RU2642468C2 - Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила - Google Patents
Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2642468C2 RU2642468C2 RU2015133273A RU2015133273A RU2642468C2 RU 2642468 C2 RU2642468 C2 RU 2642468C2 RU 2015133273 A RU2015133273 A RU 2015133273A RU 2015133273 A RU2015133273 A RU 2015133273A RU 2642468 C2 RU2642468 C2 RU 2642468C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazole
- radical
- spiropentane
- dihydro
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила, заключающемуся во взаимодействии 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, получаемого нейтрализацией щелочным агентом соответствующей сернокислой соли 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, с 4-метилимидазол-5-карбальдегидом в водном растворе при нагревании, и окислением полученного продукта с помощью периодата натрия, с последующем выделением указанного нитронилнитроксильного радикала. Технический результат: разработан способ получения органического магнитоактивного соединения, которое может найти применение в качестве эффективного и малотоксичного контрастного реагента для МР-томографии живых организмов. 2 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения растворимого в воде и устойчивого в водном растворе, в том числе при нагревании, нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила, характеризующегося тем, что на первой стадии получают 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол путем конденсации 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, получаемого нейтрализацией щелочным агентом соответствующей сернокислой соли 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, с 4-метилимидазол-5-карбальдегидом в водном растворе при нагревании, и последующим окислением полученного продукта с помощью периодата натрия.
Способ позволяет получить данное соединение с высокой степенью чистоты.
Технический результат - возможность получения кинетически устойчивого нитронилнитроксильного радикала, растворимого в воде и устойчивого в водном растворе, в том числе при нагревании, который можно использовать в качестве контрастного агента для магнитно-резонансной томографии.
Изобретение относится к области органических магнитноактивных соединений и магнитно-резонансной томографии, а именно: нитронилнитроксильный радикал 2-имидазолинового ряда, 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксил, обладающий уникальным сочетанием полезных свойств - растворимостью в воде и кинетической устойчивостью в водном растворе, в том числе при нагревании до 80°С. Структурная формула соединения приведена ниже.
Данное соединение может найти применение в качестве эффективного и малотоксичного контрастного реагента для MP-томографии живых организмов, поскольку не содержит в своем составе переходных металлов. Оно может быть использовано при исследованиях in vivo, поскольку устойчиво при нагревании в водном растворе до 80°С, то есть может быть подвергнуто стерилизации перед введением в живой организм.
Исследователи активно изучают разнообразные возможности применения нитроксильных радикалов в биологии биохимии и медицине (современные монографии и обзоры: Likhtenshtein, G.I.; Jun Yamauchi, J.; Nakatsuji, S.; Smirnov, A.I.; Tamura, R. Nitroxides: Applications in Chemistry, Biomedicine, and Materials Science, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2008; Kokorin, A.I., Ed. Nitroxides: Theory, Experiment and Applications; InTech: Croatia, 2012; Likhtenshtein, G.I. IRJPAC, 2015, 8(1), 1; Article no.IRJPAC.2015.069). Одна из важнейших задач в области создания контрастных средств для MP-томографии заключается в исключении из медицинской практики широко используемых в настоящее время контрастных средств, содержащих металлы первого переходного ряда или редкоземельные металлы, за счет создания кинетически устойчивого водорастворимого чисто органического парамагнетика, способного менять релаксивность протонов молекул воды и тем самым регулировать контраст МР-изображений.
Описанные недавно водорастворимые органические парамагнетики на основе нитронилнитроксильных радикалов, перспективные для использования в качестве контрастных агентов, были синтезированы на основе вицинального тетраметилзамещенного бисгидроксиламина. Для них была продемонстрирована низкая токсичность и способность накапливаться в патологических очагах (ДАН, 2005, т. 404(2), с. 198-200; ДАН, 2007, т. 416(4), с. 493-495). Однако приведенные нитронилнитроксильные радикалы не обладали достаточной устойчивостью в водном растворе при нагревании и, следовательно, не могут быть подвергнуты необходимой процедуре термической стерилизации, и потому не могут быть использованы в качестве контрастных средств для MP-томографии живых организмов.
Представленный в данном патенте растворимый в воде и устойчивый в водном растворе, в том числе при нагревании до 80°С, органический парамагнетик 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксил решает задачу создания растворимого в воде парамагнетика органической природы, обладающего высокой кинетической устойчивостью в водных растворах, в том числе при нагревании.
Указанное полезное сочетание свойств, присущее нитронилнитроксильному радикалу 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксилу, обусловлено наличием в его молекуле спироциклических заместителей в положениях 4 и 5 имидазолинового цикла, находящихся в непосредственной близости от функциональных фрагментов, несущих неспаренный электрон. Данная модификация заместителей в 2-имидазолиновом цикле обеспечивает высокую кинетическую стабильность радикала, заключающуюся в том, что его можно выдерживать в водном растворе при температуре 40-80°С в течение 1 часа без разложения, а также кипятить без разложения в водном растворе при 100°С в течение 10 минут. Данные характеристики кинетической устойчивости соединения потенциально обеспечивают возможность термической стерилизации соединения перед введением его в живой организм.
Суть изобретения иллюстрируется приведенными ниже примерами экспериментальных данных.
Пример 1
Методика синтеза соединения. При комнатной температуре к раствору моногидрата сульфата 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила (0.150 г, 0.5 ммоль) в 3 мл воды прибавляют 4-метилимидазол-5-карбальдегид (0.125 г, 1.1 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 50°С, затем нейтрализуют сухим кислым карбонатом натрия (NaHCO3) до прекращения выделения газа. К получившейся смеси приливают 3 мл хлористого метилена (CH2Cl2) и присыпают 30 мг периодата натрия (NaIO4), после чего органическую фазу отделяют, водную фазу трижды обрабатывают порциями CH2Cl2 по 10 мл. Объединенные органические экстракты упаривают, растворяют в этилацетате, фильтруют через слой SiO2 размером 1.5 (диаметр) × 10 (высота) см и упаривают. Сухой остаток очищают перекристаллизацией из метанола, выдерживая маточный раствор при 4°С в течение 1-2 суток. Выход 0.025 г (17%), призматические кристаллы темно-синего цвета. Вычислено для C15H21N4O2, %: С, 62.3; Н, 7.2; N, 19.4. Найдено (%): С, 62.0; Н, 6.8; N, 19.1. Молекулярная структура нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила подтверждена рентгеноструктурным анализом, выполненным для его монокристалла. Эффективный магнитный момент соединения равен 1.73±0.01 магнетона Бора при 298 K.
Пример 2
Данные по растворимости радикала в воде при 25°С: растворимость 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила составляет 3.3±0.1 г/литр.
Пример 3
Исследование устойчивости 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила в водном растворе в обычных условиях и при нагревании.
а) Нитронилнитроксильный радикал не претерпевает изменений в водном растворе при хранении в обычных условиях в течение 3-х недель.
б) Для нитронилнитроксильного радикала не регистрируется следов разложения при термовыдержке в водном растворе при температуре 40-80°С в течение 1 часа.
в) Водный раствор радикала устойчив при кипячении при 100°С в течение 10 минут.
Claims (1)
- Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила, заключающийся во взаимодействии 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, получаемого нейтрализацией щелочным агентом соответствующей сернокислой соли 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, с 4-метилимидазол-5-карбальдегидом в водном растворе при нагревании, и окислением полученного продукта с помощью периодата натрия, с последующем выделением указанного нитронилнитроксильного радикала.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015133273A RU2642468C2 (ru) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015133273A RU2642468C2 (ru) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015133273A RU2015133273A (ru) | 2017-02-09 |
| RU2642468C2 true RU2642468C2 (ru) | 2018-01-25 |
Family
ID=58453544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015133273A RU2642468C2 (ru) | 2015-08-07 | 2015-08-07 | Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2642468C2 (ru) |
-
2015
- 2015-08-07 RU RU2015133273A patent/RU2642468C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| E.Fursova и др.: "Copper(II) complexes with imidazol-4-yl derivatives of 2-imidazoline nitroxides"; 22, 2003, стр.1957-1964. * |
| E.Fursova и др.: "Copper(II) complexes with imidazol-4-yl derivatives of 2-imidazoline nitroxides"; 22, 2003, стр.1957-1964. Овчаренко В.И. и др.: "Имидазол-4-ильные 2-имидазолиновые нитроксильные радикалы - новый класс перспективных контрастных средств для магнитно-резонансной томографии", Доклады Академии Наук, 404(2), 2005, стр.198-200. * |
| Овчаренко В.И. и др.: "Имидазол-4-ильные 2-имидазолиновые нитроксильные радикалы - новый класс перспективных контрастных средств для магнитно-резонансной томографии", Доклады Академии Наук, 404(2), 2005, стр.198-200. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015133273A (ru) | 2017-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA109774C2 (uk) | Кристалічні форми саксагліптину та процес його одержання (варіанти) | |
| Wang et al. | A novel colorimetric and near-infrared fluorescent probe for hydrogen peroxide imaging in vitro and in vivo | |
| WO2014111906A1 (en) | Bioluminescence imaging of small biomolecules | |
| AR076969A1 (es) | Un procedimiento para la preparacion de febuxostat | |
| RU2642468C2 (ru) | Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила | |
| RU2396077C1 (ru) | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Xiao et al. | Convenient synthesis of multivalent zinc (II)–dipicolylamine complexes for molecular recognition | |
| RU2017142996A (ru) | Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма | |
| KR102068727B1 (ko) | 신규한 구조를 갖는 화합물, 이를 포함하는 항염증제 및 기질 금속 단백질분해효소-9 억제제 | |
| CN102634224B (zh) | 一类4位n取代的蒽吡啶酮荧光染料、其制备方法及应用 | |
| CN109776379A (zh) | 一种可用于响应活细胞内和慢性伤口发展过程中pH变化的近红外荧光探针及其制备方法 | |
| JP2021528482A (ja) | オキサジン系化合物およびその使用 | |
| CN106220580B (zh) | 钆特酸葡胺的提纯方法 | |
| BR112016025287B1 (pt) | Processos e compostos intermediários para a preparação de um inibidor de pde10 | |
| RU2570202C1 (ru) | Способ получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов | |
| Karmakar et al. | Structural aspects and properties of salt and inclusion compounds of 8-hydroxyquinoline based amides | |
| KR102640178B1 (ko) | 화합물, 이를 포함하는 조성물, 상기 조성물을 포함하는 광감각제 및 미토콘드리아를 표적으로 하는 종양 진단 또는 치료용 조성물, 및 상기 종양 진단 또는 치료용 조성물을 이용한 광역학 치료방법 | |
| CN102408375B (zh) | 奥扎格雷钠化合物 | |
| ES2618800T3 (es) | Método para preparar derivados de feniloximetil-nitro-imidazol y uso de los mismos | |
| ES2593630T3 (es) | Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas | |
| CN101519387B (zh) | 一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料 | |
| RU2487129C1 (ru) | 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода | |
| Gupta et al. | Visible and NIR light photoactivatable o-hydroxycinnamate system for efficient drug release with fluorescence monitoring | |
| KR20240016676A (ko) | 화합물, 이를 포함한 조성물, 상기 조성물을 포함한 종양 진단 또는 치료용 조성물 및 상기 종양 진단 또는 치료용 조성물을 이용한 광역학 또는 초음파역학 치료방법 | |
| JP2008050295A (ja) | ジフェニルホスフィニル基をもつ新規直鎖型スピントラップ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20170622 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171220 |