CN101519387B - 一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料 - Google Patents
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Abstract
一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料，包括以下结构通式所示的吩噻嗪衍生物：
Description
一、技术领域
本发明涉及一种双光子生物显影材料及其制备方法，确切地说是一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料及其制备方法。
二、背景技术
具有大的双光子吸收截面的有机材料由于其在频率上转换激光器、光限幅、光动力学治疗、荧光共焦显微、三维光信息存储、三维微加工等方面的良好应用前景，激发了研究者们的极大兴趣。经过二十多年的发展，众多具有实用价值双光子吸收材料被发现，双光子吸收材料开始进入具有现实意义的实用化研究阶段。在双光子技术的诸多应用中，双光子共焦显微技术在生物显影方面的应用，倍受人们的关注。
1990年，Watt W.Webb等人首先报道利用双光子共焦显微技术进行生物细胞显影。研究表明，双光子共焦显微技术进行生物细胞显影比传统的共焦显微技术有着诸多优点，例如双光子生物显影材料所需的激发光波长长、能量小，对细胞损害小，激发光可以透过厚的细胞组织并实现在活体细胞内进行观察，可持续观察的时间长。目前，生物学家已成功的运用双光子共焦显微技术进行活体细胞的显影(R.H.Kohler，P.Schwille，W.W.Webb，M.R.Hanson，J.Cell Sci.2000，113，3921)及观察大脑切片中钙离子的活动(R.Yuste，W.Denk，Nature 1995，375，682)；癌症学家运用该技术进行活体新生毛细血管研究(M.Van Zandvoort，W.Engels，K.Douma，L.Beckers，M.O.Egbrink，M.Daemen，D.W.Slaaf，J.Vascular Research 2004，41，54)；免疫学家借此来研究淋巴细胞的交互作用(M.J.Miller，S.H.Wei，I.Parker，M.D.Cahalan，Science 2002，296，1869)及对胚胎进行监测(C.L.Phillips，L.J.Arend，A.J.Filson，D.J.Kojetin，J.L.Clendenon，S.Fang，K.W.Dunn，Am.J.Pathology 2001，158，49)。
与此同时，双光子生物显影材料的分子设计及制备也受到人们的广泛重视。例如：聚合物(A.Hayek，S.Ercelen，X.Zhang，et.al.，Bioconjugate Chem.2007，18，844)，有机小分子(H.M.Kim，M.S.Seo，M.J.An，et.al.，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，5167)，金属纳米粒子(N.J.Durr，T.Larson，D.K.Smith，et.al.，Nano Lett.2007，7，941)，配合物(A.Picot，A.D’Aléo，P.L.Baldeck，et.al，J.Am.Chem.Soc.2008，130，1532)等具有双光子效应的材料被合成并应用于生物显影领域。研究表明，优越的双光子生物显影材料必须具备以下一些特点：较大的双光子吸收截面，对细胞毒害小，较好的水溶性，对周围环境酸碱性的不敏感及较高的光稳定性等。
申请人曾就双光子生物显影材料和吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料为主题进行过文献检索，结果如下：
一、www.google.com网检索结果：(2006/3/15)
| 检索关键词 | 检索结果 |
| 专利双光子生物显影 | 无 |
| 专利吩噻嗪衍生物 | 8项，均无双光子生物显影材料的制备 |
| 吩噻嗪 | 44300项，均与双光子生物显影材料的制备无关 |
| 吩噻嗪衍生物 | 39200项，均与双光子生物显影材料的制备无关 |
| 双光子 | 14400项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| 生物显影材料 | 1300项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| 双光子生物显影材料 | 无 |
| 吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料 | 无 |
| phenothiazine | 32300项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| phenothiazine derivatives | 20200项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| biological imaging material | 32000项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| two-photon microscopy biologicalimaging material | 5370项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| phenothiazine derivativesbiological imaging material | 3070项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
| phenothiazine derivativestwo-photon microscopy forbiological application | 881项，均与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关 |
二、中国期刊网检索结果：
检索方式一：
篇名-吩噻嗪衍生物有14篇文献，与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关。
篇名-双光子生物显影材料无相关文献。
检索方式二：
全文-吩噻嗪衍生物有100篇文献，与吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料的制备无关。
全文-双光子生物显影材料无相关文献。
三、发明内容
本发明旨在提供一种新型的有机及无机双光子生物显影材料，所要解决的技术问题是以光电性能良好的吩噻嗪为母体，制备出新型的有机及无机双光子生物显影材料。
本发明所称的吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料有两类三种化合物，一类是有机双光子生物显影材料，即是吩噻嗪衍生物，有以下化学式：
式中，R为三氟甲基或苯基。为叙述方便，以下称R为苯基的衍生物为L1，R为三氟甲基的衍生物为L2。
另一类是无机双光子生物显影材料，是吩噻嗪衍生物与锌的配合物，有以下3和4所示的化学式：
本材料的制备方法，以吩噻嗪为起始原料，制备中间体(1)10-乙基吩噻嗪，然后由中间体(1)制备中间体(2)3，7-二乙酰基-10-乙基吩噻嗪，最后由中间体(2)合成目标产物。
1、中间体(1)的制备：将吩噻嗪溶于DMF中，在NaH作用下与溴乙烷反应，反应结束后将反应液倒入大量冰水中，抽滤得到白色固体即中间体10-乙基吩噻嗪(1)。
2、中间体(2)的制备：中间体(1)与AlCl3和乙酰氯在CH2Cl2中反应，室温下搅拌6小时，经水洗、干燥、过滤、浓缩和柱分离得到中间体3，7-二乙酰基-10-乙基吩噻嗪(2)。
3、目标化合物的制备：中间体(2)与叔丁醇钾在苯甲酸甲酯中反应8小时后，倒入饱和食盐水中，稀硫酸调pH至酸性，倒去水层，向有机层加入石油醚后，得到大量红色目标产物L1。中间体(2)与三氟乙酸乙酯、乙醇钠在乙醇中反应8小时后，倒入冰水中，稀硫酸调pH为酸性，抽滤得到大量红色固体L2。L1，L2与醋酸锌在吡啶中反应，过滤得大量黄色固体分别为目标产物3，4。
具体合成路线如下：
本发明的特点
1、本发明合成的新型吩噻嗪衍生物及其Zn(II)配合物是一类具有活体组织细胞双光子荧光显影特性的双光子吸收材料。与其它材料相比具有较大的双光子吸收截面，该类化合物具有激发能量低、波长长，穿透性强、光损伤小、无毒等特点，因此，对细胞无损伤，可用于活体细胞检测、癌症的早期诊断等，具有明显的应用价值。
2、与已报道的化合物相比，合成方法简单(室温反应)，且产率较高。
3、该类有机分子及配合物都具有较高的热稳定性，是理想的双光子生物显影材料。
四、附图说明
图1、图2、图3依次是吩噻嗪衍生物L1及其配合物3和4的X衍射晶体结构图。
图4、图5、图6和图7依次是吩噻嗪衍生物L1和L2及其配合物3和4双光子癌细胞显影测试结果图。
五、具体实施方式
以R为三氟甲基为例，非限定实施例叙述如下：
1、中间体(1)的制备
25mL DMF中加入3.60g NaH(0.15mol)常温搅拌下，缓慢滴加70mL含有9.90g吩噻嗪(0.05mol)的DMF溶液。滴加完1小时后，缓慢滴加6.54g溴乙烷(0.06mol)。6小时后，反应物倒入800mL冰水，过滤得大量白色固体10.56g，产率93％。即是中间体(1)10-乙基吩噻嗪。
2、中间体(2)的制备
在150mL三颈烧瓶中加入无水AlCl3(6.70g，0.05mol)和20mL CH2Cl2，室温下搅拌，氮气保护，乙酰氯(7.0mL，0.1mol)和50mL溶有中间体(1)(2.27g，0.01mol)的CH2Cl2依次滴加进三颈瓶。6小时后，反应物倒入500mL冰水中，CH2Cl2萃取3次，干燥，浓缩，柱层析分离得亮黄色产物中间体(2)1.04g，产率35％。
3、目标产物L2的合成：
金属钠(2.3g，0.1mol)加入60mL乙醇中，待钠反应完后，中间体(2)(1g，3.2mmol)加入到反应体系中，冰浴1小时后，加入10mL三氟乙酸乙酯。8小时后，反应液倒入500mL冰水中。稀硫酸调节pH为酸性，抽率得大量红色固体后用丙酮重结晶得到红色目标产物L20.97g，产率65％.
4、目标产物4的合成：
L20.03g(0.06mmol)和Zn(oAc)2·2H2O 0.03g(0.13mmol)加入到5mL吡啶中，常温搅拌30分钟后，过滤得大量黄色固体即为目标产物40.07g，产率95％。
5、由L1合成目标产物3与由L2合成目标产物4相同。
Claims (3)
1.一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料，其特征在于：本材料是以下结构通式所示的吩噻嗪衍生物：
式中，R同为三氟甲基或同为苯基。
2.一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料，其特征在于：本材料是以下结构通式所示的吩噻嗪衍生物与锌的配合物：
3.一种吩噻嗪衍生物双光子生物显影材料，其特征在于：本材料是以下结构通式所示的吩噻嗪衍生物与锌的配合物：
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