RU2478638C1 - Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения - Google Patents
Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2478638C1 RU2478638C1 RU2011154533/04A RU2011154533A RU2478638C1 RU 2478638 C1 RU2478638 C1 RU 2478638C1 RU 2011154533/04 A RU2011154533/04 A RU 2011154533/04A RU 2011154533 A RU2011154533 A RU 2011154533A RU 2478638 C1 RU2478638 C1 RU 2478638C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- oct
- methyl
- oxo
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 0 CC(N[C@@]1(C(N([C@@]2(C3C(*)=O)C(OC)=O)[Al]=C)=O)O)=C3[C@]12C(OC)=O Chemical compound CC(N[C@@]1(C(N([C@@]2(C3C(*)=O)C(OC)=O)[Al]=C)=O)O)=C3[C@]12C(OC)=O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатам формулы
где где Ar=Ph, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C6H4Br-4; R=Me, Ph, а также способу их получения путем выдерживания бензольного раствора 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов и 4-аминопент-3-ен-2-она или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она при комнатной температуре. Соединения могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза новых гетероциклических систем.
Известен структурный аналог заявленных соединений - 7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-10-нитро-2,5-метано-1Н-1,4-бензодиазепин, получаемые обработкой 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепин боргидридом натрия в среде метанола и дихлорметана (1:1) по схеме (A.Walser, L.E.Benjamin, Sr., T.Flynn, С.Mason, R.Schwartz, R.I.Fryer // JOC, 1978, 43, №5, p.936-944):
К недостаткам данного способа относится невозможность получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов (IIIа-ж).
Поставленная задача осуществляется путем выдерживания 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-д) с 4-аминопент-3-ен-2-оном (IIа) или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном (II6) в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:
I, Аr=Ph (а), С6Н4Ме - 4 (б), С6Н4OМе - 4 (в), С6Н4Сl - 4 (г), С6Н4Вr - 4 (д); II, R=Ме (а), Ph (б); III, Аr=Ph, R=Ph (а); Аr=С6Н4Ме - 4, R=Ме (б), Ph (в); Аr=С6Н4OМе - 4, R=Ph (г); Ar=С6Н4Сl - 4, R=Ме (д); Аr=С6Н4Вr - 4, R=Ме (е), Ph (ж).
Процесс ведут при температуре 20-25°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные соединения, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Диметил 4-бензоил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилат (IIIa). Раствор 1.0 ммоль 4,5-бис(метоксикарбонил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) и 1.0 ммоль 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она (IIб) в 20 мл абсолютного бензола выдерживали при комнатной температуре 8 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Выход 76%, т.пл. 154-156°С. Соединение (IIIa) C24H22N2O7.
Найдено, %: С 63.91; Н 4.93; N 4.95.
Вычислено, %: С 64.00; Н 4.96; N 4.93.
Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIIa), записанное в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3374 см-1, сложноэфирных карбонильных групп при 1746 и 1732 см-1, лактамной и кетонной карбонильной групп при 1698 см-1.
В спектре ЯМР 1H соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты протонов метильной двух метоксикарбонильных групп при 1.54, 3.37 и 3.65 м.д., синглет метинового протона Н8 при 3.56, а также синглетные сигналы групп NH и ОН при 7.80 и 8.43 м.д. соответственно.
Пример 2. Диметил 4-ацетил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-(4-хлорфенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилат (IIIд). Раствор 1.0 ммоль 4,5-бис(метоксикарбонил)-1-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-2,3-диона (Iг) и 1.0 ммоль 4-аминопент-3-ен-2-она (IIа) в 20 мл абсолютного бензола выдерживали при комнатной температуре 5 мин, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 84%, т.пл. 184-185°С. Соединение (IIIд) С19Н19СIN2O5.
Найдено, %: С 53.89; Н 4.55; N 6.60.
Вычислено, %: С 53.97; Н 4.53; N 6.63.
Соединение (IIIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3173 см-1, сложноэфирных карбонильных групп при 1757 и 1738 см-1, лактамной и кетонной карбонильной групп при 1719 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIд), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют синглеты протонов двух метальных и двух метоксикарбонильных групп при 2.19, 2.33, 3.42 и 3.61 м.д., синглет метинового протона Н8 при 3.17, а также синглетные сигналы групп NH и ОН при 7.87 и 8.54 м.д. соответственно.
Соединения III(б-г, е, ж) синтезировали аналогично.
Пример 3. Фармакологическое исследование диметил 4-бензоил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилата (IIIа) и диметил 4-ацетил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-(4-хлорфенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилата (IIIд) на наличие анальгетической активности.
Анальгетические свойства соединений (IIIа, д) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамма методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper.Gher. 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа, д) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
| Анальгетическая активность соединений (IIIа, д) | ||
| № соединения | Доза, мг/кг | Время оборонительного рефлекса через 2 часа |
| Контроль 2% крахм. слизь | 50 | 8,9±0,8 |
| Анальгин | 93 (ЕД50) | 12,8±1,9 |
| IIIa | 50 | 19,30±3,38 |
| IIIд | 50 | 18,64±1,25 |
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов (IIIа-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Claims (5)
1. Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты формулы
где Ar - Ph, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C6H4Br-4; R - Me, Ph.
где Ar - Ph, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C6H4Br-4; R - Me, Ph.
2. Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты формулы
где Ar - Ph, С6Н4Сl-4; R - Me, Ph, обладающие анальгетической активностью.
где Ar - Ph, С6Н4Сl-4; R - Me, Ph, обладающие анальгетической активностью.
3. Способ получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов общей формулы
где Ar - Ph, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C6H4Br-4; R - Me, Ph,
отличающийся тем, что 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-аминопент-3-ен-2-оном или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном в соотношении 1:1 в среде абсолютного бензола с последующим выделением целевых продуктов.
где Ar - Ph, С6Н4Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C6H4Br-4; R - Me, Ph,
отличающийся тем, что 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-аминопент-3-ен-2-оном или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном в соотношении 1:1 в среде абсолютного бензола с последующим выделением целевых продуктов.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 20-25°С.
5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154533/04A RU2478638C1 (ru) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154533/04A RU2478638C1 (ru) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2478638C1 true RU2478638C1 (ru) | 2013-04-10 |
Family
ID=49152285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011154533/04A RU2478638C1 (ru) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2478638C1 (ru) |
-
2011
- 2011-12-29 RU RU2011154533/04A patent/RU2478638C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Walser A., Benjamin L.E. et al, "Quinazolines and 4,4-benzodiazepines. 84. Synthesis and reactions of imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines", Journal of organic chemistry, vol.43(5), 1978. p.936-944. RU 2124014 C1 (Пфайзер Инк.), 27.12.1998. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2707197C1 (ru) | 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения | |
| RU2360914C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
| RU2688931C1 (ru) | 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
| RU2502738C2 (ru) | 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2537999C1 (ru) | Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность | |
| RU2435777C1 (ru) | 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения | |
| RU2627276C1 (ru) | Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов | |
| RU2478638C1 (ru) | Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения | |
| US3651086A (en) | 5-aminomethyl-4 5 6 7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| RU2520005C2 (ru) | 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1'н,5н)-трионы и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1',5н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения | |
| RU2707196C1 (ru) | 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
| RU2721684C1 (ru) | Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты | |
| CN110204559B (zh) | 一种含咔唑基三唑并噻二唑衍生物及其制备方法 | |
| RU2387651C1 (ru) | Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения | |
| RU2435774C1 (ru) | Этил-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения | |
| RU2453549C1 (ru) | ЭТИЛ 3',7-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,6-ДИГИДРО-1'H-СПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-6,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2294330C1 (ru) | 5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), проявляющие противомикробную активность в отношении грамположительной микрофлоры и способ их получения | |
| RU2627275C1 (ru) | Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность | |
| RU2495039C1 (ru) | МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2676682C1 (ru) | Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов | |
| DeStevens et al. | Investigations in Heterocycles. XV. Methylphenidate: A Versatile Intermediate in the Synthesis of Bicyclic Heterocycles with a Bridgehead Nitrogen Atom | |
| RU2485120C1 (ru) | ЭТИЛ 5-АЛКИЛ-7,7-ДИМЕТИЛ-2',9,11-ТРИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1',2',5,6,7,8,9,11-ОКТАГИДРОСПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-10,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2775547C1 (ru) | Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью | |
| RU2783264C1 (ru) | 3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион, обладающий противомикробной активностью и способ его получения | |
| RU2556998C2 (ru) | 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионы и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131230 |