RU2419445C2 - Уроновая кислота и пробиотики - Google Patents

Уроновая кислота и пробиотики Download PDF

Info

Publication number
RU2419445C2
RU2419445C2 RU2007143024/15A RU2007143024A RU2419445C2 RU 2419445 C2 RU2419445 C2 RU 2419445C2 RU 2007143024/15 A RU2007143024/15 A RU 2007143024/15A RU 2007143024 A RU2007143024 A RU 2007143024A RU 2419445 C2 RU2419445 C2 RU 2419445C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
composition
group
oligosaccharide
uronic acid
Prior art date
Application number
RU2007143024/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007143024A (ru
Inventor
Адрианус Йоханнес Мария ВРИСЕМА (NL)
Адрианус Йоханнес Мария ВРИСЕМА
Ян КНОЛ (NL)
Ян КНОЛ
Бернд ШТАЛЬ (DE)
Бернд ШТАЛЬ
Original Assignee
Н.В. Нютрисиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Н.В. Нютрисиа filed Critical Н.В. Нютрисиа
Publication of RU2007143024A publication Critical patent/RU2007143024A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2419445C2 publication Critical patent/RU2419445C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/745—Bifidobacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой применение композиции, содержащей пробиотические бактерии рода Lactobacillus или Bifidobacterium или обоих и от 25 до 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты, в котором, по меньшей мере, 50% остатков выбраны из труппы, состоящей из гулуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, галактуроновой и глюкуроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции, для изготовления питательной композиции, для лечения и/или предотвращения инфекции патогеном у субъекта. Изобретение обеспечивает синергетическое ингибирование патогенов. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к композиции, содержащей пробиотики и пребиотические питательные компоненты, которая может быть соответствующим образом использована в качестве детского питания. Композиция снижает вероятность инфекции.
Уровень техники
Композиция для детей обычно предназначается для воспроизведения композиционных свойств и (защитных) эффектов грудного молока человека. Одним важным шагом в направлении этой разработки является включение пребиотического волокна в состав для детей. Пребиотическое волокно также присутствует в грудном молоке человека и стимулирует здоровое развитие кишечной флоры. В последнее время было также обнаружено, что пероральный прием внутрь пребиотических волокон детьми стимулирует развитие здоровой иммунной системы. Дополнительной недавней разработкой является включение в состав для детей пробиотических бактерий. Многие исследования подтверждают полезные эффекты перорального введения пробиотических бактерий.
Значительная исследовательская работа проводится в настоящее время для изыскания оптимальных комбинаций пробиотических бактерий и пребиотического волокна (синбиотических композиций). WO 2004/089115 описывает композицию, содержащую штамм Lactobacillus и неусваиваемый олигосахарид. WO 2004/00340 также описывает синбиотические композиции.
Сущность изобретения
В одном аспекте данное изобретение относится к способу восстановления желудочно-кишечной флоры, поддерживающей жизнедеятельность желудочно-кишечного тракта и предотвращающей, например, инфекции. Найдено, что олигосахариды уроновой кислоты и пробиотические бактерии синергически улучшают кишечную флору, особенно у субъектов, имеющих нарушенную кишечную флору или кишечную флору, которая находится в процессе развития. Такая несбалансированная кишечная флора особенно часто встречается у детей и пациентов, которые подвергались, например, хирургии или лечению антибиотиками.
Пероральный прием внутрь короткоцепочечных олигосахаридов уроновой кислоты уменьшает прилипание патогенных бактерий к эпителию кишечного тракта и, тем самым, уменьшает возможность инфекции. Пероральный прием внутрь указанных олигосахаридов особенно полезен для субъектов, которые подвержены инфекциям патогенами, например, для субъектов с болезненным физиологическим состоянием или с развивающейся кишечной флорой.
Однако, как только прилипание патогенных бактерий уменьшается, патогенные бактерии могут оставаться и колонизировать кишечный тракт. Следовательно, предпочтительно, чтобы уменьшенное прилипание совмещалось с восстановлением кишечной флоры и пониженной возможностью колонизации кишечного тракта патогенными бактериями (т.е. повышением резистентности к колонизации). Резистентность к колонизации патогенными бактериями может быть повышена введением пробиотических бактерий. Пробиотические бактерии уменьшают наличие питательных веществ, снижая, тем самым, скорость роста патогенных бактерий, и занимают в кишечнике места прилипания патогенных бактерий.
Кроме того, было обнаружено, что и пробиотические бактерии, и олигосахариды уроновой кислоты стимулируют системную иммунную систему.
Поэтому данное изобретение относится к композиции олигосахарида уроновой кислоты и пробиотических бактерий, которая может быть соответствующим образом использована для поддержания и восстановления жизнедеятельности желудочно-кишечного тракта, может быть соответственно использована для предотвращения инфекции у субъектов, страдающих различными заболеваниями, когда имеется дисбаланс желудочно-кишечной флоры, и которая особенно применима для субъектов с развивающейся желудочно-кишечной флорой, таких как дети.
Поэтому в одном аспекте данное изобретение относится к детскому питанию, которое поддерживает здоровое развитие кишечной флоры ребенка.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к композиции, которая может быть соответствующим образом использована для лечения и/или профилактики инфекции у пациентов, страдающих от аллергии, аллергического ринита, пищевой гиперчувствительности, атопического дерматита, экземы, астмы, диареи, инфекционной или ассоциированной с антибиотиками диареи, запора, кишечных спазмов, колик, синдрома приобретенного иммунодефицита, рака, диабета, кистозного фиброза, у пациентов, подвергающихся хирургии, пациентов, подвергающихся противораковой терапии, и/или пациентов, страдающих от повреждений, вызванных теплом, трением, электричеством, радиацией или химикатами.
Данное изобретение дополнительно усовершенствовано объединением олигосахаридов уроновой кислоты и пробиотических бактерий с пребиотическим олигосахаридом. Пребиотический олигосахарид дополнительно усиливает комбинацию пробиотических бактерий и олигосахаридов уроновой кислоты, стимулируя рост желательной хорошей врожденной флоры, особенно Lactobacilli и Bifidobacteria, и помогает выживанию и обеспечивает питательные вещества для принятых пробиотических бактерий. Пребиотические олигосахариды, таким образом, специфически стимулируют преобладание хороших кишечных бактерий.
Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения
Данное изобретение относится к композиции, содержащей пробиотические бактерии и от 25 до 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции.
Пробиотический материал
Данная композиция содержит пробиотические бактерии. Пробиотические бактерии представлены в виде моно- или смешанной культуры живых микроорганизмов, которые при применении человеку или животному благоприятно влияют на хозяина, улучшая свойства кишечной флоры. Предпочтительно, данная композиция содержит от 102 до 1012, более предпочтительно от 104 до 1011, наиболее предпочтительно от 107 до 5×1010, колониеобразующих единиц (cfu) пробиотических бактерий на грамм олигосахарида уроновой кислоты с DP между 2 и 250, предпочтительно DP между 2 и 100. Данная композиция предпочтительно содержит от 102 до 1013 колониеобразующих единиц (cfu) пробиотических бактерий на грамм сухой массы данной композиции, предпочтительно от 102 до 1012, более предпочтительно от 105 до 1010, наиболее предпочтительно от 104 до 1×109 cfu. Дозировка пробиотической бактерии по данному изобретению предпочтительно находится между 102 и 1013, более предпочтительно от 105 до 1011, наиболее предпочтительно от 108 до 5×1010 колониеобразующих единиц (cfu) в сутки.
Предпочтительно, данная композиция содержит бактерии рода Lactobacillus или Bifidobacterium или данная композиция содержит бактерии рода Lactobacillus и Bifidobacterium. Предпочтительно композиция содержит Bifidobacterium, выбранные из группы, состоящей из B.longum, B.breve, B.infantis, B.animalis, B.lactis и B.bifidum, наиболее предпочтительно B.breve. Предпочтительно данная композиция содержит Lactobacillus, выбранные из группы, состоящей из L.casei, L.paracasei, L.rhamnosus, L.acidophilus, L.fermentum и L.plantarum. Наиболее предпочтительно данная композиция содержит Bifidobacterium breve и/или Lactobacillus paracasei, потому что было обнаружено, что рост указанных бактерий ослаблен в кишечнике детей, вскармливаемых составом, по сравнению с детьми, вскармливаемыми грудным молоком.
Bifidobacterium breve представляют собой грамположительные анаэробные палочковидные бактерии. Данные B.breve предпочтительно имеют по меньшей мере 95% идентичность последовательности 16 S рРНК при сравнении с типовым штаммом B.breve ATCC 15700, более предпочтительно по меньшей мере 97% идентичность, как определено в Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst. Bacteriol. 44:846-849. Идентичность последовательности нуклеиновых кислот предпочтительно рассчитывают для двух нуклеотидных последовательностей, когда они оптимально выровнены, применяя программы GAP или BESTFIT, использующие значения параметров по умолчанию. Значения параметров по умолчанию GAP используют с пенальти создания интервала=50 (нуклеотидов)/8 (протеинов) и пенальти удлинения интервала=3 (нуклеотида)/2 (протеина). Для нуклеотидов используемой матрицей для количественной оценки по умолчанию является nwsgapdna (Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS 89, 915-919). Очевидно, что, когда последовательности РНК называют по существу подобными или имеющими конкретную степень идентичности последовательности с последовательностями ДНК, тимин (T) в последовательности ДНК считают равным урацилу (U) в последовательности РНК. Выверки последовательностей и метки для процентной идентичности последовательности могут быть определены с помощью компьютерных программ, таких как GCG Wisconsin Package, Version 10.3, доступная от Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121-3752, USA или EMBOSSwin v. 2.10.0.
Bifidobacterium, используемые в данном изобретении, предпочтительно дают сигнал при использовании метода анализа с 5' нуклеазой, который описан в находящейся одновременно на рассмотрении международной патентной заявке PCT/NL 2004/000748 и европейской патентной заявке 05075486.0 данного заявителя. Согласно предпочтительному варианту воплощения данная композиция содержит по меньшей мере одну разновидность B.breve, выбранную из группы, состоящей из B.breve Bb-03 (Rhodia), B.breve M16-V (Morinaga), B.breve R0070 (Institute Rosell, Lallemand), DSM 20091 и LMG 11613. Наиболее предпочтительно, B.breve является B.breve M-16V (Morinaga).
В предпочтительном варианте воплощения данная композиция содержит Lactobacillus paracasei. Предпочтительно данный штамм L.paracasei имеет по меньшей мере 95, более предпочтительно по меньшей мере 97% идентичность последовательности 16S рРНК, когда его сравнивают с типовым штаммом L.paracasei ATCC 25032, как определено выше. Lactobacillus, используемые в данном изобретении, предпочтительно дают сигнал при использовании метода анализа с 5' нуклеазой, который описан в находящейся одновременно на рассмотрении европейской патентной заявке данного заявителя с номером заявки 05075486.0. Согласно предпочтительному варианту воплощения данная композиция содержит по меньшей мере L.paracasei, выбранные из группы, состоящей из L.paracasei F19 (Aria, Sweden), L.paracasei LAFTI L26 (DSM Food Specialties, the Netherlands) и L.paracasei CRL 431 (Chr. Hansen, Denmark), LMG 12165 и LMG 11407.
Олигосахарид уроновой кислоты
Данная композиция содержит между 25 и 100 мас.%, предпочтительно между 50 и 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты со степенью полимеризации (DP) от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции. Предпочтительно данная композиция содержит между 25 и 100 мас.%, предпочтительно между 50 и 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты со степенью полимеризации (DP) от 2 до 100 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции. Более предпочтительно, данная композиция содержит между 25 и 100 мас.% олигосахарида галактуроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции, более предпочтительно между 25 и 100 мас.% олигосахарида галактуроновой кислоты с DP от 2 до 100 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции, еще более предпочтительно между 25 и 100 мас.% олигосахарида галактуроновой кислоты с DP от 2 до 50 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции.
Термин олигосахарид уроновой кислоты, используемый в данном изобретении, относится к олигосахариду, где по меньшей мере 50% остатков выбраны из группы, состоящей из гулуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, галактуроновой кислоты и глюкуроновой кислоты. В предпочтительном варианте воплощения олигосахарид уроновой кислоты содержит по меньшей мере 50% галактуроновой кислоты на основе всех остатков уроновых кислот в олигосахариде уроновой кислоты. Более предпочтительно, данный олигосахарид уроновой кислоты является гидролизованным пектином, предпочтительно полигалактуроновой кислотой, еще более предпочтительно, полученным гидролизом пектина яблока, цитруса и/или сахарной свеклы.
В предпочтительном варианте воплощения олигосахариды уроновой кислоты по данному изобретению содержат между 25 и 100 мас.% галактуроновых олигосахаридов с DP между 2 и 100 на основе общей массы галактуроновой кислоты, более предпочтительно между 50 и 100 мас.%, еще более предпочтительно между 75 и 100 мас.%. Предпочтительно композиция содержит между 25 и 100 мас.% галактуроновых олигосахаридов с DP между 2 и 50 на основе общей массы галактуроновой кислоты, более предпочтительно между 50 и 100 мас.%, еще более предпочтительно между 75 и 100 мас.%.
Олигосахариды галактуроновой кислоты предпочтительно получают ферментативным перевариванием пектина пектинлизазой, пектинлиазой, эндополигалактуроназой и/или пектиназой. Данный олигосахарид уроновой кислоты предпочтительно может быть получен ферментативным перевариванием пектина пектинлизазой, пектинлиазой, эндополигалактуроназой и/или пектиназой.
Олигосахарид уроновой кислоты может быть метоксилирован и/или амидирован. Олигосахарид уроновой кислоты является предпочтительно неусваиваемым в верхнем отделе кишечного тракта человека и растворимым в воде.
В предпочтительном варианте воплощения по меньшей мере одно из концевых звеньев гексозы олигосахарида уроновой кислоты имеет двойную связь, которая предпочтительно находится между положением C4 и C5 концевого звена гексозы. Двойная связь обеспечивает эффективную защиту против прикрепления патогенных бактерий к эпителию. Предпочтительно одно из концевых звеньев гексозы содержит двойную связь. Двойная связь при концевом звене гексозы может быть, например, получена ферментативным гидролизом пектина лиазой.
Предпочтительно олигосахарид уроновой кислоты имеет структуру I ниже, где концевая гексоза (левая) предпочтительно содержит двойную связь. Звенья гексозы, иные чем концевое звено (звенья) гексозы, являются предпочтительно звеньями уроновой кислоты, предпочтительно звеньями галактуроновой кислоты. Группы карбоновой кислоты на указанных звеньях могут быть свободными или (частично) этерифицированными и предпочтительно по меньшей мере 10% метилированы (см. ниже).
Структура I: Полимерный олигосахарид кислоты
Figure 00000001
где:
R предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси или кислотной группы, предпочтительно гидрокси; и
по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет группу N-ацетилнеураминовой кислоты, N-гликолоилнеураминовой кислоты, свободной или этерифицированной карбоновой кислоты, группу серной кислоты или фосфорной кислоты, и остальные R2, R3, R4 и R5 представляют гидрокси и/или водород. Предпочтительно один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет группу N-ацетилнеураминовой кислоты, N-гликолоилнеураминовой кислоты, свободной или этерифицированной карбоновой кислоты, группу серной кислоты или фосфорной кислоты, предпочтительно свободной или этерифицированной карбоновой кислоты, и остальные представляют гидрокси и/или водород. Еще более предпочтительно, один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет свободную или этерифицированную карбоновую кислоту, и остальные R2, R3, R4 и R5 представляют гидрокси и/или водород; и
n означает целое число и относится к числу звеньев гексозы (см. также Степень полимеризации, ниже), которыми может быть любое звено гексозы. Соответственно n означает целое число между 1-249, предпочтительно между 1 и 99, более предпочтительно между 1 и 49. Предпочтительно звено (звенья) гексозы является звеном уроновой кислоты.
Наиболее предпочтительно R, R2 и R3 представляют гидрокси, R4 представляет водород, R5 представляет карбоновую кислоту, n означает любое число между 1 и 99, предпочтительно между 1 и 50, наиболее предпочтительно между 1 и 10, и звено гексозы является предпочтительно галактуроновой кислотой.
Более предпочтительно, данный олигосахарид уроновой кислоты имеет структуру согласно фиг.2.
Фиг.2: Предпочтительная концевая группа гексуроновой кислоты
Figure 00000002
где:
R предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси или кислотной группы, предпочтительно гидрокси (см. выше); и
по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет группу N-ацетилнеураминовой кислоты, N-гликолоилнеураминовой кислоты, свободной или этерифицированной карбоновой кислоты, группу серной кислоты и фосфорной кислоты, и остальные R2, R3, R4 и R5 представляют гидрокси и/или водород. Предпочтительно один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет группу N-ацетилнеураминовой кислоты, N-гликолоилнеураминовой кислоты, свободной или этерифицированной карбоновой кислоты, группу серной кислоты и фосфорной кислоты, и остальные R2, R3, R4 и R5 представляют гидрокси и/или водород. Еще более предпочтительно, один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет свободную или этерифицированную карбоновую кислоту, и остальные R2, R3, R4 и R5 представляют гидрокси и/или водород; и n означает целое число и относится к числу звеньев гексозы (см. также Степень полимеризации, ниже), которыми может быть любое звено гексозы. Соответственно n означает целое число между 1-249 (предпочтительно между 1 и 99, еще более предпочтительно 1-49), представляя число звеньев гексозы, предпочтительно являющихся звеньями уроновой кислоты, еще более предпочтительно звеньями галактуроновой кислоты. Группы карбоновой кислоты на указанных звеньях могут быть свободными или этерифицированными и предпочтительно являются по меньшей мере частично метилированными.
Наиболее предпочтительно, R2 и R3 представляют гидрокси, R4 представляет водород и R5 представляет свободную или этерифицированную карбоновую кислоту.
В дополнительном варианте воплощения используют смесь олигосахаридов уроновой кислоты, которые имеют различную DP, и/или содержит как ненасыщенное, так и насыщенное концевое звено гексозы. Предпочтительно по меньшей мере 5%, более предпочтительно по меньшей мере 10%, еще более предпочтительно по меньшей мере 25% концевых гексуроновых звеньев представляют ненасыщенные гексуроновые звенья олигосахарида уроновой кислоты (см., например, фиг.2). Так как каждый отдельный олигосахарид уроновой кислоты предпочтительно содержит только одно ненасыщенное концевое гексуроновое звено, предпочтительно менее чем 50% концевых гексуроновых звеньев являются ненасыщенными гексуроновыми звеньями (т.е. содержат двойную связь).
Смесь олигосахаридов уроновой кислоты предпочтительно содержит между 2 и 50% ненасыщенных гексуроновых звеньев на основе общего количества гексуроновых звеньев, предпочтительно между 10 и 40%.
Олигосахарид уроновой кислоты может быть дериватизирован. В одном варианте воплощения олигосахариды уроновой кислоты характеризуются степенью метоксилирования около 20%, предпочтительно около 50%, еще более предпочтительно около 70%. Используемое здесь выражение «степень метоксилирования» (упоминается также как DE или «степень этерификации») предназначается для обозначения пределов, до которых группы свободной корбоновой кислоты, содержащиеся в цепи полигалактуроновой кислоты, этерифицированы (например, метилированием). В другом варианте воплощения олигосахариды уроновой кислоты имеют степень метилирования около 20%, предпочтительно около 50%, еще более предпочтительно около 70%.
Концентрация олигосахаридов уроновой кислоты
Данная композиция является предпочтительно питательной композицией, содержащей жир, усваиваемый углевод и белок. Данная питательная композиция предпочтительно содержит между 0,01 и 5 грамм олигосахарида уроновой кислоты с DP от 2 до 250 на 100 грамм сухой массы питательной композиции, более предпочтительно между 0,05 и 2 грамм на 100 грамм сухой массы. Данная питательная композиция предпочтительно содержит между 0,01 и 5 грамм олигосахарида галактуроновой кислоты с DP от 2 до 250 (предпочтительно DP 2-100) на 100 грамм сухой массы питательной композиции, более предпочтительно между 0,05 и 2 грамм на 100 грамм сухой массы.
Данный способ предпочтительно включает введение между 0,05 и 10 грамм олигосахарида уроновой кислоты с DP от 2 до 100 в сутки, еще более предпочтительно между 0,1 и 5 грамм олигосахаридов уроновой кислоты в сутки.
Пребиотическое волокно
В дополнение к олигосахариду уроновой кислоты и пробиотическим бактериям данная композиция предпочтительно содержит пребиотическое волокно, которое стимулирует рост кишечных пробиотических бактерий, особенно Bifidobacteria и/или Lactobacilli. Преимущественно, пребиотическими волокнами являются по меньшей мере 50% растворимых в воде олигосахаридов (L. Prosky et al, J. Assoc. Anal. Chem 71:1017-1023, 1988) со степенью полимеризации (DP) 2-100, которые предпочтительно не содержат уроновой кислоты. Олигосахариды, лишенные звеньев уроновой кислоты, упоминаются здесь далее как «неусваиваемый олигосахарид». Неусваиваемый олигосахарид не переваривается или только частично переваривается в кишечнике под действием кислот или пищеварительных ферментов, присутствующих в верхнем отделе пищеварительного тракта человека (тонкая кишка и желудок) и ферментируются кишечной флорой человека. Например, глюкоза, фруктоза, галактоза, сукроза, лактоза, мальтоза и мальтодекстрины рассматриваются как легко усваиваемые.
Неусваиваемым олигосахаридом является предпочтительно смесь неперевариваемых сахаридов. Это является общей практикой, потому что применение неусваиваемых олигосахаридов, например, с одной длиной цепи очень распространено. Предпочтительными примерами коммерчески доступных смесей неусваиваемых олигосахаридов являются инулин, фруктоолигосахарид и галактоолигосахарид. Когда неусваиваемым олигосахаридом являются смеси сахаридов, средние значения соответствующих параметров используют для определения данного изобретения. Например, если сахарид A является смесью отдельных сахаридов 25 мас.% Glu-Gal-Gal-Gal, 25 мас.% Glu-Gal-Gal и 50 мас.% Gal-Gal, усредненный состав моносахаридов представляет собой 85,4% Gal и 14,6% Glu. Средняя степень полимеризации (DP) составляет 2,75.
Степень полимеризации неусваиваемого олигосахарида предпочтительно ниже 60, более предпочтительно ниже 40, еще более предпочтительно ниже 20, наиболее предпочтительно ниже 10. Олигосахарид предпочтительно содержит по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 95% звеньев гексозы, выбранных из группы, состоящей из фруктозы, галактозы и глюкозы.
Предпочтительно, неусваиваемый олигосахарид выбран из группы, состоящей из таких как: целлобиоза (4-O-β-D-глюкопиранозил-D-глюкоза), целлодекстрины ((4-O-β-D-глюкопиранозил)n-D-глюкоза), B-циклодекстрины (циклические молекулы α-1-4-связанной D-глюкозы; α-циклодекстрин-гексамера, β-циклодекстрин-гептамера и γ-циклодекстрин-октамера), неусваиваемый декстрин, гентиоолигосахариды (смесь β-1-6-связанных остатков глюкозы, некоторые 1-4 связи), глюкоолигосахариды (смесь α-D-глюкозы), изомальтоолигосахариды (линейные α-1-6 связанные остатки глюкозы с некоторыми 1-4 связями), изомальтоза (6-O-α-D-глюкопиранозил-D-глюкоза); изомальтриоза (6-O-α-D-глюкопиранозил-(1-6)-α-D-глюкопиранозил-D-глюкоза), паноза (6-O-α-D-глюкопиранозил-(1-6)-α-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкоза), лейкроза (5-O-α-D-глюкопиранозил-D-фруктопиранозид), палатиноза или изомальтулоза (6-O-α-D-глюкопиранозил-D-фруктоза), теандероза (О-α-D-глюкопиранозил-(1-6)-О-α-D-глюкопиранозил-(1-2)-β-D-фруктофуранозид), D-агатоза, D-lyxo-гексулоза, лактосукроза (О-β-D-галактoпиранозил-(1-4)-О-α-D-глюкопиранозил-(1-2)-β-D-фруктофуранозид), α-галактоолигосахариды, включая раффинозу, стахиозу и другие соевые олигосахариды (O-α-D-галактoпиранозил-(1-6)-α-D-глюкопиранозил-β-D-фруктофуранозид), β-галактoолигосахариды или трансгалактoолигосахариды (β-D-галактoпиранозил-(1-6)-[β-D-глюкопиранозил]n-(1-4)-α-D-глюкоза), лактулоза (4-O-β-D-галактoпиранозил-D-фруктоза), 4'-галактозиллактоза (О-D-галактoпиранозил-(1-4)-О-β-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкопираноза), синтетический галактoолигосахарид (неогалактoбиоза, изогалактoбиоза, галсукроза, изолактоза I, II и III), фруктаны - типа левана (β-D-(2→6)-фруктофуранозил)n-α-D-глюкопиранозид), фруктаны - типа инулина (β-D-((2→1)-фруктофуранозил)n-α-D-глюкопиранозид), 1f-β-фруктофуранозилнистоза (β-D-((2→1)-фруктофуранозил)n-β-D-фруктофуранозид), ксилоолигосахариды (β-D-((1→4)-ксилоза)n, лафиноза, лактосукроза, арабиноолигосахариды и их смеси.
Согласно дополнительному предпочтительному варианту воплощения неусваиваемый олигосахарид выбран из группы, состоящей из фруктанов, фруктоолигосахаридов, неусваиваемых декстринов, галактoолигосахаридов (включая трансгалактoолигосахариды), ксилоолигосахаридов, олигосахаридов соевых бобов, арабиноолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, манноолигосахаридов, фукоолигосахаридов и их смесей.
Подходящие неусваиваемые олигосахариды и способы их получения дополнительно описаны у Laere KJM (Laere, KJM, Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides by intestinal bacteria: glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. PhD-thesis, June 2000, Wageningen Agricultural University, Wageningen, The Netherlands), полное содержание этой публикации включено в описание в виде ссылки.
Данное изобретение предпочтительно относится к композиции с двумя различными неусваиваемыми олигосахаридами, например, неусваиваемым олигосахаридом A и неусваиваемым олигосахаридом B, упоминаемыми здесь далее как сахарид A и сахарид B соответственно. Сахарид A и сахарид B являются предпочтительно различными сахаридами и имеют различные гликозидные связи, степень полимеризации и/или состав моносахаридов.
Предпочтительно по меньшей мере 98% всех звеньев моносахаридов сахарида A и B являются моносахаридами, выбранными из группы, состоящей из моносахаридов галактoзы (gal), фруктозы (fru) и глюкозы (glu). Согласно предпочтительному варианту воплощения данного изобретения процентная доля по меньшей мере одного моносахарида, выбранного из группы, состоящей из глюкозы, фруктозы и галактoзы, в сахариде A по меньшей мере на 40% выше, чем процентная доля того же моносахарида в сахариде B, предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 90%. Повышенное несходство моносахаридов стимулирует более широкую популяцию полезных кишечных бактерий.
Процентную долю моносахарида в сахариде можно легко рассчитать делением количества звеньев соответствующего моносахарида (например, глюкозы) в сахариде на общее число моносахаридных звеньев в сахариде и умножением на 100. Когда сахарид является смесью сахаридов, вклад каждого отдельного сахарида в смесь сахаридов необходимо принимать во внимание. Процентное отношение сахаридной смеси может быть просто определено путем полного гидролиза смеси и определения молярного процентного отношения для каждого моносахарида.
Предпочтительно сахарид A содержит по меньшей мере 40% галактoзы, более предпочтительно по меньшей мере 67% галактoзы, более предпочтительно по меньшей мере 75 мол.% галактoзы. Предпочтительно сахарид B содержит по меньшей мере 30% фруктозы, более предпочтительно по меньшей мере 67% фруктозы, еще более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% фруктозы.
Например, в случае, когда сахарид A представляет смесь glu-(gal)n=2-7 (n является, следовательно, целым числом, выбранным из 2-7) с усредненным составом моносахаридов 20% глюкозы и 80% галактoзы, и сахарид B представляет смесь glu-(fru)n=2-7 и (fru)n=2-7 с усредненным составом моносахаридов 10% глюкозы и 90% фруктозы, разница составляет в a) глюкозе 10%; b) фруктозе 90% и c) галактoзе 80%. В этом примере и фруктоза, и галактoза отвечают критерию, что процентная доля по меньшей мере одного моносахарида, выбранного из группы, состоящей из глюкозы, фруктозы и галактoзы, в сахариде A по меньшей мере на 40% выше, чем процентная доля того же моносахарида в сахариде B.
Степень полимеризации
Сахариды A и B имеют степень полимеризации (DP) от 2 до 100. Предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мас.% общей массы сахарида A и B имеют степень полимеризации (DP) ниже 60, более предпочтительно ниже 40, наиболее предпочтительно ниже 20. Более низкая DP преимущественно уменьшает вязкость и увеличивает способность к ферментации неусваиваемых сахаридов. Предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 75 мас.% общей массы сахаридов A и B составляют неусваиваемые сахариды с DP 2-8. Путем использования смеси с высокой процентной долей малых сахаридов может быть усилена способность к ферментации и эффект стимуляции роста молочно-кислых бактерий и Bifidobacteria.
Согласно предпочтительному варианту воплощения данного изобретения DP сахарида A по меньшей мере на 5 моносахаридных звеньев ниже, чем степень полимеризации сахарида B, предпочтительно по меньшей мере на 10, еще более предпочтительно по меньшей мере на 15. Включение сахарида с повышенной степенью полимеризации снижает осмотическую нагрузку, что является благоприятным для детского питания и также улучшает пребиотическую стимуляцию кишечной флоры в более дистальных частях толстой кишки.
Предпочтительно, сахарид A имеет DP 2-15, более предпочтительно 2-8. Предпочтительно сахарид B имеет DP 8-100. Сахариды A и B с различными DP могут иметь одинаковый или слегка отличающийся моносахаридный состав. Когда сахариды A и B имеют различную DP и сходный моносахаридный состав, тогда разница в усредненной DP между сахаридом A и сахаридом B предпочтительно по меньшей мере 5, более предпочтительно по меньшей мере 10, еще более предпочтительно по меньшей мере 15. Предпочтительно, сахариды A и B имеют различный моносахаридный состав (см. выше) и различные DP.
Например, если сахарид A представляет смесь glu-(fru)m=2-7 и (fru)m=2-6 с усредненной DP 3,5 моносахаридных звена и сахарид B представляет glu-(fru)m=12-100 с усредненной DP 25 моносахаридных звеньев, тогда разница в усредненных DP (25-3,5)=21,5.
В другом предпочтительном варианте воплощения данного изобретения процентная доля по меньшей мере одной гликозидной связи сахарида A на основе всех гликозидных связей сахарида A по меньшей мере на 40% выше процентной доли той же гликозидной связи в сахариде B, предпочтительно по меньшей мере на 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 75%. Термин «гликозидная связь», используемый в данном изобретении, относится к связи C-О-C, образованной между кольцами двух циклических моносахаридов путем удаления воды. Повышенная несхожесть в гликозидных связях стимулирует более широкий диапазон полезных бактерий.
Гликозидные связи отличаются тем, что они ковалентно связывают атомы углерода в моносахаридных звеньях при различно пронумерованных положениях и/или тем, что они образуют α или β связи. Примерами различных гликозидных связей, встречающихся в неусваиваемых сахаридах, являются β(1,3), α(1,4), β(2,1), α(1,2) и β(1,4) связи.
Предпочтительно гликозидные связи в сахариде A содержат по меньшей мере 40% β(1,4) и/или β(1,6) гликозидных связей, более предпочтительно по меньшей мере 75%. Гликозидные связи в сахариде B предпочтительно содержат по меньшей мере 40% β(2,1) гликозидных связей, более предпочтительно по меньшей мере 75%.
Сахаридом A является предпочтительно сахарид, выбранный из группы, состоящей из β-галактoолигосахаридов, α-галактoолигосахаридов и галактанов. Согласно более предпочтительному варианту воплощения сахаридом A является β-галактoолигосахарид, более предпочтительно трансгалактoолигосахарид. Предпочтительно сахарид содержит β-галактoолигосахариды с β(1,4) и/или β(1,6) гликозидными связями и концевой глюкозой. Трансгалактoолигосахарид, например, коммерчески доступен под торговым названием Vivinal®GOS (Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Netherlands).
Сахаридом B предпочтительно является сахарид, выбранный из группы, состоящей из фруктополисахаридов и фруктоолигосахаридов. Термины фруктополисахариды, полифруктоза, полифруктан и фруктан являются взаимозаменяемыми и относятся к полисахаридам, содержащим β-связанные звенья фруктозы, которые предпочтительно связаны β(2,1) и/или β(2,6) гликозидными связями. Предпочтительно, фруктополисахарид содержит концевую глюкозу с β(2,l) гликозидной связью. Предпочтительно, фруктополисахарид содержит по меньшей мере 7 β-связанных звеньев фруктозы. В дополнительном предпочтительном варианте воплощения инулин используют в качестве сахарида B. Инулин является типом фруктополисахарида, где по меньшей мере 75% гликозидных связей представлено β(2,1) связями. Обычно инулин имеет среднюю длину цепи от 8 до 60 моносахаридных звеньев. Подходящий фруктополисахарид для применения в композициях по данному изобретению коммерчески доступен под торговым названием Raftiline®HP (Orafti).
В дополнительном предпочтительном варианте воплощения сахаридом B является фруктоолигосахарид. Фруктоолигосахарид является сахаридом, содержащим β-связанные звенья фруктозы, которые предпочтительно связаны β(2,1) и/или β(2,6) гликозидными связями. Фруктоолигосахарид предпочтительно содержит глюкозу с β(2,1) гликозидной связью на редуцирующем конце. Предпочтительно, фруктоолигосахарид содержит от 2 до 6 β-связанных звеньев фруктозы. Подходящим источником фруктоолигосахарида является Raftilose® (Orafti) или Actilight (Beghin-Meiji).
Концентрация неусваиваемых олигосахаридов
Данная композиция предпочтительно содержит по меньшей мере 5 мг неусваиваемого олигосахарида на 100 грамм сухой массы данной композиции, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,1 г, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5 г. Предпочтительно данная композиция не содержит более чем 10 г неусваиваемого олигосахарида на 100 г сухой массы данной композиции, предпочтительно не более чем 2,0 г.
Неусваиваемые олигосахариды по данному изобретению предпочтительно вводят в суточной дозе от 0,1 до 30 г, более предпочтительно от 0,5 до 15 г, более предпочтительно от 3 до 10 г.
Если композиция содержит сахарид A и сахарид B, массовое отношение сахарид A/сахарид B предпочтительно составляет между 0,01 и 100, более предпочтительно между 0,5 и 100, еще более предпочтительно между 4 и 100, наиболее предпочтительно между 24 и 100. Высокое массовое отношение особенно благоприятно, когда сахарид A имеет низкую DP и сахарид B имеет относительно высокую DP. Это обеспечивает оптимальное равновесие между осмоляльностью и способностью к ферментации.
Сахарид A и сахарид B предпочтительно составляют от 5 до 100 мас.% на основе общей массы неусваиваемых сахаридов в данной композиции, более предпочтительно от 50 до 100 мас.%.
Питательные макроэлементы
Данная композиция, когда она приготовлена как питательная композиция, предпочтительно содержит от 5 до 16 en% белка, от 35 до 60 en% жира и от 25 до 75 en% углеводов, предпочтительно от 5 до 12,0 en% белка, от 39 до 50 en% жира и от 40 до 55 en% углеводов (en% является сокращением для процента энергии и представляет относительное количество, которое каждый компонент вносит в общую калорийность препарата). Питательная композиция является особенно подходящей для кормления детей, так как она обеспечивает ребенка необходимыми питательными веществами.
Данная композиция может быть также добавлена к грудному молоку. Продукты, добавляемые в настоящее время к грудному молоку, часто относятся к усилителям грудного молока. Поэтому в дополнительном аспекте данное изобретение относится к составу, содержащему грудное молоко и данную композицию. В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу приготовления питательной композиции, содержащей смесь грудного молока и данной композиции.
Предпочтительно, данная композиция содержит от 5 до 20 en.% белка, более предпочтительно от 8 до 12 en.%. Предпочтительно данная композиция содержит белок, выбранный из группы, состоящей из казеина, сыворотки, снятого молока, соевого белка, горохового белка, коллагена, рисового белка и/или кукурузного белка. Предпочтительно по меньшей мере 25 мас.% всего белка данной композиции представлено гидролизованным белком и/или свободной аминокислотой. Применение гидролизата белка и/или свободных аминокислот уменьшает побочные эффекты, такие как аллергия, которые особенно нежелательны для детей с субоптимальной кишечной флорой.
Предпочтительно, данная композиция содержит цинк (Zn). Цинк защищает кишечную барьерную функцию в присутствии патогенов (Roselli et al, 2003 J Nutr. 133:4077) и играет важную роль в пролиферации энтероцитов. Данная композиция предпочтительно содержит по меньшей мере 10 мкг цинка на г сухой массы композиции, более предпочтительно по меньшей мере 30 мкг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 мкг Zn. Предпочтительно, данная композиция содержит менее чем 0,3 мг, более предпочтительно не более чем 0,2 мг цинка на г сухой массы данной композиции. Предпочтительно цинк добавляют в композицию в форме сульфата цинка, ацетата цинка, хлорида цинка, лактата цинка, цитрата цинка, глюконата цинка и/или оксида цинка.
Данную композицию предпочтительно вводят в жидком виде. Нарушения нормального стула (например, твердый стул, недостаточный объем стула, диарея) являются главной проблемой у детей с субоптимальной кишечной флорой. Поэтому данная композиция предпочтительно имеет осмоляльность между 50 и 500 мОсм/кг, более предпочтительно между 100 и 400 мОсм/кг. С такой осмоляльностью данная композиция является особенно подходящей для лечения и/или предотвращения диареи. Правильная осмоляльность в сочетании с олигосахаридами уроновой кислоты и пробиотиками уменьшает время, в течение которого нормальный стул восстанавливается.
По некоторым причинам также важно, что данная композиция не имеет избыточной удельной калорийности, обеспечивая, однако, достаточно калорий для питания субъекта. Поэтому жидкое питание предпочтительно имеет удельную калорийность между 0,1 и 2,5 ккал/мл, еще более предпочтительно удельную калорийность между 0,5 и 1,5 ккал/мл, наиболее предпочтительно между 0,6 и 0,9 ккал/мл. Оптимальная удельная калорийность также вносит свой вклад в снижение вероятности диареи.
Данные композиции предпочтительно содержат минеральные вещества, микроэлементы и витамины, холин, таурин, карнитин, миоинозит и/или их смеси.
Области применения
Данная композиция особенно применима для питания детей. Поэтому данное изобретение относится также к применению данной композиции для получения питательного состава для вскармливания детей. Предпочтительно дети имеют возраст 0-36 месяцев, предпочтительно возраст от 0 до 18 месяцев.
Композиция по данному изобретению, как было обнаружено, особенно применима в качестве детского питания. Также композиция является особенно подходящей для нормализации популяции Bifidobacterium и/или Lactobacillus соответственно распределению разновидностей у детей, вскармливаемых грудным молоком, в желудочно-кишечном тракте детей, вскармливаемых только частично грудным молоком или вообще без него, в частности, тех, которые являются преждевременно рожденными детьми, доношенными детьми, а также детей, которые находятся в периоде адаптации к твердой пище. Поэтому данное изобретение относится к способу обеспечения питанием ребенка человека, указанный способ включает введение ребенку данной композиции.
Таким образом, дополнительный аспект данного изобретения относится к пищевому препарату, содержащему композицию, которая определена выше. В одном варианте воплощения пищевой препарат является детским питанием.
Кишечная флора оказывает важное воздействие на нарушения, такие как желудочно-кишечные расстройства, иммунные расстройства и/или эндокринные расстройства. Поэтому в дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу, данная композиция может быть использована в производстве медикамента для применения в способе предотвращения и/или лечения желудочно-кишечного расстройства, иммунного расстройства и/или эндокринных расстройств. В частности, аллергия, аллергический ринит, гиперчувствительность к пище, атопический дерматит, экзема, астма, диарея, инфекционная и ассоциированная с антибиотиками диарея, кишечное воспаление, инфекция, запор, кишечные спазмы, колики, синдром приобретенного иммунодефицита, рак, кистозный фиброз и/или диабет могут быть соответственно излечены и/или предупреждены данной композицией. В предпочтительном варианте воплощения данное изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения аллергии и/или инфекции. В предпочтительном варианте воплощения данное изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения синдрома приобретенного иммунодефицита.
В дополнительном предпочтительном варианте воплощения данную композицию применяют в способе лечения и/или предотвращения инфекции у пациентов, страдающих от аллергии, аллергического ринита, пищевой гиперчувствительности, атопического дерматита, экземы, астмы, диареи, инфекционной или ассоциированной с антибиотиками диареи, запора, кишечных спазмов, колик, синдрома приобретенного иммунодефицита, рака, диабета, кистозного фиброза, пациентов, подвергающихся хирургии, пациентов, подвергающихся противораковой терапии, и пациентов, страдающих от повреждений, вызванных теплом, трением, электричеством, радиацией или химикатами. Пониженная вероятность возникновения или интенсивность указанных болезней являются результатом оптимизированной кишечной флоры, особенно оптимизированной популяции вида Bifidobacterium и/или оптимизированной популяции вида Lactobacillus и уменьшенного прилипания патогенных бактерий.
В другом варианте воплощения данное изобретение относится к способу предупреждения вагинальных инфекций, указанный способ включает местное применение данной композиции в подходящей для введения форме.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Композиция с гидролизатом пектина, пребиотическим волокном и пробиотическими бактериями
Детское питание, содержащее на 12,6 грамма порошка: 1,6 грамма белка, 3,6 грамма жира, 6,4 грамма легко усваиваемых углеводов (в основном лактозы), 0,8 грамма неусваиваемых углеводов, из которых 0,60 грамм трансгалактoолигосахаридов, 0,07 грамма инулина (Raftilin HP, Orafti), 0,12 грамма гидролизованного лиазой пектина со средней степенью полимеризации 4 и 1×109 cfu Bifidobacterium breve M-16V (Moringa) и 1×109 cfu Lactobacillus paracasei LAFTIL26 (DSM Food Specialties, the Netherlands).

Claims (17)

1. Применение композиции, содержащей пробиотические бактерии рода Lactobacillus или Bifidobacterium или обоих и от 25 до 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты, в котором, по меньшей мере, 50% остатков выбраны из группы, состоящей из гулуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, галактуроновой и глюкуроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции, для изготовления питательной композиции, для лечения и/или предотвращения инфекции патогеном у субъекта.
2. Применение по п.1, где указанный олигосахарид уроновой кислоты является гидролизованным пектином.
3. Применение по п.1 или 2, где питательная композиция дополнительно содержит пребиотическое волокно, которое стимулирует рост кишечных пробиотических бактерий, выбранное из группы, состоящей из фруктанов, фруктоолигосахаридов, неусваиваемых декстринов, галактоолигосахаридов (включая трансгалактоолигосахариды), ксилоолигосахаридов, олигосахаридов соевых бобов, арабиноолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, манноолигосахаридов, фукоолигосахаридов и их смесей.
4. Применение по п.1 или 2, где указанным субъектом является ребенок или пациент, который подвергается хирургии или лечению антибиотиками.
5. Композиция детского питания, пригодного для кормления ребенка, содержащая
a. пробиотические бактерии рода Lactobacillus или Bifidobacterium или обоих; и
b. от 25 до 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты, в котором, по меньшей мере, 50% остатков выбраны из группы, состоящей из гулуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, галактуроновой и глюкуроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в композиции.
6. Композиция детского питания по п.5, содержащая от 25 до 100 мас.% олигосахарида галактуроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты в детском питании.
7. Композиция детского питания по п.5 или 6, содержащая Bifidobacterium и дополнительно содержащая неусваиваемый олигосахарид, выбранный из группы, состоящей из фруктанов, фруктоолигосахаридов, неусваиваемых декстринов, галактоолигосахаридов (включая трансгалактоолигосахариды), ксилоолигосахаридов, олигосахаридов соевых бобов, арабиноолигосахаридов, глюкоолигосахаридов, манноолигосахаридов, фукоолигосахаридов и их смесей.
8. Композиция детского питания по п.5 или 6, где олигосахарид уроновой кислоты получают ферментативным перевариванием пектина пектин-лиазой, пектиновой лиазой, эндополигалактуроназой и/или пектиназой.
9. Композиция детского питания по п.5 или 6, где олигосахарид уроновой кислоты имеет следующую структуру:
Figure 00000003

где R выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси или кислотной группы, и по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из R2, R3, R4 и R5, представляет группу N-ацетилнейраминовой кислоты, N-гликолоилнейраминовой кислоты, свободной или этерифицированной карбоновой кислоты, группу серной кислоты и/или группу фосфорной кислоты, и остальные R2, R3, R4 и R5 представляют гидрокси и/или водород, и n означает целое число 1-99.
10. Композиция детского питания по п.5 или 6, содержащая Bifidobacterium.
11. Композиция детского питания по п.5 или 6, содержащая Lactobacillus.
12. Композиция детского питания по п.5 или 6, содержащая Lactobacillus и Bifidobacterium.
13. Композиция детского питания по п.5 или 6, содержащая неусваиваемые олигосахариды, свободные от уроновой кислоты.
14. Композиция обогатителя грудного молока, включающая
a. пробиотические бактерии рода Lactobacillus или Bifidobacterium или обоих; и
b. от 25 до 100 мас.% олигосахарида уроновой кислоты, в котором, по меньшей мере, 50% остатков выбраны из группы, состоящей из гулуроновой кислоты, маннуроновой кислоты, галактуроновой и глюкуроновой кислоты с DP от 2 до 250 на основе общей массы уроновой кислоты.
15. Применение композиции, определенной в любом из пп.5-14, для изготовления питательной композиции для применения в питании детей.
16. Применение по любому из пп.1-4, где указанная композиция определена в любом из пп.5-14.
17. Применение по п.1, где питательная композиция предназначена для лечения и/или предупреждения инфекции у пациента, страдающего от аллергии, аллергического ринита, пищевой гиперчувствительности, атопического дерматита, экземы, астмы, диареи, инфекционной и ассоциированной с антибиотиками диареи, запора, кишечных спазмов, колик, синдрома приобретенного иммунодефицита, рака, диабета, кистозного фиброза, пациентов, подвергающихся хирургии, пациентов, подвергающихся противораковой терапии и пациентов, страдающих от повреждений, вызванных теплом, трением, электричеством, радиацией или химикатами.
RU2007143024/15A 2005-04-21 2006-04-18 Уроновая кислота и пробиотики RU2419445C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05103247.2 2005-04-21
EP05103247A EP1714660A1 (en) 2005-04-21 2005-04-21 Uronic acid and probiotics

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011101427/15A Division RU2011101427A (ru) 2005-04-21 2011-01-14 Уроновая кислота и пробиотики

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007143024A RU2007143024A (ru) 2009-05-27
RU2419445C2 true RU2419445C2 (ru) 2011-05-27

Family

ID=34939437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007143024/15A RU2419445C2 (ru) 2005-04-21 2006-04-18 Уроновая кислота и пробиотики
RU2011101427/15A RU2011101427A (ru) 2005-04-21 2011-01-14 Уроновая кислота и пробиотики

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011101427/15A RU2011101427A (ru) 2005-04-21 2011-01-14 Уроновая кислота и пробиотики

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9168267B2 (ru)
EP (3) EP1714660A1 (ru)
CN (2) CN102670662A (ru)
AT (1) ATE528012T1 (ru)
AU (1) AU2006237736B2 (ru)
CA (1) CA2605010A1 (ru)
DK (1) DK1871400T3 (ru)
ES (1) ES2374567T3 (ru)
PL (1) PL1871400T3 (ru)
PT (1) PT1871400E (ru)
RU (2) RU2419445C2 (ru)
WO (1) WO2006112714A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2798989C2 (ru) * 2017-07-07 2023-06-30 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Обогатитель грудного молока

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2430881B (en) 2005-10-06 2010-10-13 Ntnu Technology Transfer As Oligoelectrolyte polyols for the treatment of mucosal hyperviscosity
EP1776877A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
WO2007067033A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 N.V. Nutricia Composition containing oligosaccharides for the treatment/ prevention of infections
EP1800675B1 (en) 2005-12-23 2011-05-18 N.V. Nutricia Composition comprising polyunsaturated fatty acids, proteins, manganese and/or molybden and nucleosides/nucleotides for treating dementia
CN101795579A (zh) * 2006-08-04 2010-08-04 Shs国际有限公司 无蛋白配方
WO2008115046A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 N.V. Nutricia Cereal-based infant nutrition with fibre
GB0707096D0 (en) 2007-04-12 2007-05-23 Ntnu Technology Transfer As Method
PT2173196E (pt) * 2007-07-06 2011-05-23 Nutricia Nv Uso de probi?ticos e fibras para a diarreia
US10251899B2 (en) * 2007-10-08 2019-04-09 Mead Johnson Nutrition Company Method for improving stool characteristics in infants
US20100233198A1 (en) * 2007-11-08 2010-09-16 Nestec S.A. Use of oligosaccharides containing n-acetyllactosamine for maturation of immune responses in neonates
WO2009067000A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 N.V. Nutricia Composition with synbiotics
DK2268142T3 (en) 2007-11-27 2017-05-22 Algipharma As USING ALGINATED OLIGOMERS TO FIGHT BIOFILM
WO2009075564A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 N.V. Nutricia Paediatric fibre mixture
EP2072052A1 (en) 2007-12-17 2009-06-24 Nestec S.A. Prevention of opportunistic infections in immune-compromised subjects
WO2009102193A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 N.V. Nutricia A composition comprising bifidobacterium infantis and fructo- and galacto-oligosaccharides for the prevention of intestinal discomfort in infants
EP2130440A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-09 N.V. Nutricia Inhibiting E. sakazakii growth
WO2010002241A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
GB0904941D0 (en) 2009-03-23 2009-05-06 Ntnu Technology Transfer As Composition
GB0904942D0 (en) 2009-03-23 2009-05-06 Ntnu Technology Transfer As Composition
JP5202764B2 (ja) 2009-06-03 2013-06-05 アルギファルマ エーエス 細菌における多剤耐性の克服に使用されるアルギネートオリゴマー
GB0909529D0 (en) * 2009-06-03 2009-07-15 Algipharma Ipr As Alginate oligomers for the inhibition of microbial adherence to surfaces
CN106890329A (zh) * 2009-07-15 2017-06-27 N·V·努特里奇亚 用于刺激免疫系统的不可消化低聚糖的混合物
AU2011209407B2 (en) * 2010-01-28 2014-02-27 Ab-Biotics S.A. Probiotic composition for use in the treatment of bowel inflammation
WO2011149335A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 N.V. Nutricia Immune imprinting nutritional composition
WO2012031186A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Wisconsin Pharmacal Company, Llc. Prebiotic suppositories
WO2012060718A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Sally Diana Poppitt Preventing or treating metabolic syndrome by administering a trans fatty acid, or a salt, ester or precursor thereof, or sialic acid in free or bound form
EP2452571A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-16 Nestec S.A. Array of complementary infant/young child nutritional compositions
MY187589A (en) 2011-06-20 2021-09-30 Heinz Co Brands H J Llc Probiotic compositions and methods
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
MX370692B (es) 2013-05-10 2019-12-19 Heinz Co Brands H J Llc Probióticos y métodos de uso.
WO2014200334A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 N.V. Nutricia Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
CN104413334A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 深圳华大基因科技有限公司 可食用组合物及其制备方法和用途
SG10201807789WA (en) 2014-03-13 2018-10-30 Singapore Ze&Z Int Pte Ltd Vaginal composition and use thereof
RS56854B1 (sr) 2014-12-23 2018-04-30 4D Pharma Res Ltd Soj bacteroides thetaiotaomicron i njegova upotreba u smanjenju inflamacije
SG11201704814SA (en) 2014-12-23 2017-07-28 4D Pharma Res Ltd Pirin polypeptide and immune modulation
NZ737752A (en) 2015-06-15 2022-02-25 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CA2988693A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SG10201912324XA (en) 2015-06-15 2020-02-27 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
KR102587444B1 (ko) * 2015-09-29 2023-10-11 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물
NZ742787A (en) 2015-11-20 2020-02-28 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
KR102010207B1 (ko) 2016-03-04 2019-08-12 4디 파마 피엘씨 세균 균주를 포함하는 조성물
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
CN109561725A (zh) * 2016-06-10 2019-04-02 N·V·努特里奇亚 患过敏症的风险和用于降低该风险的营养物
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2018215760A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
JP6978514B2 (ja) 2017-05-24 2021-12-08 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited 細菌株を含む組成物
SI3638271T1 (sl) 2017-06-14 2021-01-29 4D Pharma Research Limited Sestavki, ki vsebujejo bakterijske seve
EP3600364B1 (en) 2017-06-14 2020-08-05 4D Pharma Research Limited Compositions comprising a bacterial strain of the genus megasphaera and uses thereof
WO2019010255A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 Evelo Biosciences, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER USING BIFIDOBACTERIUM ANIMALIS SSP. LACTIS
EP3530743A1 (en) 2018-02-21 2019-08-28 Cambridge Glycoscience Ltd Method of production
JP7374991B2 (ja) 2018-08-15 2023-11-07 ケンブリッジ グリコサイエンス エルティーディー 新規組成物、それらの使用、およびそれらの形成方法
CN109432136A (zh) * 2018-10-31 2019-03-08 张志澎 一种益生菌组合制剂及其制备方法和应用
CN110237092A (zh) * 2019-06-11 2019-09-17 厦门蓝特生物科技有限公司 一种治疗便秘的组合物
EP4013240A1 (en) 2019-08-16 2022-06-22 Cambridge Glycoscience Ltd Methods of treating biomass to produce oligosaccharides and related compositions
BR112022011603A2 (pt) 2019-12-12 2022-08-30 Cambridge Glycoscience Ltd Produtos alimentícios multifase com baixo teor de açúcar

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2152792C1 (ru) * 1995-11-27 2000-07-20 Лаборатуар Станда С.А. Диетическая абсорбируемая композиция, способная улучшать биологическое равновесие флоры кишечного тракта
WO2004000340A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 N.V. Nutricia Method and composition for preventing or alleviating symptoms of malabsorption from the gastrointestinal tract
JP2004182609A (ja) * 2002-11-29 2004-07-02 Oji Paper Co Ltd 腸内環境改善剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0308104D0 (en) 2003-04-08 2003-05-14 Novartis Nutrition Ag Organic compounds
DE602004017885D1 (de) * 2003-10-24 2009-01-02 Nutricia Nv Symbiotische zusammensetzung für kleinkinder
US8252769B2 (en) * 2004-06-22 2012-08-28 N. V. Nutricia Intestinal barrier integrity
DK1629850T4 (da) * 2004-08-24 2013-07-01 Nutricia Nv Næringssammensætning indeholdende ufordøjelige oligosaccharider

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2152792C1 (ru) * 1995-11-27 2000-07-20 Лаборатуар Станда С.А. Диетическая абсорбируемая композиция, способная улучшать биологическое равновесие флоры кишечного тракта
WO2004000340A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 N.V. Nutricia Method and composition for preventing or alleviating symptoms of malabsorption from the gastrointestinal tract
JP2004182609A (ja) * 2002-11-29 2004-07-02 Oji Paper Co Ltd 腸内環境改善剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2798989C2 (ru) * 2017-07-07 2023-06-30 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Обогатитель грудного молока

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006112714A2 (en) 2006-10-26
EP1871400A2 (en) 2008-01-02
AU2006237736B2 (en) 2011-10-20
DK1871400T3 (da) 2012-01-23
CN102670662A (zh) 2012-09-19
PT1871400E (pt) 2012-01-20
RU2011101427A (ru) 2012-07-20
AU2006237736A1 (en) 2006-10-26
ATE528012T1 (de) 2011-10-15
EP2353601B1 (en) 2015-09-23
CA2605010A1 (en) 2006-10-26
US20080199446A1 (en) 2008-08-21
US9168267B2 (en) 2015-10-27
RU2007143024A (ru) 2009-05-27
WO2006112714A3 (en) 2007-03-29
PL1871400T3 (pl) 2012-02-29
CN101163493A (zh) 2008-04-16
ES2374567T3 (es) 2012-02-17
EP1871400B1 (en) 2011-10-12
EP2353601A1 (en) 2011-08-10
EP1714660A1 (en) 2006-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2419445C2 (ru) Уроновая кислота и пробиотики
US9585416B2 (en) Preventing diseases in infants delivered via caesarean section
US20220016186A1 (en) Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
ES2373971T3 (es) Composición nutritiva con probióticos.
EP2162020B1 (en) Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
US20100330040A1 (en) Composition with synbiotics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140419