systems). Результаты показали, что NATHMAB-IL-1α эффективно нейтрализовал hIL-1α-индуцированную секрецию IL-2 клетками EL-4.
Для тестирования нейтрализации мембраносвязанного hIL-1α использовали такой же анализ на основе клеток EL-4, как описано выше, со следующими модификациями. Различные концентрации NATHMAB-hIL-1α (элюат) инкубировали с различными количествами человеческих активированных моноцитов. Для получения моноцитов выделяли РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) из лейкоцитарной пленки с использованием центрифугирования в Ficoll-Paque. Моноцитам давали возможность прикрепиться в течение 1,5 ч при 37°С в RPMI к пластиковым чашкам. Непрекрепившиеся лимфоциты отмывали с получением почти чистой культуры моноцитов. Моноциты культивировали в RPMI, содержащей Gln, Pyr и 10% FCS, в течение 24 ч с LPS (липополисахарид) (1 мкг/мл) при 37°С в инкубаторе с 5% CO2. Клетки открепляли с помощью PBS/2 мМ EDTA, тщательно соскабливали с чашек и переносили в пробирки Falcon. Клетки дважды промывали PBS, ресуспендировали в PBS/1% PFA (параформальдегид) и фиксировали в течение 10 мин при 20°С. Клетки промывали глициновым буфером (150 мМ глицин, 75 мМ NaCl, pH 7,4), затем культуральной средой и подсчитывали. Результаты показали, что NATHMAB-hIL-1α эффективно нейтрализует секрецию IL-2 клетками EL-4, индуцированную мембраносвязанным hIL-1α. В эксперименте, подобном описанному выше, тестировали NATHMAB-hIL-1α в отношении нейтрализации мышиного IL-1α. Указанные количества NATHMAB-hIL-1α супернатанта инкубировали с рекомбинантным человеческим (ч) или мышиным (м) IL-1α (eBioscience). Супернатант, содержащий Ab, нейтрализовал человеческий, но не мышиный IL-1α.
Пример 4 - Ab-опосредованное уничтожение опухолевых клеток
Человеческие мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС), выделенные из лейкоцитной пленки стандартным способом с помощью Ficoll-Paque, инкубировали либо в RPMI-1640 CM, либо в RPMI-1640-CM, содержащей rhIL-2 (30 нг/мл, ebioscience) при 37°С и 5% CO2 в течение ночи и использовали в качестве эффекторных клеток (Е). Клетки ТНР1 использовали в качестве мишеней (Т). Анализ проводили в 96-луночных планшетах с каждой точкой в трех повторах. После инкубации 1×104 клеток-мишеней с различными концентрациями МАВр1 в течение 15 мин добавляли эффекторные клетки в соотношении ЕТ 25:1 и 50:1 к 1×104 мишеней и инкубировали в течение еще 4 часов. 75 мкл объема образца переносили в новый 96-луночный планшет и цитотоксичность определяли с использованием набора для определения цитотоксичности LDH (Roche) в соответствии с протоколом производителя. % специфического лизиса = (среднее экспериментальное высвобождение - среднее спонтанное высвобождение без антитела)×100/(среднее максимальное высвобождение из мишеней - среднее спонтанное высвобождение из мишеней) А. Необработанные РВМС использовали в качестве эффекторных клеток. Б. rhIL-2-обработанные РВМС использовали в качестве эффекторных клеток. В обоих случаях увеличение концентраций (1,25-20 мкг/мл) МАВр1 привело к увеличению гибели клеток-мишеней (вплоть до примерно 90%) при обоих соотношениях ЕТ.
Пример 5 - Последовательности mAb, специфичного к IL1α человека.
Полная последовательность, кодирующая другую человеческую анти-hIL-1αIgG1/каппа-легкую цепь, специфичную в отношении человеческого IL1α (MABp1), синтезировали и экспрессировали, как описано выше. В нуклеиновые кислоты, кодирующие тяжелые и легкие цепи, добавляли последовательность Козака (gccacc) перед стартовым ATG.
Тяжелая цепь
Легкая цепь
Пример 6 - Аффинность связывания МАВр1
Аффинность связывания очищенного МАВр1 определяли с помощью поверхностного плазменного резонанса (SPR) на приборе BIAcore 2000 (GE Health Sciences). Мышиное моноклональное Ab против IgG (Fc) человека ковалентно иммобилизовали на проточных кюветах сенсорного чипа СМ5 с использованием набора для захвата человеческого АЬ и набора для аминосочетания (GE Health Sciences). Как правило, достигают уровней иммобилизации в 8000-14000 RU (единиц резонанса). После иммобилизации мышиного Ab для захвата человеческого IgG (Fc) проводили три пусковых цикла с подвижным буфером HBS-EP (GE Health Sciences) и два пусковых цикла с МАВр1 для стабилизации поверхности СМ5 и для удаления любого нековалентно связанного Ab. Для анализа Ab MABp1 разводили в подвижном буфере HBS-EP до конечной концентрации 1 мкг/мл и иммобилизовали до 700 RU на одной проточной кювете сенсорного чипа СМ5. Свободный от носителя человеческий цитокин IL-1A (eBioscience, #34-8019) последовательно разбавляли в подвижном буфере HBS-EP в пределах тестируемого диапазона от 100 нМ до 0,05 нМ. Скорость потока составляла 30 мкл/мин. Данные о диссоциации для каждого разведения цитокина записывали в течение 15 минут. Поверхность СМ5 регенерировали после каждого цикла с помощью однократного введения 3 М MgCl2 в течение 25 секунд при скорости потока 30 мкл/мин. Программное обеспечение BiaEvaluation и модель связывания Лэнгмюра использовали для подгонки данных. Определили, что KD для MABp1 составляла менее 2,0×10-10 М.
Пример 7 - MABp1 ингибирует инвазию опухолевых клеток матрикс базальной мембраны.
Матригель (BD), матрикс базальной мембраны, оттаивали при 4°С в течение ночи и разбавляли (5 мг/мл до 1 мг/мл) бессывороточной холодной средой для культивирования клеток. 100 мкл разбавленного матригеля помещали в верхние камеры 24-луночного transwell (Costar) и transwell инкубировали при 37°С в течение по меньшей мере 4-5 ч для гелеобразования. Опухолевые клетки (MDA-MB-231 и ТНР-1) собирали из культуральных флаконов с помощью трипсин/ЭДТА, промывали культуральной средой и ресуспендировали в среде, содержащей 1% FBS, при плотности 1×106 клеток/мл. Желатинизированный матригель осторожно промывали теплой бессывороточной средой и в каждую лунку добавляли 100 мкл клеточной суспензии. Нижнюю камеру transwell заполняли 600 мкл культуральной среды и планшеты инкубировали при 37°С в течение 12-24 ч. Клетки, которые не инвазировали матригель, аккуратно соскребали с верхней части каждой вставочной лунки (transwell) ватным тампоном. Вставочные ячейки затем удаляли из 24-луночных планшетов и окрашивали кристаллическим фиолетовым после фиксации инвазивных клеток 70%-ным этанолом или метанолом. Инвазивные клетки подсчитывали под световым микроскопом. Процент клеток, инвазирующих матригель, значительно ингибировался в присутствии MABp1.
Пример 8 - MABp1 ингибирует увеличение экспрессии ICAM1 в эндотелиальных клетках.
Человеческие эндотелиальные клетки пупочной вены (HUVEC) (BD Biosciences) высевали на 24-луночных планшетах в концентрации 5×105 на лунку в 1 мл среды М-200, дополненной низкосывороточной ростовой добавкой (Invitrogen). Клеткам позволяли оседать в течение 3-4 часов. Среду удаляли и добавляли 1 мл свежей среды М-200 в лунку. MABp1 добавляли непосредственно к клеткам в концентрации 4,26 мкг/мл, совместно инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре и затем добавляли рекомбинатный человеческий IL-1α (rhIL1A, eBioscience) до конечной концентрации 40 пг/мл. В лунки с положительным контролем добавляли только IL-1α. Клетки HUVEC в отсутствие IL-1α или в отсутствие MABp1 служили в качестве отрицательных контролей. После 17-20 часов инкубации при 37°С, 5% СО2, клетки снимали с планшетов посредством неферментативной обработки в течение 20 минут с использованием реагента CellStripper (Cellgro Mediatech) и затем непосредственно анализировали на экспрессию CD54 (ICAM-1), используя стандартные протоколы проточной цитометрии. Окрашивающий буфер включал PBS в модификации Дульбекко с добавлением 2% инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сыворотки. РЕ-конъюгированное мышиное mAb против CD54 (ICAM-1) человека (eBioscience, клон НА58) или РЕ-конъюгированный мышиный изотипический контроль IgG1k (eBiocience, #12-4714) использовали в соответствии с инструкциями производителя для окрашивания клеток HUVEC в 100 мкл окрашивающего объема в течение 20 минут в темноте при комнатной температуре. Последовательно выполняли две промывки в окрашивающем буфере и затем образцы анализировали на проточном цитометре FACSCalibur (BD Biosciences). Среди нескольких независимых экспериментов (n=5) повышенную регуляцию молекул адгезии ICAM-1, индуцированную rhIL1A на поверхности клеток HUVEC, нейтрализовали с помощью MABp1 до базовых уровней, демонстрируемых нестимулированными клетками HUVEC.
Пример 9 - MABp1 блокирует увеличение экспрессии Е-селектина в эндотелиальных клетках.
Подобно его эффектам на индукцию ICAM-1, также наблюдали MABp1-опосредованную нейтрализацию индукции CD62E (Е-селектина) в клетках HUVEC. Этот эффект был наиболее выраженным, когда клетки HUVEC стимулировали не растворимым rhIL-1α, а мембранным IL-1α, заякоренным гликозил-фосфатидилинозитолом на поверхности клеток СНО DG44 (клетки GPI-IL1A). В этом эксперименте конфлюэнтные культуры клеток HUVEC в 6-луночных планшетах культивировали в течение ночи вместе с 5×106 клеток GPI-IL1A DG44 только в среде М-200, в присутствии 10 мкг/мл МАВр1 или в присутствии 10 мкг/мл изотипического контрольного Ab D5. Через 17-20 часов монослои HUVEC интенсивно промывали PBS в модификации Дульбекко, затем снимали посредством неферментативной обработки в течение 20 минут реагентом CellStripper (Cellgro Mediatech) и затем непосредственно анализировали на экспрессию CD62E (Е-селектина) с использованием стандартных протоколов проточной цитометрии. Окрашивающий буфер содержал PBS в модификации Дульбекко с добавлением 2% инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сыворотки. РЕ-конъюгированное мышиное mAb против CD62E человека (eBioscience, клон Р2Н3) или РЕ-конъюгированный мышиный изотипический контроль IgG1k (eBiocience, клон Р3) использовали в соответствии с инструкциями производителя для окрашивания клеток HUVEC в 100 мкл окрашивающего объема в течение 20 минут в темноте при комнатной температуре. Последовательно выполняли две промывки в окрашивающем буфере и затем образцы анализировали на проточном цитометре FACSCalibur (BD Biosciences). Повышенную экспрессию Е-селектина на поверхности клеток HUVEC, индуцированную мембранным GPI-IL-1α, нейтрализовали с помощью МАВр1 до базовых уровней, демонстрируемых нестимулированными клетками HUVEC.
Пример 10 - MRC-5 биологический анализ на активность МАВр1 (нейтрализация rhIL1A)
Клеточную линию MRC-5, происходящую из фибробластов легкого эмбриона человека, получали из коллекции АТСС (CCL-171). IL-1-нейтрализующую активность МАВр1 определяли путем измерения IL-1A-индуцированного высвобождения IL-6 из клеток MRC-5. Клетки MRC-5 высевали при плотности 5×103 на лунку в 96-луночном планшете в 100 мкл полной среды DMEM. Клетки культивировали в течение ночи при 37°С в увлажненном инкубаторе с 5% CO2. Конфлюэнтные клетки MRC-5 затем культивировали еще 24 часа с 20 пг/мл рекомбинантного человеческого IL-1А (rhIL1A, eBioscience) либо отдельно, либо в присутствии возрастающих концентраций MABp1. Клетки для отрицательного контроля не стимулировали посредством rhIL1A. Через 24 часа собирали супернатанты и анализировали высвобождение IL-6 с использованием набора для ELISA IL-6 от eBioscience. IC50, или концентрация MABp1, необходимая для ингибирования 50% максимального высвобождения IL-6, находилась в диапазоне 0,001-0,01 мкг/мл.
Пример 11 - MABp1 идентифицирует IL-1α+ клетки.
Обработанную гепарином натрия, анти-коагулированную цельную кровь аликвотировали по 100 мкл в полистироловые пробирки FACS. Образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут с 1 мг человеческого IgG (очищенный с помощью протеин-А) плюс 2 мл инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сыворотки для блокирования Fc-рецепторов. Затем к образцу добавляли первичные Abs: либо 1 мг Alexa-488-меченого MABp1, 1 мг FITC-меченого моноклонального Ab против мембранного IL1A человека (FAB200F, R&D Systems) или 1 мг мышиного изотипического контроля (IC002F, R&D Systems). Первичные Abs инкубировали с образцом в течение 30 минут при комнатной температуре в темноте. Эритроциты из образца затем лизировали (раствор BD Biosciences PharmLyse) при комнатной температуре в течение 15 минут, центрифугировали при 300×g в течение 5 минут и подвергали аспирации. Осадки образца промывали три раза 1 мл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (HBSS), содержащего 2% инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сыворотки. Образец ресуспендировали в 0,3 мл HBSS + 2% FBS и данные получали на проточном цитометре FACSCalibur и анализировали с использованием программного обеспечения CellQuest. Анализ человеческих РВМС методом проточной цитометрии с использованием MABp1 показал, что только 0,2% РВМС были положительными в отношении IL-1α.
Пример 12 - MABp1 для обнаружения и контролирования инфекций и воспаления.
Анализ методом проточной цитометрии (как в Примере 11) человеческих РВМС с использованием MABp1 показал увеличение в 3,6 раз процента РВМС, положительных в отношении IL-1α+, у субъекта с субклинической инфекцией по сравнению с нормальным контролем. Аналогично, у субъекта с воспаленным зубом мудрости увеличивался процент РВМС, положительных в отношении IL-1α+. Существенное уменьшение количества IL-1α+ РВМС наблюдали в течение от 14 до 45 суток после удаления зуба мудрости.
Пример 13 - Иммуноанализ для обнаружения и/или количественного определения IL-1α.
В целом, очень низкие уровни IL-1α присутствуют в плазме субъектов-людей. Поскольку эти уровни часто находятся за порогом обнаружения стандартными иммунологическими анализами, разработали ELISA с повышенной чувствительностью. В этом ELISA-анализе экзогенное анти-IL-1α Ab (например, МАВр1) может быть добавлено к тестируемому биологическому образцу (например, человеческой плазме) в условиях, которые позволяют Ab связываться с IL-1α в данном образце. Поскольку наблюдали, что практически весь IL-1α в образцах человеческой плазмы находится уже в связанном с эндогенными анти-IL-1α Ab состоянии, последняя стадия часто может быть пропущена. Образец с комплексами IL-1α-Ab затем наносят на фильтр (центрифужное устройство Amicon) с порогом отсечения молекулярной массы примерно 100 кДа для отделения комплексов IL-1α-Ab от молекул в образце с меньшим порогом отсечения молекулярной массы. В одном эксперименте это привело к 50-кратной концентрации. Обработанный образец (и его разведения) затем добавляли в лунки микротитрационного планшета, покрытые захватывающим Ab против IgG человека (2 мкг/мл мышинон против IgG человека, Fc-специфичное, Southern Biotech код продукта #9042-01). После предоставления времени, необходимого для связывания комплексов IL-1α-Ab в образце, лунки промывали для удаления несвязавшегося материала. Затем в лунки добавляли меченое вторичное Ab против IL-1α человека (0,2 мкг/мл биотин-конъюгированное моноклональное мышиное Ab против IL-1A человека, клон CRM6, eBioscience каталог # 13-7017). После предоставления времени для связывания IL-1α в лунках планшет промывали и определяли количество меченого Ab против IL-1α человека в каждой лунке, как показатель концентрации IL-1α в тестируемом образце.
Другие воплощения
Следует понимать, что хотя изобретение было описано в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, которое определено объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках следующей формулы изобретения.
Claims (7)
1. Клетка-хозяин, экспрессирующая человеческое IgG1 моноклональное антитело, которое специфически связывается с IL-1α, в которую введены выделенные нуклеиновые кислоты, содержащие первую нуклеиновую кислоту, кодирующую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.
2. Клетка-хозяин по п. 1, где выделенные нуклеиновые кислоты содержатся по меньшей мере в одном экспрессирующем векторе.
3. Клетка-хозяин по п. 1, представляющая собой клетку млекопитающих.
4. Клетка-хозяин по п. 3, представляющая собой клетку яичника китайского хомячка (СНО).
5. Клетка-хозяин, экспрессирующая человеческое IgG1 моноклональное антитело, которое специфически связывается с IL-1α, включающее (1) антиген-связывающий вариабельный участок, который демонстрирует аффинность связывания с человеческим IL-1α, и (2) константный участок, который является эффективным как при активации системы комплемента через связывание с C1q, так и при связывании с Fc-рецепторами, где антиген-связывающий вариабельный участок и константный участок моноклонального антитела содержатся в аминокислотных последовательностях SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 11.
6. Человеческое IgG1 моноклональное антитело, которое специфически связывается с IL-1α, содержащее аминокислотную последовательность иммуноглобулина, полученную экспрессией в клетке-хозяине млекопитающих первой нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и второй нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.
7. Человеческое IgG1 моноклональное антитело по п. 6, где клетка-хозяин млекопитающих представляет собой клетку яичника китайского хомячка (СНО).
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5758608P | 2008-05-30 | 2008-05-30 | |
| US61/057,586 | 2008-05-30 | ||
| US12139108P | 2008-12-10 | 2008-12-10 | |
| US61/121,391 | 2008-12-10 | ||
| US17835009P | 2009-05-14 | 2009-05-14 | |
| US61/178,350 | 2009-05-14 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010148904/10A Division RU2498998C2 (ru) | 2008-05-30 | 2009-06-01 | АНТИТЕЛА К ИНТЕРЛЕЙКИНУ-1α И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013138469A RU2013138469A (ru) | 2015-02-27 |
| RU2666915C2 true RU2666915C2 (ru) | 2018-09-13 |
Family
ID=41380314
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010148904/10A RU2498998C2 (ru) | 2008-05-30 | 2009-06-01 | АНТИТЕЛА К ИНТЕРЛЕЙКИНУ-1α И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
| RU2013138469A RU2666915C2 (ru) | 2008-05-30 | 2013-08-19 | Антитела к интерлейкину-1альфа и способы применения |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010148904/10A RU2498998C2 (ru) | 2008-05-30 | 2009-06-01 | АНТИТЕЛА К ИНТЕРЛЕЙКИНУ-1α И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US8034337B2 (ru) |
| EP (3) | EP3085773B1 (ru) |
| JP (5) | JP5670318B2 (ru) |
| KR (3) | KR20150127300A (ru) |
| CN (4) | CN103656638B (ru) |
| AU (1) | AU2009255670B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0909610B1 (ru) |
| CA (2) | CA3011485A1 (ru) |
| CO (1) | CO6351749A2 (ru) |
| DK (1) | DK2285409T3 (ru) |
| ES (2) | ES2576681T3 (ru) |
| HK (2) | HK1159481A1 (ru) |
| HU (1) | HUE029003T2 (ru) |
| IL (5) | IL209576A (ru) |
| MX (1) | MX2010012963A (ru) |
| MY (1) | MY154067A (ru) |
| NZ (1) | NZ590033A (ru) |
| PH (1) | PH12014501773A1 (ru) |
| PL (2) | PL2285409T3 (ru) |
| PT (1) | PT2285409T (ru) |
| RU (2) | RU2498998C2 (ru) |
| SI (1) | SI2285409T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009148575A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201009224B (ru) |
Families Citing this family (440)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070084897A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-04-19 | Shelton Frederick E Iv | Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism |
| US9060770B2 (en) | 2003-05-20 | 2015-06-23 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver |
| US11896225B2 (en) | 2004-07-28 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a pan |
| US8215531B2 (en) | 2004-07-28 | 2012-07-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser |
| JP5645361B2 (ja) * | 2005-08-02 | 2014-12-24 | エクスバイオテク インコーポレーティッド | ＩＬ−１α自己抗体を用いた血管障害の診断、処置、および予防 |
| US9237891B2 (en) | 2005-08-31 | 2016-01-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths |
| US7669746B2 (en) | 2005-08-31 | 2010-03-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights |
| US11246590B2 (en) | 2005-08-31 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights |
| US11484312B2 (en) | 2005-08-31 | 2022-11-01 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a staple driver arrangement |
| US7934630B2 (en) | 2005-08-31 | 2011-05-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights |
| US10159482B2 (en) | 2005-08-31 | 2018-12-25 | Ethicon Llc | Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights |
| US20070106317A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Shelton Frederick E Iv | Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments |
| US20110295295A1 (en) | 2006-01-31 | 2011-12-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical instrument having recording capabilities |
| US11224427B2 (en) | 2006-01-31 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system including a console and retraction assembly |
| US7753904B2 (en) | 2006-01-31 | 2010-07-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft |
| US20120292367A1 (en) | 2006-01-31 | 2012-11-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled end effector |
| US8186555B2 (en) | 2006-01-31 | 2012-05-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system |
| US11793518B2 (en) | 2006-01-31 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements |
| US8708213B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-04-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having a feedback system |
| US7845537B2 (en) | 2006-01-31 | 2010-12-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having recording capabilities |
| US11278279B2 (en) | 2006-01-31 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
| US8820603B2 (en) | 2006-01-31 | 2014-09-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Accessing data stored in a memory of a surgical instrument |
| US20110024477A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-02-03 | Hall Steven G | Driven Surgical Stapler Improvements |
| US8992422B2 (en) | 2006-03-23 | 2015-03-31 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled endoscopic accessory channel |
| CN101448528A (zh) * | 2006-05-15 | 2009-06-03 | 埃克斯生物科技公司 | 白细胞介素-1α免疫诱导预防动脉粥样硬化的自身抗体 |
| US20110008282A1 (en) * | 2006-05-15 | 2011-01-13 | Xbiotech, Inc. | IL-1alpha immunization induces autoantibodies protective against atherosclerosis |
| ES2374845T3 (es) * | 2006-05-22 | 2012-02-22 | Xbiotech, Inc | Tratamiento de cáncer con anticuerpos anti-il-1. |
| US8322455B2 (en) | 2006-06-27 | 2012-12-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Manually driven surgical cutting and fastening instrument |
| US10568652B2 (en) | 2006-09-29 | 2020-02-25 | Ethicon Llc | Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same |
| US7665647B2 (en) | 2006-09-29 | 2010-02-23 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical cutting and stapling device with closure apparatus for limiting maximum tissue compression force |
| US8652120B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-02-18 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders |
| US8684253B2 (en) | 2007-01-10 | 2014-04-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor |
| US11291441B2 (en) | 2007-01-10 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor |
| US11039836B2 (en) | 2007-01-11 | 2021-06-22 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument |
| US20080169333A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Shelton Frederick E | Surgical stapler end effector with tapered distal end |
| US8727197B2 (en) | 2007-03-15 | 2014-05-20 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridge cavity configuration with cooperative surgical staple |
| US8893946B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-11-25 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Laparoscopic tissue thickness and clamp load measuring devices |
| US8931682B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-01-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments |
| US11564682B2 (en) | 2007-06-04 | 2023-01-31 | Cilag Gmbh International | Surgical stapler device |
| US7753245B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-07-13 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instruments |
| US11849941B2 (en) | 2007-06-29 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis |
| JP5410110B2 (ja) | 2008-02-14 | 2014-02-05 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド | Ｒｆ電極を有する外科用切断・固定器具 |
| US9179912B2 (en) | 2008-02-14 | 2015-11-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument |
| US8573465B2 (en) | 2008-02-14 | 2013-11-05 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems |
| US8758391B2 (en) | 2008-02-14 | 2014-06-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Interchangeable tools for surgical instruments |
| US7819298B2 (en) | 2008-02-14 | 2010-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand |
| US8636736B2 (en) | 2008-02-14 | 2014-01-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motorized surgical cutting and fastening instrument |
| US7866527B2 (en) | 2008-02-14 | 2011-01-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling apparatus with interlockable firing system |
| US11272927B2 (en) | 2008-02-15 | 2022-03-15 | Cilag Gmbh International | Layer arrangements for surgical staple cartridges |
| US10390823B2 (en) | 2008-02-15 | 2019-08-27 | Ethicon Llc | End effector comprising an adjunct |
| EP3085773B1 (en) * | 2008-05-30 | 2020-03-18 | XBiotech, Inc | Uses of il-1 alpha antibodies |
| EP2326347A4 (en) * | 2008-09-12 | 2013-03-06 | Xbiotech Inc | TARGETING PATHOGENIC MONOCYTES |
| US9386983B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-07-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Robotically-controlled motorized surgical instrument |
| US8210411B2 (en) | 2008-09-23 | 2012-07-03 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting instrument |
| US9005230B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-04-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motorized surgical instrument |
| US11648005B2 (en) | 2008-09-23 | 2023-05-16 | Cilag Gmbh International | Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector |
| US8608045B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-12-17 | Ethicon Endo-Sugery, Inc. | Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system |
| US8517239B2 (en) | 2009-02-05 | 2013-08-27 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver |
| US8444036B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-05-21 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor driven surgical fastener device with mechanisms for adjusting a tissue gap within the end effector |
| CA2751664A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Driven surgical stapler improvements |
| US8851354B2 (en) | 2009-12-24 | 2014-10-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness |
| US8220688B2 (en) | 2009-12-24 | 2012-07-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor-driven surgical cutting instrument with electric actuator directional control assembly |
| KR101539684B1 (ko) | 2010-05-14 | 2015-07-27 | 애브비 인코포레이티드 | Ｉｌ－１ 결합 단백질 |
| DK2582391T3 (en) * | 2010-06-18 | 2019-01-21 | Xbiotech Inc | ARTHRITIS TREATMENT |
| US8783543B2 (en) | 2010-07-30 | 2014-07-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices |
| KR20160062200A (ko) * | 2010-08-23 | 2016-06-01 | 엑스바이오테크, 인크. | 종양성 질병들에 대한 치료 |
| AU2015271978B2 (en) * | 2010-08-23 | 2017-10-26 | Xbiotech Inc. | Treatment for neoplastic diseases |
| US11925354B2 (en) | 2010-09-30 | 2024-03-12 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof |
| US9592050B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-03-14 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | End effector comprising a distal tissue abutment member |
| US11298125B2 (en) | 2010-09-30 | 2022-04-12 | Cilag Gmbh International | Tissue stapler having a thickness compensator |
| US9517063B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-12-13 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Movable member for use with a tissue thickness compensator |
| US9629814B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-25 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces |
| US10945731B2 (en) | 2010-09-30 | 2021-03-16 | Ethicon Llc | Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion |
| US9320523B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-04-26 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator comprising tissue ingrowth features |
| US11812965B2 (en) | 2010-09-30 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Layer of material for a surgical end effector |
| US8864009B2 (en) | 2010-09-30 | 2014-10-21 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Tissue thickness compensator for a surgical stapler comprising an adjustable anvil |
| US9351730B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-05-31 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensator comprising channels |
| US9364233B2 (en) | 2010-09-30 | 2016-06-14 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Tissue thickness compensators for circular surgical staplers |
| US8695866B2 (en) | 2010-10-01 | 2014-04-15 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument having a power control circuit |
| KR102004554B1 (ko) * | 2011-04-01 | 2019-10-01 | 엑스바이오테크, 인크. | 피부과학적 병리의 치료 |
| US9724409B2 (en) * | 2011-04-01 | 2017-08-08 | Xbiotech, Inc. | Treatment of inflammatory skin disease |
| AU2012250197B2 (en) | 2011-04-29 | 2017-08-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof |
| US9072535B2 (en) | 2011-05-27 | 2015-07-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements |
| US11207064B2 (en) | 2011-05-27 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Automated end effector component reloading system for use with a robotic system |
| CN102296050B (zh) * | 2011-05-30 | 2013-04-03 | 苏州大学 | 抗人IL-1α单克隆抗体及其应用 |
| CA2842359A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Denovo Sciences | Cell capture system and method of use |
| US10466160B2 (en) | 2011-08-01 | 2019-11-05 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for retrieving and analyzing particles |
| CN103906536A (zh) * | 2011-09-23 | 2014-07-02 | 埃克斯生物科技公司 | 恶病质治疗 |
| US9044230B2 (en) | 2012-02-13 | 2015-06-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical cutting and fastening instrument with apparatus for determining cartridge and firing motion status |
| CN104334098B (zh) | 2012-03-28 | 2017-03-22 | 伊西康内外科公司 | 包括限定低压强环境的胶囊剂的组织厚度补偿件 |
| CN104321024B (zh) | 2012-03-28 | 2017-05-24 | 伊西康内外科公司 | 包括多个层的组织厚度补偿件 |
| CN104379068B (zh) | 2012-03-28 | 2017-09-22 | 伊西康内外科公司 | 包括组织厚度补偿件的保持器组件 |
| CN102636655B (zh) * | 2012-05-10 | 2014-07-23 | 苏州大学附属第一医院 | 一种荧光原位微量淋巴毒检测方法和试剂盒 |
| US9101358B2 (en) | 2012-06-15 | 2015-08-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Articulatable surgical instrument comprising a firing drive |
| US9282974B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-03-15 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Empty clip cartridge lockout |
| RU2636861C2 (ru) | 2012-06-28 | 2017-11-28 | Этикон Эндо-Серджери, Инк. | Блокировка пустой кассеты с клипсами |
| US11278284B2 (en) | 2012-06-28 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Rotary drive arrangements for surgical instruments |
| US20140001234A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Coupling arrangements for attaching surgical end effectors to drive systems therefor |
| US20140001231A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Firing system lockout arrangements for surgical instruments |
| US9289256B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-03-22 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces |
| BR112014032776B1 (pt) | 2012-06-28 | 2021-09-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico |
| US9204879B2 (en) | 2012-06-28 | 2015-12-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Flexible drive member |
| US9545441B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-17 | Xbiotech, Inc. | Treatment of diabetes |
| EP2903643A4 (en) * | 2012-10-04 | 2016-06-15 | Xbiotech Inc | TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISEASES |
| EP2904010A4 (en) * | 2012-10-04 | 2016-06-01 | Xbiotech Inc | TREATMENT OF VASCULAR DISEASES AND ASSOCIATED COMPLICATIONS |
| US9752181B2 (en) | 2013-01-26 | 2017-09-05 | Denovo Sciences, Inc. | System and method for capturing and analyzing cells |
| JP6345707B2 (ja) | 2013-03-01 | 2018-06-20 | エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ Ｅｎｄｏ−Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｉｎｃ． | ソフトストップを備えた外科用器具 |
| RU2672520C2 (ru) | 2013-03-01 | 2018-11-15 | Этикон Эндо-Серджери, Инк. | Шарнирно поворачиваемые хирургические инструменты с проводящими путями для передачи сигналов |
| US9888919B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-13 | Ethicon Llc | Method and system for operating a surgical instrument |
| US9629629B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-04-25 | Ethicon Endo-Surgey, LLC | Control systems for surgical instruments |
| US9814460B2 (en) | 2013-04-16 | 2017-11-14 | Ethicon Llc | Modular motor driven surgical instruments with status indication arrangements |
| BR112015026109B1 (pt) | 2013-04-16 | 2022-02-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Instrumento cirúrgico |
| US10391490B2 (en) | 2013-05-31 | 2019-08-27 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for isolating and analyzing cells |
| US9283054B2 (en) | 2013-08-23 | 2016-03-15 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Interactive displays |
| MX369362B (es) | 2013-08-23 | 2019-11-06 | Ethicon Endo Surgery Llc | Dispositivos de retraccion de miembros de disparo para instrumentos quirurgicos electricos. |
| US10278120B2 (en) * | 2014-01-16 | 2019-04-30 | Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University | Method for controlling small cell and apparatus for same |
| US9962161B2 (en) | 2014-02-12 | 2018-05-08 | Ethicon Llc | Deliverable surgical instrument |
| BR112016019387B1 (pt) | 2014-02-24 | 2022-11-29 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Sistema de instrumento cirúrgico e cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico de fixação |
| RU2556816C1 (ru) * | 2014-03-12 | 2015-07-20 | Открытое акционерное общество "Фармацевтический импорт, экспорт" (ОАО "Фармимэкс") | Штамм клеток яичников китайского хомячка - продуцент рекомбинантного антитела против фактора некроза опухоли альфа человека |
| US9826977B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-11-28 | Ethicon Llc | Sterilization verification circuit |
| US10004497B2 (en) | 2014-03-26 | 2018-06-26 | Ethicon Llc | Interface systems for use with surgical instruments |
| BR112016021943B1 (pt) | 2014-03-26 | 2022-06-14 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico |
| US10028761B2 (en) | 2014-03-26 | 2018-07-24 | Ethicon Llc | Feedback algorithms for manual bailout systems for surgical instruments |
| BR112016023698B1 (pt) | 2014-04-16 | 2022-07-26 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico |
| CN106456158B (zh) | 2014-04-16 | 2019-02-05 | 伊西康内外科有限责任公司 | 包括非一致紧固件的紧固件仓 |
| US9801628B2 (en) | 2014-09-26 | 2017-10-31 | Ethicon Llc | Surgical staple and driver arrangements for staple cartridges |
| US11517315B2 (en) | 2014-04-16 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Fastener cartridges including extensions having different configurations |
| BR112016023807B1 (pt) | 2014-04-16 | 2022-07-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Conjunto de cartucho de prendedores para uso com um instrumento cirúrgico |
| US20150297225A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fastener cartridges including extensions having different configurations |
| US9724094B2 (en) | 2014-09-05 | 2017-08-08 | Ethicon Llc | Adjunct with integrated sensors to quantify tissue compression |
| US11311294B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Powered medical device including measurement of closure state of jaws |
| BR112017004361B1 (pt) | 2014-09-05 | 2023-04-11 | Ethicon Llc | Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico |
| US10105142B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-10-23 | Ethicon Llc | Surgical stapler with plurality of cutting elements |
| BR112017005981B1 (pt) | 2014-09-26 | 2022-09-06 | Ethicon, Llc | Material de escora para uso com um cartucho de grampos cirúrgicos e cartucho de grampos cirúrgicos para uso com um instrumento cirúrgico |
| US11523821B2 (en) | 2014-09-26 | 2022-12-13 | Cilag Gmbh International | Method for creating a flexible staple line |
| US20160099559A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Continental Automotive Systems, Inc. | Overcurrent protection for an automotive instrument cluster |
| US10076325B2 (en) | 2014-10-13 | 2018-09-18 | Ethicon Llc | Surgical stapling apparatus comprising a tissue stop |
| US9924944B2 (en) | 2014-10-16 | 2018-03-27 | Ethicon Llc | Staple cartridge comprising an adjunct material |
| US10517594B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-12-31 | Ethicon Llc | Cartridge assemblies for surgical staplers |
| US11141153B2 (en) | 2014-10-29 | 2021-10-12 | Cilag Gmbh International | Staple cartridges comprising driver arrangements |
| US9844376B2 (en) | 2014-11-06 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Staple cartridge comprising a releasable adjunct material |
| US10736636B2 (en) | 2014-12-10 | 2020-08-11 | Ethicon Llc | Articulatable surgical instrument system |
| US9844374B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member |
| US10085748B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-10-02 | Ethicon Llc | Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors |
| US9943309B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-04-17 | Ethicon Llc | Surgical instruments with articulatable end effectors and movable firing beam support arrangements |
| US9844375B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Ethicon Llc | Drive arrangements for articulatable surgical instruments |
| US10188385B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-01-29 | Ethicon Llc | Surgical instrument system comprising lockable systems |
| US9987000B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-06-05 | Ethicon Llc | Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system |
| BR112017012996B1 (pt) | 2014-12-18 | 2022-11-08 | Ethicon Llc | Instrumento cirúrgico com uma bigorna que é seletivamente móvel sobre um eixo geométrico imóvel distinto em relação a um cartucho de grampos |
| US11154301B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-10-26 | Cilag Gmbh International | Modular stapling assembly |
| US10321907B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-06-18 | Ethicon Llc | System for monitoring whether a surgical instrument needs to be serviced |
| US10180463B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-01-15 | Ethicon Llc | Surgical apparatus configured to assess whether a performance parameter of the surgical apparatus is within an acceptable performance band |
| US10687806B2 (en) | 2015-03-06 | 2020-06-23 | Ethicon Llc | Adaptive tissue compression techniques to adjust closure rates for multiple tissue types |
| US10245033B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-04-02 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising a lockable battery housing |
| US10052044B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-08-21 | Ethicon Llc | Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures |
| US9924961B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-03-27 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Interactive feedback system for powered surgical instruments |
| JP2020121162A (ja) | 2015-03-06 | 2020-08-13 | エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ | 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価 |
| US9901342B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-02-27 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Signal and power communication system positioned on a rotatable shaft |
| US10617412B2 (en) | 2015-03-06 | 2020-04-14 | Ethicon Llc | System for detecting the mis-insertion of a staple cartridge into a surgical stapler |
| US9993248B2 (en) | 2015-03-06 | 2018-06-12 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Smart sensors with local signal processing |
| US9808246B2 (en) | 2015-03-06 | 2017-11-07 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method of operating a powered surgical instrument |
| US10441279B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-10-15 | Ethicon Llc | Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments |
| US10213201B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-02-26 | Ethicon Llc | Stapling end effector configured to compensate for an uneven gap between a first jaw and a second jaw |
| US11058425B2 (en) | 2015-08-17 | 2021-07-13 | Ethicon Llc | Implantable layers for a surgical instrument |
| US10327769B2 (en) | 2015-09-23 | 2019-06-25 | Ethicon Llc | Surgical stapler having motor control based on a drive system component |
| US10238386B2 (en) | 2015-09-23 | 2019-03-26 | Ethicon Llc | Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current |
| US10105139B2 (en) | 2015-09-23 | 2018-10-23 | Ethicon Llc | Surgical stapler having downstream current-based motor control |
| US10363036B2 (en) | 2015-09-23 | 2019-07-30 | Ethicon Llc | Surgical stapler having force-based motor control |
| US10299878B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-05-28 | Ethicon Llc | Implantable adjunct systems for determining adjunct skew |
| US10524788B2 (en) | 2015-09-30 | 2020-01-07 | Ethicon Llc | Compressible adjunct with attachment regions |
| US11890015B2 (en) | 2015-09-30 | 2024-02-06 | Cilag Gmbh International | Compressible adjunct with crossing spacer fibers |
| US10980539B2 (en) | 2015-09-30 | 2021-04-20 | Ethicon Llc | Implantable adjunct comprising bonded layers |
| US10736633B2 (en) | 2015-09-30 | 2020-08-11 | Ethicon Llc | Compressible adjunct with looping members |
| US10265068B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-04-23 | Ethicon Llc | Surgical instruments with separable motors and motor control circuits |
| US10292704B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-05-21 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments |
| US10368865B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-08-06 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
| CN105573555B (zh) * | 2016-01-28 | 2018-06-29 | 京东方科技集团股份有限公司 | 一种压力触控结构、触控显示面板、显示装置 |
| CN108882932B (zh) | 2016-02-09 | 2021-07-23 | 伊西康有限责任公司 | 具有非对称关节运动构造的外科器械 |
| US11213293B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-01-04 | Cilag Gmbh International | Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements |
| US10413291B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-09-17 | Ethicon Llc | Surgical instrument articulation mechanism with slotted secondary constraint |
| US10258331B2 (en) | 2016-02-12 | 2019-04-16 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
| US10448948B2 (en) | 2016-02-12 | 2019-10-22 | Ethicon Llc | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
| US11224426B2 (en) | 2016-02-12 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments |
| US10617413B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-04-14 | Ethicon Llc | Closure system arrangements for surgical cutting and stapling devices with separate and distinct firing shafts |
| US10413297B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-09-17 | Ethicon Llc | Surgical stapling system configured to apply annular rows of staples having different heights |
| US10492783B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-03 | Ethicon, Llc | Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion |
| US11179150B2 (en) | 2016-04-15 | 2021-11-23 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument |
| US10828028B2 (en) | 2016-04-15 | 2020-11-10 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion |
| US10426467B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-01 | Ethicon Llc | Surgical instrument with detection sensors |
| US10357247B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-07-23 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion |
| US10405859B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-09-10 | Ethicon Llc | Surgical instrument with adjustable stop/start control during a firing motion |
| US10456137B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-10-29 | Ethicon Llc | Staple formation detection mechanisms |
| US10335145B2 (en) | 2016-04-15 | 2019-07-02 | Ethicon Llc | Modular surgical instrument with configurable operating mode |
| US11607239B2 (en) | 2016-04-15 | 2023-03-21 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument |
| US20170296173A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method for operating a surgical instrument |
| US11317917B2 (en) | 2016-04-18 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly |
| US10363037B2 (en) | 2016-04-18 | 2019-07-30 | Ethicon Llc | Surgical instrument system comprising a magnetic lockout |
| US20180168615A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument |
| US10758229B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-09-01 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising improved jaw control |
| US10588630B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-03-17 | Ethicon Llc | Surgical tool assemblies with closure stroke reduction features |
| BR112019011947A2 (pt) | 2016-12-21 | 2019-10-29 | Ethicon Llc | sistemas de grampeamento cirúrgico |
| US11090048B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft |
| CN110099619B (zh) | 2016-12-21 | 2022-07-15 | 爱惜康有限责任公司 | 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置 |
| US10426471B2 (en) | 2016-12-21 | 2019-10-01 | Ethicon Llc | Surgical instrument with multiple failure response modes |
| US10542982B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-28 | Ethicon Llc | Shaft assembly comprising first and second articulation lockouts |
| US10639035B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-05-05 | Ethicon Llc | Surgical stapling instruments and replaceable tool assemblies thereof |
| US20180168625A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical stapling instruments with smart staple cartridges |
| US10893864B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-01-19 | Ethicon | Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein |
| US20180168598A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Staple forming pocket arrangements comprising zoned forming surface grooves |
| US10695055B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-06-30 | Ethicon Llc | Firing assembly comprising a lockout |
| US11419606B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems |
| US11134942B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-10-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling instruments and staple-forming anvils |
| US10485543B2 (en) | 2016-12-21 | 2019-11-26 | Ethicon Llc | Anvil having a knife slot width |
| JP7010956B2 (ja) | 2016-12-21 | 2022-01-26 | エシコン エルエルシー | 組織をステープル留めする方法 |
| US10667810B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-06-02 | Ethicon Llc | Closure members with cam surface arrangements for surgical instruments with separate and distinct closure and firing systems |
| US20180168618A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical stapling systems |
| EP3582813A4 (en) | 2017-02-16 | 2020-12-30 | XBiotech, Inc | TREATMENT OF SUPPURATIVE HIDRADENITIS |
| USD879808S1 (en) | 2017-06-20 | 2020-03-31 | Ethicon Llc | Display panel with graphical user interface |
| US10624633B2 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-21 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
| US10646220B2 (en) | 2017-06-20 | 2020-05-12 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling displacement member velocity for a surgical instrument |
| US10888321B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-01-12 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling velocity of a displacement member of a surgical stapling and cutting instrument |
| US10779820B2 (en) | 2017-06-20 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument |
| US11071554B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-07-27 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements |
| US10327767B2 (en) | 2017-06-20 | 2019-06-25 | Ethicon Llc | Control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on angle of articulation |
| US10368864B2 (en) | 2017-06-20 | 2019-08-06 | Ethicon Llc | Systems and methods for controlling displaying motor velocity for a surgical instrument |
| US10307170B2 (en) | 2017-06-20 | 2019-06-04 | Ethicon Llc | Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
| US11090046B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument |
| US10881399B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-01-05 | Ethicon Llc | Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument |
| US11382638B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-07-12 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance |
| US11653914B2 (en) | 2017-06-20 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector |
| USD879809S1 (en) | 2017-06-20 | 2020-03-31 | Ethicon Llc | Display panel with changeable graphical user interface |
| US10813639B2 (en) | 2017-06-20 | 2020-10-27 | Ethicon Llc | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on system conditions |
| US10881396B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-01-05 | Ethicon Llc | Surgical instrument with variable duration trigger arrangement |
| USD890784S1 (en) | 2017-06-20 | 2020-07-21 | Ethicon Llc | Display panel with changeable graphical user interface |
| US10980537B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-04-20 | Ethicon Llc | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations |
| US11517325B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval |
| US10390841B2 (en) | 2017-06-20 | 2019-08-27 | Ethicon Llc | Control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on angle of articulation |
| US10772629B2 (en) | 2017-06-27 | 2020-09-15 | Ethicon Llc | Surgical anvil arrangements |
| US11324503B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical firing member arrangements |
| US10993716B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-05-04 | Ethicon Llc | Surgical anvil arrangements |
| US11141154B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-10-12 | Cilag Gmbh International | Surgical end effectors and anvils |
| US10856869B2 (en) | 2017-06-27 | 2020-12-08 | Ethicon Llc | Surgical anvil arrangements |
| US11266405B2 (en) | 2017-06-27 | 2022-03-08 | Cilag Gmbh International | Surgical anvil manufacturing methods |
| US11564686B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-01-31 | Cilag Gmbh International | Surgical shaft assemblies with flexible interfaces |
| USD854151S1 (en) | 2017-06-28 | 2019-07-16 | Ethicon Llc | Surgical instrument shaft |
| US10211586B2 (en) | 2017-06-28 | 2019-02-19 | Ethicon Llc | Surgical shaft assemblies with watertight housings |
| US11000279B2 (en) | 2017-06-28 | 2021-05-11 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising an articulation system ratio |
| USD906355S1 (en) | 2017-06-28 | 2020-12-29 | Ethicon Llc | Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument |
| US10765427B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-09-08 | Ethicon Llc | Method for articulating a surgical instrument |
| USD869655S1 (en) | 2017-06-28 | 2019-12-10 | Ethicon Llc | Surgical fastener cartridge |
| US10786253B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-09-29 | Ethicon Llc | Surgical end effectors with improved jaw aperture arrangements |
| US11246592B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame |
| US10716614B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-07-21 | Ethicon Llc | Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies with increased contact pressure |
| US11259805B2 (en) | 2017-06-28 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising firing member supports |
| EP3420947B1 (en) | 2017-06-28 | 2022-05-25 | Cilag GmbH International | Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers |
| US10903685B2 (en) | 2017-06-28 | 2021-01-26 | Ethicon Llc | Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels |
| USD851762S1 (en) | 2017-06-28 | 2019-06-18 | Ethicon Llc | Anvil |
| US10398434B2 (en) | 2017-06-29 | 2019-09-03 | Ethicon Llc | Closed loop velocity control of closure member for robotic surgical instrument |
| US10258418B2 (en) | 2017-06-29 | 2019-04-16 | Ethicon Llc | System for controlling articulation forces |
| US11007022B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-05-18 | Ethicon Llc | Closed loop velocity control techniques based on sensed tissue parameters for robotic surgical instrument |
| US10932772B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-03-02 | Ethicon Llc | Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument |
| US10898183B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-01-26 | Ethicon Llc | Robotic surgical instrument with closed loop feedback techniques for advancement of closure member during firing |
| US11974742B2 (en) | 2017-08-03 | 2024-05-07 | Cilag Gmbh International | Surgical system comprising an articulation bailout |
| US11944300B2 (en) | 2017-08-03 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical system bailout |
| US11304695B2 (en) | 2017-08-03 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical system shaft interconnection |
| US11471155B2 (en) | 2017-08-03 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Surgical system bailout |
| AU2018323449B2 (en) | 2017-08-29 | 2020-09-03 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System and method for isolating and analyzing cells |
| JP2019043215A (ja) | 2017-08-30 | 2019-03-22 | いすゞ自動車株式会社 | ステアリング装置 |
| USD907647S1 (en) | 2017-09-29 | 2021-01-12 | Ethicon Llc | Display screen or portion thereof with animated graphical user interface |
| US10796471B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-10-06 | Ethicon Llc | Systems and methods of displaying a knife position for a surgical instrument |
| US10743872B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-08-18 | Ethicon Llc | System and methods for controlling a display of a surgical instrument |
| USD907648S1 (en) | 2017-09-29 | 2021-01-12 | Ethicon Llc | Display screen or portion thereof with animated graphical user interface |
| US10729501B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-08-04 | Ethicon Llc | Systems and methods for language selection of a surgical instrument |
| US10765429B2 (en) | 2017-09-29 | 2020-09-08 | Ethicon Llc | Systems and methods for providing alerts according to the operational state of a surgical instrument |
| USD917500S1 (en) | 2017-09-29 | 2021-04-27 | Ethicon Llc | Display screen or portion thereof with graphical user interface |
| US11399829B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument |
| US11090075B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Articulation features for surgical end effector |
| US11134944B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-10-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapler knife motion controls |
| US10779903B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Positive shaft rotation lock activated by jaw closure |
| US10842490B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-11-24 | Ethicon Llc | Cartridge body design with force reduction based on firing completion |
| US10779825B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Adapters with end effector position sensing and control arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments |
| US10779826B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Methods of operating surgical end effectors |
| US10743875B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-08-18 | Ethicon Llc | Surgical end effectors with jaw stiffener arrangements configured to permit monitoring of firing member |
| US11071543B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-07-27 | Cilag Gmbh International | Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges |
| US11033267B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-06-15 | Ethicon Llc | Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument |
| US10687813B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-06-23 | Ethicon Llc | Adapters with firing stroke sensing arrangements for use in connection with electromechanical surgical instruments |
| US10869666B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-12-22 | Ethicon Llc | Adapters with control systems for controlling multiple motors of an electromechanical surgical instrument |
| US11006955B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-05-18 | Ethicon Llc | End effectors with positive jaw opening features for use with adapters for electromechanical surgical instruments |
| US10828033B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-11-10 | Ethicon Llc | Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto |
| US10743874B2 (en) | 2017-12-15 | 2020-08-18 | Ethicon Llc | Sealed adapters for use with electromechanical surgical instruments |
| US11197670B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-12-14 | Cilag Gmbh International | Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed |
| US10966718B2 (en) | 2017-12-15 | 2021-04-06 | Ethicon Llc | Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments |
| US11020112B2 (en) | 2017-12-19 | 2021-06-01 | Ethicon Llc | Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces |
| US10835330B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-11-17 | Ethicon Llc | Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly |
| USD910847S1 (en) | 2017-12-19 | 2021-02-16 | Ethicon Llc | Surgical instrument assembly |
| US10729509B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-08-04 | Ethicon Llc | Surgical instrument comprising closure and firing locking mechanism |
| US10716565B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-07-21 | Ethicon Llc | Surgical instruments with dual articulation drivers |
| US11045270B2 (en) | 2017-12-19 | 2021-06-29 | Cilag Gmbh International | Robotic attachment comprising exterior drive actuator |
| US11076853B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-08-03 | Cilag Gmbh International | Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument |
| US10682134B2 (en) | 2017-12-21 | 2020-06-16 | Ethicon Llc | Continuous use self-propelled stapling instrument |
| US11129680B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-09-28 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a projector |
| US11311290B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an end effector dampener |
| WO2019209923A1 (en) * | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Xbiotech, Inc. | Treatment of atopic dermatitis |
| US10975146B2 (en) | 2018-06-29 | 2021-04-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Interleukin-1 inhibition for combination treatment of pancreatic cancer |
| US10856870B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-12-08 | Ethicon Llc | Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments |
| US11207065B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Method for fabricating surgical stapler anvils |
| US11045192B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-06-29 | Cilag Gmbh International | Fabricating techniques for surgical stapler anvils |
| US11083458B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-08-10 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions |
| US10779821B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-09-22 | Ethicon Llc | Surgical stapler anvils with tissue stop features configured to avoid tissue pinch |
| US11253256B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements |
| US11039834B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-06-22 | Cilag Gmbh International | Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features |
| USD914878S1 (en) | 2018-08-20 | 2021-03-30 | Ethicon Llc | Surgical instrument anvil |
| US11291440B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Method for operating a powered articulatable surgical instrument |
| US10912559B2 (en) | 2018-08-20 | 2021-02-09 | Ethicon Llc | Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil |
| US10842492B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-11-24 | Ethicon Llc | Powered articulatable surgical instruments with clutching and locking arrangements for linking an articulation drive system to a firing drive system |
| US11324501B2 (en) | 2018-08-20 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling devices with improved closure members |
| TW202045206A (zh) | 2019-02-27 | 2020-12-16 | 美商健生生物科技公司 | 抗體調配物 |
| CA3131011A1 (en) | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-il-alpha antibody for the treatment of hidradenitis suppurativa |
| US11147553B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-10-19 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
| US11147551B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-10-19 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
| US11696761B2 (en) | 2019-03-25 | 2023-07-11 | Cilag Gmbh International | Firing drive arrangements for surgical systems |
| US11172929B2 (en) | 2019-03-25 | 2021-11-16 | Cilag Gmbh International | Articulation drive arrangements for surgical systems |
| US10633693B1 (en) | 2019-04-16 | 2020-04-28 | Celsee Diagnostics, Inc. | System and method for leakage control in a particle capture system |
| US11253254B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Shaft rotation actuator on a surgical instrument |
| US11903581B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Methods for stapling tissue using a surgical instrument |
| US11452528B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-27 | Cilag Gmbh International | Articulation actuators for a surgical instrument |
| US11648009B2 (en) | 2019-04-30 | 2023-05-16 | Cilag Gmbh International | Rotatable jaw tip for a surgical instrument |
| US11471157B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Articulation control mapping for a surgical instrument |
| US11432816B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-06 | Cilag Gmbh International | Articulation pin for a surgical instrument |
| US11426251B2 (en) | 2019-04-30 | 2022-08-30 | Cilag Gmbh International | Articulation directional lights on a surgical instrument |
| US11273439B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System and method for target material retrieval from microwells |
| CA3138881A1 (en) | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System and method for automated single cell processing |
| US11291451B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with battery compatibility verification functionality |
| US11638587B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-05-02 | Cilag Gmbh International | RFID identification systems for surgical instruments |
| US11259803B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having an information encryption protocol |
| US11224497B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-18 | Cilag Gmbh International | Surgical systems with multiple RFID tags |
| US11684434B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-06-27 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control |
| US11464601B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component |
| US11376098B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-07-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument system comprising an RFID system |
| US11771419B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-10-03 | Cilag Gmbh International | Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system |
| US11553971B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Surgical RFID assemblies for display and communication |
| US11246678B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-02-15 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling system having a frangible RFID tag |
| US11478241B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-10-25 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge including projections |
| US11497492B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-11-15 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument including an articulation lock |
| US11219455B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-01-11 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument including a lockout key |
| US11298127B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-12 | Cilag GmbH Interational | Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge |
| US11399837B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument |
| US11523822B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-12-13 | Cilag Gmbh International | Battery pack including a circuit interrupter |
| US11627959B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-04-18 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments including manual and powered system lockouts |
| US11350938B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-06-07 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor |
| US11426167B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-08-30 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly |
| US11660163B2 (en) | 2019-06-28 | 2023-05-30 | Cilag Gmbh International | Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters |
| US11051807B2 (en) | 2019-06-28 | 2021-07-06 | Cilag Gmbh International | Packaging assembly including a particulate trap |
| US11298132B2 (en) | 2019-06-28 | 2022-04-12 | Cilag GmbH Inlernational | Staple cartridge including a honeycomb extension |
| US11529137B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising driver retention members |
| US11844520B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-12-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising driver retention members |
| US11529139B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Motor driven surgical instrument |
| US11607219B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-03-21 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife |
| US11234698B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-02-01 | Cilag Gmbh International | Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout |
| US11701111B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-07-18 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical stapling instrument |
| US11464512B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a curved deck surface |
| US11559304B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism |
| US11576672B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-02-14 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw |
| US11446029B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-09-20 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface |
| US11931033B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-03-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a latch lockout |
| US11911032B2 (en) | 2019-12-19 | 2024-02-27 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a seating cam |
| US11291447B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems |
| US11504122B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-11-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a nested firing member |
| US11304696B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a powered articulation system |
| CN111471655B (zh) * | 2020-03-19 | 2023-07-07 | 湖州正熙医学检验实验室有限公司 | 抗人il12/23稳转细胞株及其构建方法和应用 |
| WO2021211924A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Janssen Biotech, Inc. | Treatment of atopic dermatitis |
| MX2022012967A (es) | 2020-04-16 | 2023-01-18 | Janssen Biotech Inc | Tratamiento de la hidradenitis supurativa. |
| USD967421S1 (en) | 2020-06-02 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| USD975850S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| USD966512S1 (en) | 2020-06-02 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| USD976401S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| USD974560S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-03 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| USD975278S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-10 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| USD975851S1 (en) | 2020-06-02 | 2023-01-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge |
| US20220031320A1 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with flexible firing member actuator constraint arrangements |
| CA3095676A1 (en) * | 2020-10-07 | 2022-04-07 | Xbiotech Inc. | True human antibody specific for interleukin 1 alpha (il-1a) |
| CA3095675A1 (en) * | 2020-10-07 | 2022-04-07 | Xbiotech Inc. | True human antibody specific for interleukin 1 alpha (il-1a) |
| CA3095740A1 (en) * | 2020-10-07 | 2022-04-07 | Xbiotech Inc. | True human antibody specific for interleukin alpha (il-1a) |
| CA3095679A1 (en) * | 2020-10-07 | 2022-04-07 | Xbiotech Inc. | True human antibody specific for interleuken 1 alpha (il-1a) |
| USD1013170S1 (en) | 2020-10-29 | 2024-01-30 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
| US11844518B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-12-19 | Cilag Gmbh International | Method for operating a surgical instrument |
| US11534259B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-12-27 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation indicator |
| US11617577B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-04-04 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable |
| US11779330B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-10-10 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a jaw alignment system |
| US11717289B2 (en) | 2020-10-29 | 2023-08-08 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable |
| US11896217B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an articulation lock |
| US11931025B2 (en) | 2020-10-29 | 2024-03-19 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock |
| USD980425S1 (en) | 2020-10-29 | 2023-03-07 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument assembly |
| US11452526B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-09-27 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system |
| US11517390B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-12-06 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a limited travel switch |
| US11744581B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment |
| US11890010B2 (en) | 2020-12-02 | 2024-02-06 | Cllag GmbH International | Dual-sided reinforced reload for surgical instruments |
| US11849943B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with cartridge release mechanisms |
| US11653915B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with sled location detection and adjustment features |
| US11944296B2 (en) | 2020-12-02 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with external connectors |
| US11627960B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-04-18 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections |
| US11653920B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier |
| US11678882B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-20 | Cilag Gmbh International | Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements |
| US11737751B2 (en) | 2020-12-02 | 2023-08-29 | Cilag Gmbh International | Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings |
| US11950777B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-04-09 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising an information access control system |
| US11751869B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-12 | Cilag Gmbh International | Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue |
| US11744583B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Distal communication array to tune frequency of RF systems |
| US11950779B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-04-09 | Cilag Gmbh International | Method of powering and communicating with a staple cartridge |
| US11812964B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a power management circuit |
| US11749877B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a signal antenna |
| US11730473B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-08-22 | Cilag Gmbh International | Monitoring of manufacturing life-cycle |
| US11696757B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-07-11 | Cilag Gmbh International | Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status |
| US11723657B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity |
| US11793514B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body |
| US11925349B2 (en) | 2021-02-26 | 2024-03-12 | Cilag Gmbh International | Adjustment to transfer parameters to improve available power |
| US11701113B2 (en) | 2021-02-26 | 2023-07-18 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna |
| US11717291B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-08 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression |
| US11826042B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism |
| US11759202B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-09-19 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising an implantable layer |
| US11826012B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack |
| US11737749B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-29 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling instrument comprising a retraction system |
| US11806011B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-11-07 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising tissue compression systems |
| US11723658B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-08-15 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge comprising a firing lockout |
| US11944336B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-04-02 | Cilag Gmbh International | Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments |
| US11896218B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Method of using a powered stapling device |
| US11849945B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member |
| US11903582B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Leveraging surfaces for cartridge installation |
| US11744603B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same |
| US11896219B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Mating features between drivers and underside of a cartridge deck |
| US11857183B2 (en) | 2021-03-24 | 2024-01-02 | Cilag Gmbh International | Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies |
| US11849944B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-26 | Cilag Gmbh International | Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws |
| US11786243B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke |
| US11832816B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-12-05 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples |
| US11786239B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features |
| US11793516B2 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam |
| US11826047B2 (en) | 2021-05-28 | 2023-11-28 | Cilag Gmbh International | Stapling instrument comprising jaw mounts |
| US11877745B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-01-23 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters |
| US11957337B2 (en) | 2021-10-18 | 2024-04-16 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces |
| US11937816B2 (en) | 2021-10-28 | 2024-03-26 | Cilag Gmbh International | Electrical lead arrangements for surgical instruments |
| WO2024065083A1 (zh) * | 2022-09-26 | 2024-04-04 | 成都优洛生物科技有限公司 | 一种非鼠类哺乳动物IL-1α抗体的体内药效检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5959085A (en) * | 1993-11-23 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
| WO2000055350A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Human cancer associated gene sequences and polypeptides |
| US20050054019A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-10 | Michaud Neil R. | Antibodies to c-Met |
Family Cites Families (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
| US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
| US5672347A (en) | 1984-07-05 | 1997-09-30 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor antagonists and their use |
| US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
| US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
| US4965198A (en) | 1985-12-24 | 1990-10-23 | Konica Corporation | Monoclonal antibody and method of manufacturing hybridoma producing the same |
| DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
| DK590387A (da) | 1986-11-13 | 1988-05-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Antistoffer mod interleukin-1 |
| US5034316A (en) | 1987-03-30 | 1991-07-23 | The Regents Of The University Of California | In vitro human monoclonal IgG rheumatoid factor autoantibody |
| US5750172A (en) | 1987-06-23 | 1998-05-12 | Pharming B.V. | Transgenic non human mammal milk |
| US4968607A (en) | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| US20040101528A1 (en) * | 1988-02-25 | 2004-05-27 | Dower Steven K. | Type I IL-1 receptors |
| FR2640146B1 (fr) | 1988-12-08 | 1993-12-24 | Commissariat A Energie Atomique | Anticorps monoclonaux anti-interleukines 1(alpha) et 1(beta), leur procede de production et applications desdits anticorps a la detection des interleukines 1(alpha) et 1(beta) et en therapeutique |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5407431A (en) | 1989-07-11 | 1995-04-18 | Med-Design Inc. | Intravenous catheter insertion device with retractable needle |
| US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
| US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
| GB9122820D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
| DE69327659T2 (de) | 1992-10-14 | 2000-09-21 | Nycomed Imaging As | Therapeutische und diagnostische bilderzeugungzusammensetzung und verfahren zur herstellung |
| PT614984E (pt) | 1993-03-05 | 2001-12-28 | Bayer Ag | Anticorpos humanos anti-tnf |
| JP3801196B2 (ja) | 1993-03-09 | 2006-07-26 | ジェンザイム・コーポレイション | 乳からの対象化合物の単離 |
| EP0659766A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-28 | Schering-Plough | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
| US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
| US6046037A (en) | 1994-12-30 | 2000-04-04 | Hiatt; Andrew C. | Method for producing immunoglobulins containing protection proteins in plants and their use |
| GB9509620D0 (en) | 1995-05-12 | 1995-07-05 | Nat Blood Authority | Transepithelial transport of molecular species |
| WO1997002479A2 (en) | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Yale University | Human monoclonal anti-tumor antibodies |
| US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
| SE9802402D0 (sv) | 1998-07-03 | 1998-07-03 | Karolinska Innovations Ab | Method of diagnosing cardiovascular disease and early atherosclerosis |
| US20030040617A9 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-27 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins and antibodies |
| CN101066997B (zh) * | 1999-03-25 | 2013-03-27 | 艾博特股份有限两合公司 | 结合人il-12的人抗体及其生产方法 |
| ATE316982T1 (de) * | 1999-08-09 | 2006-02-15 | Lexigen Pharm Corp | Mehrere zytokin-antikörper komplexen |
| DE19943790C2 (de) | 1999-09-13 | 2001-11-15 | Ericsson Telefon Ab L M | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung eines Synchronisationsfehlers in einem Netzwerkknoten |
| US6399857B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-06-04 | Paradigm Genetics, Inc. | Modified nucleotide sequence encoding a LexA DNA binding domain optimized for arabidopsis species |
| US6380129B1 (en) | 1999-11-02 | 2002-04-30 | Richard J. Kraemer | Enhanced materials for treatment of contamination |
| US20030232054A1 (en) | 2000-01-25 | 2003-12-18 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
| US20020131954A1 (en) | 2000-05-02 | 2002-09-19 | Tobinick Edward L. | Interleukin antagonists for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders |
| AU2007202323C1 (en) | 2000-06-29 | 2012-04-12 | Abbvie Inc. | Dual specificity antibodies and methods of making and using |
| US20040086507A1 (en) | 2000-10-19 | 2004-05-06 | Kenya Shitara | Antibody inhibiting vplf activity |
| US20030026806A1 (en) | 2000-10-27 | 2003-02-06 | Amgen Inc. | Antibodies and other selective IL-1 binding agents that allow binding to IL-1 receptor but not activation thereof |
| US7595378B2 (en) * | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
| AR036833A1 (es) * | 2001-10-18 | 2004-10-06 | Bayer Corp | Anticuerpos humanos que se unen a mn y tienen actividad neutralizante de la adhesion celular. |
| AU2002343609B2 (en) | 2001-11-16 | 2008-12-11 | Als Therapy Development Foundation, Inc. | Treatment of neurodegenerative disorders through the modulation of the polyamine pathway |
| AU2003208415B2 (en) * | 2002-02-14 | 2009-05-28 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
| JP4450644B2 (ja) | 2003-03-03 | 2010-04-14 | 日本化薬株式会社 | Ａｍｆ類を有効成分とする医薬製剤 |
| WO2004100987A2 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using il-1 antagonists to treat neointimal hyperplasia |
| US20070025961A1 (en) * | 2003-06-03 | 2007-02-01 | Kenzo Bamba | Composition for stabilizing survival of transplanted hematopoietic stem cell, kit for obtaining the composition, method of stabilizing survival of transplanted hematopoietic stem cell, human monoclonal antibody or human polyclonal antibody and method of producing the same, gene encoding human monoclonal antibody and transf |
| KR100493102B1 (ko) | 2003-06-30 | 2005-06-02 | 삼성전자주식회사 | 서브 하우징 스토퍼를 구비하는 휴대용 단말기의 힌지 장치 |
| US7799327B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-09-21 | Henry John Smith | Autoantibodies utilized as carrier agents for pharmaceutical compounds used in cancer treatment |
| US7105183B2 (en) | 2004-02-03 | 2006-09-12 | The Regents Of The University Of California | Chlorite in the treatment of neurodegenerative disease |
| WO2006001967A2 (en) | 2004-05-25 | 2006-01-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs in the treatment of cancer |
| US20050276807A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of acne |
| US7718674B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-05-18 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of relieving neuropathic pain with the S-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine |
| US8603483B2 (en) | 2004-12-09 | 2013-12-10 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-integrin immunoconjugates, methods and uses |
| JP5645361B2 (ja) | 2005-08-02 | 2014-12-24 | エクスバイオテク インコーポレーティッド | ＩＬ−１α自己抗体を用いた血管障害の診断、処置、および予防 |
| US20090215992A1 (en) | 2005-08-19 | 2009-08-27 | Chengbin Wu | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| WO2007039552A1 (en) | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Cytos Biotechnology Ag | Interleukin-1 conjugates and uses thereof |
| CA2635445A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | University Of Zurich | Methods for treating autoimmune or demyelinating diseases |
| WO2007120828A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Use of il-i antibodies for treating ophthalmic disorders |
| BRPI0710826A2 (pt) * | 2006-04-21 | 2011-08-23 | Novartis Ag | composições farmacêuticas de anticorpo anti-cd40 antagonista |
| CN101448528A (zh) | 2006-05-15 | 2009-06-03 | 埃克斯生物科技公司 | 白细胞介素-1α免疫诱导预防动脉粥样硬化的自身抗体 |
| ES2374845T3 (es) | 2006-05-22 | 2012-02-22 | Xbiotech, Inc | Tratamiento de cáncer con anticuerpos anti-il-1. |
| RS54163B1 (en) | 2006-05-30 | 2015-12-31 | Genentech Inc. | ANTI-CD22 ANTIBODIES, THEIR IMMUNCONJUGATES AND THEIR USE |
| JP5535633B2 (ja) * | 2006-09-29 | 2014-07-02 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 癌の診断および処置のための組成物および方法 |
| EP2114443A4 (en) | 2006-12-29 | 2011-08-10 | Abbott Lab | IL-1A / IL-1B ANTIBODY WITH DOUBLE SPECIFICITY |
| ES2763703T3 (es) | 2008-04-15 | 2020-05-29 | Sarcode Bioscience Inc | Antagonistas de LFA-1 tópicos utilizados en el tratamiento localizado de trastornos inmunes |
| EP3085773B1 (en) * | 2008-05-30 | 2020-03-18 | XBiotech, Inc | Uses of il-1 alpha antibodies |
| EP2326347A4 (en) | 2008-09-12 | 2013-03-06 | Xbiotech Inc | TARGETING PATHOGENIC MONOCYTES |
| KR20110110349A (ko) | 2009-01-29 | 2011-10-06 | 아보트 러보러터리즈 | Ｉｌ-1 결합 단백질 |
| CA2775402A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
| US9724409B2 (en) | 2011-04-01 | 2017-08-08 | Xbiotech, Inc. | Treatment of inflammatory skin disease |
-
2009
- 2009-06-01 EP EP16164746.6A patent/EP3085773B1/en active Active
- 2009-06-01 PT PT97587398T patent/PT2285409T/pt unknown
- 2009-06-01 CA CA3011485A patent/CA3011485A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-01 MY MYPI2010005659A patent/MY154067A/en unknown
- 2009-06-01 DK DK09758739.8T patent/DK2285409T3/en active
- 2009-06-01 ES ES09758739.8T patent/ES2576681T3/es active Active
- 2009-06-01 MX MX2010012963A patent/MX2010012963A/es active IP Right Grant
- 2009-06-01 PL PL09758739.8T patent/PL2285409T3/pl unknown
- 2009-06-01 CN CN201310556893.3A patent/CN103656638B/zh active Active
- 2009-06-01 RU RU2010148904/10A patent/RU2498998C2/ru active
- 2009-06-01 EP EP20156323.6A patent/EP3705135A1/en active Pending
- 2009-06-01 SI SI200931460A patent/SI2285409T1/sl unknown
- 2009-06-01 NZ NZ590033A patent/NZ590033A/en unknown
- 2009-06-01 PL PL16164746T patent/PL3085773T3/pl unknown
- 2009-06-01 AU AU2009255670A patent/AU2009255670B2/en active Active
- 2009-06-01 CA CA2726345A patent/CA2726345C/en active Active
- 2009-06-01 BR BRPI0909610-8A patent/BRPI0909610B1/pt active IP Right Grant
- 2009-06-01 KR KR1020157031363A patent/KR20150127300A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-01 KR KR1020167037032A patent/KR20170005166A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-01 US US12/455,458 patent/US8034337B2/en active Active
- 2009-06-01 CN CN2009801250336A patent/CN102112154B/zh active Active
- 2009-06-01 ES ES16164746T patent/ES2797126T3/es active Active
- 2009-06-01 WO PCT/US2009/003355 patent/WO2009148575A1/en active Application Filing
- 2009-06-01 HU HUE09758739A patent/HUE029003T2/en unknown
- 2009-06-01 KR KR1020107029639A patent/KR101567117B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-01 CN CN201810142794.3A patent/CN108578692B/zh active Active
- 2009-06-01 CN CN201610022556.XA patent/CN105467136B/zh active Active
- 2009-06-01 JP JP2011511656A patent/JP5670318B2/ja active Active
- 2009-06-01 EP EP09758739.8A patent/EP2285409B1/en active Active
-
2010
- 2010-11-25 IL IL209576A patent/IL209576A/en active IP Right Grant
- 2010-12-22 ZA ZA2010/09224A patent/ZA201009224B/en unknown
- 2010-12-23 CO CO10161740A patent/CO6351749A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-02 US US13/225,029 patent/US8962814B2/en active Active
- 2011-09-02 US US13/225,004 patent/US20120164665A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-02 US US13/224,913 patent/US8388969B2/en active Active
- 2011-09-02 US US13/224,975 patent/US20120021512A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-02 US US13/224,943 patent/US8388956B2/en active Active
- 2011-12-27 HK HK11113940.1A patent/HK1159481A1/xx unknown
- 2011-12-27 HK HK14105137.7A patent/HK1191865A1/zh unknown
-
2013
- 2013-02-08 US US13/762,453 patent/US8679489B2/en active Active
- 2013-02-14 US US13/767,292 patent/US8784817B2/en active Active
- 2013-02-17 IL IL224752A patent/IL224752A/en active IP Right Grant
- 2013-08-19 RU RU2013138469A patent/RU2666915C2/ru active
-
2014
- 2014-02-11 US US14/177,892 patent/US8956831B2/en active Active
- 2014-08-06 PH PH12014501773A patent/PH12014501773A1/en unknown
- 2014-10-02 IL IL234954A patent/IL234954B/en active IP Right Grant
- 2014-12-11 US US14/567,072 patent/US9181338B2/en active Active
- 2014-12-17 JP JP2014254716A patent/JP6133264B2/ja active Active
-
2015
- 2015-10-08 US US14/877,964 patent/US9840558B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-19 JP JP2017082461A patent/JP2017165743A/ja active Pending
- 2017-10-20 US US15/789,774 patent/US10899833B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-10 JP JP2019074562A patent/JP2019135250A/ja active Pending
- 2019-08-19 IL IL268776A patent/IL268776B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-22 JP JP2020089866A patent/JP6913209B2/ja active Active
- 2020-07-06 IL IL275881A patent/IL275881B/en unknown
-
2021
- 2021-01-21 US US17/154,137 patent/US20210171623A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-10-09 US US18/483,270 patent/US20240034781A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5959085A (en) * | 1993-11-23 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
| WO2000055350A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Human cancer associated gene sequences and polypeptides |
| US20050054019A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-10 | Michaud Neil R. | Antibodies to c-Met |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NIKI YASUO et al., "Membrane-associated IL-1 contributes to chronic synovitis and cartilage destruction in human IL-1α transgenic mice." The Journal of Immunology, 172(1): 577-584. * |
| СИМБИРЦЕВ А.С. "Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику." Медицинская иммунология, 2001, 3(3):431-438. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2666915C2 (ru) | Антитела к интерлейкину-1альфа и способы применения | |
| AU2012200775B2 (en) | IL-1alpha Abs and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210526 |
|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -PC4A- IN JOURNAL 15-2021 |