RU2467001C1

RU2467001C1 - METHOD OF OBTAINING 3-(o-,m-,p-METHOXYPHENYL)-TETRAHYDRO-2H, 6H-1, 5, 3-DITHIAZOCENES

Info

Publication number: RU2467001C1
Application number: RU2011121792/04A
Authority: RU
Inventors: Усеин Меметович Джемилев (RU); Усеин Меметович Джемилев; Наталия Наильевна Мурзакова (RU); Наталия Наильевна Мурзакова; Кирилл Игоревич Прокофьев (RU); Кирилл Игоревич Прокофьев; Асхат Габдрахманович Ибрагимов (RU); Асхат Габдрахманович Ибрагимов; Внира Рахимовна Ахметова (RU); Внира Рахимовна Ахметова; Любовь Фёдоровна Коржова (RU); Любовь Фёдоровна Коржова
Original assignee: Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран
Priority date: 2011-05-30
Filing date: 2011-05-30
Publication date: 2012-11-20

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to method of obtaining 3-(o-,m-,p-methixyphenyl)-teyrahydro-2H,6H-1,5,3-dithiazocenes, which cam be applied as antibacterial, antifungal and antiviral agents, as complexing agents, selective sorbents and extractants of precious metals, special reagents for suppression of vital activity of bacteria in various technical media. Essence of method lies in preliminary mixing of formaldehyde with 1,3-propanedithiol with further addition of o-, m-, n-methoxyaniline and mixing at temperature ~20°C and atmospheric pressure for 5-7 hours. Output of 3-(o-,m-,p-methixyphenyl)-teyrahydro-2H,6H-1,5,3-dithiazocenes (1) constitutes 66-83%.

EFFECT: increased efficiency of compound application.

1 tbl, 1 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(o-, м-, п-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцинов общей формулы (I):The present invention relates to the field of organic chemistry, in particular to a method for producing 3- (o-, m-, p-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (I):

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity// Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde// Acta Pharma. 1995. 45. P. 511; Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008. с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. P.P.1,34, 1,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).Nitrogen and sulfur-containing heterocycles are known as antibacterial, antifungal, and antiviral agents (Stillings MR, Welbourn AP, Walter DJ Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284. Kidwai M ., Negi N., Chaudhary SR Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P. 511; Tyukavkina HA, Zurabyan S.E., Beloborodov V.L. et al. Organic Chemistry. M .: Bustard, 2008.p.66-67). They are promising as catalysts, biologically active complexing agents, selective sorbents and extractants of precious metals [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. PP1.34, 1,792 / 1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], special reagents for suppressing the activity of bacteria in various technical environments (from light industry to oil) (Dzhemilev U.M., Aleev R.S. ., Dalnova Yu.S., Kunakova R.V., Khafizova S.R., Kovtunenko S.V., Kalimullin A.A., Andrianov V.M., Ismagilov F.R., Gafiatullin PP Means for suppressing growth sulfate-reducing bacteria Pat. RF №2160233, 2000; Dzhemilev U.M., Aleev RS, Dalnova Yu.S., Kunakova RV, Khafizova SR Means for inhibiting the growth of sulfate-reducing bacteria. No. 2206726, 2003).

Известен способ (M.Preiss. 1,2,5-Thiadiazolidin-1,1-dioxid und Homologe. Chem.Ber, 1978, 111, p.1915-1921) получения соединений дитиазоцинанового ряда, а именно 1,2,8-тиадиазоцин-1,1-диоксид (2) с выходом 23% взаимодействием пентаметилендиамина с сульфамидом в этаноле при комнатной температуре при перемешивании за 20 ч по схеме:A known method (M.Preiss. 1,2,5-Thiadiazolidin-1,1-dioxid und Homologe. Chem. Ber, 1978, 111, p.1915-1921) for the preparation of compounds of the dithiazocinane series, namely 1,2,8- thiadiazocin-1,1-dioxide (2) with a yield of 23% by the interaction of pentamethylenediamine with sulfamide in ethanol at room temperature with stirring for 20 hours according to the scheme:

Известным способом не могут быть получены 3-(o-,м-,n-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцины общей формулы (1).In a known manner, 3- (o-, m-, n-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1) cannot be obtained.

Известен способ (В.Р.Ахметова, З.Т.Ниатшина, Г.Р.Хабибуллина, И.С.Бушмаринов, А.О.Борисова, З.А.Старикова, Л.Ф.Коржова, Р.В.Кунакова. Синтез, кристаллическая структура и взаимные превращения новых N-арил-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов. Изв. АН. Сер. хим., 2010, №5, 980-986) получения восьмичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N,N'-дифенил-1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов (3) взаимодействием анилина водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 0°С по схеме:The known method (V.R.Akhmetova, Z.T. Niatshina, G.R. Khabibullina, I.S. Bushmarinov, A.O. Borisov, Z.A. Starikov, L.F. Korzhova, R.V. Kunakova Synthesis, crystalline structure and mutual transformations of new N-aryl-1,3,5-dithiazinans, 1,3,5-thiadiazinans and 1,5-dithia-3,7-diazacyclooctanes. Izv. AN Ser. Chem., 2010, No. 5, 980-986) for the preparation of eight-membered N, S-containing heterocycles, namely N, N'-diphenyl-1,5-dithia-3,7-diazacyclooctanes (3) by the interaction of aniline aqueous formaldehyde (37%) and hydrogen sulfide at a temperature of 0 ° C according to the scheme:

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепинанового ряда, а именно 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (4) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2НОАс при комнатной температуре за 2 ч по схеме:A known method (U. Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3- (tert-Butyl) perhydro-1,5,3-dithiazepine. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, p. 1531) for preparing compounds 1, Of the 5,3-dithiazepinane series, namely 3- (tert-butyl) perhydro-1,5,3-dithiazepine (4) with a 45% yield, by the interaction of 5- (tert-butyl) -2-oxohexahydro-1,3,5 of triazine with 1,2-ethanedithiol in the presence of BF ₃ · 2HOAc at room temperature for 2 hours according to the scheme:

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-(o-, м-, п-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцинов общей формулы (1).Thus, in the literature there is no information on the preparation of 3- (o-, m-, p-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1).

Предлагается новый способ получения 3-(o-,м-,n-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцинов общей формулы (1).A new method is proposed for the preparation of 3- (o-, m-, n-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1).

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида с 1,3-пропандитиолом при комнатной (~20°С) температуре в течение 30 мин с последующим добавлением o-, м-, п-метоксианилина и катализатора Со(асас)₃, взятых в мольном соотношении формальдегид:1,3-пропандитиол:o-, м-, п-метоксианилин:Со(асас)₃=20:10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 20:10:10:0.5. Реакцию проводят в атмосфере аргона при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в хлороформе (CHCl₃) в качестве растворителя. Время реакции 5-7 ч, выход целевых продуктов 66-83%. Реакция протекает по схеме:The essence of the method consists in pre-mixing formaldehyde with 1,3-propanedithiol at room temperature (~ 20 ° C) for 30 minutes, followed by the addition of o-, m-, p-methoxyaniline and catalyst Co (acac) ₃ , taken in a molar ratio formaldehyde: 1,3-propanedithiol: o-, m-, p-methoxyaniline: Co (acac) ₃ = 20: 10: 10: (0.3-0.7), preferably 20: 10: 10: 0.5. The reaction is carried out in an argon atmosphere at room temperature (~ 20 ° C) and atmospheric pressure in chloroform (CHCl ₃ ) as a solvent. The reaction time of 5-7 hours, the yield of target products 66-83%. The reaction proceeds according to the scheme:

3-(o-, м-, п-Метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцины общей формулы (1) образуются только лишь с участием формальдегида, 1,3-пропандитиола и o-, м-, п-метоксианилина, взятых в мольном соотношении 20:10:10 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, алкилзамещенные альдегиды), других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилтиолы) или других замещенных анилинов (например, алкил-, ариланилины) или без катализатора целевые продукты (1) не образуются.3- (o-, m-, p-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1) are formed only with the participation of formaldehyde, 1,3-propanedithiol and o-, m- , p-methoxyaniline taken in a molar ratio of 20:10:10 (stoichiometric amounts). With a different ratio of the starting reagents, the selectivity of the reaction decreases. In the presence of other aldehydes (e.g., alkyl substituted aldehydes), other sulfur-containing compounds (e.g., alkyl, arylthiols), or other substituted anilines (e.g., alkyl, arylanilines) or without a catalyst, the desired products (1) are not formed.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Со(асас)₃ больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Со(асас)₃ менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются целевые продукты.Carrying out the specified reaction in the presence of a catalyst Co (acac) ₃ greater than 7 mol.% Does not lead to a significant increase in the yield of the target product (1). The use of the catalyst Co (acac) ₃ less than 3 mol.% Reduces the yield (1), which is associated with a decrease in catalytically active centers in the reaction mass. The reactions were carried out at room temperature ~ 20 ° C. At a higher temperature (for example, 60 ° C), the selectivity of the reaction decreases and energy consumption increases, at a lower temperature (for example, -10 ° C) the reaction rate decreases. The experiments were carried out in chloroform, because target products dissolve well in it.

Существенные отличия предлагаемого способаSignificant differences of the proposed method

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF₃·2НОАс с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (4). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-(o-, м-, п-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцины общей формулы (1).In the known method, the reaction proceeds with the participation as the starting reagent 5- (tert-butyl) -2-oxohexahydro-1,3,5-triazine in the presence of BF ₃ · 2HOAc with the formation of 3- (tert-butyl) perhydro-1,5 , 3-dithiazepine (4). The known method does not allow to obtain individual 3- (o-, m-, p-methoxyphenyl) tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются o-, м-, п-метоксианилины, реакция идет под действием катализатора Со(асас)₃.In the proposed method, o-, m-, p-methoxyanilines are used as starting reagents, the reaction proceeds under the influence of a catalyst Co (acac) ₃ .

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.The proposed method has the following advantages.

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные 3-(o-, м-, п-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцины общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.The method allows to obtain with high selectivity individual 3- (o-, m-, p-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1), the synthesis of which is not described in the literature.

Способ поясняется следующими примерами.The method is illustrated by the following examples.

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°С помещают 5 мл хлороформа, 20 ммолей водного раствора (37%) формальдегида и 10 ммолей 1,3-пропандитиола, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 0.5 ммолей Со(асас)₃ и 10 ммолей o-метоксианилина, перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Получают индивидуальный 3-(o-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцин с выходом 74%.Example 1. In a Schlenk vessel mounted on a magnetic stirrer, in an argon atmosphere at a temperature of ~ 20 ° C, 5 ml of chloroform, 20 mmol of an aqueous solution (37%) of formaldehyde and 10 mmol of 1,3-propanedithiol are placed, stirred for 30 minutes, then 0.5 mmoles of Co (acac) ₃ and 10 mmoles of o-methoxyaniline are added, stirred at room temperature for 6 hours. Individual 3- (o-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocine is obtained in 74% yield. .

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.Other examples confirming the method are given in table 1.

Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (-20°С).All experiments were carried out in chloroform at room temperature (-20 ° C).

Спектральные характеристики 3-(o-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцина:Spectral characteristics of 3- (o-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocin:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д, CDCl₃, J/Гц): 1.82 (м, 2Н, CH₂ (7)); 2.66 (м, 4Н, СН₂ (6,8)); 3.77 (с, 3Н, СН₃ (16)); 4.72 (с, 4Н, 0% (2,4)); 6.77-7.74 (м, 4Н, СН (10-14)). ¹ H NMR Spectrum (δ, ppm, CDCl ₃ , J / Hz): 1.82 (m, 2H, CH ₂ (7)); 2.66 (m, 4H, CH ₂ (6.8)); 3.77 (s, 3H, CH ₃ (16)); 4.72 (s, 4H, 0% (2.4)); 6.77-7.74 (m, 4H, CH (10-14)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 29.17 (С-7); 30.36 (С-6,8); 53.79 (С-16); 55.16 (С-2,4); 106.33 (С-11); 127.61 (С-14); 129.93 (С-13); 131.57 (С-12); 144.81 (С-9); 160.42 (С-10). ¹³ C NMR spectrum (δ, ppm, J / Hz): 29.17 (C-7); 30.36 (C-6.8); 53.79 (C-16); 55.16 (C-2.4); 106.33 (C-11); 127.61 (C-14); 129.93 (C-13); 131.57 (C-12); 144.81 (C-9); 160.42 (C-10).

Спектральные характеристики 3-(м-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцина:Spectral characteristics of 3- (m-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocin:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.78 (м, 2Н, СН₂ (7)); 2.83 (т, 4Н, СН₂ (6,8) J=6, J=5.6); 3.83 (с, 3Н, СН₃ (16)); 4.74 (с, 4Н, СН2 (2,4)); 6.55-7.28 (м, 4Н, СН (10-14)). ¹ H NMR Spectrum (δ, ppm, CDCl ₃ , J / Hz): 1.78 (m, 2H, CH ₂ (7)); 2.83 (t, 4H, CH ₂ (6.8) J = 6, J = 5.6); 3.83 (s, 3H, CH ₃ (16)); 4.74 (s, 4H, CH2 (2.4)); 6.55-7.28 (m, 4H, CH (10-14)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 29.00 (С-7); 32.14 (С-6,8); 55.24 (С-16); 55.59 (С-2,4); 100.32 (С-10); 103.91 (С-12); 107.91 (С-14); 130.07 (С-13); 147.20 (С-9); 160.74 (С-11). ¹³ C NMR spectrum (δ, ppm, J / Hz): 29.00 (C-7); 32.14 (C-6.8); 55.24 (C-16); 55.59 (C-2.4); 100.32 (C-10); 103.91 (C-12); 107.91 (C-14); 130.07 (C-13); 147.20 (C-9); 160.74 (C-11).

Спектральные характеристики 3-(n-метоксифенил)-тетрагидро-2Н,6Н-1,5,3-дитиазоцина:Spectral characteristics of 3- (n-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocin:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.81 (м, 2Н, СН₂ (7)); 2.73 (т, 4Н, СН₂ (6,8) J=6, J=5.6); 3.80 (с, 3Н, СН₃ (16)); 4.76 (с, 4Н, CH₂ (2,4)); 6.81-7.27 (м, 4Н, СН (10-14)). ¹ H NMR Spectrum (δ, ppm, CDCl ₃ , J / Hz): 1.81 (m, 2H, CH ₂ (7)); 2.73 (t, 4H, CH ₂ (6.8) J = 6, J = 5.6); 3.80 (s, 3H, CH ₃ (16)); 4.76 (s, 4H, CH ₂ (2.4)); 6.81-7.27 (m, 4H, CH (10-14)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 29.99 (С-7); 32.26 (С-6,8); 55.65 (С-16); 57.04 (С-2,4); 114.36 (0-11,13); 114.89 (С-10,14); 137.34 (С-9); 152.85 (С-12). ¹³ C NMR spectrum (δ, ppm, J / Hz): 29.99 (C-7); 32.26 (C-6.8); 55.65 (C-16); 57.04 (C-2.4); 114.36 (0-11.13); 114.89 (C-10.14); 137.34 (C-9); 152.85 (C-12).

Claims

The method of obtaining 3- (o-, m-, p-methoxyphenyl) -tetrahydro-2H, 6H-1,5,3-dithiazocins of the general formula (1):

characterized in that 1,3-propanedithiol is reacted with aqueous formaldehyde and o- (or m- or p-) methoxyaniline in the presence of a Co (acac) ₃ catalyst in a molar ratio of o- (or m- or p-) methoxyaniline : formaldehyde: 1,3-propanedithiol: Co (acac) ₃ = 10: 20: 10: (0.3-0.7) in an argon atmosphere in chloroform for 5-7 hours