CN102670662A - 糖醛酸和益生菌 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及糖醛酸和益生菌。本发明涉及包含益生菌和糖醛酸低聚糖的组合物。该组合物适用作婴儿营养物并能有利地减少感染的发病率。

Description

糖醛酸和益生菌
本申请是申请号为200680013227.3，申请日为2006年4月18日，发明名称为“糖醛酸和益生菌”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种组合物，其包含益生菌和益生元营养组分，能适用作婴儿营养物。该组合物能减少感染的发病率。
背景技术
婴儿奶粉通常的目标是模仿人乳的组成特征和效果(保护性的)。在这方面的一个重要进步是在婴儿的奶粉中包含了益生元纤维。益生元纤维也存在于人乳中，并刺激肠菌群的健康发展。最近也发现，婴儿食用益生元纤维能刺激健康的免疫系统的发展。该领域另一个最新进展是在婴儿的奶粉中包含了益生菌。许多研究表明食用益生菌能起到有益效果。
目前本领域重大的研究结果是发现了益生菌和益生元纤维的最佳组合(合益素组合物)。WO2004/089115描述了一种包含乳酸菌和不易消化的低聚糖的组合物。WO2004/00340也公开了合益素组合物。
发明内容
本发明一方面涉及贮存胃肠道菌群、保持胃肠健康和预防比如感染的方法。据发现，糖醛酸低聚糖和益生菌能协同地改善肠道菌群，对于肠道菌群受损或肠道菌群正在发育的受试者尤其如此。这种肠道菌群失衡的现象在婴儿和经受例如外科手术或抗菌治疗的病人身上是普遍的。
经口摄取短链糖醛酸低聚糖能减少致病细菌在肠道上皮细胞上的粘附，从而减少感染的发生。经口摄取这些低聚糖特别有益于易受致病原的感染，例如具有虚弱的生理状态的受试者或肠道菌群正在发育的受试者。
但是，如果仅减少致病细菌的粘附，这些致病细菌可能会残存并定殖在肠道内。因此，有利地，减少粘附应同时伴随恢复肠道菌群和减少致病菌在肠道定殖(即增加定殖抗力)。针对致病细菌的定殖抗力能通过摄取益生菌而得到增强。益生菌能减少营养供给，因而减少存在的致病细菌的生长速率并占据致病细菌在肠上的粘附位置。
此外，据发现，益生菌和糖醛酸低聚糖能刺激全身免疫系统。
因此，本发明提供糖醛酸低聚糖和益生菌的组合物，该组合物能有利地用来保持和恢复胃肠健康；能合适地用来预防因存在菌群失调而遭受多种疾病的患者发生感染；并且对胃肠道菌群正在发育的个体比如婴儿特别有用。
因此，一方面本发明涉及一种婴儿营养物，其能促进肠道菌群健康发育。
另一方面，本发明提供一种组合物，其适用于治疗和/或预防病人的感染，这些病人患有过敏、过敏性鼻炎、食物过敏、过敏皮炎、湿疹、哮喘、腹泻、感染和抗生素相关的腹泻、便秘、肠痉孪、疝气、获得免疫缺陷综合症、癌、糖尿病、膀胱纤维化、经外科手术的病人、经抗癌治疗的病人和/或遭受由热、擦伤、电、辐射或化学品造成的伤害的病人。
对本发明的进一步改进是把糖醛酸低聚糖和益生菌与益生元低聚糖结合起来。益生元低聚糖通过刺激期望的有益固有菌群的生长，特别是乳酸菌和双歧杆菌，进一步加强益生菌和糖醛酸低聚糖的组合的效果，并帮助摄取的益生菌提高存活率和为其提供营养。因此，益生元低聚糖能特别刺激有益肠道菌群的生长。
具体实施方式
本发明提供一种组合物，以组合物中糖醛酸的总重量计，其包括益生细菌和25至100重量％的DP为2至250的糖醛酸低聚糖。
益生菌材料
本发明组合物含有益生菌。益生菌作为活微生物的单一或混合培养物提供，当将其用于人或动物时，它们通过改善肠道菌群的性能而有利地影响宿主。本组合物优选每克糖醛酸低聚糖含有102至1012，更优选104至1011，最优选107至5x1010益生菌菌落形成单位(cfu)，DP为2至250，优选DP为2至100。优选地，本发明组合物每克净重含有102至1013益生菌菌落形成单位(cfu)，优选102至1012，更优选105至1010，最优选104至1x109cfu。本发明的益生菌的剂量优选为每天102至1013菌落形成单位(cfu)，更优选105至1011，最优选108至5x1010。
本组合物优选含有乳酸菌或双歧杆菌，或本组合物含有乳酸菌或双歧杆菌菌类的细菌。本组合物优选含有选自龙根B菌、短型双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、雷特氏B菌或两歧双歧杆菌的双歧杆菌，最优选为短型双歧杆菌。本组合物优选含有选自干酪乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌或植物乳杆菌的乳酸菌。本组合物最优选包括短型双歧杆菌和/或干酪乳杆菌，因为本发明的发明人已经发现，与人乳喂养的婴儿相比，这些细菌的在奶粉喂养的婴儿的肠内的生长是受损的。
短型双歧杆菌是一种革兰氏阳性、厌氧的、棒状的细菌。如Stackebrandt&Goebel，1994，Int.J.Syst.Bacteriol.44：846-849中的定义，本发明中的短型双歧杆菌优选具有与双歧杆菌ATCC 15700相比至少95％的16S rRNA序列同源性，更优选至少97％的序列同源性。当用GAP或BESTFIT程序利用用缺省参数优化排列时，核酸序列同源性优选计算两个核苷序列。应用GAP缺省参数时，空位罚分＝50(核苷)/8(蛋白质)和空位延展罚分为3(核苷)/2(蛋白质)。对于核苷，应用的默认的评分矩阵是nwsgapdna(Henikoff&Henikoff，1992，PNAS89，915-919)。清楚的是，当RNA序列与DNA序列本质上相似或具有某种程度的序列同源性时，DNA中的胸腺嘧啶(T)认为与RNA序列中的尿嘧啶(U)基本相同。百分比序列同源性的序列比对和得分可用计算程序来确定，比如GCG Wisconsin Package，10.3版本(Accelrys公司，9685 Scranton Road，San Diego，CA 92121-3752，USA)，或EMBOSSwin v.2.10.0。
本发明中用到的双歧杆菌优选地给出如共同申请的国际专利申请PCT/NL2004/000748和本专利的欧洲专利申请05075486.0中所述的有5’核酸酶化验方法的信号。根据一个优选的实施方案，本发明组合物含有至少一种选自短型双歧杆菌Bb-03(乙酸纤维素)，短型双歧杆菌M16-V(Morinaga公司)，双歧杆菌R0070(Institute Rosell药厂，Lallemand公司)，DSM 20091或LMG 11613的短型双歧杆菌。最优选的双歧杆菌是短型双歧杆菌M-16V(Morinaga)。
在一个优选的实施方案中，本发明组合物包含干酪乳杆菌。当如与上所定义的干酪乳杆菌ATCC 25032相比时，本发明所用干酪乳杆菌优选含有至少95％的16S rRNA序列同源性，更优选至少97％。用于本发明的乳酸菌优选地给出如共同申请的本专利的欧洲专利申请05075486.0中所述的有5’核酸酶化验方法的信号。根据一个优选的实施方案，本发明组合物含有至少一种选自干酪乳杆菌F19(Arla，瑞士)、干酪乳杆菌LAFTI L26(DSM Food Specialties，荷兰)或干酪乳杆菌CRL 431(Chr.Hansen，丹麦)、LMG 12165或LMG 11407的干酪乳杆菌。
糖醛酸低聚糖
以组合物中的糖醛酸的总重量计，本发明组合物优选含有25至100重量％的聚合度(DP)为2至250的糖醛酸低聚糖，更优选50至100重量％。优选地，以组合物中的糖醛酸的总重量计，本发明组合物含有25至100重量％的聚合度(DP)为2至100糖醛酸低聚糖，更优选50至100重量％。优选地，以组合物中的糖醛酸的总重量计，本发明组合物含有25至100重量％的聚合度为2至250半乳糖醛低聚糖，更优选地，以组合物中的糖醛酸的总重量计，25至100重量％的聚合度为2至100半乳糖醛酸低聚糖，进一步优选，以组合物中的糖醛酸的总重量计，25至100重量％的聚合度为2至50半乳糖醛酸低聚糖。
本发明中用到的术语糖醛酸低聚糖指一种低聚糖，其中至少50％的残基是选自古罗糖醛酸、甘露糖醛酸、半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸。在一个优选的实施例中，以糖醛酸低聚糖中的总的糖醛酸残基计，所述糖醛酸低聚糖含有至少50％半乳糖醛酸。更优选地，本发明中的糖醛酸低聚糖是水解的果胶，优选多糖醛酸，进一步优选通过水解苹果、甘桔和/或糖甜菜果胶制备的。
在一个优选的实施例中，以半乳糖醛酸的总重量计，本发明的糖醛酸低聚糖含有25至100重量％的聚合度为2至100的半乳糖醛低聚糖，更优选50至100重量％，进一步优选75至100重量％。优选地，以半乳糖醛酸的总重量计，所述组合物含有25至100重量％的DP为2至50的半乳糖醛低聚糖，更优选50至100重量％，进一步优选75至100重量％。
半乳糖醛酸低聚糖优选通过果胶酸酯裂解酶、果胶裂解酶、内多聚半乳糖醛酸酶和/或果胶酶对果胶进行酶消化来制备。本发明的糖醛酸低聚糖优选通过果胶酸酯裂解酶、果胶裂解酶、内多聚半乳糖醛酸酶和/或果胶酶对果胶进行酶消化制备。
糖醛酸低聚糖可被甲氧基化和/或甲苄咪唑化。糖醛酸低聚糖优选在人的上消化道里是不易消化的和水可溶的。
在一个优选的实施方案中，糖醛酸的至少一个终端己糖单元具有双键，双键优选处在终端己糖单元的C4和C5之间的位置。该双键可提供有效的保护以防止致病细菌粘附到上皮细胞上。优选终端己糖单元的其中之一含有单键。终端己糖单元的双键能通过例如用酶酶催化地水解果胶而得到。
优选糖醛酸具有如下的结构I，其中终端己糖(左)优选包含双键。除终端己糖单元外的己糖单元优选为糖醛酸单元，优选半乳糖醛酸单元。这些单元上的羧酸基团可以是自由的或(部分)酯化了的，并且优选至少10％是甲基化的(如下所示)。
结构I：聚合的酸低聚糖
Figure BDA0000152175760000051
其中：
R优选地选自氢、羟基或酸基团，优选羟基；并且
选自R2，R3，R4和R5中的至少一个代表N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸、游离或酯化的羧基酸、磺酸基团或磷酸基团，并且R2，R3，R4和R5中其它的代表羟基和/或氢。优选地，R2，R3，R4和R5中的一个代表N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸、游离或酯化的羧基酸、磺酸基或磷酸基，优选游离或酯化的羧基酸，并且其它的代表羟基和/或氢。进一步优选，R2，R3，R4和R5中的一个代表游离或酯化的羧酸并且R2，R3，R4和R5中其余的代表羟基和/或氢；并且
n是整数并指己糖单元的数目(也参见如下所述的聚合度)，它可是任何的己糖单元。合适的n是1至249间的整数，优选1至99，更优选1至49。优选地，己糖单元是糖醛酸单元。
最优选地，R、R2和R3代表羟基，R4代表氢，R5代表羧基酸，n是1至99间的任一数字，优选1至50，最优选1至10，并且己糖单元优选是半乳糖醛酸。
更优选的是本糖醛酸低聚糖具有如结构II所示的结构。
结构II：优选的终端己糖酸基团
Figure BDA0000152175760000061
其中
R优选地选自包含氢、羟基或酸基团，优选羟基(见上)；并且
R2，R3，R4中的至少一个代表N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸、游离或酯化的羧基酸、磺酸基和磷酸基，并且剩下的R2，R3，R4和R5中的其它基团代表羟基和/或氢。优选地，R2，R3，R4和R5中的一个代表N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸、游离或酯化的羧基酸、磺酸基和磷酸基，并且剩下的R2，R3，R4和R5中的其它基团代表羟基和/或氢。进一步优选地，R2，R3，R4和R中的一个代表游离或酯化的羧基酸，并且剩下的R2，R3，R4和R5中的其它基团代表羟基和/或氢；n是整数并指己糖单元的数量(也参见如下所述的聚合度)，它可以是任何己糖单元。合适的n是1至249间的整数(优选1至99，更优选1至49)，代表己糖单元的数量，所述的己糖单元优选是糖醛酸，更优选是半乳糖醛酸。这些单元上的羧酸基团可以是游离的或(部分)酯化的，并且优选至少部分甲基化的。
最优选地，R2和R3代表羟基，R4代表氢，和代表R5游离或酯化的羧酸。
在另一个实施例中，使用了糖醛酸低聚糖的混合物，该混合物具有不同的聚合度和/或包含不饱和及饱和的终端己糖单元。优选地至于少5％，更优选至少10％，进一步优选至少25％的糖醛酸低聚糖中的终端己糖单元是不饱和己糖醛单元(示例见结构II)。因为每个单独的糖醛酸低聚糖优选地包含仅一个不饱和终端己糖单元，优选小于50％的终端己糖单元是不饱和的己糖单元(也就是包含一个双键)。
糖醛酸的混合物优选含有以己糖单元的总数量计2至50％的不饱和己糖单元，优选10至40％。
糖醛酸低聚糖能被衍生化。在一个实施方案中，糖醛酸低聚糖的特征在于经甲氧基化程度度在20％以上，优选在50％以上，进一步优选在70％以上。这所用的“甲氧基化程度”(也指DE或“酯化度”)是多聚半乳糖醛酸链中含有的游离羧酸基被酯化的程度(例如甲酰化)。在另一实施例中，糖醛酸低聚糖的甲基化程度在20％以上，优选50％以上，进一步优选70％以上。
糖醛酸低聚糖浓度
本发明组合物优选是一种营养组合物，含有脂肪、可消化的碳水化合物和蛋白质。每100克净重的所述营养组合物，其优选含有0.01至5克的聚合度为2至250的糖醛酸低聚糖，更优选每100克净重含0.05至2克。优选地，每100克净重营养组合物，其含有0.01至5克的聚合度为2至250(优选聚合度为2至100)的半乳糖醛酸低聚糖，更优选0.05至2克每100克净重。
本发明方法优选包括每天给予0.05至10克聚合度为2至100的糖醛酸低聚糖，更优选每天给予0.1至5克糖醛酸低聚糖。
益生元纤维
除糖醛酸低聚糖和益生细菌外，本发明组合物优选包括刺激肠道益生菌，特别是双歧杆菌和/或乳酸菌生长的益生元纤维。有利地，所述益生元纤维是至少50％水溶的聚合度为2至100的低聚糖(L.Prosky等，J.Assoc.Anal.Chem 71：1017-1023，1988)，其优选不含有糖醛酸。缺少糖醛酸单元的低聚糖后文中称为“不易消化的低聚糖”。不易消化的低聚糖在肠道里不能被人的上消化道(小肠和胃)的酸或消化酶消化或仅部分被能消化，并且能被人肠道菌群发酵。例如一般认为葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糖糊精是可消化的。
不易消化的低聚糖优选是不易消化的糖的混合物。这是公知常识，因为使用不易消化的具有例如一种链长的糖是非常贵的。优选的商业上有效的不易消化的糖的混合物的例子是菊糖、果糖低聚糖和半乳糖醛低聚糖。当不易消化的低聚糖是糖混合物时，各个参数的平均值用来定义本发明。例如，如果糖A是25重量％的葡萄糖-半乳糖-半乳糖-半乳糖，25重量％的葡萄糖-半乳糖-半乳糖和50重量％的半乳糖-半乳糖各自的混合物，则平均单糖组成是85.4％半乳糖和14.6％葡萄糖。平均聚合度(DP)是2.75。
不易消化的低聚糖的聚合度优选在60以下，更优选在40以下，进一步优选在20以下，最优选在10以下。所述低聚糖优选含有至少60％，更优选至少95％的选自果糖、半乳糖或葡萄糖己糖单元。
优选地，不易消化的低聚糖是选自纤维二糖(4-O-β-D-葡萄吡喃糖基-D-葡萄糖)、纤维糊精((4-O-β-D-葡萄吡喃糖基)n-D-葡萄糖)、B-环式糊精(α-1-4-连接的D-葡萄糖的环状分子；α-环糊精-六聚物，β-环糊精-七聚物或γ-环糊精-八聚物)、不易消化的糊精、龙胆低聚糖(β-1-6连接的葡萄糖残基(一些1-4连接)的混合物)、葡萄糖低聚糖(α-D-葡萄糖的混合物)、异麦芽糖低聚糖(具有一些1-4连接的线型α-1-6连接的葡萄糖)、异麦芽糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、异麦芽糖三糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖基吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、藩糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-吡喃果糖)、帕拉金糖或异麦芽酮糖(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)、theanderose(无对应中文译文)(O-α-D-吡喃葡萄糖-(1-6)-O-α-D-吡喃葡萄糖-(1-2)-B-D-呋喃果糖)、D-琼脂糖、D-来苏糖-己酮糖、乳果糖(O-β-D-吡喃半乳糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖-(1-2)-β-D-呋喃果糖)、α-半乳糖低聚糖包括密三糖、苏水四糖和其它的大豆低聚糖(O-α-D-吡喃半乳糖苷-(1-6)-α-D-吡喃葡萄糖苷-β-D-呋喃果糖)、β-半乳糖低聚糖或反式半乳糖低聚糖(β-D-吡喃半乳糖苷-(1-6)-[β-D-吡喃葡萄糖]n-(1-4)α-D葡萄糖)、乳果糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖苷-D-果糖)、4’-galatosyllactose(无对应中文译文)(O-D-吡喃半乳糖苷-(1-4)-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的半乳糖低聚糖(新半乳二糖、异半乳二糖、乳蔗糖、异乳糖I，II和III)、果聚糖-果聚糖型(β-D-(2→6)-吡喃果糖基)nα-D-吡喃葡萄糖)、果聚糖-菊糖型(β-D-((2→1)-呋喃果聚糖基)nα-D-吡喃葡萄糖基)、1f-β-呋喃蔗果四糖(β-D-((2→1)-呋喃果糖基)nB-D-呋喃果糖)、木低聚糖(B-D-((1→4)-木糖)n、lafinose(无对应中文译文)、乳果糖、阿拉伯低聚糖或它们的混合物。
根据另一个优选的实施方案，不易消化的低聚糖是选自果聚糖、果低聚糖、不易消化的糊精半乳糖低聚糖(包括反式半乳糖低聚糖)、木低聚糖、大豆低聚糖、阿拉伯低聚糖、葡萄糖低聚糖、甘露糖低聚糖、岩藻糖低聚糖或它们的混合物。
合适的不易消化的低聚糖和它们的生产方法在Laere KJM(Laere，KJM，不同结构不易被肠道菌群(双歧杆菌的水解消化酶)消化的低聚糖的降解.博士论文，6月2000，Wageningen Agricultural University，Wageningen，荷兰)中进一步描述，该文章的全部内容以参考文献的形式并入全文。
本发明优选地提供含有两种不同的不易消化的低聚糖的组合物，也就是不易消化的低聚糖A和不易消化的低聚糖B，在下文分别用糖A和糖B表示。糖A和糖B优选是不同的糖，并具有不同的糖键连接、聚合度和/或单糖组成。
优选地，糖A和糖B的总的单糖单元的至少98％是选自半乳糖(gal)、果糖(fru)或葡萄糖(glu)单糖的单糖。根据本发明一个优选的实施方案，糖A中至少一个选自半乳糖(gal)、果糖(fru)或葡萄糖(glu)的单糖的百分含量比糖B中相同单糖的百分含量至少高40％，优选至少50％，更优选至少75％，进一步优选至少90％。单糖种类越多越能刺激有益的肠道菌群的增殖。
糖中单糖的百分数能简单地通过用糖中各单糖单元(例如葡萄糖)的量除以该糖中的单糖的总量并剩以100进行计算。当糖是糖的混合物，糖混合物中每个个体糖的含量必须要计算入内。糖混合物的百分数可以简单地通过完全水解该混合物并确定每个单糖的摩尔百分数来确定。
优选地，糖A含有至少40％的半乳糖，更优选至少67％的半乳糖，进一步优选至少75摩尔％的半乳糖。优选地，糖B含有至少30％的果糖，更优选至少67％的果糖，进一步优选至少80重量％的果糖。
例如，在糖A是glu-(gal)n＝2-7(n 2-7的整数)混合物的情况下，其中平均单糖组成为20％葡萄糖和80％半乳糖，并且糖B是glu-(fru)n＝2-7和(fru)n＝2-7的混合物情况下，其中平均单糖组成为10％葡萄糖和90％的果糖，不同在于：a)葡萄糖是10％；b)果糖是90％；和c)半乳糖是80％。在这个例子中，果糖和半乳糖符合标准，即糖A中至少一种选自半乳糖(gal)、果糖(fru)或葡萄糖(glu)的单糖比糖B中同种单糖的百分数高至少40％。
聚合度
糖A和B的聚合度(DP)为2至100。优选至少A和糖B累加重量的80重量％，更优选至少95重量％，最优选至少98重量％具有聚合度(DP)在60以下，更优选40以下，最优选20以下。低的DP有利地降低不易消化的糖的粘度和增加其可发酵性。优选地，至少糖A和B的累积重量的50重量％，更优选至少75重量％是聚合度为2至8的不易消化的糖。通过使用具有高重量百分数的小分子糖的混合物，可发酵性和对乳酸菌和双歧杆菌的生长的刺激效果将增加。
根据本发明的一个优选的实施例，糖A的聚合度比糖B的聚合度至少低5个单糖单元，优选至少10个，进一步优选至少15个。包括具有增加的聚合度的糖会减少渗透压负荷，这对婴儿营养是有利的并改善益生元对在更多的结肠末端部位的肠道菌群的刺激。
优选地，糖A的聚合度为2至15，更优选2-8。优选地，糖B的聚合度为8-100。具有不同的聚合度的糖A和B可能具有相同或轻微不同的单糖组分。当糖A和B具有不同的聚合度时和相同的单糖组分时，糖A和B的平均聚合度的差距优选至少5，更优选至少10，进一步优选至少15。优选地，糖A和B具有不同的单糖单元组分(见上)和不同的聚合度。
例如，如果糖A是平均度为3.5个单糖单元的glu-(fru)m＝2-7和(fru)m＝2-6的混合物，糖B是平均度为25个单糖单元的glu-(fru)n＝12-100的混合物时，平均聚合度的差距是(25-3.5＝)21.5。
在本发明另一个优选的实施方案中，以总的糖A中糖苷键计，糖A的至少一个糖苷键的百分数比糖B中的同种糖苷键的百分比高至少40％，优选至少50％，进一步优选至少75％。本发明所用的术语“糖苷键”是指通过脱水在两个环状的单糖的环间形成的C-O-C连接。糖苷键种类的增加会刺激更多的有益的细菌。
糖苷键的不同在于它们在单糖单元中通过共价键连接的处于不同编号位置的碳原子，和/或在于它们形成α或β键。出现在不易消化的糖中的不同的糖苷的键的例子是β(1，3)、α(1，4)、β(2，1)、α(1，2)和β(1，4)连接。
糖A中的糖苷键优选包括40％的β(1，4)和/或β(1，6)糖苷键，更优选至少75％。糖B中的糖苷键优选包括40％的β(2，1)糖苷键，更优选至少75％。
糖A优选是选自包含β-半乳低聚糖、α-半乳低聚糖或半乳聚糖的糖。根据一个更优选的实施例，糖A是β-半乳低聚糖，更优选反式半乳低聚糖。糖A优选包含具有β(1，4)和/或β(1，6)糖苷键和端基葡萄糖的β-半乳低聚糖。反式半乳低聚糖在有商业用途，例如商品
Figure BDA0000152175760000111
GOS(多摩公司，兹沃勒，荷兰)。
糖B优选为选自果多聚糖或果低聚糖。术语果多聚糖、聚果糖、聚果聚糖和果聚糖在这儿可以交换使用，并且是指含有β连接果糖单元的多聚糖，优选通过β(2，1)和/或β(2，6)糖苷键连接的多聚糖。果多聚糖优选包含末端通过β(2，1)糖键连接的葡萄糖。果多聚糖优选包含至少7个β连接的果糖单元。在另一个优选的实施例中，菊糖被用作糖B。菊糖是一种果多聚糖，其中至少75％的糖键键是β(2，1)键。典型地，菊糖具有8至60个单糖单元的平均链长。适合本组合物应用的果多聚糖能找到商业产品，商品名为
Figure BDA0000152175760000112
HP(Orafti公司)。
在另一个优选的实施例中，糖B是果低聚糖。果低聚糖是一种含有β-连接的果糖单元的糖，其优选通过β(2，1)和/或β(2，6)糖苷键连接。果低聚糖优选在还原末端含有一个β(2，1)糖键连接的葡萄糖。果低聚糖优选含有2至6个β-连接的果糖单元。果低聚糖的合适的来源是(Orafti公司)或Actilight(Beghin-Meiji公司)。
不易消化的糖的浓度
每100克净重的本组合物，其优选含有至少5毫克不易消化的低聚糖，更优选至少50毫克，进一步优选至少0.1克，最优选至少0.5克。优选地，每100克净重的本组合物，其含有不超过10g的不易消化的低聚糖，优选不超过2.0克。
本发明的不可消化的低聚糖优选以每日量0.1-30g摄取，更优选0.5至15mg，更优选3至10g。
如果本组合物含有糖A和糖B，糖A/糖B重量比优选为0.01至100，更优选0.5至100，进一步优选4至100，最优选24至100。当糖A的聚合度低而糖B的聚合度相对高时，高的重量比特别有利。要保证渗透压与可发酵性间的最佳的平衡。
包括以本组合物中的不易消化的糖的总重量计，糖A和糖B优选占5至100重量％，更优选占50至100重量％。
大量营养剂
当将其制成营养组合物时，本发明组合物优选含有5至16能量％的蛋白质，35至60能量％的脂肪，和25至75能量％的碳水化合物，优选5至12.0能量％的蛋白质，39至50能量％的脂肪，和40至55能量％的碳酸化合物(能量％是能量百分数的简写，并代表每个组分占给该配方的总热量值的相对量)。该营养组合物特别适合于给婴儿食用，因为它能给婴儿提供需要的营养物质。
本组合物也能有利地加入人乳中。目前加入到人乳中的产品常指乳奶强化物。因此在另一方面，本发明提供包含人乳和本发明组合物的组合物。在又一方面，本发明提供制备营养组合物的方法，其包括混合人乳和本组合物。
优选地，本发明组合物包括5至20能量％的蛋白质，更优选8至12能量％。优选的，本发明组合物包括选自酪蛋白、乳清、脱酯乳、大豆蛋白、碗豆蛋白、胶原蛋白、大米蛋白和/或玉米蛋白的蛋白质。优选地，本组合物的总蛋白质的至少25重量％是通过水解蛋白质和/或游离氨基酸来提供。蛋白质水解和/或自由氨基酸的使用能减少负影响，比如过敏反应，在对于肠道菌群未达到标准的婴儿身上特别不希望出现该反应。
优选地，本组合物含有锌(Zn)。在病原体存在的情况下，锌保护了肠屏障功能(Roselli等，2003J Nutr.133：4077)，并且在肠上皮细胞增殖中起着重要的作用。本组合物优选含有至少10微克的锌每克本组合物净重，更优选至少30微克，最优选至少50微克锌。优选地，本组合物含有少于0.3克锌每克本发明组合物净重，更优选不多于0.2毫克。优选地，锌以硫酸锌、乙酸锌、氯化锌、乳酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌和/或氧化锌的形式加入到本发明组合物中。
本组合物优选以液体的形式给予。大便不规则(比如硬便、便量不足、腹泻)是拥有次优肠道菌群的婴儿常出现的主要问题。因此，本液体组合物优选具有渗透压为50至500mOsm/kg，更优选为100于400mOsm/kg。在这种渗透压下，本组合物特别适合于腹泻的治疗和/或预防。恰当的渗透压，结合糖醛酸低聚糖和益生菌会减少正常的大便再形成的时间。
同样的原因，本组合物不含有过量的热量密度也是重要的，但仍然能提供充足的热量供给患者。因此，液体食物优选热量密度为0.1至2.5kcal/ml，更优选热量密度为0.5至1.5kcal/ml，最优选热量密度为0.6至0.9kcal/ml。最佳的热量密度也有利于减少腹泻的出现。
本组合物优选含有矿物质、微量元素和维生素、B族维生素、氨基乙磺酸、肌醇和/或它们的混合物。
应用
本发明的组合物特别能用喂食婴儿。因此，本发明也涉及本发明组合物在制备用于喂食婴儿的营养组合物中的用途。优选地，婴儿的年龄在0至36个月，更优选在0至18个月。
据发现，本发明的组合物特别适用用作婴儿营养物。该组合物也特别合适地根据人乳喂养的婴儿的胃肠道中的种类分布，使非或部分人乳喂养的，特别是那些早产儿、熟生儿中的双歧杆菌和/或乳酸菌的数量正常化，对于那些正处在固体食物适应期的婴儿也适用。因此，本发明提供为为婴儿提供营养物的方法，所述的方法包括将本组合物喂食给婴儿。
因此，本发明的另一方面涉及包括以上定义的组合物的食物配方。在一个实施例中，所述食物配方是婴儿营养品。
肠道菌菌某些疾病比如胃肠功能障碍、免疫功能紊乱和/或内分泌紊乱具有重要的影响。因此，本发明在另一方面提供了一个方法，本发明组合物可有利地用于制备用来治疗和/或预防胃肠功能障碍、免疫功能紊乱和/或内分泌紊乱的药物。特别是过敏、过敏性鼻炎、食物过敏、遗传过敏性皮炎、湿疹、哮喘、腹泻、传染和细菌相关的腹泻、肠炎、感染、便秘、肠痉孪、疝气、获得性免疫综合症、癌、膀胱纤维化和/或糖尿病用本组合物能得到适当的治疗和/或预防。在一个优选的实施例中，本发明提供用于治疗和/或预防过敏和/或感染的方法。在另一个优选的实施例中，本发明提供用于治疗和/或预防获得性免疫综合症的方法。
在另一个优选的实施例中，本组合物应用于用来治疗和/或预防病人的感染的方法中，这些病人患有过敏、过敏性鼻炎、食物过敏、遗传过敏性皮炎、湿疹、哮喘、腹泻、传染和细菌相关的腹泻、便秘、肠痉孪、疝气、获得性免疫综合症、癌、糖尿病、膀胱纤维化的病人，经外科手术的病人，经抗癌治疗的病人和经由热、磨擦、电、辐射或化学品引起的伤害的病人。这些疾病出现的减少或强度的降低归功于肠道菌群的优化，特别是优化的双歧杆菌种类数量和/或优化的乳酸菌种类数量，以及减少了致病细菌的粘附。
在另一个实施例中，本发明提供用来预防生殖道感染的方法，所述的方法包括用一个合适的使用形式局部应用本发明组合物。
实施例
实施例1：具有果胶水解产物、益生元纤维和益生菌的组合物
婴儿营养品，其包括每12.6克粉末：1.6克蛋白质，3.4克脂肪，6.4克不易消化的碳水化合物(主要是乳糖)，0.8克不易消化的碳水化合物，其中0.60克反式半乳糖低聚糖，0.07克菊糖(Raftilin HP，Orafti公司)，0.12克酶水解的平均聚合度为4的果胶，和1x109菌落形成单位的短型双歧杆菌M-16V(Moringa公司)和1x109菌落形成单位的干酪乳双歧杆菌LAFTI L26(DSM Food Specialties公司，荷兰)。

Claims (17)

1.组合物在制备用于治疗和/或预防受试者感染的营养组合物中的用途，该组合物包含益生菌和以组合物中的糖醛酸的总重量计25至100重量％的聚合度为2至250的糖醛酸低聚糖。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的糖醛酸低聚糖是水解的果胶。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的营养组合物进一步包括刺激肠道益生菌生长的益生元纤维，其中益生元纤维选自果聚糖、果低聚糖、包括反式半乳糖低聚糖的不易消化的糊精半乳糖低聚糖、木低聚糖、大豆低聚糖、阿拉伯低聚糖、葡萄糖低聚糖、甘露糖低聚糖、岩藻糖低聚糖或它们的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的受试者是婴儿或经受外科手术或抗菌治疗的病人。
5.婴儿营养品，其包括
a.益生菌，和
b.以婴儿营养品中的糖醛酸的总重量计25至100重量％的聚合度为2至250的糖醛酸低聚糖。
6.根据权利要求5所述的婴儿营养品，其包括5-16能量％的蛋白质，35-60能量％的脂肪，和25-75能量％的碳水化合物。
7.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其包括以婴儿营养品中的糖醛酸的总重量计25至100重量％的聚合度为2至250的半乳糖醛酸低聚糖。
8.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其包括双歧杆菌和进一步包括选自包含果聚糖、果糖低聚糖、包括反式半乳糖低聚糖的不易消化的糊精半乳糖低聚糖、木低聚糖、大豆低聚糖、阿拉伯低聚糖、葡萄糖低聚糖、甘露糖低聚糖、岩藻糖低聚糖或它们的混合物的不易消化的低聚糖。
9.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其中糖醛酸低聚糖可以通过果胶酸酯裂解酶、果胶酸裂解酶、多聚半乳糖醛酸内切酶和/或果胶酶对果胶进行酶消化获得。
10.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其中糖醛酸低聚糖具有以下结构：
Figure FDA0000152175750000021
其中
R选自氢、羟基或酸基团；并且选自R2，R3，R4或R5的至少一个代表N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰基神经氨酸、游离或酯化的羧基酸、磺酸基和/或磷酸基，并且R2，R3，R4和R5剩下的代表羟基和/或氢；n是1至99的整数。
11.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其包含双歧杆菌属。
12.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其包含乳酸菌属。
13.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其包含乳酸菌属和双歧杆菌属。
14.根据权利要求5或6所述的婴儿营养品，其包含不易消化的缺少糖醛酸的低聚糖。
15.权利要求5-14任一所述的婴儿营养品在制备喂养人类婴儿的婴儿营养组合物中的用途。
16.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的组合物如权利要求5-14中的任一所定义。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述营养组合物用于治疗和/或预防病人感染，这些病人包括患有过敏、过敏性鼻炎、食物过敏、遗传过敏性皮炎、湿疹、哮喘、腹泻、传染和细菌相关的腹泻、便秘、肠痉挛、疝气、获得性免疫综合症、癌、糖尿病、膀胱纤维化的病人，外科手术的病人，进行抗癌治疗的病人和遭受由热、磨擦、电、辐射或化学品引起的伤害的病人。
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