RU2625768C2 - Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы - Google Patents
Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625768C2 RU2625768C2 RU2013109415A RU2013109415A RU2625768C2 RU 2625768 C2 RU2625768 C2 RU 2625768C2 RU 2013109415 A RU2013109415 A RU 2013109415A RU 2013109415 A RU2013109415 A RU 2013109415A RU 2625768 C2 RU2625768 C2 RU 2625768C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fucose
- fucosylation
- group
- cells
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000008267 fucoses Chemical class 0.000 title claims abstract description 214
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 title claims abstract description 100
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 61
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 60
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- SQTFKIKSQNCWGJ-KCDKBNATSA-N (2s,3r,4r,5s)-2-fluoro-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](F)C=O SQTFKIKSQNCWGJ-KCDKBNATSA-N 0.000 claims description 51
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001323 aldoses Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 abstract description 17
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 98
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 91
- -1 alkynyl fucose Chemical compound 0.000 description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 81
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 54
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 50
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 36
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 27
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 26
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 16
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 11
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 10
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 6
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 5
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- LDBPPXLGVSSFMT-DGAVXFQQSA-N [(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-triacetyloxy-1-bromo-6-oxohexan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](CBr)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)C=O LDBPPXLGVSSFMT-DGAVXFQQSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 5
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 4
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101000622137 Homo sapiens P-selectin Proteins 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- GNURPWYJTHFZGS-DGAVXFQQSA-N [(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-triacetyloxy-1-fluoro-6-oxohexan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](CF)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)C=O GNURPWYJTHFZGS-DGAVXFQQSA-N 0.000 description 2
- NTLOBSRWQDCDRD-FXUDXRNXSA-N [(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-triacetyloxy-1,6-dioxooctan-2-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)C(CC)=O NTLOBSRWQDCDRD-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 2
- KXLBZMWHUUUWFT-YZJMRIMCSA-N acetic acid (2R,3R,4R,5S)-2-fluoro-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@](O)(F)C=O KXLBZMWHUUUWFT-YZJMRIMCSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- CMQZRJBJDCVIEY-JEOLMMCMSA-N alpha-L-Fucp-(1->3)-[beta-D-Galp-(1->4)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp-(1->4)-D-Glcp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@@H]3[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O[C@H](CO)[C@@H]2O)O)[C@@H]1NC(C)=O CMQZRJBJDCVIEY-JEOLMMCMSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- TVLSMEPJGATPGK-CGKOVJDHSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 TVLSMEPJGATPGK-CGKOVJDHSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N (2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-{[(2r,3r,4r,5r)-5-acetamido-1,2-dihydroxy-6-oxo-4-{[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexan-3-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydrox Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083651 3-galactosyl-N-acetylglucosaminide 4-alpha-L-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXHOBQTVYVWHA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonimidic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1N=S(O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CDXHOBQTVYVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001324 Adrenal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010044583 Bartonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008889 California Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008761 Choriomeningitis lymphocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 206010009344 Clonorchiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005235 Echovirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014584 Encephalitis california Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 201000005866 Exanthema Subitum Diseases 0.000 description 1
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016675 Filariasis lymphatic Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 108010045674 Fucose-1-phosphate guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710203794 GDP-fucose transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010062427 GDP-mannose 4,6-dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 108010020034 GDPfucose synthetase Proteins 0.000 description 1
- 102000002312 GDPmannose 4,6-dehydratase Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000008913 Hantavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 201000006219 Herpangina Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100040648 L-fucose kinase Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 201000009908 La Crosse encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002041 Loiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010067737 Lupus hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037263 Lymphatic filariasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029443 Nocardia Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010029444 Nocardiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010034681 Peritonitis pneumococcal Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010067781 Pharyngeal abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038717 Respiratory syncytial viral infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003801 Retropharyngeal Abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606723 Rickettsia akari Species 0.000 description 1
- 201000004282 Rickettsialpox Diseases 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 208000036485 Roseola Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 206010041896 St. Louis Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- RKSUHLIJOUXJRZ-RDBSUJKOSA-N [(2S,3R,4S)-3,4,5-triacetyloxy-5-methyl-1-oxohexan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H](C=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)OC(C)=O RKSUHLIJOUXJRZ-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- WEWHNNBUDQIXMI-FXUDXRNXSA-N [(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-triacetyloxy-5-methyl-1-oxoheptan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@](C)(CC)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)C=O WEWHNNBUDQIXMI-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-5-[[(2s,3r)-1-[2-[4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)butylcarbamoyl]-1,3-th Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCN=C(N)N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 201000007691 actinomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000037831 acute erythroleukemic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037832 acute lymphoblastic B-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003462 adenoid hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010021391 agglutinin-A Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003687 alizapride Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009361 ascariasis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010004145 bartonellosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N bleomycin B2 Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008167 cystoisosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N dolasetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CN=C21 CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 208000008576 dracunculiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 201000010582 ecthyma Diseases 0.000 description 1
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 208000005239 filarial elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 108010083136 fucokinase Proteins 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001671 galactoside 3-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001235 gentian violet Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029629 hantavirus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001419 lymphocytic choriomeningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 description 1
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- FRZJZRVZZNTMAW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(CO)=C1 FRZJZRVZZNTMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037931 necrotizing enteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 208000003692 opisthorchiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033794 paragonimiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 201000001369 pharyngoconjunctival fever Diseases 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N pipamazine Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008580 pipamazine Drugs 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030773 pneumonia caused by chlamydia Diseases 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N thioproperazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003397 thioproperazine Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для ингибирования фукозилирования белков у млекопитающего. Для этого указанному млекопитающему вводят эффективное количество аналога фукозы, выбранного из группы, состоящей из одной из следующих струпных формул (V) или (VI). Также предложена фармацевтическая композиция для ингибирования фукозилирования белков у млекопитающего. Группа изобретений обеспечивает ингибирование фукозилирования белков, в частности фукозилирование Е-селектина, что способствует подавлению аутоиммунитета. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 9 ил., 5 табл., 8 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 61/371116, поданной 5 августа 2010 г., раскрытие которой включено в данный документ для сведения.
Уровень техники
L-фукоза, также относящаяся к 6-дезокси-L-галактозе, представляет собой моносахарид, который является компонентом некоторых N- и О-связанных гликанов и гликолипидов у животных (см. Becker and Lowe, Glycobiology, 13:41R-51R, 2003). Как правило, фукоза добавляется в качестве концевых модификаций гликанов, включая гликаны, соединенные с антигенами группы крови, селектины и антитела. Фукоза может присоединяться к гликанам посредством α(1,2)-, α(1,3)-, α(1,4)- и α(1,6)-связей под действием специфических фукозилтрансфераз. Как правило, α(1,2)-фукозидные связи ассоциированы с антигенами группы Н-крови. α(1,3)- и α(1,4)-фукозидные связи ассоциированы с модификацией антигенов LewisX. α(1,6)-фукозидные связи ассоциированы с молекулами N-связанных GlcNAc, которые находятся на антителах.
Полагается, что фукозилирование белков играет роль в развитии млекопитающих. У мышей, гомозиготных по нацеленной мутации гена FX, имеют место многочисленные аномалии развития, включая летальный фенотип. Также сообщалось о пониженной рождаемости мышей от гетерозиготных гибридов (Becker et al., Mammalian Genome, 14:130-139, 2003). Было высказано предположение о том, что аберрантное фукозилирование ассоциировано с заболеваниями человека, включая положительную регуляцию сиалил-LewisX и сиалил-LewisY при раке. Эти гликаны являются лигандами молекул Е- и Р-селектина. Предполагается, что повышение уровня гликанов в сиалил-LewisX и сиалил-LewisY в раковых клетках приводит к усилению распространения метастазов за счет взаимодействия Е- и Р-селектинов в эндотелии. Гликаны с высокой степенью фукозилирования также были обнаружены у пациентов с ревматоидным артритом. Однако в настоящее время отсутствуют разрешенные для применения терапевтические подходы, нацеленные на степень фукозилирования белков.
Сущность изобретения
Способы и композиции, описанные в данном документе, частично основываются на неожиданных результатах, представленных в разделе «Примеры», показывающих, что у животных, которым ввели аналог фукозы, имеется пониженный уровень фукозилирования белков. Фукозилирование антител и других белков можно модулировать с использованием аналогов фукозы, описанных в данном документе.
В одном аспекте изобретение относится к способам и композициям для продукции in vivo дефукозилированных белков. У животных, таких как млекопитающие, которым ввели аналог фукозы (формул I, II, II, IV, V или VI), продуцируются белки, такие как поверхностные клеточные белки, имеющие пониженный уровень фукозилирования. Снижение фукозилирования оценивается относительно животных, не обработанных аналогами фукозы соответственно формул I, II, II, IV, V или VI.
В близком аспекте изобретение относится к продукции in vivo антител и производных антител с пониженным фукозилированием кора. У животных, которым ввели аналог фукозы (формул I, II, II, IV, V или VI), продуцируются антитела и производные антител, имеющие пониженный уровень фукозилирования кора (т.е. пониженный уровень фукозилирования N-ацетилглюкозамина сложных N-гликозид-связанных сахарных цепей, соединенных с F-областью через N-ацетилглюкозамин редуцирующего конца сахарных цепей). Снижение фукозилирования кора оценивается относительно животных, не обработанных аналогами фукозы соответственно формул I, II, II, IV, V или VI.
Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим аналоги фукозы и формулированным для введения целевому животному. Аналоги фукозы можно формулировать для введения животному для ингибирования или снижения фукозилирования в условиях in vivo.
Данные и другие аспекты настоящего изобретения можно полнее понять при обращении к последующему подробному описанию, неограничивающим примерам конкретных вариантов осуществления и прилагаемым фигурам.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 приведены результаты влияния введения аналогов фукозы (внутрибрюшинной инъекцией) на фукозилирование антител. Дот-блоты показаны на левой панели, и график приведен на правой панели. Уровни нагрузки белками дот-блотов (вверху слева) и фукоза-специфическая биолюминесценция (внизу слева) для стандартов антитела сАС10 (нижний дот-блот, левый наиболее заштрихованный прямоугольник и соответствующие колонки верхнего дот-блота), необработанного контроля (нижний дот-блот, второй заштрихованный прямоугольник слева и соответствующая колонка верхнего дот-блота) и алкинилфукозы (SGD-1887; нижний дот-блот, средний заштрихованный прямоугольник и соответствующая колонка верхнего дот-блота), перацетата алкинилфукозы (SGD-1890; нижний дот-блот, второй заштрихованный прямоугольник справа и соответствующая колонка верхнего дот-блота) и 2-фторфукозы (SGD-2083; нижний дот-блот, правый наиболее заштрихованный прямоугольник и соответствующая колонка верхнего дот-блота). После корректировки на уровень нагрузки на графике справа показан % фукозилирования.
На фигуре 2 показано влияние на фукозилирование кора антитела введения аналогов фукозы с питьевой водой. На графиках показан % фукозилирования антител по данным газовой хроматографии (ГХ): на панелях А и В приведены уровни фукозилирования анти-KLH-антител (Ab), выделенных от животных обработанных групп, в то время как на панелях С и D показаны уровни фукозилирования остальных (не-KLH-специфических) IgG антител. На панелях А и С показан процент фукозилирования для каждого животного с использованием калибровочной кривой с очищенным антителом (0-100% фукозилирование). На панелях В и D показан уровень фукозилирования у обработанных животных в виде процента от среднего значения для животных в необработанной контрольной группе.
На фигуре 3 показано влияние введения аналогов фукозы с питьевой водой на фукозилирование кора антител. На данной фигуре приведены уровни фукозилирования неспецифических-KLH-антител. Уровни нагрузки белками дот-блотов (вверху слева) и фукоза-специфическая биолюминесценция (внизу слева) для стандартов антитела сАС10 (верхний и нижний дот-блоты, левый наиболее заштрихованные прямоугольники), необработанного контроля (верхний и нижний дот-блоты, второй левый (верхний) и правый прямоугольники) и 2-фторфукозы (верхний и нижний дот-блоты, второй слева (нижний) и второй справа прямоугольники (верхний и нижний)). После корректировки на уровень нагрузки на графике справа показан % фукозилирования.
На фигуре 4 показано влияние введения 2-фторфукозы в различных дозах с питьевой водой на фукозилирование кора антител. Дот-блоты показывают уровни нагрузки белками (слева) и фукоза-специфическую биолюминесценцию (в середине) для необработанного контроля и 1; 10 и 100 мМ SGD-2083 (как указано). На графике справа показан % фукозилирования по сравнению с необработанным контролем.
На фигуре 5 показано влияние введения 2-фторфукозы на циркулирующие лейкоциты и нейтрофилы. Панель А. От отдельных мышей отбирали пробы крови и определяли количество лейкоцитов на гемоцитометре с использованием раствора Тюрка для отделения эритроцитов. Панель В. Для подсчета числа нейтрофилов определяли процент лейкоцитов, которые были Gr-1+ проточной цитометрией и относили к общему определенному количеству клеток (А). Панель С. Отбирали пул лимфатических узлов от отдельных мышей, готовили суспензии отдельных клеток и на гемоцитометре подсчитывали количество клеток. Условные обозначения представляют отдельных мышей (n=3 в группе; ромбы, необработанные животные; прямоугольники, 1 мМ 2-фторфукозы (SGD-2083); треугольники, 10 мМ 2-фторфукозы; кружки, 100 мМ 2-фторфукозы.
На фигуре 6 показано влияние введения 2-фторфукозы на связывание Е-селектина с нейтрофилами. Панель А. Пример идентификации нейрофилов проточной цитометрией. Клетки гейтировали в прямом и боковом светорассеивании для включения живых лейкоцитов и затем применяли к гистограмме, отражающей Gr-1-окрашивание для идентификации нейтрофилов. Позитивные клетки гейтировали, подсчитывали процент позитивных клеток (использованных для определения числа клеток, приведенного на фигуре 5В), и гейтирование применяли к гистограммам на (В). Панель В. Примеры связывания Е-селектина с нейтрофилами от необработанного животного (слева) и животного, обработанного перорально 2-фторфукозой (SGD-2083) в дозе 100 мМ (справа). Серые гистограммы показывают связывание Е-селектина, и точечные линии показывают связывание одного вторичного реагента. Определяли геометрические средние значение интенсивности флуоресценции для связывания Е-селектина. Панель С. Определяли геометрические средние значения интенсивности флуоресценции для связывания Е-селектина для каждого животного (В) и сравнивали между группами (n=3 на группу; ошибки в виде коротких отрезков представляют стандартное отклонение).
На фигуре 7 показано влияние на фукозилирование белков клеточных линий, культивированных с некоторыми аналогами фукозы. Исследовали клеточные линии LS174T, PC-3, Ramos, HL-60cy и Caki-1.
На фигуре 8 показаны эффекты аналогов фукозы на моделях опухолевых ксенотрансплантатов на мышах. Результаты, полученные на моделях ксенотрансплантатов на мышах с клеточными линиями LS174T, PC-3, Ramos, HL-60 и Caki-1 (предварительно обработанными 2-фторфукозой (SGD-2083)), приведены соответственно на панелях А-Е. Результаты на модели ксенотрансплантатов на мышах с необработанными клеточными линиями LS174T показаны на панели F.
На фигуре 9 приведен дизайн опыта (панель А) и результаты (панель В) с моделью опухолевой вакцины, основанной на предварительной иммунизации убитыми клетками мышиной лимфомы А20 с последующим введением живых клеток лимфомы А20 с или без введения аналога фукозы (2-фторфукозы).
Подробное описание изобретения
Определения
Термин «антитело» относится к (а) иммуноглобулиновым полипептидам и иммунологически активным фрагментам иммуноглобулиновых полипептидов, т.е. полипептидам семейства иммуноглобулинов или их фрагментам, которые содержат антигенсвязывающий сайт(ы), который иммуноспецифически связывается с определенным антигеном и содержит Fc-домен, содержащий сложную N-гликозид-связанную сахарную цепь(и), или (b) консервативно замещенным производным таких иммуноглобулиновых полипептидов или фрагментов, которые иммуноспецифически связываются с антигеном. В общем, антитела описаны, например, Harlow&Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988).
«Производное антитела» означает антитело, имеющее значения, определенные выше (включая фрагмент антитела), или Fc-домен или область антитела, содержащее сложную N-гликозид-связанную сахарную цепь(и), которое модифицировано ковалентным присоединением гетерологичной молекулы, например, присоединением гетерологичного полипептида (например, лиганд-связывающего домена гетерологичного белка) или гликозилированием (иным чем фукозилирование кора), дегликозилированием (иным чем фукозилирование нон-кора), ацетилированием, фосфорилированием или другой модификацией, обычно не ассоциированной с антителом или Fc-доменом или Fc-областью.
Термин «моноклональное антитело» относится к антителу, которое получено из одного клеточного клона, включая клон любых эукариотических или прокариотически клеток, или фаговый клон, и независимо от метода, которым он получен. Таким образом, термин «моноклональное антитело» не ограничивается антителами, продуцированными гибридомной технологией.
Термин «Fc-область» относится к константной области антитела, например, CH1-шарнирный участок-CH2-CH3 домен, необязательно содержащей CH4 домен, или консервативно замещенному производному такой Fc-области.
Термин «Fc-домен» относится к константному домену области антитела, например, CH1, шарнирный участок, CH2, CH3, CH4 домен, или консервативно замещенному производному такого Fc-домена.
Термин «антиген» является молекулой, с которой специфически связывается антитело или производное антитела.
Термины «специфическое связывание» и «специфически связывается» означает, что антитело или производное антитела будет связываться высокоселективным образом с его соответствующим антигеном-мишенью, а не с множеством других антигенов. Как правило, антитело или производное антитела связывается с аффинностью, составляющей, по меньшей мере, 1⋅10-7 М и предпочтительно от 10-8 М до 10-9 М, 10-10 М, 10-11 М или 10-12 М, и связывается с заранее определенным антигеном с аффинностью, которая, по меньшей мере, в два раза выше по сравнению с его аффинностью связывания с неспецифическим антигеном (например, BSA, казеин) иным, чем заранее определенный антиген или близко связанный антиген.
Термины «ингибировать» или «ингибирование» означает снижение на определяемое количество или полное предупреждение.
В том смысле, в котором в данном документе используется термин «перацетат алкинилфукозы», он относится к любой или всем формам алкинилфукозы (5-этиниларабинозы) с ацетатными группами в положениях R1-4 (см. формулы I и II ниже), включая 6-этинилтетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраилтетраацетат, в том числе, изомеры (2S,3S,4R,5R,6S) и (2R,3S,4R,5R,6S), и 5-((S)-1-гидроксипроп-2-инил)тетрагидрофуран-2,3,4-триилтетраацетат, включая изомеры (2S,3S,4R,5R) и (2R,3S,4R,5R), и альдозную форму, если по контексту не указано иначе. Термины «триацетат алкинилфукозы», «диацетат алкинилфукозы» и «моноацетат алкинилфукозы» относятся соответственно к указанным три-, ди- и моноацетатам алкинилфукозы.
Если по контексту не указано иначе, термин «алкил» относится к незамещенному насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-20 атомов углерода (и все комбинации и субкомбинации пределов и конкретных чисел атомов углерода), если не указано иначе. Предпочтительной является алкильная группа из 1-3, 1-8 или 1-10 атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.
Алкильные группы, в виде заместителя или в виде части другой замещающей группы, в том случае, когда они замещены, могут быть замещены одной или более группами, предпочтительно 1-3 группами (и любыми дополнительными заместителями, выбранными из атомов галогена), включая, не ограничиваясь этим, атом галогена, -О-(С1-С8 алкил), -О-(С2-С8 алкенил), -О-(С2-С8 алкинил), арил, -С(О)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -SR’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, =O, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 и -CN, где каждый R’ независимо выбран из -Н, -С1-С8 алкила, -С2-С8 алкенила, -С2-С8 алкинила или арила.
Если по контексту не указано иначе, то термины «алкенил» и «алкинил» относятся к незамещенным или необязательно замещенным (указаны) прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим 2-20 атомов углерода (и все комбинации и субкомбинации пределов и конкретных чисел атомов углерода), притом что 2-3, 2-4, 2-8 или 2-10 атомов углерода являются предпочтительными. Алкенильная цепь содержит, по меньшей мере, одну двойную связь в цепи, и алкинильная цепь имеет, по меньшей мере, одну тройную связь в цепи. Примеры алкенильных групп включают, не ограничиваясь этим, этилен или винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутеленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил и 2,3-диметил-2-бутенил. Примеры алкинильных групп включают, не ограничиваясь этим, ацетиленовую группу, пропаргил, ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил и 3-метил-1-бутинил.
Алкенильные и алкинильные группы, в виде заместителя или в виде части другой замещающей группы, в том случае, когда они замещены, могут быть замещены одной или более группами, предпочтительно 1-3 группами (и любыми дополнительными заместителями, выбранными из атомов галогена), включая, не ограничиваясь этим, атом галогена, -О-(С1-С8 алкил), -О-(С2-С8 алкенил), -О-(С2-С8 алкинил), арил, -С(О)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -SR’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, =O, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 и -CN, где каждый R’ независимо выбран из -Н, -С1-С8 алкила, -С2-С8 алкенила, -С2-С8 алкинила или арила.
Если по контексту не указано иначе, то термин «алкилен» относится к незамещенному насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-20 атомов углерода (и все комбинации и субкомбинации пределов и конкретных чисел атомов углерода), притом что 1-8 или 1-10 атомов углерода являются предпочтительными, и имеющему два одновалентных радикальных центра, образовавшихся в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкилены включают, не ограничиваясь этим, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, декален, 1,4-циклогексилен и тому подобное.
Алкиленовые группы, в виде заместителя или в виде части другой замещающей группы, в том случае, когда они замещены, могут быть замещены одной или более группами, предпочтительно 1-3 группами (и любыми дополнительными заместителями, выбранными из атомов галогена), включая, не ограничиваясь этим, атом галогена, -О-(С1-С8 алкил), -О-(С2-С8 алкенил), -О-(С2-С8 алкинил), арил, -С(О)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -SR’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, =O, NH2, -NH(R’), -N(R’)2 и -CN, где каждый R’ независимо выбран из -Н, -С1-С8 алкила, -С2-С8 алкенила, -С2-С8 алкинила или арила.
Термин «алкенилен» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью или циклическому углеводородному радикалу алкенильной группы (как описано выше), имеющему два одновалентных радикальных центра, образовавшихся в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена. «Алкенилен» может быть незамещенным или необязательно замещенным (указано), как описано выше для алкенильных групп. В некоторых вариантах осуществления «алкенилен» является незамещенным.
Термин «алкинилен» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью или циклическому углеводородному радикалу алкинильной группы (как описано выше), и имеющему два одновалентных радикальных центра, образовавшихся в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же и двух различных атомов углерода исходного алкина. «Алкинилен» может быть незамещенным или необязательно замещенным (указано), как описано выше для алкинильных групп. В некоторых вариантах осуществления «алкинилен» является незамещенным.
Если не указано иначе по контексту, то термин «арил» относится к замещенному или незамещенному одновалентному ароматическому углеводородному радикалу из 6-20 атомов углерода (и все комбинации и субкомбинации пределов и конкретных чисел атомов углерода), полученному удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы обозначаются в приводимых в качестве примера структурах как «Ar». Типичные арильные группы включают, не ограничиваясь этим, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, фенила, нафталена, антрацена, бифенила и тому подобное.
Арильная группа, в виде заместителя или в виде части другой замещающей группы, может быть необязательно замещена одной или более группами, предпочтительно 1-5, или даже 1-2 группами, включая, не ограничиваясь этим, атом галогена, С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, -О-(С1-С8 алкил), -О-(С2-С8 алкенил), -О-(С2-С8 алкинил), арил, -С(О)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -SR’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -NO2, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 и -CN, где каждый R’ независимо выбран из -Н, -С1-С8 алкила, -С2-С8 алкенила, -С2-С8 алкинила или арила.
Если не указано иначе по контексту, то термин «гетероцикл» относится к замещенной или незамещенной моноциклической кольцевой системе, содержащей 3-7 или 3-10 кольцевых атомов (также относящихся к членам кольца), в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет гетероатом, выбранный из N, O, P или S (и все комбинации и субкомбинации пределов и конкретных чисел атомов углерода и гетероатомов). Гетероцикл может содержать 1-4 кольцевых гетероатомов независимо выбранных из N, O, P или S. Один или более атомов N, O или S в гетероцикле могут быть окисленными. Моноциклический гетероцикл предпочтительно содержит 3-7 членов кольца (например, 2-6 атомов углерода и 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O, P или S). Кольцо, которое содержит гетероатом, может быть ароматическим или неароматическим. Если не указано иначе, то гетероцикл, соединен с его боковой группой по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к обеспечению стабильной структуры.
Гетероциклы описаны Paquette, «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. 82:5566 (1960). Примеры «гетероциклических» групп включают, в качестве примера и без ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, фукозил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, оксетанил и тетрагидрофуранил.
Гетероциклическая группа, в виде заместителя или в виде части другой замещающей группы, в том случае, когда она замещена, может быть замещена одной или более группами, предпочтительно 1-2 группами, включая, не ограничиваясь этим, -С1-С8 алкил, -С2-С8 алкенил, -С2-С8 алкинил, атом галогена, -О-(С1-С8 алкил), -О-(С2-С8 алкенил), -О-(С2-С8 алкинил), арил, -С(О)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -SR’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 и -CN, где каждый R’ независимо выбран из -Н, -С1-С8 алкила, -С2-С8 алкенила, -С2-С8 алкинила или арила.
В качестве примера и без ограничения связанные с углеродом гетероциклы, могут быть соединены в следующих положениях: положение 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина; положение 3, 4, 5 или 6 пиридазина; положение 2, 4, 5 или 6 пиримидина; положение 2, 3, 5 или 6 пиразина; положение 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола; положение 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола; положение 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола; положение 2 или 3 азиридина; или положение 2, 3 или 4 азетидина. Приведенные в качестве примера связанные с углеродом гетероциклы могут включать 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера и без ограничения связанные с азотом гетероциклы, могут быть соединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина или 1Н-индазола; положении 2 изоиндола или изоиндолина, и положении 4 морфолина. Еще более типичные, связанные с азотом гетероциклы могут включать 1-азиридил, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
Если не указано иначе, то термин «карбоцикл» относится к замещенной или незамещенной, насыщенной или ненасыщенной неароматической моноциклической кольцевой системе, содержащей 3-6 кольцевых атомов (и все комбинации и субкомбинации пределов и конкретных чисел атомов углерода), где все кольцевые атомы являются атомами углерода.
Карбоциклические группы, в виде заместителя или в виде части другой замещающей группы, в том случае, когда они замещены, могут быть замещены, например, одной или более группами, предпочтительно 1 или 2 группами (и любыми дополнительными заместителями, выбранными из атомов галогена), включая, не ограничиваясь этим, атом галогена, -С1-С8 алкил, -С2-С8 алкенил, -С2-С8 алкинил, -О-(С1-С8 алкил), -О-(С2-С8 алкенил), -О-(С2-С8 алкинил), арил, -С(О)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -SR’, -SO3R’, -S(O)2R’, -S(O)R’, -OH, =O, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 и -CN, где каждый R’ независимо выбран из -Н, -С1-С8 алкила, -С2-С8 алкенила, -С2-С8 алкинила или арила.
Примеры моноциклических карбоциклических заместителей включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогептил, циклооктил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,3-циклогептадиенил, 1,3,5-циклогептатриенил и циклооктадиенил.
В том случае, если переменная имеется более чем один раз в любом заместителе или в любой формуле, то его определение в каждом случае является независимым по отношению к определению в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если не указано иначе по контексту, то термин «гифен»(-) означает точку присоединения к боковой молекуле. Следовательно, термин «-(С1-С10 алкилен)арил» или «-С1-С10 алкилен(арил)» относится к С1-С10 алкиленовому радикалу, имеющему значения, определенные выше, где алкиленовый радикал соединен с боковой молекулой по любому из атомов углерода алкиленового радикала, и один из атомов водорода, соединенный с атомом углерода алкиленового радикала, замещен арильным радикалом, имеющим значения, определенные выше.
В тех случаях, когда определенная группа «замещена», то группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из приведенного перечня заместителей. Однако, в общем, группа имеет любое число заместителей, выбранных из атома галогена.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от его определений в другом месте в этой молекуле. Очевидно, понятно, что заместители и характер замещения в соединениях по данному изобретению могут быть выбраны специалистами в данной области для получения соединений, которые являются активными и химически стабильными, которые можно легко синтезировать методами, известными в данной области, а также способами, приведенными в данном документе.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает разрешенный регулирующим органом федерального или правительственного значения, или входящий в Фармакопею США, или другую широко признанную фармакопею, для применения у животных и, в частности, у людей. Термин «фармацевтически совместимый ингредиент» относится к фармацевтически приемлемому разбавителю, адъюванту, наполнителю или носителю, с которым вводят аналог фукозы.
Выражение «небольшие электроноакцепторные группы» относится к любому заместителю, который имеет более высокую электроотрицательность в месте присоединения заместителя, чем, например, атом водорода или гидроксильная группа, или по сравнению с заместителем, находящимся в фукозе в этом месте. В общем небольшая электроноакцепторная группа содержит 10 или менее атомов (других чем атом водорода) и включает группы, такие как нитро; циано и цианоалкил (например, -CH2CH2CN); галогены; ацетилен или другие алкины или галогеналкины (например, -C≡CCF3); алкены или галогеналкены; аллены; карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды и их галогензамещенные формы; сульфоновая и фосфорная кислоты, сложные эфиры и амиды; и их галогензамещенные формы; галогеналкильные группы (например, -CF3, -CHF2, -CH2CF3), ацил и галогенацил (например, -С(О)СН3 и -C(O)CF3); алкилсульфонил и галогеналкилсульфонил (например, -S(O)2алкил и -S(O)2галогеналкил); арилокси (например, фенокси и замещенный фенокси); аралкилокси (например, бензилокси и замещенный бензилокси) и оксираны. Предпочтительные электроноакцепторные группы представляют группы, содержащие 8, 7 или 6, или менее атомов (других, чем атом водорода).
Как правило, аналоги фукозы представляют по существу чистые соединения, не содержащие нежелательных примесей. Это означает, что аналог обычно имеет чистоту, по меньшей мере, 50% мас./мас. (масса/масса), а также в основном не содержит интерферирующих белков и других примесей. В некоторых случаях агенты имеют чистоту, по меньшей мере, 80% мас./мас., более предпочтительно 90% или примерно 95% мас./мас. С использованием обычных методов очистки можно получить гомогенный продукт с чистотой, по меньшей мере, 99%.
Общая информация
Изобретение относится к способам и композициям для снижения фукозилирования белка у животных. Способы частично основаны на неожиданных результатах, представленных в разделе «Примеры», которые показывают, что введение аналога фукозы субъекту (например, млекопитающему) приводит к синтезу антитела или производного антитела, имеющего пониженное фукозилирование кора, и другие белки также имеют пониженный уровень фукозилирования. Выражение «пониженное фукозилирование» по отношению к белкам, в общем, относится к пониженному присоединению фукозы к гликанам через α(1,2)-, α(1,3)-, α(1,4)- и α(1,6)-связи. «Фукозилирование кора» по отношению к антителу относится к присоединению фукозы («фукозилированию») к N-ацетилглюкозамину («GlcNAc») в редуцирующем конце N-связанного гликана антитела. «Пониженное фукозилирование кора» по отношению к антителу относится к уменьшению количества фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином («GlcNAc») в редуцирующем конце N-связанного гликана антитела по сравнению с необработанным животным.
В различных аспектах, описанных в данном документе, животное, которому вводят аналог фукозы, как правило, представляет собой млекопитающее и предпочтительно является человеком. Следовательно, изобретение также относится к способам и композициям для снижения фукозилирования белка у млекопитающего, такого как человек.
В других аспектах изобретение относится к фармацевтическим композициям аналогов фукозы и фармацевтических наполнителей, в которых эффективное количество аналога(в) фукозы находится в смеси с наполнителями, подходящими для введения животному. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы находится в сухой форме (например, лиофилизированной), необязательно со стабилизаторами, которые повышают стабильность композиции при длительном хранении. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию аналогов фукозы и фармацевтических наполнителей формулируют для введения млекопитающему. В некоторых дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции аналогов фукозы и фармацевтических наполнителей формулируют для введения человеку.
В некоторых вариантах осуществления фукозилирование сложных N-гликозид-связанных сахарных цепей, связанных с Fc-областью (или доменом) антитела, снижается. В том смысле, в котором в данном документе используется это выражение, «сложная N-гликозид-связанная сахарная цепь», как правило, связана с аспарагином 297 (согласно системе нумерации Kabat), хотя, сложная N-гликозид-связанная сахарная цепь может быть связана с другими остатками аспарагина. В том смысле, в котором в данном документе используется это выражение «сложная N-гликозид-связанная сахарная цепь» имеет биантенную составную сахарную цепь, в основном имеющую следующую структуру:
где ± указывает, что молекула сахара может присутствовать или отсутствовать, и число указывает положение связей между молекулами сахара. В приведенной выше структуре конец сахарной цепи, который связан с аспарагином, называется редуцирующим концом (справа), и противоположная сторона называется нередуцирующим концом. Фукоза обычно связана с N-ацетилглюкозамином («GlcNAc») редуцирующего конца, обычно α-1,6-связью (положение 6 GlcNAc связано с положением 1 фукозы). Сокращенное обозначение «Gal» относится к галактозе, и «Man» относится к маннозе.
«Сложная N-гликозид-связанная сахарная цепь» исключает высокоманнозный тип сахарной цепи, в котором только манноза включается в нередуцирующий конец структуры кора, но она включает 1) сложный тип, в котором сторона нередуцирующего конца структуры кора имеет одно или более разветвлений галактоза-N-ацетилглюкозамина (также относящегося к «gal-GlcNAc»), и сторона нередуцирующего конца Gal-GlcNAc необязательно содержит сиаловую кислоту, двурассекающую N-ацетилглюкозамин или тому подобное, или 2) гибридный тип, в котором сторона нередуцирующего конца структуры кора имеет разветвления высокоманнозной N-гликозид-связанной сахарной цепи и сложную N-гликозид-связанную сахарную цепь.
В некоторых вариантах осуществления «сложная N-гликозид-связанная сахарная цепь» включает сложный тип, в котором сторона нередуцирующего конца структуры кора имеет ноль, одно или более разветвлений галактоза-N-ацетилглюкозамина (также относящегося к «gal-GlcNAc»), и сторона нередуцирующего конца Gal-GlcNAc необязательно дополнительно содержит структуру, такую как сиаловая кислота, двурассекающую N-ацетилглюкозамин или тому подобное, но исключает цепи с высокоманнозным компонентом.
Согласно настоящему изобретению, как правило, только небольшое количество фукозы включается в сахарную цепь(и) (например, в гликан или сложные N-гликозид-связанные сахарные цепи) после введения аналога фукозы. Например, в различных вариантах осуществления менее чем примерно 60%, менее чем примерно 50%, менее чем примерно 40%, менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5% или менее чем примерно 1% антител в сыворотке крови животного (например, млекопитающего, такого как человек) являются фукозилированными в коре по сравнению с животным, не получившим аналог фукозы. В некоторых вариантах осуществления по существу отсутствуют (т.е. менее 0,5%) антитела в сыворотке крови животного, которые фукозилированы в коре, по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления фукозилирование белков снижено примерно на 60%, примерно на 50%, примерно на 40%, примерно на 30%, примерно на 20%, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1%, для клеточных поверхностных белков у животного (например, млекопитающего, такого как человек), которые фукозилируются, по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы. В некоторых вариантах осуществления фукозилирование белков через α(1,2)-связь снижено примерно на 60%, примерно на 50%, примерно на 40%, примерно на 30%, примерно на 20%, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1%, для клеточных поверхностных белков у животного (например, млекопитающего, такого как человек), которые фукозилируются, по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления фукозилирование белков через α(1,3)-связь снижено примерно на 60%, примерно на 50%, примерно на 40%, примерно на 30%, примерно на 20%, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1%, для клеточных поверхностных белков у животного (например, млекопитающего, такого как человек), которые фукозилируются, по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы. В некоторых вариантах осуществления фукозилирование белков через α(1,4)-связь снижено примерно на 60%, примерно на 50%, примерно на 40%, примерно на 30%, примерно на 20%, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1%, для клеточных поверхностных белков у животного (например, млекопитающего, такого как человек), которые фукозилируются, по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления фукозилирование белков через α(1,6)-связь снижено примерно на 60%, примерно на 50%, примерно на 40%, примерно на 30%, примерно на 20%, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1%, для клеточных поверхностных белков у животного (например, млекопитающего, такого как человек), которые фукозилируются, по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления фукозилирование лейкоцитов в сыворотке крови животного (например, млекопитающего, такого как человек) снижено, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 10% или, по меньшей мере, примерно на 5% по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы. В некоторых вариантах осуществления фукозилирование через α(1,3)-связь лейкоцитов в сыворотке крови животного (например, млекопитающего, такого как человек) снижено, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 10% или, по меньшей мере, примерно на 5% по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы. В некоторых вариантах осуществления фукозилирование через α(1,4)-связь лейкоцитов в сыворотке крови животного (например, млекопитающего, такого как человек) снижено, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 10% или, по меньшей мере, примерно на 5% по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления фукозилирование антител в сыворотке крови животного (например, млекопитающего, такого как человек) снижено, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 10% или, по меньшей мере, примерно на 5% по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления только небольшое количество аналога фукозы (или метаболита или продукта аналога фукозы) включается в гликаны (например, в сложную N-гликозид-связанную сахарную цепь(и)) антитела, производного антитела или другие гликаны белков. Например, в различных вариантах осуществления менее чем примерно 60%, менее чем примерно 40%, менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5% или менее чем примерно 1% аналога фукозы (или метаболита или продукта аналога фукозы) включается в гликаны антител в сыворотке крови животного по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы. В некоторых вариантах осуществления менее чем примерно 60%, менее чем примерно 40%, менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5% или менее чем примерно 1% аналога фукозы (или метаболита или продукта аналога фукозы) включается в гликаны клеточных поверхностных белков животного по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
В некоторых вариантах осуществления менее чем примерно 60%, менее чем примерно 40%, менее чем примерно 30%, менее чем примерно 20%, менее чем примерно 15%, менее чем примерно 10%, менее чем примерно 5% или менее чем примерно 1% аналога фукозы (или метаболита или продукта аналога фукозы) включается в гликаны лейкоцитов в сыворотке крови животного по сравнению с животным, не получавшим аналог фукозы.
Аналоги фукозы
Подходящие аналоги фукозы для способов по настоящему изобретению (определенные ниже в виде формул I, II, II, IV, V или VI) представляют собой такие соединения, которые можно безопасно вводить млекопитающему в количестве, эффективном для ингибирования фукозилирования кора сложных N-гликозид-связанных сахарных цепей антител или производных антител. Аналоги фукозы описаны в опубликованной заявке на патент США 2009-0317869, которые снижают включение фукозы в сложные N-гликозид-связанные сахарные цепи антител или производных антител, продуцированных клетками-хозяевами в условиях in vitro. Аналог фукозы можно вводить животному-субъекту (например, млекопитающему) парентеральным, пероральным или другим подходящим путем введения.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы (или внутриклеточный метаболит или продукт аналога фукозы) ингибирует фермент(ы) на пути утилизации фукозы. (В том смысле, в котором в данном документе используется термин «внутриклеточный метаболит», он представляет, например, GDP-модифицированный аналог или полностью или частично деэтерифицированный аналог. Продукт может представлять, например, полностью или частично деэтерифицированный аналог.) Например, аналог фукозы (или внутриклеточный метаболит или продукт аналога фукозы) может ингибировать активность фукокиназы или GDP-фукозопирофосфорилазы. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы (или внутриклеточный метаболит или продукт аналога фукозы) ингибирует фукозилтрансферазу (такую, как 1,2-фукозилтрансфераза, 1,3-фукозилтрансфераза, 1,4-фукозилтрансфераза или 1,6-фукозилтрансфераза (например, белок FUT8)). В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы (или внутриклеточный метаболит или продукт аналога фукозы) может ингибировать активность фермента на синтетическом пути de novo для фукозы. Например, аналог фукозы (или внутриклеточный метаболит или продукт аналога фукозы) может ингибировать активность GDP-манноза-4,6-дегидратазы и/или GDP-фукозосинтетазы. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы (или внутриклеточный метаболит или продукт аналога фукозы) может ингибировать транспортер фукозы (например, транспортер GDP-фукозы).
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет следующую формулу (I) или (II):
или биологически приемлемая соль или сольват аналога, где каждая из формул (I) или (II) может представлять альфа- или бета-аномер, или соответствующую альдозную форму. В приведенных выше формулах каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О)арила, -ОС(О)гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла), -ОС(О)СН2О(СН2СН2О)nCH3, -ОС(О)СН2СН2 О(СН2СН2О)nCH3, -О-три-С1-С3 алкилсилила, -ОС1-С10 алкила, -ОСН2ОС(О) алкила, -ОСН2ОС(О) алкенила, -ОСН2ОС(О) алкинила, -ОСН2ОС(О) арила, -ОСН2ОС(О) гетероцикла, -ОСН2ОС(О)О алкила, -ОСН2ОС(О)О алкенила, -ОСН2ОС(О)О алкинила, -ОСН2ОС(О)О арила и -ОСН2ОС(О)О гетероцикла, где каждый n представляет целое число, независимо выбранное из 0-5; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I), -CHX2 (где каждый Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой: каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О) арила, -ОС(О)гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)СН2О(СН2СН2О)nCH3, -ОС(О)СН2СН2О(СН2СН2О)nCH3, -О-три-С1-С3 силила, -ОС1-С10 алкила, -ОСН2ОС(О) алкила, -ОСН2ОС(О)О алкила, -ОСН2ОС(О) арила и -ОСН2ОС(О)О арила, где каждый n представляет целое число, независимо выбранное из 0-5; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I), -CHX2 (где каждый Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С1-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I), -CHX2 (где каждый Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -О-три-С1-С3 силила и -ОС1-С10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОСН2ОС(О)алкила, -ОСН2ОС(О)алкенила, -ОСН2ОС(О)алкинила, -ОСН2ОС(О)арила, -ОСН2ОС(О)гетероцикла, -ОСН2ОС(О)О алкила, -ОСН2ОС(О)О алкенила, -ОСН2ОС(О)О алкинила, -ОСН2ОС(О)О арила и -ОСН2ОС(О)О гетероцикла; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I), -CHX2 (где каждый Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О)арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -CH2F,-CH2I, CH2Br и -CH2Cl.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -CHF2, CHBr2 и -CHCl2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3 и -CH2C≡CH.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -(CH2)n(CN) (где n=0 или 1) и -СО(О)СН3.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2CN и -СО(О)СН3.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла) и -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH(OAc)CH3, -CH2CN и -СО(О)СН3.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой R5 имеет значения, определенные выше, и каждый из R1-R4 представляет гидроксил или -ОС(О)С1-С10 алкил.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой R5 имеет значения, определенные выше, и каждый из R1-R4 представляет гидроксил или -ОАс.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH(OAc)CH3, -CH2CN, -СО(О)СН3, -CH2F и -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОАс; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH(OAc)CH3, -CH2CN, -СО(О)СН3, -CH2F и -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -CH2F и -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОАс; и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -CH2F и -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; и R5 представляет -C≡CH.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОАс; и R5 представляет -C≡CH.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; и R5 представляет -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОАс; и R5 представляет -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН или сложного эфира, выбранного из группы, состоящей из -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла), -ОС(О)СН2О(СН2СН2О)nCH3 (где n равен 0-5) и -ОС(О)СН2СН2О(СН2СН2О)nCH3 (где n равен 0-5); и R5 выбран из группы, состоящей из -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡СН, -С(О)ОСН3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I) и -СНХ2 (где каждый Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН или -ОС(О)С1-С10 алкила; и R5 представляет -СН2Х (где Х представляет F, Br, Cl или I).
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН или -ОАс; и R5 представляет -СН2Х (где Х представляет F, Br, Cl или I).
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН или -ОС(О)С1-С10 алкила; и R5 представляет -CH2Br.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет формулу (I) или (II), в которой каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН или -ОАс; и R5 представляет -CH2Br.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы имеет молекулярную массу менее чем 2000 дальтон. В других вариантах осуществления аналог фукозы имеет молекулярную массу менее чем 1000 дальтон.
В некоторых вариантах осуществления R5 является незамещенным.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1-R4 является незамещенным.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является кетоном (-С(О)алкилом).
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -СН(СН3)ОАс.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -СН(СН3)ОАс, когда каждый из R1-R4 представляет -ОАс.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -С≡СН.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -С≡СН, когда любой из R1-R4 представляет -ОАс.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -С≡СН, когда любой из R1-R4 представляет -ОС(О)алкил.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -С≡СН, когда каждый из R1-R4 представляет -ОС(О)алкил.
В некоторых вариантах осуществления R5 не является -С≡СН3, когда каждый из R1-R4 представляет ОН.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы представляет собой перацетат алкинилфукозы. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы представляет собой триацетат алкинилфукозы. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы представляет собой диацетат алкинилфукозы. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы представляет собой смесь перацетата алкинилфукозы, триацетата алкинилфукозы и диацетата алкинилфукозы.
В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы представляет собой смесь перацетата алкинилфукозы, триацетата алкинилфукозы, диацетата алкинилфукозы и моноацетата алкинилфукозы.
В любом из различных вариантов осуществления аналог фукозы не является фукозой. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы не является перацетатом алкинилфукозы. В некоторых вариантах осуществления аналог фукозы не является галактозой или L-галактозой.
В другой группе вариантов осуществления аналог фукозы имеет следующую формулу (III) или (IV):
или его биологически приемлемая соль или сольват, где каждая из формул (III) или (IV) может представлять альфа- или бета-аномер, или соответствующую альдозную форму; и где:
каждый из R1-R4 независимо выбран из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинил(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла), -ОСН2ОС(О)алкила, -ОСН2ОС(О)О алкила, -ОСН2ОС(О)арила, -ОСН2ОС(О)О арила, -OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3, -OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3, -О-три-С1-С3 алкилсилила и -ОС1-С10 алкила, где каждый n представляет целое число, независимо выбранное из 0-5; и
каждый из R2a и R3a независимо выбран из группы, состоящей из H, F и Cl;
R5 выбран из группы, состоящей из -СН3, -CHF2, -CH=C=H2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -C(O)OCH3, -CH(OAc)CH3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где Х представляет F, Br, Cl или I) и метоксирана.
где, когда R5 является другим, чем -CH=С=CH2, -CH2F или -CHF2, то тогда, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R2a и R3a является атомом фтора или хлора.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1 является F.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R2 является F.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R3 является F.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1 и R2 каждый представляет F.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R2 и R2a каждый представляет F.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; R2 представляет F; и R5 является -СН3.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОАс; R2 представляет F; и R5 является -СН3.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; R2 представляет F; и R2a и R3a каждый является Н; и R5 представляет -СН3.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОАс; R2 представляет F; и R2a и R3a каждый является Н; и R5 представляет -СН3.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; R2a и R3a каждый является Н; и R5 представляет -CHF2.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОАс; R2a и R3a каждый является Н; и R5 представляет - CHF2.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОС(О)С1-С10 алкила; R2a и R3a каждый является Н; и R5 представляет -CH2F.
В некоторых вариантах осуществления формул (III) или (IV), R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбран из -ОН и -ОАс; R2a и R3a каждый является Н; и R5 представляет -CH2F.
В другой группе вариантов осуществления аналог фукозы имеет следующую формулу (V) или (VI):
или его биологически приемлемая соль или сольват, где каждая из формул (III) или (IV) может представлять альфа- или бета-аномер или соответствующую альдозную форму; и где:
каждый из R1, R2, R2a, R3, R3a и R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н, -ОС(О)С1-С10 алкила, -ОС(О)С2-С10 алкенила, -ОС(О)С2-С10 алкинила, -ОС(О) арила, -ОС(О) гетероцикла, -ОС(О)С1-С10 алкилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(арила), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(арила), -ОС(О)С1-С10 алкилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкенилен(гетероцикла), -ОС(О)С2-С10 алкинилен(гетероцикла), -ОСН2ОС(О) алкила, -ОСН2ОС(О)О алкила, -ОСН2ОС(О) арила, -ОСН2ОС(О)О арила, -OC(O)CH2O(CH2CH2O)nCH3, -OC(O)CH2CH2O(CH2CH2O)nCH3, -О-три-С1-С3 алкилсилила, -ОС1-С10 алкила и небольшой электроноакцепторной группы, где каждый n представляет целое число, независимо выбранное из 0-5;
R5 представляет член, выбранный из группы, состоящей из -СН3, -СНХ2, -СН2Х, -СН(Х’)-С1-С4 алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, -СН(Х’)-С2-С4 алкена, незамещенного или замещенного атомом галогена, -СН(Х’)-С2-С4 алкина, незамещенного или замещенного атомом галогена, -СН=С(R10)(R11), -C(CH3)=C(R12)(R13), -C(R14)=C=C(R15)(R16), -C3-карбоцикла, незамещенного или замещенного метилом или атомом галогена, -CH(X’)-C3 карбоцикла, незамещенного или замещенного метилом или атомом галогена, -C3-гетероцикла, незамещенного или замещенного метилом или атомом галогена, -CH(X’)-C3 гетероцикла, незамещенного или замещенного метилом или атомом галогена, -CH2N3, -CH2CH2N3 и бензилоксиметила, или R5 является небольшой электроноакцепторной группой; где R10 представляет атом водорода или С1-С3 алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена; R11 представляет С1-С3 алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена; R12 представляет атом водорода, атом галогена или С1-С3 алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена; R13 представляет атом водорода или С1-С3 алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена; R14 представляет атом водорода или метил; R15 и R16 независимо выбраны из атома водорода, метила и атома галогена; Х представляет атом галогена; X’ представляет атом галогена или атом водорода; и
дополнительно каждый из R1, R2, R2a, R3 и R3a необязательно представляет атом водорода; необязательно два из R1, R2, R2a, R3 и R3a объединяются по смежным атомам углерода с образованием двойной связи между указанными смежными атомами углерода; и
при условии что, по меньшей мере, один из R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 и R5 является небольшой электроноакцепторной группой, или R5 содержит атом галогена, ненасыщенную связь, карбоцикл, гетероцикл или азид, за исключением, когда (i) R2 и R2a оба являются атомами водорода, (ii) R3 и R3a оба являются атомами водорода, (iii) R1 является атомом водорода, (iv) имеется двойная связь между указанными смежными атомами углерода или (v) R5 представляет бензилоксиметил; и
где белок, антитело или производное антитела, продуцированные в условиях in vivo, имеют пониженное фукозилирование по сравнению с белком, антителом или производным антитела, продуцируемым в условиях in vivo, в отсутствии аналога фукозы.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), R2a и R3a каждый представляет атом водорода.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), R5 выбран из группы, состоящей из -CH3, -CH2CH3, -CH2C≡CH, -CH=CHCH3, циклопропила, оксирана, оксирана, замещенного метилом, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CHF2, -CH=C=CH2, -CH2N3 и -CH2CH2N3.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), небольшая электроноакцепторная группа выбрана из атомов фтора, хлора, брома, -CHF2, -CH=C=CH2, -С≡СН, -С≡ССН3, -CH2C≡CH, -СО2Н, -С(О)ОС1-С4 алкила, -СН(ОАс)СН3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где X представляет Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), R5 выбран из группы, состоящей из -CH3, -С≡СН, -CH2F, -CH2Br и -CHF2. В некоторых дополнительных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R2a, R3, R3a и R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -ОС(О)Н и -ОС(О)С1-С10 алкила.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), небольшая электроноакцепторная группа выбрана из атомов фтора, хлора, брома, -CHF2, -CH=C=CH2, -С≡СН, -С≡ССН3, -CH2C≡CH, -СО2Н, -С(О)ОС1-С4 алкила, -СН(ОАс)СН3, -CN, -CH2CN, -CH2X (где X представляет Br, Cl или I) и метоксирана.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), по меньшей мере, два из R1, R2, R2a, R3, R3a и R4 независимо выбраны из небольших электроноакцепторных групп.
В некоторых вариантах осуществления формул (V) или (VI), аналог фукозы выбран из соединений, приведенных в таблицах 1, 2 или 3.
Фармацевтические композиции
Аналоги фукозы формул I, II, III, IV, V и VI (далее относится к «аналогам фукозы») можно формулировать для терапевтических применений. Аналоги фукозы можно формулировать в виде фармацевтических композиций, содержащих терапевтически или профилактически эффективное количество аналога фукозы и один или более фармацевтически совместимых (приемлемых) ингредиентов. Например, фармацевтическая или нефармацевтическая композиция, как правило, включает один или более носителей (например, стерильные жидкости, такие как вода и масла, включающие продукты нефтепереработки, а также животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное). Вода является более типичным носителем, когда фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Также можно использовать солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов. Подходящие наполнители включают, например, аминокислоты, крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Если требуется, то композиция может также содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН забуферивающих веществ. Такие композиции могут находиться в форме растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с замедленным высвобождением и тому подобное. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в «Remington’s Pharmaceutical Sciences», E. W. Martin. Как правило, такие композиции будут содержать терапевтически эффективное количество аналога фукозы, обычно в очищенной форме, вместе с соответствующим количеством носителя для получения формы для правильного введения пациенту. Композиции соответствуют способу введения.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут находиться в любой форме, которая позволяет вводить композицию животному (например, млекопитающему). Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут находиться в любой форме, которая позволяет вводить композицию млекопитающему. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут находиться в любой форме, которая позволяет вводить композицию человеку.
Композиции могут находиться в твердой или жидкой форме. Типичные пути введения включают, без ограничения, пероральный, парентеральный, сублингвальный и внутриглазной пути введения. Парентеральные пути включают подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или инфузии. Предпочтительно композиции вводятся парентерально или перорально. Данные фармацевтические композиции можно формулировать таким образом, чтобы аналог фукозы был биодоступным при введении композиции животному. Композиции также могут иметь форму одной или более разовых лекарственных форм, где, например, таблетка может представлять разовую лекарственную форму, и контейнер с аналогом фукозы в твердой форме может содержать множество разовых лекарственных форм.
Вещества, используемые в фармацевтических композициях, должны быть нетоксичными в используемых количествах. Специалистам в данной области, очевидно, понятно, что оптимальная доза активного ингредиента(в) в фармацевтической композиции будет зависеть от различных факторов. Соответствующие факторы включают, без ограничения, тип животного (например, человек), конкретную форму аналога фукозы, способ введения, используемую композицию и тяжесть заболевания или расстройство, которое подвергается лечению.
Фармацевтически приемлемый носитель или растворитель может находиться в виде частиц, так, что композиции представляют, например, таблеточную или порошковую форму. Носитель(и) может быть жидким для композиций, например, представляющих собой сироп для приема внутрь или жидкость для инъекций.
При пероральном введении композиция предпочтительно находится в твердой или жидкой форме, куда включаются полутвердые, полужидкие формы, суспензии и гели, рассматриваемые здесь как твердые или жидкие.
В качестве композиции для перорального введения композицию можно формулировать в виде порошка, гранулы, прессованной таблетки, пилюли, капсулы, жевательной резинки, облатки или подобной формы. Как правило, такая твердая композиция содержит один или более инертных разбавителей. Кроме того, может присутствовать одно или более из следующих веществ: связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или желатин; наполнители, такие как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхлители, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, примогель, кукурузный крахмал и тому подобное; скользящие вещества, такие как стеарат магния или стеротекс; смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин, вкусовое вещество, такое как мята, метилсалицилат или вкусовое вещество со вкусом и запахом апельсина и краситель.
В том случае, когда композиция находится в виде капсулы, например, желатиновой капсулы, то она может содержать в дополнении к веществам, указанным выше, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль, циклодекстрин или жирное (нелетучее) масло.
Композиция может находиться в форме жидкости, например, эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Жидкость может быть пригодной для перорального введения или для введения с помощью инъекции. В том случае, когда она предназначается для перорального введения, то композиция может содержать одно или более из подсластителя, консервантов, красящего вещества/красителя и усилителя вкуса. В композиции для введения инъекцией (как описано выше) также может быть включено одно или более из поверхностно-активного вещества, консерванта, смачивающего вещества, диспергирующего вещества, суспендирующего вещества, буфера, стабилизатора и изотонического агента.
Жидкие композиции, независимо от того являются ли они растворами, суспензиями или подобной формой, также могут включать одно или более из следующих веществ: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический раствор, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, жирные масла, такие как синтетические моно- и диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, циклодекстрин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для доведения изотоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Физиологический раствор является предпочтительным адъювантом. Инъекционная композиция предпочтительно является стерильной.
Как указывалось выше, количество аналога фукозы, которое является эффективным в лечении конкретного заболевания или расстройства, будет зависеть от природы заболевания или расстройства, и его можно определить обычными клиническими методами. Кроме того, можно необязательно использовать тесты in vitro или in vivo для идентификации пределов оптимальных дозировок. Точная дозировка для использования в композициях также будет зависеть от пути введения, и тяжести заболевания или расстройства, и в конечном счете будет решаться на основе мнения лечащего врача и обстоятельств, характерных для каждого пациента.
Композиции содержат эффективное количество аналога фукозы так, что будет обеспечена подходящая дозировка. Как правило, такое количество составляет, по меньшей мере, примерно 0,01% аналога фукозы к массе композиции. При пероральном введении такое количество варьирует в пределах примерно от 0,1% до примерно 80% к массе композиции. Предпочтительные композиции для перорального введения содержат примерно от 4% до примерно 50% аналога фукозы к массе композиции. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению готовят таким образом, чтобы разовая лекарственная форма для парентерального введения содержала примерно от 0,01% мас. до примерно 2% мас. аналога фукозы.
Для внутривенного введения композиция может содержать примерно от 1 до примерно 250 мг аналога фукозы на кг массы тела животного. В некоторых вариантах осуществления количество для введения будет находиться в пределах примерно от 1 до 25 мг/кг массы тела аналога фукозы. Предпочтительно вводимое количество будет составлять примерно от 4 до примерно 25 мг/кг массы тела аналога фукозы.
В общем, доза аналога фукозы, вводимая животному, как правило, составляет примерно от 0,1 мг/кг до примерно 250 мг/кг массы тела животного. Предпочтительно доза, предназначенная для введения животному, находится в пределах примерно от 0,1 мг/кг до примерно 20 мг/кг массы тела животного, более предпочтительно примерно от 1 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела животного.
Композиции содержат эффективное количество аналога фукозы таким образом, чтобы обеспечивалась соответствующая дозировка. Как правило, такое количество составляет, по меньшей мере, 0,01% аналога фукозы к массе композиции. При пероральном введении такое количество варьирует в пределах примерно от 0,1% до примерно 80% к массе композиции. Предпочтительные композиции для перорального введения содержат примерно от 4% до примерно 50% аналога фукозы к массе композиции. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению готовят таким образом, чтобы разовая лекарственная форма для парентерального введения содержала примерно от 0,01% мас. до примерно 2% мас. аналога фукозы.
Для внутривенного введения композиция может содержать примерно от 1 до 250 мг аналога фукозы на кг массы тела животного. В некоторых вариантах осуществления вводимое количество будет находиться в пределах примерно от 1 до примерно 25 мг/кг массы тела аналога фукозы. Предпочтительно вводимое количество будет составлять примерно от 4 до примерно 25 мг/кг массы тела аналога фукозы.
Обычно аналог фукозы или его фармацевтическую композицию можно вводить по схеме, основанной на ежедневном введении, введении раз в неделю, раз в две недели и раз в месяц согласно требуемому эффекту. Аналог фукозы или его фармацевтическую композицию можно вводить примерно от 1 до примерно 5, примерно от 1 до примерно 10, примерно от 1 до примерно 15 или более циклов, где каждый цикл по продолжительности составляет месяц. В каждом цикле дозы можно вводить ежедневно, через день, два раза в неделю, раз в неделю, раз в две недели, один раз каждые три недели или раз в месяц. Цикл может необязательно включать период отдыха от препарата, во время которого фукозилирование белков (например, антител или других белков) повышается. Альтернативно период отдыха можно включить между циклами. Такой период отдыха может позволить восстановить фукозилирование белков, принимающих участие в обеспечении жизненно важных функций.
Решение о предпочтительном способе введения аналога фукозы или его фармацевтически приемлемой композиции остается за лечащим врачом, и частично будет зависеть от медицинского состояния (такого как локализация злокачественной опухоли или аутоиммунного заболевания). В одном варианте осуществления аналог фукозы или композиции вводятся парентерально. Еще в одном варианте осуществления аналог фукозы или композиции вводят перорально.
В конкретных вариантах осуществления может быть желательным вводить один или более аналогов фукозы или композиций локально в область, которая нуждается в лечении. Этого можно достичь, например, и не в качестве ограничения, локальной инфузией во время хирургической операции; местной аппликацией; инъекцией или с помощью импланта, где имплант изготовлен из пористого, непористого или гелеобразного материала, включая мембраны, такие как сиаластичные мембраны, или волокна. В одном варианте осуществления введение можно проводить прямой инъекцией в область (или первоначальную область) локализации злокачественной опухоли, опухоли или неопластической, или пренеопластической ткани.
Еще в одном варианте осуществления введение можно проводить прямой инъекцией в область (или первоначальную область) проявления аутоиммуного заболевания.
Еще в одном варианте осуществления аналоги фукозы можно вводить в носителе, в частности, липосоме (см. Langer, Science, 249:1527-1533, 1990; Treat et al., в «Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer», Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365, 1989; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; см. в общем ibid).
Еще в одном варианте осуществления аналоги фукозы или композиции можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления можно использовать насос (см. Langer, выше; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery, 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 321:574, 1989). Еще в одном варианте осуществления можно использовать полимерные материалы (см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla., 1974; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York, 1984; Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61, 1983; см. также Levy et al., Science, 228:190, 1985; During et al., Ann. Neurol., 25:351, 1989; Howard et al., J. Neurosurg., 71:105, 1989). Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждаются в обзоре Langer (Science, 249:1527-1533, 1990).
Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту или наполнителю, с которыми вводится аналог фукозы. Такие фармацевтические носители могут представлять жидкости, такие как вода и масла, включающие продукты нефтепереработки, а также животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Носители также могут представлять солевой раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевину и тому подобное. Кроме того, можно использовать вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, скользящие вещества и красители. В одном варианте осуществления при введении животному аналоги фукозы или композиции, и фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Вода является предпочтительным носителем, когда аналоги фукозы вводят внутривенно. Также можно использовать солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические носители также включают наполнители, такие как крахмал, глюкоза, сахароза, желатин, солод, рис, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и тому подобное. Если требуется, то композиции по настоящему изобретению также могут содержать небольшие количества смачивающих или эмульгирующих агентов, или рН забуферивающих агентов.
Терапевтические способы с применением аналогов фукозы для снижения фукозилирования антител и других белков в условиях in vivo
Изобретение относится к аналогам фукозы формул I, II, III, IV, V или VI (далее относятся к «аналогам фукозы»), которые пригодны для лечения рака, аиутоиммуного заболевания или инфекционного заболевания у животного.
Лечение рака
Аналоги фукозы являются пригодными для лечения рака у пациентов. Введение аналога фукозы животному (например, млекопитающему, такому как человек), нуждающемуся в этом, может приводить к ингибированию размножения опухолевой клетки(ок) или раковой клетки(ок), или лечению рака у животного (например, человека-пациента). Следовательно, аналоги фукозы можно использовать в различных областях для лечения рака у животных.
Аналоги фукозы также являются пригодными для повышения в условиях in vivo продукции антител без фукозилирования кора. Увеличении доли таких антител против раковых мишеней у пациента может привести к ингибированию размножения опухолевой клетки(ок) или раковой клетки(ок), или лечению рака у животного (например, человека-пациента). Следовательно, аналоги фукозы могут использоваться в различных областях для лечения рака у животных.
Конкретные типы рака, которые можно лечить аналогами фукозы, включают солидные опухоли и злокачественные заболевания крови. Такие виды рака включают, не ограничиваясь этим: (1) солидные опухоли, включающие, не ограничиваясь этим, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак почек, рак поджелудочной железы, рак костей, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак пищевода, рак желудка, рак ротовой полости, рак носовой полости, рак горла, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, рак потовых желез, рак сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенный рак, почечноклеточный рак, гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, тератокарциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак тела матки, рак яичка, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак легких, эпителиальную карциному, глиому, глиобластому, мульформную астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, рак кожи, меланому, нейробластому или ретинобластому; (2) злокачественные заболевания крови, включая, не ограничиваясь этим, острый лимфобластный лейкоз «ALL», острый лимфобластный В-клеточный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, острый миелобластный лейкоз «AML», острый промиелоцитарный лейкоз «APL», острый монобластный лейкоз, острый эритролейкемический лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз «CML», хронический лимфоцитарный лейкоз «CLL», волосистоклеточный лейкоз, множественную миелому, острые и хронические лейкемии, например, лимфобластную миелогенную лейкемию и лимфоцитарную миелоцитарную лейкемию, и (3) лимфомы, такие как болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и полицитемия истинная.
Мультимодальное лечение рака
Рак, включая, не ограничиваясь этим, опухоль, метастаз или любое заболевание или расстройство, характеризующееся неконтролируемым ростом клеток, можно лечить или профилактировать введением аналога фукозы любой из формул I, II, III, IV, V или VI, представленной выше, животному (например, млекопитающему, такому как человек), нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения или профилактики рака, включающим введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества аналога фукозы и необязательно химиотерапевтического препарата. В одном варианте осуществления химиотерапевтический препарат представляет препарат, лечение которым было признано неэффективным. В другом варианте осуществления химиотерапевтический препарат представляет препарат, лечение которым было признано эффективным. Аналоги фукозы можно вводить животному, которое также подверглось хирургической операции в качестве лечения рака.
В одном варианте осуществления дополнительным способом лечения рака является лучевая терапия.
В конкретном варианте осуществления аналог фукозы вводится совместно с химиотерапевтическим препаратом или лучевой терапией. В другом конкретном варианте осуществления химиотерапевтический препарат или лучевую терапию назначают до или после введения аналога фукозы, предпочтительно, по меньшей мере, с интервалом час, пять часов, 12 часов, сутки, неделю, две недели, три недели, месяц или несколько месяцев (например, до трех месяцев) до или после введения аналога фукозы.
Химиотерапевтический препарат можно вводить в течение серии циклов, и он может представлять собой один препарат или комбинацию химиотерапевтических препаратов, описанных в данном документе. В отношении облучения, то можно использовать любой протокол лучевой терапии в зависимости от типа рака, который подвергается лечению. Например, не ограничиваясь этим, можно применять облучение рентгеновскими лучами, в частности, высокоэнергетический мегавольтаж (излучение с энергией свыше 1 МэВ) может применяться для глубоко расположенных опухолей, и рентгеновское облучение в виде электронного пучка или ортовольтаж при раке кожи. Также можно вводить радиоизотопы, испускающие гамма-лучи, такие как радиоактивные изотопы радия, кобальта и других элементов.
Кроме того, изобретение относится к способам лечения рака с аналогом фукозы в качестве альтернативы к химиотерапии или лучевой терапии, в тех случаях, когда было доказано или может быть доказано, что химиотерапия или лучевая терапия являются слишком токсичными, например, они приводят к неприемлемым или непереносимым побочным эффектам у субъекта, который лечится. Животное, которое подвергается лечению, необязательно можно лечить другой противораковой терапией, такой как хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия, в зависимости от того, какое лечение является приемлемым или переносимым.
Мультилекарственная терапия рака
Настоящее изобретение включает способы лечения рака, включающие введение животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества аналога фукозы и терапевтического агента, который является противораковым препаратом. Подходящие противораковые препараты включают, не ограничиваясь этим, метотрексат, таксол, L-аспарагиназу, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбизин, топотекан, азотистые иприты, цитоксан, этопозид, 5-фторурацил, BCNU, иринотекан, камптотецин, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксел. В предпочтительном варианте осуществления противораковый препарат включает, не ограничиваясь этим, алкилирующие агенты, азотистые иприты (циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил), нитрозомочевины (кармустин (BCNU), ломустин (CCNU)), алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан), триазены (дакарбазин), препараты, содержащие платину (цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин), растительные алкалоиды (алкалоиды барвинка - винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин), таксоиды (паклитаксел, доцетаксел), ингибиторы ДНК-топоизомеразы, эпиподофиллины (этопозид, тенипозид, топотекан, 9-аминокамптотецин, камптотецин), криснатол, митомицины (митомицин С); антиметаболиты, такие как антифолаты: ингибиторы DHFR: метотрексат, триметрексат; ингибиторы IMP-дегидрогеназы: микофеноловая кислота, тиазофурин, рибавирин, EICAR; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы: гидроксимочевина, дефероксамин; аналоги пиримидинов: аналоги урацила: 5-фторурацил, флоксуридин, доксифлуридин, ратитрексед; аналоги цитозина: цитарабин (ара С), арабинозид цитозина, флударабин; аналоги пуринов: меркаптопурин, тиогуанин; гормональные препараты: антагонисты рецепторов: антиэстрогены: тамоксифен, ралоксифен, мегестрол, агонисты LHRH: госкрелин, лейпролид ацетат; антиандрогены: флутамид, бикалутамид; ретиноиды/дельтоиды: аналоги витамина D3: ЕВ 1089, СВ 1093, КН 1060; фотодинамическую терапию: вертопорфин (BPD-MA), фталоцианин, фотосенсибилизатор Pc4, деметоксигипокреллин А (2BA-2-DMHA); цитокины: интерферон-альфа, интерферон-гамма; фактор некроза опухолей; другие: ингибиторы изопренилирования: ловастатин; дофаминергические нейротоксины: ион 1-метил-4-фенилпиридиния; ингибиторы клеточного цикла: стауроспорин; актиномицины: актиномицин D, дактиномицин; блеомицины: блеомицин А2, блеомицин В2, пепломицин; антрациклины: даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, митоксантрон; ингибиторы MDR: верапамил и ингибиторы Ca2+-АТФазы: тапсигаргин.
Адъювантная терапия рака
Аналоги фукозы можно использовать в качестве адъюванта в комбинации с вакциной против рака. В том смысле, в котором в данном документе используется термин «вакцина против рака», он означает соединение, которое избирательно повреждает опухолевые клетки, индуцируя и/или усиливая специфический иммунный ответ против опухолевых клеток. Вакцина против рака, например, может представлять собой лекарственный препарат, содержащий пептид, полипептид или белок TAA или TSA, и фармацевтические композиции, содержащие пептид, полипептид или белок TAA или TSA. В том смысле, в котором в данном документе используется термин «TSA», он относится к «опухоль-специфическому антигену», и TAA относится к «опухоль-ассоциированному антигену». TSA представляют молекулы, уникальные для опухолевых клеток. TAA являются общими молекулами, но которые по разному экспрессируются в раковых клетках и нормальных клетках.
Дозу вакцины против рака можно определить с соответствующими модификациями согласно степени стимуляции иммунного ответа против вакцины. В общем, она находится в пределах от 0,01 до 100 мг/сутки/взрослого человека или предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки/взрослого человека по активному веществу. Вакцину против рака можно вводить от одного раза в несколько дней до одного раза в несколько месяцев. Введение можно проводить согласно широко известным способам введения пептида, полипептида или белка, предназначенного для медицинского применения, таким как подкожное, внутривенное или внутримышечное введение. Для индукции и/или усиления иммунного ответа во время введения пептид, полипептид или белок можно использовать в присутствии или отсутствии соответствующего адъюванта, с или без связывания с носителем. Носитель не ограничивается при условии, что он сам по себе не оказывает токсического действия на организм человека и способен усиливать антигенность; в качестве примера носителей можно привести целлюлозу, полимерные аминокислоты, альбумин и тому подобное. Адъюванты могут представлять вещества, которые обычно применяются для введения пептидной вакцины, и в качестве примера можно привести неполный адъювант Фрейнда (FIA), алюминиевый адъювант (ALUM), вакцину против Bordetella pertussis, минеральное масло и тому подобное. Кроме того, состав композиции можно соответственно выбрать с учетом хорошо известного способа формуляции пептида, полипептида или белка.
Иначе эффективную вакцину против рака можно получить также, получением фракции мононуклеарных клеток из периферической крови пациента, их инкубацией с пептидом, полипептидом или белком по настоящему изобретению, и затем обратным введением фракции мононуклеарных клеток, в которых наблюдали индукцию CTL и/или активацию CTL, в кровь пациента. Аналог фукозы можно вводить совместно во время или после повторного введения мононуклеарных клеток. Условия культивирования, такие как концентрация мононуклеарных клеток, концентрация пептида, полипептида или белка, время культивирования и тому подобное, можно определить просто повторением опытов. Во время культивирования можно добавить вещество, обладающее способностью повышать рост лимфоцитов, такое как интерлейкин-2.
Лечение аутоиммунных заболеваний
Аналоги фукозы пригодны для модуляции аутоиммунного заболевания или для лечения аутоиммунного заболевания, таким образом, для ослабления симптомов и/или аутоиммунного ответа. Аналоги фукозы можно использовать в различных областях для лечения аутоиммунного заболевания у животного.
В одном варианте осуществления аналоги фукозы отрицательно регулируют или отрицательно модулируют аутоиммунное антитело, ассоциированное с конкретным аутоиммунным заболеванием.
Конкретные типы аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить аналогами фукозы, включают, не ограничиваясь этим, связанные с Th2-лифоцитами расстройства (например, атопический дерматит, атопическая астма, риноконъюнктивит, аллергический ринит, синдром Оменна, системный склероз и синдром трансплантат против хозяина); связанные с Th1-лифоцитами расстройства (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, синдром Шегрена, тиреоидит Хашимото, болезнь Граве, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера и туберкулез); связанные с активированными В-лимфоцитами расстройства (например, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, ревматоидный артрит и диабет типа I) и приведенные ниже.
Активный хронический гепатит, болезнь Аддисона, аллергический альвеолит, аллергическая реакция, аллергический ринит, синдром Альпорта, анафилаксия, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, артрит, аскаридоз, аспергиллез, атопическая аллергия, атопический дерматит, атопический ринит, болезнь Бехчета, легкое «любителя птиц», бронхиальная астма, синдром Каплана, кардиомиопатия, глютеновая болезнь, болезнь Чагаса, хронический гломерулонефрит, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, синдром врожденной краснухи, CREST-синдром, болезнь Крона, криоглобулинемия, синдром Кушинга, дерматомиозит, дискоидная красная волчанка, синдром Дресслера, синдром Итона-Ламберта, эховирусная инфекция, энцефаломиелит, эндокринная офтальмопатия, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барра, эмфизема легких у лошадей, эритематоз, синдром Эванса, синдром Фелти, фибромиалгия, синдром Фукса, атрофия желудка, желудочно-кишечная аллергия, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, синдром трансплантат против хозяина, болезнь Граве, болезнь Гуллиана-Барра, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, болезнь Шенлейн-Геноха, идиопатическая пурпура, атрофия надпочечников, идиопатический фиброз легких, IgA-нефропатия, воспалительные заболевания кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, юношеский артрит, юношеский сахарный диабет (типа I), синдром Ламберта-Итона, ламинит, красный плоский лишай, волчаночный гепатит, лимфопения при красной волчанке, болезнь Меньера, смешанное соединительнотканное заболевание, рассеянный склероз, тяжелая миастения, пернициозная анемия, полигландулярный синдром, пресенильная деменция, первичная агаммаглобулинемия, первичный билиарный цирроз, псориаз, псориатический артрит, феномен Рейно, рецидивирующая угроза прерывания беременности, синдром Рейтера, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, синдром Самптера, шистосомоз, синдром Шмидта, склеродерма, синдром Шульмана, синдром Шегрена, синдром «ригидного человека», симпатическая офтальмия, системная красная волчанка, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тиреоидит, тромбоцитопения, тиреотоксикоз, токсический эпидермальный некролиз типа В, резистентность к инсулину, сахарный диабет типа I, язвенный колит, витилиго, макроглобулинемия Вальдстрема и грануломатоз Вегенера.
Мультилекарственная терапия аутоиммунных заболеваний
Настоящее изобретение также относится к способам лечения аутоиммунного заболевания, включающим введение животному (например, млекопитающему) эффективного количества аналога фукозы и необязательно терапевтического агента, о котором известно, что он используется для лечения аутоиммунного заболевания. В одном варианте осуществления препараты против аутоиммунного заболевания включают, не ограничиваясь этим, циклоспорин, циклоспорин А, микофенилата мофетил, сиролимус, такролимус, энанерцепт, преднизон, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, преднизон, аминокапроновую кислоту, хлорквин, гидроксихлорквин, гидрокортизон, дексаметазон, хлорамбуцил, DHEA, даназол, бромкриптин, мелоксикам или инфликсимаб.
Лечение инфекционных заболеваний
Аналоги фукозы являются пригодными для усиления иммунного ответа, что приводит к повышенному киллингу или ингибированию размножения клетки, которая является причиной инфекционного заболевания, или другими словами для лечения инфекционного заболевания. Следовательно, аналоги фукозы можно использовать в различных областях для лечения инфекционного заболевания у животного.
В одном варианте осуществления аналоги фукозы повышают иммунный ответ, приводя к киллингу или ингибированию, или повышенному киллингу или ингибированию размножения клеток, которые являются причиной конкретного инфекционного заболевания.
Конкретные типы инфекционных заболеваний, которые можно лечить аналогами фукозы, включают, не ограничиваясь этим, (1) бактериальные болезни: дифтерия, коклюш, оккультная бактериемия, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, целлюлит, эпиглоттит, трахеит, гипертрофия аденоидов, ретрофарингеальный абсцесс, импетиго, эктима, пневмония, эндокардит, септический артрит, пневмококковый перитонит, бактериальный менингит, острый гнойный менингит, уретрит, цервицит шейки матки, проктит, фарингит, сальпингит, эпидидимит, гонорея, сифилис, листериоз, сибирская язва, нокардиоз, сальмонеллез, тифоидная лихорадка, дизентерия, конъюнктивит, синусит, бруцеллез, туляремия, холера, бубонная чума, столбняк, некротизирующий энтерит, актиномикоз, смешанные анаэробные инфекции, сифилис, рецидивирующая лихорадка, лептоспироз, болезнь Лима, лихорадка после укусов крыс, туберкулез, лимфаденит, проказа, хламидиоз, пневмония, вызванная хламидиями, трахома, конъюнктивит с включениями, системный; (2) грибковые заболевания: гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, споротрихоз, криптококкоз, системный кандидоз, аспергиллез, мукормикоз, мицетома, хромомикоз; (3) заболевания, вызванные рикетсиями: тиф, пятнистая лихорадка Скалистых Гор, эрлихиоз, восточные клещевые риккетсиозы, риккетсиозная оспа, Q-лихорадка и бартонеллез; (4) паразитарные заболевания: малярия, бабезиоз, африканская сонная болезнь, болезнь Чагаса, лейшманиоз, лихорадка дум-дум, токсоплазмоз, менингоэнцефалит, кератит, энтамебиаз, гиардиаз, криптоспоридиоз, изоспороз, циклоспороз, микроспороз, аскаридоз, трихоцефалез, анкилостомоз, энтеробиоз, синдром мигрирующей личинки, трихинеллез, дракункулез, лимфатический филяриатоз, лоаоз, онхоцеркоз, филяриоз собак, шистосомоз, водный кожный зуд, парагонимоз, клонорхоз, фасциолез, описторхоз, цестодозные инвазии, эхинококкоз, альвеококкоз; (5) вирусные заболевания: корь, подострый склерозирующий панэнцефалит, обычная простуда, свинка, краснуха, розеола, пятая венерическая болезнь, ветряная оспа, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, круп, бронхиолит, инфекционный мононуклеоз, полимиелит, герпангина, ящур, болезнь Борнхольма, генитальный герпес, генитальные бородавки, асептический менингит, миокардит, перикардит, гастроэнтерит, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), синдром Рея, синдром Кавасаки, грипп, бронхит, вирусная «перенесенная на ногах» пневмония, острое фебрильное респираторное заболевание, острая фарингоконъюнктивальная лихорадка, эпидемический кератоконъюнктивит, вирус герпеса простого типа 1 (HSV-1), вирус герпеса простого типа 2 (HSV-2), опоясывающий лишай, инклюзионная цитомегалия, бешенство, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, болезнь Куру, фатальная семейная бессонница, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, тропический спастический парапарез, западный энцефалит лошадей, калифорнийский энцефалит, энцефалит Сент-Луис, желтая лихорадка, лихорадка Денге, лимфоцитарный хориоменингит, лихорадка Ласса, геморрагическая лихорадка, инфекция, вызванная хантавирусами, пульмонарный синдром, лихорадка Марбург, лихорадка Эбола и оспа натуральная.
Мультилекарственная терапия инфекционных заболеваний
Настоящее изобретение также относится к способам лечения инфекционного заболевания, включающим введение животному (например, млекопитающему), нуждающемуся в этом, аналога фукозы и необязательно терапевтического агента, который представляет собой противоинфекционный агент. В одном варианте осуществления противоинфекционный агент представляет, не ограничиваясь этим: (1) антибактериальные агенты: β-лактамные антибиотики: пенициллин G, пенициллин V, клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, азлоциллин, карбенициллин, мезлоциллин, пиперациллин, тикарциллин; аминогликозиды: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин; макролиды: азитромицин, кларитромицин, эритромицин, линкомицин, клиндамицин; тетрациклины: демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин; хинолоны: циноксацин, налидиксовая кислота, фторхинолоны: ципрофлоксацин, эноксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксицин; полипептиды: бацитрацин, колистин, полимиксин В; сульфонамиды: сульфисоксазол, сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфацетамид; разные антибактериальные агенты: триметоприм, сульфаметазол, хлорамфеникол, ванкомицин, метронидазол, квинупристин, далфопристин, рифампин, спектиномицин, нитрофурантоин; противовирусные препараты: общие противовирусные препараты: идоксурадин, видарабин, трифлуридин, ацикловир, фамцицикловир, пенцикловир, валацикловир, ганцицикловир, фоскарнет, рибавирин, амантадин, римантадин, сидофовир; антисмысловые олигонуклеотиды; иммуноглобулины; интерфероны; препараты для лечения ВИЧ-инфекции: зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, невирапин, делвирдин, саквинавир, ритонавир, индинавир и нелфинавир.
Другие терапевтические агенты
Настоящие способы могут дополнительно включать введение аналога фукозы и терапевтического агента или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Аналог фукозы и терапевтический агент могут функционировать аддитивно или более предпочтительно синергетически. В предпочтительном варианте осуществления композицию, содержащую аналог фукозы, вводят совместно с введением одного или более терапевтических агентов, которые могут представлять часть той же композиции, или находиться в другой композиции, чем та, которая содержит аналог фукозы. Еще в одном варианте осуществления аналог фукозы вводится до или после введения терапевтического агента(в).
В настоящих способах лечения рака, аутоиммунного заболевания или инфекционного заболевания терапевтический агент также может представлять собой противорвотное средство. Подходящие противорвотные препараты включают, не ограничиваясь этим, метоклопромид, домперидон, проклоперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондасетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензквинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенилод, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипемдил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинолы, тиэтилперазин, тиопроперазин и трописетрон.
Еще в одном варианте осуществления терапевтический агент может представлять гематопоэтический колониестимулирующий фактор. Подходящие гематопоэтические колониестимулирующие факторы включают, не ограничиваясь этим, филграстим, сарграмостин, молгограмостим и эритропоэтин альфа.
Еще в одном варианте осуществления терапевтический агент может представлять собой опиоидный или неопиоидный анальгетический препарат. Подходящие опиоидные анальгетические агенты включают, не ограничиваясь этим, морфин, героин, гидроморфон, гидрокодон, оксиморфон, оксикодон, метопон, апоморфин, норморфин, эторфин, бупренорфин, меперидин, лопермид, анилеридин, этогептазин, пиминидин, бетапродин, дифеноксилат, фентанил, суфентанил, алфентанил, ремифентанил, леворфанол, декстрометорфан, феназоцин, пентазоцин, циклазоцин, метадон, изометадон и пропоксифен. Подходящие неопиоидные анальгетические агенты включают, не ограничиваясь этим, аспирин, целекоксиб, рофекоксиб, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенопруфен, флурбипруфен, ибупруфен, кетопруфен, индометацин, кеторолак, меклофенамат, мефенамовую кислоту, набуметон, напроксен, пироксикам и сулиндак.
Изобретение дополнительно описывается в последующих примерах, которые не предназначаются для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример 1: продукция нефукозилированных антител в условиях in vivo
Методы
Мышей-самок BALB/c иммунизировали гемоцианином морского моллюска (KLH) за 30-60 суток до начала опыта. Для первого опыта мышам вводили внутрибрюшинно во всех случаях в дозе 150 мг/кг алкинилфукозу (SGD-1887), перацетат алкинилфукозы (SGD-1890), 2-фторфукозу (SGD-2083) или триацетат 2-фторфукозы (SGD-2084) ежедневно в течение 7 суток или оставляли без обработки. На сутки 2 мышам также повторно иммунизировали KLH. Через одни сутки после последнего внутрибрюшинного введения мышей убивали, отбирали кровь и готовили сыворотку крови. Во втором опыте мышам вводили 100 мМ триацетата 2-фторфукозы (SGD-2083) в питьевой воде или оставляли без обработки в течение 7 суток, повторно иммунизировали KLH и продолжали спаивать питьевую воду, содержащую 100 мМ 2-фторфукозы, или оставляли без обработки еще в течение 7 суток перед убоем. Затем получали сыворотку. Ни одна мышь не пала в опыте. Для обоих опытов сыворотку пропускали через промышленно доступную колонку для аффинной хроматографии с анти-KLH-антителом для получения KLH-специфических поликлональных антител. Элюент с колонки для аффинной хроматографии с анти-KLH-антителом пропускали через промышленно доступную колонку с протеином А с получением остальных антител.
Дот-блоты: 0,5 мкг каждого из антител от необработанных и обработанных животных, а также стандарты антитела сАС10 с известной степенью фукозилирования кора (от 0 до 100% фукозы) переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Визуализировали уровни белка окрашиванием Ponceau. Блот гибридизовали биотинилированным L-фукоза-специфическим лектином Aspergillus oryzae (AOL) (который связывается с фукозилированными антителами) и развивали со стрептавидином HRP и ECL. Определяли нагрузку на гель (визуально) и сигналы фукозы (биолюминесценцией) с использованием камеры Alpha Innotech и определяли количественно с использованием автоматической программы.
Газовая хроматография (ГХ): 40 мкг каждого из антител от необработанных и обработанных животных, которые диализовали против воды, подвергали метанолизу в метанольном растворе HCl. Аналогичным образом обрабатывали контрольные образцы антитела сАС10 с 0-100% фукозы. Полученные метилгликозиды дериватизовали триметилсилилированием спиртов моносахарида с использованием промышленно доступной смеси Tri-Sil. Полученные триметилсилильные производные метилгликозидов анализировали на газовом хроматографе Hewlet Packard с пламенно-ионизационным детектором с использованием температурного градиента на колонке Agilent J&W DB-1. Идентифицировали соответствующие пики по времени удерживания в сравнении со стандартами сахаров, дериватизированных параллельно с образцами Ab. Определяли площадь пиков с использованием программного обеспечения ГХ. Соотношения площадей пиков фукозы/маннозы использовали для определения состояния фукозилирования антител.
Результаты
Опыт 1: на фигуре 1 показан дот-блот (слева) с антителами, которые не связывались с KLH, а были извлечены с колонки с протеином А. Результаты приведены для стандартов сАС10 (нижний дот-блот, самый заштрихованный прямоугольник слева и соответствующая колонка верхнего дот-блота), необработанного контроля (нижний дот-блот, второй заштрихованный прямоугольник слева и соответствующая колонка верхнего дот-блота) и алкинилфукозы (SGD-1887; нижний дот-блот, средний заштрихованный прямоугольник и соответствующая колонка верхнего дот-блота), перацетата алкинилфукозы (SGD-1890, нижний дот-блот, второй заштрихованный прямоугольник справа и соответствующая колонка верхнего дот-блота) и 2-фторфукозы (SGD-2083; нижний дот-блот, правый самый заштрихованный прямоугольник и соответствующая колонка верхнего дот-блота). После нормализации уровня нагрузки также представлен процент фукозилирования на графике справа. В среднем уровни фукозилирования были ниже примерно на одну треть по сравнению с необработанными контрольными животными.
На фигуре 2 показаны уровни фукозилирования обоих анти-KLH-антител (панели А и В) и остальных молекул сывороточных IgG, выделенных от животных обработанных групп (панели С и D). Уровни фукозилирования показаны в виде процента фукозилирования на основе стандартов антитела cAC10 (панели А и С) и среднего значения для обработанных групп в виде процента от среднего значения для группы необработанного контроля (панели С и D). В среднем степень фукозилирования анти-KLH-антител была ниже примерно вполовину в результате обработки тремя аналогами фукозы. Фукозилирование кора остальных собранных антител также было ниже примерно на четверть. В данном опыте общее количество антител (KLH-специфических и неспецифических) повышалось у мышей после воздействия KLH. В результате большинство антител синтезировалось вновь во время периодов обработки. Результаты данных наблюдений указывают, что у вновь синтезированных антител имело место пониженное фукозилирование кора после введения аналога фукозы.
Опыт 2: в данном опыте исследовали влияние перорального введения аналогов фукозы. На фигуре 3 приведены результаты обработки мышей пероральным введением аналогов фукозы. Определенные уровни фукозилирования антител представляли показатели для антител, которые не связывались с KLH, а были извлечены с колонки с протеином А. Результаты приведены для стандартов сАС10 (верхний и нижний дот-блоты, самый левый прямоугольник), необработанного контроля (верхний и нижний дот-блоты, второй слева (верхний) и правый прямоугольники) и 2-фторфукозы (верхний и нижний дот-блоты, второй слева (нижний) и второй справа прямоугольники (верхний и нижний)). После нормализации уровня нагрузки также представлен процент фукозилирования на графике справа. Фукозилирование кора антител от обработанных животных практически отсутствовало: в среднем уровни фукозилирования составляли соответственно 7% у обработанных и 81% у необработанных животных. Данные результаты указывают на то, что пероральное введение аналогов фукозы является эффективным способом для снижения фукозилирования антител.
Пример 2: активность аналогов фукозы в условиях in vitro в клеточной культуре
Аналоги фукозы оценивали на их влияние на фукозилирование кора антител в концентрациях 50 мкМ и 1 мМ, как, в общем, описано в опубликованной заявке на патент США 2009-0317869. Вкратце протокол был следующим: клетки линии A CHO DG44, продуцирующие гуманизированное моноклональное IgG1 анти-CD70-антитело, h1F6 (см. публикацию международной заявки WO 06/113909), культивировали при титре 7,5⋅105 клеток на мл в 2 мл культуральной среды СНО при 37°С, 5% СО2 и встряхивании со скоростью 100 об/мин в 6-луночном планшете для культивирования тканей. В среду добавляли инсулинподобный фактор (IGF), пенициллин, стрептомицин и аналог фукозы в концентрации 1 мМ или 50 мкМ. Через 5 суток после инокуляции культуру центрифугировали при 13000 об/мин в течение 5 мин для осаждения клеток; затем из супернатанта выделяли антитела.
Выделение антител проводили нанесением кондиционной среды на смолу с протеином А, предварительно уравновешенную 1Х забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS), рН 7,4. После промывания смолы 20 объемами слоя смолы 1Х PBS антитела элюировали 5 объемами слоя смолы буфером для элюирования Immunopure IgG (Pierce Biotechnology, Rockford, IL). Добавляли 10% объем 1 М Трис буфера рН 8,0 для нейтрализации элюированной фракции. Результаты приведены в следующих таблицах.
Некоторые аналоги фукозы тестировали на их способность включаться в антитела. Такие аналоги фукозы тестировали в концентрациях 50 мкМ и 1 мМ с использованием методологии, описанной выше. Результаты приведены в последующей таблице.
С использованием данных тестов были идентифицированы соединения-кандидаты для ингибирования фукозилирования кора антитела у млекопитающих.
Пример 3: продукция нефукозилированных антител в условиях in vivo после перорального введения
В данном опыте дополнительно исследовали влияние перорального введения аналога фукозы 2-фторфукозы (SGD-2083). Мышам-самкам BALC/c спаивали питьевую воду с 1, 10 и 100 мМ 2-фторфукозы в течение 14 суток. Мышей иммунизировали TiterMAX Classic и еще в течение 7 суток спаивали питьевую воду, содержащую 1, 10 и 100 мМ 2-фторфукозы. Затем мышей подвергали эвтаназии, отбирали пробы крови и получали сыворотку крови. Эндогенные антитела выделяли пропусканием сыворотки крови через колонку с протеином А.
Собранные антитела оценивали на степень фукозилирования дот-блотом следующим образом. Антитела от необработанных и обработанных животных (0,5 мкг каждого), а также стандарты сАС10 с 0-100% фукозы (только опыт 1) переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Визуализировали уровни белка окрашиванием Ponceau S. Блот гибридизовали биотинилированным лектином AOL и развивали со стрептавидином HRP и ECL (как описано выше). Определяли нагрузку на гель (визуально) и сигналы фукозы (биолюминесценцией) с использованием камеры Alpha Innotech и определяли количественно с использованием автоматической программы.
Результаты
Имело место дозозависимое снижение уровня фукозилирования антител для трех концентраций 2-фторфукозы (SGD-2083). Рассматривая фигуру 4, можно отметить, что уровни фукозилирования были наиболее высокими у необработанных контрольных животных и в группах с 1 мМ 2-фторфукозы (левая и средняя панели, верхние два прямоугольника). Антитела при средней концентрации 2-фторфукозы были практически без фукозы, как и с концентрацией 100 мМ 2-фторфукозы. Данные результаты подтверждают, что введение 2-фторфукозы мышам может ингибировать фукозилирование кора антитела.
Пример 4: влияние аналогов фукозы на человеческие клетки
Исследовали способность различных аналогов фукозы ингибировать фукозилирование IgG антител, продуцированных миеломными клетками человека, а также фукозилирование поверхностных белков клеток раковых клеточных линий человека. В первом опыте исследовали способность аналогов фукозы ингибировать фукозилирование IgG, продуцированного клеточной линией LP-1, клеточной линией множественной миеломы человека. Было подтверждено, что продуцированные антитела и обнаруженные в культуральной среде необработанных клеток LP-1, представляют собой тип IgG с использованием вестерн-блоттинга с детектированием антител против человеческого IgG (данные не приводятся). Это получали культивированием 20 мл клеток LP-1 в колбе для культивирования Т-75 (250000 клеток/мл) в течение 5 суток при 37°С во влажной атмосфере 5% СО2 в IgG-истощенной среде для культивирования тканей (90% RPMI c 10% IgG-истощенной инактивированной нагреванием FBS). Клетки осаждали центрифугированием (200g, 4°С, 5 мин) и собирали культуральную среду. Среду фильтровали через фильтр 0,22 мкм и затем инкубировали с 1 мл 50% суспензии смолы с протеином А MabSelectTM в PBS при 4°С с вращением в течение ночи для захвата IgG. Суспензии смолы давали осадиться и большую часть среды удаляли. Суспензию смолы примерно с 0,5 мл среды переносили в две пробирки с фильтром из ацетата целлюлозы для спин-центрифугирования и центрифугировали при 5000g в течение 1 мин. Затем слой смолы промывали 3 раза 0,5 мл PBS. IgG элюировали 700 мкл буфера для элюирования Pierce IgG (в который добавляли 52 мкл 9 М Трис буфера, рН 9,5 для доведения рН после элюирования). Полученный элюент переносили в центрифужный концентратор с пределом отсечения по молекулярной массе 10000 и образец концентрировали до примерно 20 мкл. 1 мкл концентрированного образца наносили на полиакриламидный гель SDS для разделения с последующим переносом на нитроцеллюлозную мембрану. Окрашивание блота на общий белок проводили Ponceau S и для изотип идентифицировали с антителом против человеческого IgG. Как и предполагалось, окрашивание на общий белок показывало полосы, соответствующие молекулярным массам тяжелой и легкой цепей IgG, и окрашивание анти-человеческим IgG показывало реакцию с полосой белка, соответствующей молекулярной массе тяжелой цепи.
Фукозилирование антитела также можно оценить с использованием биотин-меченного L-фукоза-специфического лектина Aspergillus oryzae (AOL), который специфически связывается с α-1,6-связанной фукозой антитела. Данный способ определения фукозы функционирует как для блотированного белка, который разделили электрофорезом SDS-PAGE, так и для белка, который наносился на нитроцеллюлозу без разделения. Флуоресцентный сигнал, генерированный с использованием конъюгата AOL-биотин со связыванием стрептавидин-HRP и ECL детектированием, можно количественно определить с использованием системы Alpha Innotech FlourChem® Q. Как и предполагалось, IgG, выделенный из культуры LP-1, давал AOL-зависимый сигнал в полосе, соответствующей молекулярной массе тяжелой цепи (данные не приводятся). Аналоги 2-фторфукоза (SGD-2083) и перацетат 2-фторфукозы (SGD-2084) не ингибировали фукозилирование антитела, но перацетат алкинилфукозы (SGD-1890) - ингибировал.
Для дополнительной оценки активности различных аналогов фукозы 48 различных аналогов фукозы и других четырех ингибиторов гликозилирования тестировали на их способность оказывать влияние на фукозилирование IgG, продуцированного клетками LP-1. Клетки LP-1 (250000 клеток/мл, 3 мл на соединение в 6-луночных планшетах) инкубировали с 100 мкМ каждого аналога фукозы в течение 5 суток при 37°С во влажной атмосфере 5% СО2 в IgG-истощенной среде для культивирования тканей (90% RPMI c 10% IgG-истощенной инактивированной нагреванием FBS). IgG выделяли, как описано выше, с использованием только 0,5 мл суспензии смолы с протеином А MabSelectTM и одной пробирки для спин-центрифугирования на образец с 400 мкл буфера для элюирования IgG в 25 мкл 9 М Трис буфера, рН 9. Элюаты концентрировали до 10-20 мкл на образец и 2 мкл каждого из концентрированных образцов переносили на нитроцеллюлозную мембрану и окрашивали Ponceau S для установления и доведения нагрузки образцов при окрашивании AOL. С учетом данных определения общего белка в каждом образце примерно 0,5 мкг каждого образца наносили на мембрану, высушивали на воздухе и окрашивали Ponceau S. Изображение данной окрашенной мембраны регистрировали с использованием системы Alpha Innotech FlourChem® Q. Затем мембрану блокировали 5% бычьим сывороточным альбумином (BSA) в забуференном Трис физиологическом растворе (TBS) в течение 1 ч, промывали TBS (TBS с Тритоном) 3 раза и затем инкубировали с 5 мкг/мл биотинилированного-AOL в течение 1 ч. Мембрану вновь промывали TBST 3 раза с последующим инкубированием со стрептавидином-HRP в течение 30 мин и конечным промыванием TBST 3 раза. Биолюминесцентный сигнал определяли с использованием реагентов для хемилюминесценции (ECL) и анализировали с использованием системы Alpha Innotech FlourChem® Q и программного обеспечения Alphaview®. Результаты приведены в последующей таблице. Для некоторых аналогов анализировали много образцов, как показано в таблице.
Три аналога фукозы были выбраны на основе результатов полного анализа SDS-PAGE/вестерн-блоттинга для демонстрации того, что изменения сигнала фукозы в тяжелой цепи можно детектировать данным методом. Выбранные три аналога использовали в концентрации 50 мкМ. При проведении анализов сравнивали активность 2-фторфукозы (SGD-2083), перацетата 2-фторфукозы (SGD-2084) и перцетата алкинилфукозы (SGD-1890) с антителом из необработанных клеток. Применение IgG, продуцированного с перацетатом алкинилфукозы, который не проявлял реактивности с биотинилированным AOL, подтверждало, что изменения сигнала AOL можно детектировать данным методом, в то время как 2-фторфукоза (SGD-2083) и перацетат 2-фторфукоза (SGD-2084) не показывали очевидного изменения сигнала AOL. Эти результаты в целом совпадают с данными по этим соединениям в таблице 4.
Оказалось, что многие тестированные аналоги фукозы, приведенные в таблице 4, снижают фукозилирование антитела, продуцированного человеческими миеломными клетками. Дот-блоты соединений показывали, что 10 из них были потенциально сильными ингибиторами фукозилирования IgG в человеческих клетках, о чем судили по снижению сигнала AOL в качестве показателя ингибирования. Данные аналоги фукозы представляют перцетат алкинилфукозы (SGD-1890), тетрапропионат алкинилфукозы (SGD-2010), триацетат 1-метилфукозы (SGD-2039), тетраацетат 5-этилфукозы (SGD-1989), тетрацетат 6-фторфукозы (SGD-1988), тетраацетат 6-бромфукозы (SGD-1969), тетраацетат 6’,6-дифторфторфукозы (SGD-2046), тетраацетат 6-кето-6-этилфукозы (SGD-2067), тетраацетат 5-эпоксифукозы (SGD-2020) и тетраацетат 5-метилкетофукозы (SGD-1964).
Для дополнительного определения результатов с AOL дот-блотов выделяли образцы IgG, продуцированного клетками, обработанными следующими аналогами фукозы (которые давали от среднего до сильного снижения сигнала AOL дот-блота) и исследовали по снижению PLRP-MS для подтверждения статуса фукозилирования с использованием молекулярной массы тяжелой цепи: перацетат алкинилфукозы; тетраацетат 5-винилфукозы; тетраацетат 5-метилкетофукозы; тетраацетат 6-бромфукозы; тетраацетат 6-фторфукозы; тетраацетат 5-этилфукозы; тетраацетат 5-эпоксифукозы; тетраацетат 6’,6-дифторфукозы, тетраацетат 6-кето-6-этилфукозы и перацетат 2-фторфукозы.
Образцы клеток LP-1 в объеме 40 мл (250000 клеток/мл) обрабатывали 100 мкМ аналога фукозы в течение 5 суток, как описано выше, и выделяли IgG, как описано выше, с использованием смолы с протеином А. Выхода устанавливали УФ-спектроскопией, приняв коэффициент экстинкции, равный 1,4 единиц оптической плотности/(мг/мл). Семь из десяти соединений давали достаточное количество IgG для постановки анализа (соединения SGD-2067, SGD-1964 и SGD-2020 давали <10 мкг IgG, вероятно, за счет токсичности этих аналогов для клеток). Остальные IgG восстанавливали 10 мМ DTT при 37°С в течение 15 мин и разделяли на PLRP с последующим определением молекулярной массы с использованием масс-спектрометра QTOF. Исследовали полученные пики тяжелой цепи и сравнивали с IgG, продуцированным необработанными клетками.
Результаты масс-спектрометрии приведены в таблице 5 (ниже). Масс-спектрометрические сигналы оценивали сравнением высоты пика тяжелой цепи против тяжелой цепи минус фукоза и тяжелая цепь минус фукоза плюс масса аналога фукозы (которая будет увеличиваться, если имело место включение аналога в углеводный фрагмент антитела). Четыре из десяти тестированных соединений были полными или частичными ингибиторами 1,6-фукозилирования в антителе. Перацетат алкинилфукозы (SGD-1890) обеспечивал полное ингибирование, в то время как перацетат 2-фторфукозы (SGD-2084) был следующим по наилучшей эффективности с 70% ингибированием, за которой следовали тетраацетат 6’,6-дифторфукозы (SGD-2046) и тетраацетат 6-бромфукозы (SGD-1969) примерно с 33 и 20% ингибированием, связанным с включением аналога в углевод.
Пример 5: влияние аналогов фукозы на фукозилирование белка
Исследовали влияние четырех частичных и полных ингибиторов, перцетата алкинилфукозы (SGD-1890), перацетата 2-фторфукозы (SGD-2084), тетраацетата 6’,6-дифторфукозы (SGD-2046) и тетраацетата 6-бромфукозы (SGD-1969), на фукозилирование поверхностных клеточных белков раковых клеток человека при инкубации клеток пяти различных раковых линий человека (Caki-1, PC-3, Ramos, LS174t и HL60cy). 100 мкМ каждого ингибитора использовали в стандартных условиях культивирования примерно в течение 1-2 недель с регулярной заменой культуральной среды, включая добавление свежего ингибитора. После инкубационного периода клетки анализировали FACS с использованием четырех различных реагентов для детектирования: биотинилированный-Lens culimaris агглютинин-А (LCA), анти-Lewisx-антитело (анти-SSEA1), анти-Lewisy-антитело (cBR96) и рекомбинантный слитый белок человеческий Р-селектин/CD62P/Fc. Протокол включал отмывку клеток буфером для FACS (PBS+10% бычьего сывороточного альбумина+0,02% азида натрия) 3 раза с последующей инкубацией с первичным детектирующим реагентом в течении 1 ч при 4°С с последующим промыванием 3 раза буфером для FACS и затем инкубацией со вторичным детектирующим реагентом в течении 1 ч при 4°С. Наконец, клетки промывали буфером для FACS 3 раза и ресуспендировали в буфере для FACS, и анализировали на проточном цитометре BD FACScan. Реагент LCA узнает последовательности, содержащие α-связанные остатки маннозы, и его аффинность заметно повышается под действием α-связанных остатков фукозы, соединенных с фрагментом N-ацетилхитобиозой олигосахаридного кора. Слитый белок с Р-селектином детектирует лиганд Р-селектина, находящийся на поверхности клеток, взаимодействие, которое включает сиалил-Lewisx-эпитоп, представляющий лиганд Р-селектина.
Все исследуемые клеточные линии показывали окрашивание реагентом LCA, который узнает последовательности, содержащие α-связанные остатки маннозы, аффинность которого заметно повышается под действием α-связанных остатков фукозы, соединенных с фрагментом N-ацетилхитобиозой олигосахаридного кора. LCA-детектирование данного эпитопа сахара снижалось при обработке клеток всеми ингибиторами (100 мкМ). На основании этого можно предположить, что на присутствие фукозы на клеточной поверхности оказывает влияние обработка шестью тестированными аналогами фукозы.
На фигуре 7 приведены результаты этих опытов. В отношении Lewisx, то из тестированных клеточных линий только необработанные LS1745t и HL60cy имели существенное количество Lewisx на клеточной поверхности (анти-SSEAI-окрашивание) (фигура 7А). Детектирование анти-SSEAI данной структуры достоверно снижалось при обработке клеток всеми аналогами фукозы (100 мкМ).
В отношении Lewisy, то из тестированных клеточных линий только необработанные LS1745t и HL60cy имели существенное количество Lewis Y, детектированное на клеточной поверхности (окрашивание cBR96) (фигура 7В). Детектирование cBR96 данной структуры достоверно снижалось при обработке клеток всеми аналогами фукозы (100 мкМ).
В отношении Р-селектина, то из тестированных клеточных линий только необработанная линия HL60cy имела существенное количество лиганда Р-селектина на клеточной поверхности. Детектирование этого лиганда несколько снижалось при обработке клеток всеми аналогами фукозы, за исключением перацетата алкинилфукозы (SGD-1890) (100 мкМ) (фигура 7С). Необработанные клетки Ramos показывали небольшое количество лиганда Р-селектина; однако при обработке аналогами фукозы сигнал для данного лиганда усиливался. Это является неожиданным результатом, и ранее он не наблюдался с предыдущей обработкой этих клеток 2-фторфукозой (SGD-2083) или алкинилфукозой (SGD-1887).
На основании этих результатов можно предположить, что обработка данными аналогами фукозы может оказать влияние на присутствие фукозы на клеточной поверхности, в общем, и также, в частности, на фукозилирование модификаций Lewis Х и Lewis Y на клеточной поверхности и сиалил-Lewis Х, присутствующего в лиганде Р-селектина.
Пример 6: лейкоцитоз и снижение связывания Е-селектина после перорального введения 2-фторфукозы
Исследовали влияние аналога фукозы на лейкоцитоз и связывание Е-селектина у мышей. Мышам-самкам Balb/c вводили перорально 2-фторфукозу (SGD-2083) с питьевой водой или оставляли без обработки. У мышей отбирали пробы крови до введения и затем каждую неделю в течение трех недель для определения циркулирующего числа клеток и их способности связываться с Е-селектином. В одном опыте 2-фторфукозу формулировали в концентрациях 1 мМ, 10 мМ или 100 мМ в питьевой воде (n=3 в группе). На 14 сутки мышей обрабатывали адъювантом TiterMAX® Classic (Sigma) для стимуляции продукции поликлональных, антиген-неспецифических антител В-клетками, и животных оставляли на воде, содержащей 2-фторфукозу до 21 суток. Во втором опыте мышам вводили 2-фторфукозу, формулированную для перорального введения с питьевой водой в концентрации 10 мМ и 100 мМ в течение трех недель без каких-либо других обработок (n=6 в группе). На 21 сутки пул лимфатических узлов (подмышечных, плечевых, паховых и брыжеечных) от каждого из трех животных исследовали в дополнении к анализу крови. Лимфатические узлы гомогенизировали в суспензии отдельных клеток и определяли общее число клеток на гемоцитометре с использованием трипанового синего, для исключения погибших клеток. Для определения общего числа лейкоцитов/мкл крови образцы крови от отдельных животных анализировали на гемоцитометре с использованием раствора Тюрка (0,01% генциановый фиолетовый в 3% уксусной кислоте) для исключения эритроцитов (RBC). RBC удаляли из остатка крови осмотическим лизисом для анализа проточной цитометрией. Клетки инкубировали с анти-Gr-1-FITC-антителами (BD Biosciences) для идентификации нейтрофилов и рекомбинантного слитого белка Е-селектин-человеческая Fc. Клетки отмывали и затем инкубировали с PE-меченным козьим вторичным антителом против человеческой IgG-Fc (Jackson Immunoresearch) для детектирования связанного Е-селектина. Образцы собирали в проточном цитометре FACSCalibur и анализировали с использованием программного обеспечения CellQuest. Определяли процент Gr-1+ клеток и рассчитывали абсолютное количество нейтрофилов с использованием общего числа лейкоцитов по данным подсчета клеток на гемоцитометре. В дополнении проточные клетки гейтировали в режиме по Gr-1+ клеткам для оценки связывания Е-селектина с нейтрофилами анализом гистограммы. Определяли геометрическое среднее значение флуоресцентного сигнала Е-селектина из гистограммы.
Результаты
Результаты, приведенные на фигурах 5А и 5В, показывают, что пероральное введение 2-фторфукозы (SGD-2083) приводило к повышению циркулирующих лейкоцитов и нейтрофилов в зависимости от дозы. 2-фторфукоза, введенная в концентрации 1 мМ, оказывала очень незначительное воздействие, в то время как эффект усиливался с повышением доз 2-фторфукозы до 10 мМ и 100 мМ. Данные, приведенные на фигурах 5А и 5В, отражают результаты первого опыта, сутки 14. Аналогичные результаты были получены на сутки 7 и 21 в первом опыте, а также на сутки 14 и 21 во втором опыте (данные не приводятся). Во втором опыте на сутки 21 также исследовали лимфатические узлы, и на фигуре 5С показано, что пероральное введение 2-фторфукозы приводит к заметному снижению клеточности лимфатических узлов. Эффект был более выраженным в концентрации 100 мМ по сравнению с 10 мМ.
Пероральное введение 2-фторфукозы также приводит к пониженному связыванию Е-селектина с нейтрофилами (фигура 6). Эффекты аналогов фукозы также были дозозависимыми, притом что концентрация, составляющая 1 мМ, оказывала незначительный эффект, и 10 мМ и 100 мМ имели возрастающее действие (фигуры 5В и 5С).
Наблюдаемое повышение циркулирующих лейкоцитов и нейтрофилов (лейкоцитоз) согласуется с ингибированием связывания нейтрофилами Е-селектина. Е-селектин опосредует выход лейкоцитов в периферические сосуды и лимфатические узлы, и ингибирование связывания Е-селектина (посредством ингибирования фукозилирования) будет также снижать выход и приводить к накоплению лейкоцитов в крови. На основании данных результатов можно предположить, что аналоги фукозы, которые ингибируют фукозилирование белков, и в частности, фукозилирование Е-селектина, могут подавлять аутоиммунитет.
Пример 7: ингибирование роста опухолей введением аналогов фукозы
Опыт 1
Человеческие клеточные линии оценивали на их чувствительность к аналогу фукозы 2-фторфукозе в условиях in vitro. Исследуемыми клеточными линиями были: аденокарцинома ободочной кишки LS174T, аденокарцинома ободочной кишки PC-3, острый миелогенный лейкоз HL-60, лимфома Беркитта Ramos и почечноклеточная карцинома Caki-1. Клетки указанных линий культивировали в присутствии 100 мкМ 2-фторфукозы (SGD-2083) в культуральной среде, 100 мкМ алкинилфукозы (SGD-1887) в культуральной среде или в контрольной культуральной среде (без аналога фукозы) в течение двух недель. Культуральными средами были: среда Игла МЕМ с 10% FBS (LS174T), 50:50 F12 и RPMI с 10% FBS (PC-3), RPMI с 10% FBS (HL-60), IMDM с 10% FBS (Ramos) и McCoy с 10% FBS (PC-3). Клетки оценивали на фукозилирование белков клеточной поверхности FACS с использованием антитела cBR96 для детектирования Lewis Y, антитела SSEA-1 для детектирования Lewis X, лиганда Р-селектина для детектирования Р-селектина и лектина AOL для детектирования общего уровня фукозилирования.
Результаты
Результаты анализа FACS выявили различные уровни фукозилированных клеточных поверхностных белков в клетках различных линий (данные не приводятся). В целом 2-фторфукоза (SGD-2083) была более хорошим ингибитором фукозилирования белков по сравнению с алкинилфукозой (SGD-1887).
Опыт 2
Для дальнейшей оценки активности данных аналогов фукозы проводили дополнительные опыты в условиях in vivo с использованием опухолевых клеток, которые предварительно были обработаны культивированием в присутствии аналога фукозы или с использованием необработанных опухолевых клеток. Опухолевые клетки имплантировали 10 мышам на группу следующим образом. Для клеточных линий LS174T, PC-3 и Caki-1 5⋅105 клеток в 25% матригеле имплантировали подкожно нуд мышам-самкам. Для клеточных линий HL-60 и Ramos 5⋅106 клеток имплантировали подкожно мышам-самкам SCID. Мыши, которым имплантировали необработанные клетки, получали обычную питьевую воду. Мышам, которым имплантировали опухолевые клетки, предварительно обработанные 2-фторфукозой (SGD-2083), спаивали питьевую воду с добавлением 20 мМ 2-фторфукозы (SGD-2083). Мышам, которым имплантировали опухолевые клетки, предварительно обработанные алкинилфукозой (SGD-1887), спаивали обычную питьевую воду. Мыши не получали питьевую воду, содержащую алкинилфукозу.
После получения в течение 3 недель питьевой воды, содержащей 2-фторфукозу, мышей переводили на обычную питьевую воду, за исключением мышей с опухолями Caki-1. Последних мышей переводили на обычную питьевую воду в течение одной недели. Через неделю получения обычной воды мышей рандомизировали на две группы по 5 животных в каждой для получения питьевой воды с добавлением 20 мМ 2-фторфукозы или обычной питьевой воды. Мышей убивали, когда размеры опухолей достигали объема примерно 1000 мм3.
При анализе фигур 8А-Е можно отметить ингибирование роста опухолей для клеток LS174T, PC-3 и Caki-1, обработанных 2-фторфукозой (SGD-2083). Изменения в росте опухолей не наблюдали для клеток HL-60 и Ramos. Для Caki-1 не наблюдали ингибирования роста опухолей во время первого периода обработки, но данный эффект отмечали после того, как мышей возвращали к обработке 2-фторфукозой. Для других клеточных линий оказалось, что ингибирование роста опухолей начиналось, когда размер опухолей достигал 150 мм3. За счет более медленного роста опухоли Caki-1 не достигали этой точки до второго периода обработки 2-фторфукозой (SGD-2083). Эти результаты указывают на то, что обработка аналогами фукозы может ингибировать рост опухолей.
Опыт 3
В третьем опыте опухолевые клетки имплантировали без предварительной обработки аналогом фукозы. Клетки аденокарциномы ободочной кишки LS174T (5⋅105 клеток в 25% матригеле) имплантировали подкожно нуд мышам-самкам. Мышам спаивали питьевую воду, содержащую 50 мМ 2-фторфукозы (SGD-2083), начиная за 7 суток до имплантации до 21 суток после имплантации, или животных содержали на обычной питьевой воде.
Результаты
При рассмотрении фигуры 8F становится очевидным, у мышей, которым спаивали питьевую воду с 50 мМ 2-фторфукозы (SGD-2083), имело место подавление роста опухолей, которые достигали размера 110 мм3 против 734 мм3 у мышей, которые получали обычную питьевую воду. В целом данные результаты дают основание предположить, что при введении аналога фукозы можно достичь подавления роста опухолей.
Пример 8: модель противоопухолевой вакцины
Мышей-самок Balb/c иммунизировали подкожной имплантацией 1 млн клеток мышиной лимфомы А20 (убитых облучением) на сутки 21 и сутки 7. Другую группу мышей не иммунизировали. На сутки 0 всем мышам вводили внутривенно 1,5 или 5 млн живых клеток А20. На сутки -14 до +21 мышей содержали на питьевой воде с 50 мМ 2-фторфукозы (SGD-2083) или спаивали обычную питьевую воду. В опыте было 8 следующих опытных групп:
1. Без иммунизации, 1,5 млн живых клеток А20, обычная питьевая вода.
2. Без иммунизации, 5 млн живых клеток А20, обычная питьевая вода.
3. Без иммунизации, 1,5 млн живых клеток А20, 50 мМ SGD-2083 в питьевой воде.
4. Без иммунизации, 5 млн живых клеток А20, 50 мМ SGD-2083 в питьевой воде.
5. Иммунизированные, 1,5 млн живых клеток А20, обычная питьевая вода.
6. Иммунизированные, 5 млн живых клеток А20, обычная питьевая вода.
7. Иммунизированные, 1,5 млн живых клеток А20, 50 мМ SGD-2083 в питьевой воде.
8. Иммунизированные, 5 млн живых клеток А20, 50 мМ SGD-2083 в питьевой воде.
Результаты
На фигуре 9А показан дизайн исследования. При рассмотрении фигуры 9В становится очевидным, что мыши, которых не иммунизировали, пали в ответ на введение живых клеток А20 на 22-35 сутки. Мыши, получавшие 2-фторфукозу (SGD-2083), выживали на несколько суток дольше по сравнению с мышами, получавшими обычную питьевую воду. Две мыши, иммунизированные 5 млн убитых клеток А20 и получавшие обычную питьевую воду, погибли в результате введения живых А20. Все мыши, получавшие иммунизацию и 2-фторфукозу (SGD-2083) с питьевой водой, были по-прежнему живы на момент получения данных.
Настоящее изобретение не ограничивается в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в данном документе. Различные модификации изобретения в дополнении к описанным в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области из приведенного описания и прилагающихся фигур. Предполагается, что такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения. Если не указано иначе по контексту, то любую стадию, элемент, вариант осуществления, признак или аспект изобретения можно использовать в комбинации с любыми другими. Все патентные заявки и научные публикации, инвентарные номера и тому подобное, относящиеся к данной заявке, включены в полном объеме для сведения для всех целей до той степени, как если бы они были включены по отдельности.
Claims (20)
1. Способ ингибирования фукозилирования белков у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества аналога фукозы, выбранного из группы, состоящей из одной из следующих формул (V) или (VI):
или биологически приемлемой соли или сольвата аналога, где:
каждая из формул (V) или (VI) может представлять альфа- или бета-аномер или соответствующую альдозную форму;
где каждый из R1, R3 и R4 независимо выбран из группы,
состоящей из -ОН и -OC(O)C1-C10 алкила; R2 представлен F, каждый из R2a и R3a представлен Н и R5 представлен -СН3.
2. Способ по п. 1, в котором каждый из R1, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОАс.
3. Способ по п. 1, в котором аналогом фукозы является 2-фтор-2-дезоксифукоза.
4. Способ по любому из пп. 1-3 дополнительно включающий введение млекопитающему противоракового препарата.
5. Способ по любому из пп. 1-3, в котором аналог фукозы вводят перорально.
6. Способ по любому из пп. 1-3, в котором млекопитающим является человек.
7. Фармацевтическая композиция для ингибирования фукозилирования белков у млекопитающего, формулированная для введения млекопитающему, содержащая эффективное количество аналога фукозы, выбранного из группы, состоящей из одной из следующих формул (V) или (VI):
или его биологически приемлемой соли или сольвата, где:
каждая из формул (V) или (VI) может представлять альфа- или бета-аномер или соответствующую альдозную форму;
где каждый из R1, R3, и R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -OC(O)C1-C10 алкила; R2 представлен F, каждый из R2a и R3a представлен Н и R5 представлен -СН3.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где каждый R1, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОАс, R2 представлен F; и R5 представлен -СН3.
9. Фармацевтическая композиция по п. 7, где аналогом фукозы является 2-фтор-2-дезоксифукоза.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-9, где млекопитающим является человек.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-9, где фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37111610P | 2010-08-05 | 2010-08-05 | |
US61/371,116 | 2010-08-05 | ||
PCT/US2011/046857 WO2012019165A2 (en) | 2010-08-05 | 2011-08-05 | Methods of inhibition of protein fucosylation in vivo using fucose analogs |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017122482A Division RU2017122482A (ru) | 2010-08-05 | 2011-08-05 | Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013109415A RU2013109415A (ru) | 2014-09-10 |
RU2625768C2 true RU2625768C2 (ru) | 2017-07-18 |
Family
ID=45560106
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017122482A RU2017122482A (ru) | 2010-08-05 | 2011-08-05 | Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы |
RU2013109415A RU2625768C2 (ru) | 2010-08-05 | 2011-08-05 | Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017122482A RU2017122482A (ru) | 2010-08-05 | 2011-08-05 | Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9504702B2 (ru) |
EP (2) | EP3513794A3 (ru) |
JP (4) | JP5918235B2 (ru) |
KR (2) | KR20190022884A (ru) |
CN (2) | CN103402525B (ru) |
AU (3) | AU2011285490B2 (ru) |
CA (1) | CA2803388C (ru) |
CY (1) | CY1121419T1 (ru) |
DK (1) | DK2608796T3 (ru) |
ES (1) | ES2711622T3 (ru) |
HU (1) | HUE043370T2 (ru) |
IL (2) | IL224487A (ru) |
MX (1) | MX356671B (ru) |
NZ (1) | NZ606250A (ru) |
PL (1) | PL2608796T3 (ru) |
PT (1) | PT2608796T (ru) |
RU (2) | RU2017122482A (ru) |
SI (1) | SI2608796T1 (ru) |
TR (1) | TR201902439T4 (ru) |
WO (1) | WO2012019165A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201300653B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2975228C (en) | 2008-05-02 | 2020-07-21 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
US9504702B2 (en) | 2010-08-05 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Methods of inhibition of protein fucosylation in vivo using fucose analogs |
CA2882725C (en) * | 2012-08-23 | 2021-03-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Treatment of sickle cell disease and inflammatory conditions |
US9328134B2 (en) | 2013-02-22 | 2016-05-03 | Amgen Inc. | Carbohydrate phosphonate derivatives as modulators of glycosylation |
CN106699886A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-05-24 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)增强的奥法木抗体 |
CN108289903B (zh) * | 2015-12-04 | 2021-08-03 | 西雅图基因公司 | 与检验点抑制剂联合使用2-脱氧-2-氟-l-岩藻糖的癌症治疗 |
AU2017264541A1 (en) * | 2016-05-10 | 2018-12-13 | Ares Trading S.A. | Methods for modulating protein galactosylation profiles of recombinant proteins using peracetyl galactose |
JP2018002666A (ja) * | 2016-07-04 | 2018-01-11 | 国立研究開発法人理化学研究所 | フコース類似体と糖を検出する方法 |
SG11201911617SA (en) * | 2017-06-07 | 2020-01-30 | Seattle Genetics Inc | T cells with reduced surface fucosylation and methods of making and using the same |
EP3717516A1 (en) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Pfizer Inc | Anti-cxcr5 antibodies and compositions and uses thereof |
EP3774863A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Pfizer Inc | Lfa3 variants and compositions and uses thereof |
KR20210057053A (ko) | 2018-08-23 | 2021-05-20 | 씨젠 인크. | 항-tigit 항체 |
JP7446587B2 (ja) | 2018-12-27 | 2024-03-12 | 慶應義塾 | 抗ヒトノロウイルス剤 |
CN114761427A (zh) * | 2019-12-19 | 2022-07-15 | 默克专利股份公司 | 用于调节蛋白质的糖基化谱的方法和组合物 |
IL272389A (en) | 2020-01-30 | 2021-08-31 | Yeda Res & Dev | Kits containing antibodies to PD-L1 and their uses in therapy |
KR20230047357A (ko) * | 2020-06-03 | 2023-04-07 | 시몬 프레이저 유니버스티 | 단백질 푸코실화 억제제 및 이의 용도 |
AU2022289365A1 (en) | 2021-06-07 | 2023-12-14 | Amgen Inc. | Using fucosidase to control afucosylation level of glycosylated proteins |
CN113413465B (zh) * | 2021-06-15 | 2022-06-03 | 北京大学 | 岩藻糖基化抑制剂在抗癌导致炎症中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992019632A1 (en) * | 1991-04-30 | 1992-11-12 | The Biomembrane Institute | Trifluoromethyl analogs of fucose and uses thereof |
WO1998018805A2 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novartis Ag | Sugar derivatives as sialyl lewis x mimetics |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4440780A (en) | 1979-06-01 | 1984-04-03 | Chevron Research Company | Fungicidal 3-(N-acyl-N-arylamino)-and 3-(N-thionoacyl-N-arylamino)-gamma-butyrolactones and gamma-thiobutyrolactones |
JPH0660189B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-08-10 | 財団法人微生物化学研究会 | 2,6−ジデオキシ−2−フルオロ−l−タロピラノ−ス又はその誘導体とその製造法 |
FR2630914A1 (fr) | 1988-05-04 | 1989-11-10 | Hoechst Sa Laboratoires | Nouveaux analogues du l-fucose, leur procede de preparation, application de ces analogues a la preparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments |
KR100211417B1 (ko) | 1990-11-30 | 1999-10-01 | 유충식 | L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법 |
US5461143A (en) | 1991-03-18 | 1995-10-24 | The Scripps Research Institute | Oligosaccharide enzyme substrates and inhibitors: methods and compositions |
JPH07500248A (ja) | 1991-10-15 | 1995-01-12 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 糖ヌクレオチドの酵素的フコシル化合成によるフコシル化炭水化物の生産、及びGDP−フコースのin situ 再生 |
ATE195127T1 (de) | 1993-09-29 | 2000-08-15 | Nissin Food Products Ltd | In stellung 21 substituierte steroide |
US5481143A (en) | 1993-11-15 | 1996-01-02 | Burdick; Brian K. | Self starting brushless d.c. motor |
FR2723947B1 (fr) | 1994-08-31 | 1996-09-27 | Adir | Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19524515A1 (de) | 1995-07-05 | 1997-01-09 | Deutsches Krebsforsch | Saccharid-Konjugate |
US6713287B1 (en) | 1995-10-24 | 2004-03-30 | The Scripps Research Institute | Enzymatic synthesis of L-fucose and L-fucose analogs |
US5770407A (en) | 1996-12-10 | 1998-06-23 | The Scripps Research Institute | Process for preparing nucleotide inhibitors of glycosyltransferases |
JP4451933B2 (ja) | 1996-12-27 | 2010-04-14 | 住友化学株式会社 | 遺伝子操作による植物へのppo阻害性除草剤耐性付与法 |
US6075134A (en) | 1997-05-15 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of California | Glycoconjugates and methods |
JPH1135593A (ja) | 1997-07-18 | 1999-02-09 | Daikin Ind Ltd | 2−フルオロフコシル−n−アロイルグルコサミン誘導体及びその中間物、並びにそれらの製造方法 |
US6670330B1 (en) | 2000-05-01 | 2003-12-30 | Theodore J. Lampidis | Cancer chemotherapy with 2-deoxy-D-glucose |
WO2004099231A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-18 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
US7265084B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
EP1498490A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-11-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION |
MXPA05007382A (es) | 2003-01-10 | 2005-11-23 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de cancer con 2-desoxiglucosa. |
EP1613261A4 (en) | 2003-04-09 | 2011-01-26 | Novo Nordisk As | INTRA-CELLULAR FORMATION OF PEPTIDE CONJUGATES |
US7332334B2 (en) | 2003-04-18 | 2008-02-19 | Oklahoma Medical Research Foundation | Hematopoietic stem cells treated by in vitro fucosylation and methods of use |
EP2228445A1 (en) | 2003-06-18 | 2010-09-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fucose Transporter |
WO2005035741A1 (ja) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ゲノムが改変された細胞 |
RU2006126718A (ru) | 2003-12-23 | 2008-01-27 | Проджен Индастриз Лимитед (Au) | Миметики гликозаминогликанов (gag) |
DE102004032421A1 (de) | 2004-07-05 | 2006-01-26 | Bayer Cropscience Ag | Phenylsubstituierte [1.2]-Oxazin-3,5-dion-und Dihydropyron-Derivate |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
EP2208783A1 (en) | 2004-12-22 | 2010-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of producing an antibody using a cell in which the function of fucose transporter is inhibited |
CA2605507C (en) | 2005-04-19 | 2016-06-28 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof |
SI1945665T1 (sl) | 2005-10-21 | 2012-03-30 | Genzyme Corp | Terapevtska sredstva na osnovi protiteles s povečano ADCC aktivnostjo |
WO2007064448A2 (en) | 2005-11-28 | 2007-06-07 | Ramot At Tel Aviv University, Ltd. | Cancer treatment using fts and 2-deoxyglucose |
CN101400793B (zh) | 2005-12-21 | 2014-06-11 | 维文蒂阿生物技术股份有限公司 | 与癌症相关的新抗原 |
WO2007081031A1 (ja) | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Hokkaido University | 糖転移酵素阻害剤 |
US8716033B2 (en) | 2006-02-10 | 2014-05-06 | Life Technologies Corporation | Oligosaccharide modification and labeling of proteins |
CA2643038A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hexose compounds to treat cancer |
CA2642189A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | University Of Miami | Mannose derivatives for killing tumor cells |
WO2007111952A2 (en) | 2006-03-22 | 2007-10-04 | The Scripps Research Institute | Method of preparing glycopeptides |
US9149489B2 (en) | 2006-04-27 | 2015-10-06 | Board Of Regents, University Of Texas System | Inhibitors of glycolysis useful in the treatment of brain tumors |
WO2009108926A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of glycolysis useful in the treatment of brain tumors |
AU2007308983B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-12-06 | Emergent Product Development Seattle, Llc | A method for increasing antibody-dependent cytotoxicity with castanospermine |
EP2457573A1 (en) | 2007-02-09 | 2012-05-30 | GlycoMimetics, Inc. | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and N-Acetyl hexosamines |
WO2008131024A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Iodo-hexose compounds useful to treat cancer |
CN101062939A (zh) | 2007-05-17 | 2007-10-31 | 北京热景生物技术有限公司 | 检测肝癌岩藻糖基化高尔基蛋白gp73的装置及试剂盒 |
JP5727786B2 (ja) | 2007-10-19 | 2015-06-03 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | Cd19結合性物質およびその使用 |
CN102027009A (zh) | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 健泰科生物技术公司 | 具有增强的adcc功能的抗体 |
CA2975228C (en) | 2008-05-02 | 2020-07-21 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
WO2009143078A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treating brain cancer using hexose compounds |
WO2009143515A2 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | University Of Miami | Treatment using continuous low dose application of sugar analogs |
AU2009268937A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Aj Park | Compositions for inducing immune responses specific to Globo H and SSEA3 and uses thereof in cancer treatment |
WO2010111713A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zacharon Pharmaceuticals, Inc. | N-linked glycan biosynthesis modulators |
WO2011137528A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Simon Fraser University | Methods and compounds for inhibiting glycosyltransferases |
US20110288880A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-24 | Patient Care Automation Services, Inc. | Targeted health care messaging |
US9504702B2 (en) * | 2010-08-05 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Methods of inhibition of protein fucosylation in vivo using fucose analogs |
JP2014505058A (ja) | 2011-01-11 | 2014-02-27 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・エム・ディー・アンダーソン・キャンサー | 増殖性および炎症性皮膚疾患の治療用単糖ベース化合物 |
US8979675B2 (en) | 2012-04-25 | 2015-03-17 | Nike, Inc. | Golf ball core having radial appendages |
CA2882725C (en) | 2012-08-23 | 2021-03-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Treatment of sickle cell disease and inflammatory conditions |
CN108289903B (zh) | 2015-12-04 | 2021-08-03 | 西雅图基因公司 | 与检验点抑制剂联合使用2-脱氧-2-氟-l-岩藻糖的癌症治疗 |
-
2011
- 2011-08-05 US US13/814,083 patent/US9504702B2/en active Active
- 2011-08-05 JP JP2013523380A patent/JP5918235B2/ja active Active
- 2011-08-05 NZ NZ606250A patent/NZ606250A/en unknown
- 2011-08-05 RU RU2017122482A patent/RU2017122482A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-08-05 EP EP18206850.2A patent/EP3513794A3/en not_active Withdrawn
- 2011-08-05 CN CN201180038334.2A patent/CN103402525B/zh active Active
- 2011-08-05 PL PL11815404T patent/PL2608796T3/pl unknown
- 2011-08-05 WO PCT/US2011/046857 patent/WO2012019165A2/en active Application Filing
- 2011-08-05 CN CN201710076003.7A patent/CN107007615A/zh active Pending
- 2011-08-05 KR KR1020197004266A patent/KR20190022884A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-08-05 DK DK11815404.6T patent/DK2608796T3/en active
- 2011-08-05 TR TR2019/02439T patent/TR201902439T4/tr unknown
- 2011-08-05 MX MX2013001303A patent/MX356671B/es active IP Right Grant
- 2011-08-05 RU RU2013109415A patent/RU2625768C2/ru active
- 2011-08-05 EP EP11815404.6A patent/EP2608796B1/en active Active
- 2011-08-05 HU HUE11815404A patent/HUE043370T2/hu unknown
- 2011-08-05 CA CA2803388A patent/CA2803388C/en active Active
- 2011-08-05 SI SI201131673T patent/SI2608796T1/sl unknown
- 2011-08-05 AU AU2011285490A patent/AU2011285490B2/en active Active
- 2011-08-05 KR KR1020137005545A patent/KR101950520B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-05 ES ES11815404T patent/ES2711622T3/es active Active
- 2011-08-05 PT PT11815404T patent/PT2608796T/pt unknown
-
2013
- 2013-01-24 ZA ZA2013/00653A patent/ZA201300653B/en unknown
- 2013-01-30 IL IL224487A patent/IL224487A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-08 IL IL244019A patent/IL244019B/en active IP Right Grant
- 2016-04-07 JP JP2016076930A patent/JP6113887B2/ja active Active
- 2016-06-29 AU AU2016204495A patent/AU2016204495A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-21 US US15/299,894 patent/US10342811B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-15 JP JP2017049534A patent/JP6622238B2/ja active Active
- 2017-12-20 AU AU2017279653A patent/AU2017279653A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-20 CY CY20191100218T patent/CY1121419T1/el unknown
- 2019-06-25 US US16/452,160 patent/US11033561B2/en active Active
- 2019-11-21 JP JP2019210313A patent/JP2020040974A/ja active Pending
-
2021
- 2021-05-07 US US17/315,144 patent/US20210260086A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992019632A1 (en) * | 1991-04-30 | 1992-11-12 | The Biomembrane Institute | Trifluoromethyl analogs of fucose and uses thereof |
WO1998018805A2 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novartis Ag | Sugar derivatives as sialyl lewis x mimetics |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BECKER ET AL. 'Fucose: biosynthesis and biological function in mammals.' GLYCOBIOLOGY vol. 13, no. 7, 2003, pages 41R - 53R. * |
MAY ET AL. "Synthesis and biological activity of potential antimetabolites of L-fucose", Journal of medicinal chemistry, 1 August 1979 (1979-08-01), pages 971-976. * |
MAY ET AL. "Synthesis and biological activity of potential antimetabolites of L-fucose", Journal of medicinal chemistry, 1 August 1979 (1979-08-01), pages 971-976. SHEID B ET AL. "Enzymic formation of potential anticancer and antiviral inosine analogs", EXPERIENTIA, BIRKHAEUSER VERLAG. BASEL, CH, vol. 52, no. 9, 1 September 1996 (1996-09-01), pages 878-881, XP008156868. HALTIWANGER ET AL. "Fucose Is on the TRAIL of Colon Cancer", GASTROENTEROLOGY, ELSEVIER, PHILADELPHIA, PA, vol. 137, no. 1, 1 July 2009 (2009-07-01), pages 36-39. BECKER ET AL. 'Fucose: biosynthesis and biological function in mammals.' GLYCOBIOLOGY vol. 13, no. 7, 2003, pages 41R - 53R. * |
SHEID, B.; GAETJENS, E.; CHUNG, S. T.; LERNER, L. M.: "Enzymic formation of potential anticancer and antiviral inosine analogs", EXPERIENTIA., SPRINGER BASEL AG, CH, vol. 52, no. 9, 1 September 1996 (1996-09-01), CH, pages 878 - 881, XP008156868, ISSN: 0014-4754, DOI: 10.1007/BF01938874 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2625768C2 (ru) | Способы ингибирования фукозилирования белков in vivo с использованием аналогов фукозы | |
US20210252158A1 (en) | Conjugates of a glycoprotein or a glycan with a toxic payload | |
Ina et al. | The use of lentinan for treating gastric cancer | |
CN111936164A (zh) | 癌的治疗和/或预防用药物组合物 | |
AU2004294842B2 (en) | Medicine containing genetically modified antibody against chemokine receptor CCR4 | |
JP6774941B2 (ja) | 免疫原性/治療用糖コンジュゲート組成物およびその使用 | |
JP2023533793A (ja) | 治療用抗体およびそれらの使用 | |
Stoyanova et al. | Intensive therapy with gastropodan hemocyanins increases their antitumor properties in murine model of colon carcinoma | |
WO2023103854A1 (zh) | 一种亲和力改善的抗体-药物偶联物、其制备方法及应用 | |
WO2023008461A1 (ja) | 癌の治療及び/又は予防のための医薬品 | |
CN117677619A (zh) | 包含shp2抑制剂和pd-1抑制剂的联合疗法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |