RU2300377C2 - Гетероциклические ингибиторы erk2 и их использование - Google Patents

Гетероциклические ингибиторы erk2 и их использование Download PDF

Info

Publication number
RU2300377C2
RU2300377C2 RU2003127116/15A RU2003127116A RU2300377C2 RU 2300377 C2 RU2300377 C2 RU 2300377C2 RU 2003127116/15 A RU2003127116/15 A RU 2003127116/15A RU 2003127116 A RU2003127116 A RU 2003127116A RU 2300377 C2 RU2300377 C2 RU 2300377C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrole
carboxylic acid
amide
hydroxy
methylpyrimidin
Prior art date
Application number
RU2003127116/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003127116A (ru
Inventor
Дзингронг КАО (US)
Дзингронг КАО
Джереми ГРИН (US)
Джереми ГРИН
Майкл ХЕЙЛ (US)
Майкл ХЕЙЛ
Франсуа МАЛЬТЕ (US)
Франсуа Мальте
Джуди СТРАУБ (US)
Джуди СТРАУБ
Квинг ТАНГ (US)
Квинг Танг
Алекс АРОНОВ (US)
Алекс АРОНОВ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2003127116A publication Critical patent/RU2003127116A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2300377C2 publication Critical patent/RU2300377C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается способа ингибирования ERK2 у пациента с помощью соединений формулы 111-а, новых соединений, композиции для ингибирования действия ERK2, способа ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck у пациента, способов лечения опосредованных ERK2, или GSK-3, или Aurora, или CDK2, или Lck заболеваний, способа ускорения синтеза гликогена, способа снижения уровня глюкозы в крови, способа ингибирования образования гиперфосфорилированного Tau белка у пациента, способа ингибирования фосфорилирования β-катенина у пациента, способа ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck в биологическом образце. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность ингибирования. 16 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США 60/267818, поданной 9 февраля 2001, и предварительной патентной заявкой США 60/328768, поданной 12 октября 2001, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений пиразола, которые являются ингибиторами протеинкиназы, особенно ингибиторами ERK, композиций, содержащих такие соединения, и способов их использования. Соединения могут быть использованы для лечения рака и других заболеваний, облегчаемых ингибиторами протеинкиназы.
Предпосылки создания изобретения
Активированные митогеном протеинкиназы млекопитающих (MAP)1 представляют собой серин/треонин киназы, которые являются промежуточным звеном во внутриклеточной трансдукции сигнала при метаболизме (Cobb and Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem., 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Члены семейства МАР киназы разделяют сходство последовательности и консервативные структурные домены и включают ERK2 (киназу межклеточного регулированного сигнала - extracellular signal regulated kinase), JNK (Jun N-концевую киназу - Jun N-terminal kinase) и р38 киназы. JNK и р38 киназы активируются в ответ на провоспалительные TNF-альфа и интерлейкин-1 цитокиназы и на клеточный стресс, такой как острая сердечная слабость, гиперосмолярность, ультрафиолетовое излучение, липополисахариды и ингибиторы синтеза протеина (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808; Raingeaud et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro and Dinarello, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 92, 12230). В отличие от этого ERK активируются митогенами и факторами роста (Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187).
ERK2 представляет собой широко распространенную протеинкиназу, которая достигает максимальной активности при фосфорилировании обоих Thr183 и Tyr185 противоположно направленной МАРкиназе киназой, МEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). При активировании ERK2 фосфорилирует многие регуляторные протеины, включая протеинкиназы Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) и MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027) и фактор транскрипции, такой как ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952), и c-Myc (Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 также представляет нижнюю мишень Ras/Raf зависимых путей метаболизма (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) и может помочь передавать сигналы от этих потенциально онкогенных протеинов. Показано, что ЕRK2 играет роль в негативном контроле роста клеток рака груди (Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) и опубликованы данные о гиперэкспрессии ERK2 при раке груди человека (Sivaraman et al., 1997, J. Clin. Invest. 99, 1478). Активированная ERK2 также вовлекается в пролиферацию клеток гладкой мускулатуры стимулированных эндотелином дыхательных путей, что позволяет предположить участие этой киназы в развитии астмы (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
Aurora-2 представляет собой серин/треонин протеинкиназу, которая вовлекается в развитие рака человека, такого как рак толстой кишки, груди и других твердых опухолей. Полагают, что эта киназа участвует в событии фосфорилирования протеина, которое регулирует клеточный цикл. В частности, Aurora-2 может играть роль в регулировании точного расщепления хромосом в процессе митоза. Неправильное регулирование клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим отклонениям. Установлено, что в ткани рака толстой кишки человека для aurora-2 протеина характерна избыточная экспрессия. См. Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al.,J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Гликоген-синтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треонин протеинкиназу, состоящую из α и β изоформ, каждая из которых кодируется характеристическим геном [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (20000]. GSK-3 вовлекается в различные заболевания, включая диабет, болезнь Альцгеймера, такие заболевания ЦНС, как маниакально-депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания, и гипертрофию миокарда [WO 99/65897; WO 00/38675; и Hag et al., J. Cell Biol., (2000) 151, 117]. Эти заболевания могут быть вызваны или быть результатом ненормального действия некоторых клеточных сигнальных путей метаболизма, в которых GSK-3 играет роль. Установлено, что GSK-3 фосфорилирует и модулирует активность ряда регуляторных протеинов. Эти протеины включают гликоген-синтазу, которая представляет собой ограничивающий скорость энзим, необходимый для синтеза гликогена, микротрубчатая связанная протеин Tau, фактор транскрипции гена β-катенин, фактор трансляции инициации elF2B, а также АТР цитрат-лиаза, аксин, фактор-1 теплового удара, с-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и CEPBα. Эти разнообразные протеин-мишени вовлекают GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, пролиферации, дифференциации и развития.
В опосредованном GSK-3 пути метаболизма, который относится к лечению диабетов типа II, индуцированное инсулином возникновение сигналов приводит к захвату клеточной глюкозы и синтезу гликогена. При таком пути метаболизма GSK-3 является отрицательным регулятором индуцированного инсулином сигнала. Обычно присутствие инсулина вызывает ингибирование опосредованного GSK-3 фосфорилирования и дезактивацию гликоген-синтазы. Ингибирование GSK-3 приводит к увеличению синтеза гликогена и расходу глюкозы [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J., 299, 129-128 (1994)]. Однако у больных диабетом, когда отклик инсулина нарушен, синтез гликогена и захват глюкозы не могут увеличиться несмотря на присутствие относительно высокого содержания инсулина в крови. Это приводит к ненормально высокому содержанию глюкозы, сопровождающемуся острыми и долговременными эффектами, которые неизбежно приводят к сердечно-сосудистому заболеванию, почечной недостаточности и слепоте. У таких пациентов нормального индуцированного инсулином ингибирования GSK-3 не происходит. Сообщается также, что у больных диабетами типа II GSK-3 является сверхвыраженной [WO 00/38675]. Поэтому считают, что терапевтическое ингибирование GSK-3 является подходящим для лечения больных диабетом, страдающих нарушенным откликом на инсулин.
Активность GSK-3 также связывают с болезнью Альцгеймера. Эта болезнь характеризуется хорошо известным β-амилоид-пептидом и образованием внутриклеточных нейрофибриллярных зацеплений. Нейрофибриллярные зацепления содержат гиперфосфорилированный Tau-протеин, где Tau фосфорилирован по аномальным центрам. Экспериментами в клетке и на модельных животных показано, что GSK-3 фосфорилирует эти аномальные центры. Кроме того, показано, что ингибирование GSK-3 предотвращает гиперфосфорилирование Tau в клетках [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Поэтому полагают, что активность GSK-3 может ускорять образование нейрофибриллярных зацеплений и способствовать развитию болезни Альцгеймера.
Другим субстратом GSK-3 является β-катенин, который разрушается после фосфорилирования GSK-3. Сообщается, что у больных шизофренией наблюдаются пониженные уровни содержания β-катенина и это также связывают с другими заболеваниями, характеризующимися увеличением омертвления нейронных клеток [Zong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp., 56, 70-78 (1997)].
Вследствие биологической значимости GSK-3 в настоящее время возрос интерес к терапевтически эффективным ингибиторам GSK-3. Недавно появились данные о небольших молекулах, которые ингибируют GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) и WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Из публикаций известны арилзамещенные пирролы. В частности, описаны триарилпирролы (патент США 5837719) как обладающие действием глюкагон-антагониста. 1,5-Диарилпиразолы описаны как ингибиторы р38 (WO 9958523).
Существует высокая медицинская потребность в разработке новых терапевтических методов лечения, которые могут быть использованы при лечении различных состояний, связанных с активацией ERK2. Для многих из этих состояний доступные в настоящее время различные методы лечения являются недостаточными.
Поэтому существует большая заинтересованность в новых и эффективных ингибиторах протеинкиназы, включая ингибиторы ERK2, которые могут быть использованы при лечении различных состояний, связанных с активацией протеинкиназы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами изобретения установлено, что соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе являются эффективными ингибиторами протеинкиназы, особенно ингибиторами ERK2. Эти соединения имеют общую формулу I:
Figure 00000003
или их фармацевтически приемлемые производные, в которых
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо А и QR2 присоединены к Sp в положениях, не являющихся соседними; и где Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два замещенных атома углерода кольца в Sp не замещены одновременно R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
каждый из T и Q представляет собой независимо выбранную связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или ОН;
R2 выбран из -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, -N(R4)2 или -NR4(CH2)yN(R4)2;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)YCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)YN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота вместе с азотом образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Как здесь используется, применяются следующие определения, если не указано иного. Фраза "необязательно замещенный" использована взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный" или с термином "(не)замещенный". Если не указано иного, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом положении замещения группы и каждое замещение не зависит от другого.
Термин "алифатический" или "алифатическая группа", использованный в данном описании, означает линейную или разветвленную С1-С12 углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или более звеньев ненасыщенности, или моноциклический С3-С8 углеводород или бициклический С8-С12 углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в данном тексте "карбоцикл" или "циклоалкил"), который имеет единственную точку присоединения к остальной молекуле, причем любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Например, подходящие алифатические группы включают, но не ограничивают объема притязаний, линейные или разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термины "алкил", "алкокси", "гидроксиалкил", "алкоксиалкил" и "алкоксикарбонил", использованные по отдельности или как часть более крупного фрагмента, включают и прямые, и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термины "алкенил" и "алкинил", использованные отдельно или как часть более крупного фрагмента, должны включать и прямые, и разветвленные цепи, содержащие от двух до двенадцати атомов углерода.
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкоксигруппы, замещенные одним или более атомами галогена, как может быть в одном из случаев. Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.
Термин "гетероатом" означает азот, кислород или серу и включает любую окисленную форму азота и серы и кватернизированную форму любого основного азота.
Также термин "азот" включает способный к замещению азот гетероциклического кольца. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть представлен в виде N (как в случае 3,4-дигидро-2Н-пирролила), NH (как в случае пирролидинила) или NR+ (как в случае N-замещенного пирролидинила).
Термин "арил", использованный отдельно или как часть более крупного фрагмента, как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевым системам, содержащим суммарно от пяти до четырнадцати кольцевых членов, причем, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо".
Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", использованный в данном тексте, означает неароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевые системы, содержащие от пяти до четырнадцати кольцевых членов, в которых один или более кольцевых членов представляет собой гетероатом, причем каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов.
Термин "гетероарил", использованный самостоятельно или как часть более крупного фрагмента, как в термине "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей суммарно от пяти до четырнадцати кольцевых членов, причем, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".
Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители при ненасыщенном атоме углерода арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы выбраны из галогена, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенного ОН (такой как ацилокси), фенила (Ph), Ph, замещенного группой R°, -O(Ph), O-(Ph), замещенного группой R°, -CH2(Ph), -CH2(Ph), замещенного группой R°, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), замещенного группой R°, -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, -(CH2)yNHC(O)Ro или -(CH2)yNHC(O)CH(V-Ro)(Ro), причем каждый Ro независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (Ph), -O(Ph) или -CH2(Ph)-CH2(Ph), причем y равен 0-6 и V означает связующую группу. Заместители алифатической группы Ro выбраны из групп NH2, NH(C1-4алифатической), N(C1-4алифатической), галогена, С1-4алифатической, ОН, О-(С1-4алифатической), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической), О(галогенС1-4алифатической) или галогенС1-4алифатической.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у насыщенного атома углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из тех, что перечислены выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы, и из следующих: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкил), =NNHSO2(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы. Заместители алифатической группы R* выбраны из групп NH2, NH(C1-4алифатической), N(C1-4алифатической)2, галогена, С1-4алифатической, ОН, О-(С1-4алифатической), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической), -O(галогенС1-4алифатической) или галогенС1-4алифатической.
Заместители азота неароматического гетероциклического кольца выбраны из -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 или -NR+SO2R+; где R+ означает водород, необязательно замещенную С1-6алифатическую группу, необязательно замещенный фенил (Ph), необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH2(Ph), необязательно замещенный -CH2CH2(Ph) или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо. Заместители алифатической группы или фенильного кольца R+ выбраны из групп NH2, NH(C1-4алифатической), N(C1-4алифатической)2, галогена, С1-4алифатической, ОН, О-(С1-4алифатической), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической), -О(галогенС1-4алифатической) или галогенС1-4алифатической.
Термин "алкилиденовая цепь" относится к необязательно замещенной, прямой или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или содержать одно или более звеньев ненасыщенности. Необязательные заместители те, что описаны выше для алифатической группы.
Термин "объемная группа" относится к группе, которая разделяет и ориентирует другие части молекулы, присоединенные к ней, таким образом, что соединение легко взаимодействует с функциональными группами в активном месте энзима. Указанная в данном тексте объемная группа разделяет и ориентирует кольцо А и QR2 внутри активного места так, что они могут реализовать благоприятные взаимодействия с функциональными группами, которые существуют внутри активного места энзима ERK2. Когда объемной группой является 5-членное гетероароматическое кольцо, кольцо А и группа QR2 присоединены в несопряженных положениях "В" и "С", а 5-членное кольцо присоединено к кольцу А в точке "D", а к QR2 в точке "Е", как показано ниже.
Figure 00000004
Предпочтительно расстояние между "D" и "C" составляет 3,7Å, расстояние между "D" и "Е" составляет 5,0Å, расстояние между "В" и "С" составляет 2,2Å, и расстояние между "В" и "Е" составляет 3,5Å, причем точность каждого из описанных выше расстояний составляет плюс/минус 0,2Å.
Сама объемная группа также может дополнительно взаимодействовать внутри активного места с дополнительным увеличением ингибирующего действия соединений. Например, когда Sp представляет пиррол, то пиррол-NH может образовать дополнительную водородную связь внутри активного места энзима ERK2.
Термин "связующая группа" означает органическую группу, которая соединяет две части соединения. Связующие группы обычно включают такой атом, как атом кислорода или серы, такую группу, как -NH-, -CH2-, -CO-, или цепь атомов, такую как алкилиденовая цепь. Молекулярная масса связующей группы обычно лежит в интервале примерно от 14 до 200. Примеры связующих групп включают насыщенную или ненасыщенную С1-6алкилиденовую цепь, которая необязательно замещена, и при этом до двух насыщенных атомов углерода цепи необязательно замещены такими группами, как -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR7-, -CONR7NR7-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7CO2-, -O-, -NR7CONR7-, -OC(O)NR7-, -NR7NR7-, -NR7CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -SO2NR7- или -NR7SO2-.
Как использовано в настоящем тексте, связующая группа Q соединяет Sp с R2. Q также может давать дополнительные взаимодействия внутри места связывания ERK2 с дополнительным увеличением ингибирующего действия соединения. Когда Q представляет карбонилсодержащий остаток, такой как -C(O)-, -CO2- -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CO2NH-, -CONHNH-, -NHCO-, -OC(O)NH- или -NHCO2, или такой сульфонилсодержащий остаток, как -SO2-, -SO2NH- или -NHSO2-, кислород карбонила или сульфонила образует водородную связь с лизином 54 в месте связывания ERK2. Когда Q представляет собой NH-содержащий остаток, такой как -CH2NH- или NHNH-, NH-группа образует водородную связь с остатком аспарагиновой кислоты 167 в месте связывания ERK2. Когда Q представляет собой гидрофобную группу, такую как алкильная цепь, -О- или -S-, Q дает дополнительные гидрофобные взаимодействия с местом связывания ERK2.
R2 дает гидрофобные взаимодействия внутри места связывания ERK2, особенно с атомами углерода боковой цепи лизина 54 и аспарагиновой кислоты 167. R2 также может давать гидрофобные взаимодействия с обогащенной глицином петлей, которая состоит из аминокислотных остатков 33-38. Когда R2 является замещенным, заместители могут обеспечивать дополнительные взаимодействия внутри места связывания с увеличением ингибирующего действия соединения. Например, когда заместителем R2 является донор водородной связи или акцептор водородной связи, указанный заместитель образует водородную связь с молекулами энзим-связанная вода, которые существуют в месте связывания.
Используемая в данном тексте связующая группа Т, когда она присутствует, соединяет Sp с R1. Т также может дополнительно взаимодействовать внутри места связывания ERK2 c дополнительным увеличением ингибирующего действия соединения. Когда Т представляет собой карбонилсодержащую группу, такую как -CO-, -CO2-, -OCO-, -COCO-, -CONH-, -CO2NH-, -CONHNH-, -NHCO- или -NHCO2-, или такую сульфонилсодержащую группу, как -SO2-, -SO2NH- или -NHSO2-, кислород карбонила или сульфонила образует водородную связь с NH глутамина 105 в месте связывания ERK2. Когда Т означает такую NH-содержащую группу, как -CH2NH- или -NHNH-, NH-группа образует водородную связь с карбонилом глутамина 105. Когда Т означает такую гидрофобную группу, как алкильная цепь, -О- или -S-, Т дает дополнительные гидрофобные взаимодействия с атомами углерода боковой цепи глутамина 105, а также изолейкина 84.
Описанные здесь связывающие взаимодействия между соединениями по настоящему изобретению и местом связывания ERK2 определены с помощью программ молекулярного моделирования, которые известны специалистам в данной области. Эти программы молекулярного моделирования включают QUANTA [Molecular Simulations, Inc., Burlington, Mass., 1992] и SYBYL [Molecular Modeling Software, Tripos Associates, Inc., St. Louis, Mo., 1992]. Использованное в настоящем описании численное обозначение аминокислот для фермента ERK2 соответствует входу в Swiss-Prot базу данных для оценки #P28482. Swiss-Prot база данных является международной базой данных по последовательности белка, распространяемой Европейским институтом биоинформатики (European Bioinformatics Institute (EBI)) в Женеве, Швейцария. Базу данных можно найти на сайте www.ebi.ac.uk/swissprot.
Соединения по настоящему изобретению ограничиваются теми, которые являются химически доступными и стабильными.
Поэтому комбинация заместителей или изменения в описанных выше соединениях допустимы только тогда, когда такая комбинация приводит к получению стабильного или химически доступного соединения. Стабильное соединение или химически доступное соединение представляет собой соединение, в котором химическая структура по существу не меняется при сохранении температуры 40°С или меньше, в отсутствие влаги или других химически реакционноактивных условий, по меньшей мере, в течение недели.
Если не указано иного, изображенные в настоящем описании структуры также подразумевают включение всех стереохимических форм структуры; т.е. R и S конфигураций для каждого центра асимметрии. Поэтому единственные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров и диастереомеров по настоящему изобретению входят в объем притязаний изобретения. Если не указано иного, то подразумевается, что изображенные в настоящем тексте структуры включают соединения, которые различаются только наличием одного или более обогащенных изотопом атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, но в которых водород заменен дейтерием или тритием, или в которых углерод заменен на 13С- или 14С-обогащенный углерод, также входят в объем притязаний настоящего изобретения.
Соединения формулы I или их соли могут быть представлены в виде композиций. В предпочтительном варианте осуществления композицией является фармацевтически приемлемая композиция. В одном варианте осуществления композиция включает такое количество ингибитора протеинкиназы, которое эффективно для ингибирования протеинкиназы, особенно ERK2, в биологическом образце или у пациента. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции, которые включают такое количество ингибитора протеинкиназы, которое эффективно для лечения или предупреждения опосредованных действием ERK-2 состояний, и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или разбавитель, могут быть составлены для введения пациенту.
Термин "пациент" включает людей и ветеринарные объекты.
Термин "биологический образец", использованный в настоящем описании, включает, без ограничения объема притязаний, клеточные культуры или их экстракты; препараты энзима, пригодные для оценки in vitro; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения или предупреждения опосредованного действием ERK-2 заболевания, причем этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей указанное соединение.
Термин "опосредованное действием ERK-2 состояние" или "заболевание", использованный в настоящем описании, означает любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, ERK-2 играет определенную роль. Термин "опосредованное действием ERK-2 состояние" или "заболевание" также означает те заболевания или состояния, которые облегчаются при лечении ингибитором ERK-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак, удар, диабет, гепатомегалию, заболевания сердечно-сосудистой системы, включая кардиомегалию, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические заболевания, включая астму, воспаление, нейрологические заболевания и гормоно-обусловленные заболевания. Термин "рак" включает, но не ограничивает объема притязаний, следующие виды рака: груди, яичников, шейки матки, простаты, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластома, нейробластома, рак желудка, кожи, кератоакантома, рак легких, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, легочная аденокарционома, рак костей, толстой кишки, аденома, рак поджелудочной железы, аденокарцинома, рак щитовидной железы, фолликулярная карцинома, недифференцированная карцинома, папиллокарцинома, семинома, меланома, саркома, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почек, болезни спинного мозга, болезни лимфоидные, болезнь Ходжкина, "волосатые" клетки, рак преддверия рта и глотки (ротовой), рак губы, рак языка, рта, глотки, тонкой кишки, рак ободной-прямой кишки, рак толстой кишки, прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы и лейкемия.
Настоящий способ особенно применим для лечения заболеваний, которые облегчаются при использовании ингибитора ERK2 или других протеинкиназ. Хотя настоящие соединения были разработаны как ингибиторы ERK2, было установлено, что некоторые соединения по настоящему изобретению также ингибируют другие протеинкиназы, такие как GSK3, Aurora2, Lck, CDK2 и AKT3.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 в биологическом образце, причем этот способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 у пациента, причем этот способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения Aurora-2 опосредованных заболеваний, при этом способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой (композиции), включающей указанное соединение.
Термин "Aurora-2 опосредованное состояние" или "заболевание", использованный в данном описании, подразумевает любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, Aurora играет определенную роль. Термин "Aurora-2 опосредованное состояние" или "заболевание" также подразумевает заболевания или состояния, которые облегчаются лечением ингибитором Aurora-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак. Термин "рак" включает, но не ограничивает объема притязаний, следующие виды рака: толстой кишки, груди, желудка и яичников.
Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности Aurora-2 в биологическом образце, причем этот способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, при этом способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения GSK-3-опосредованных заболеваний, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "GSK-3-опосредованное состояние" или "заболевание", использованный в настоящем описании, означает любое заболевание или другое неблагоприятное состояние, в котором, как известно, GSK-3 играет роль. Такие заболевания и состояния включают, без ограничения объема притязаний, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, слабоумие, связанное со СПИДом, боковой амиотрофический склероз (AML), рассеянный склероз (MS), шизофрению, гипертрофию миокарда, реперфузию/ишемию и алопецию.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ускорения синтеза гликогена и/или снижению уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Этот способ особенно применим для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию образования гиперфосфорилированного Tau протеина, который используют для прекращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который используют для лечения шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию GSK-3 активности в биологическом образце, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования GSK-3 активности у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Ингибирование активности ERK2, Aurora2, CDK2, GSK-3, Lck или AKT3 киназ в биологическом образце может быть использовано для различных целей, которые известны специалистам в данной области, примеры таких целей включают, но не ограничивают объема притязаний, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические пробы.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель, добавка или разбавитель" относится к нетоксичному носителю, добавке или растворителю, который может быть введен пациенту вместе с соединением настоящего изобретения и который не разрушает его фармакологической активности.
Количество, эффективное для ингибирования протеинкиназы, например, Aurora2 и GSK-3, составляет количество, заметно ингибирующее активность киназы при сравнении с активностью фермента в отсутствие ингибитора. Для определения степени ингибирования может быть использован любой метод, такой как, например, описанные ниже примеры биологического тестирования.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в таких фармацевтических композициях, включают, но не ограничивают объема притязаний, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры типа полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и линолин.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, ингаляцией спрея, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально", использованный в настоящем описании, включает введение подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраартикуллярно, внутрисуставно, внутригрудинно, внутриоболочечно, внутрипеченочно, внутрь патологического изменения и интракраниальной инъекцией или методами вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
Стерильные формы для вливаний композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водные или маслянистые суспензии. Эти суспензии могут быть составлены согласно известным в данной области техники методам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для вливаний также может быть стерильный раствор или суспензия для вливаний в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое бесцветное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для вливаний могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицерида, в виде природных фармацевтически приемлемых масел, таких как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такого как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие агенты, которые широко используют в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биологической активности, которые широко используют при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы при получении препаратов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включающей, но не ограничивающей объема притязаний, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования широко используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсулированной форме подходящие разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. При желании также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или окрашивающие агенты.
В другом варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешением агента с приемлемым не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке и выделять лекарственное вещество. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены локально, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко доступные для локального применения, включая болезни глаз, кожи или нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для локального применения легко готовить для каждой из таких областей или органов.
Местное применение для нижней части желудочно-кишечного тракта может быть реализовано в виде состава для ректальных суппозиториев (см. выше) или в подходящих составах для клизмы. Также могут быть использованы трансдермальные накладки для местного применения.
Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в одном или более носителях. Носители для местного применения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничивают объема притязаний, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующийся воск и воду. В другом варианте фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничивают объема притязаний, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воски на основе сложных цетиловых эфиров, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН или, предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН, либо в присутствии, либо в отсутствие такого консерванта, как бензилалконийхлорид. В другом варианте для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингалятора. Такие композиции готовят методами, хорошо известными в области составления фармацевтических составов, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промотеров абсорбции для увеличения биологической активности, фторуглеродов и/или традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Помимо соединений по настоящему изобретению фармацевтически доступные производные соединений настоящего изобретения также могут быть использованы в композициях для лечения или предупреждения вышеперечисленных заболеваний или нарушений.
"Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту может обеспечить либо прямо, либо косвенно соединение по настоящему изобретению или ингибирующе активный метаболит или его остаток. Особенно удобными производными являются такие, которые увеличивают биологическую активность соединений настоящего изобретения, когда такие соединения вводят пациенту (например, обеспечив перорально введенному соединению более легкое всасывание в кровь), или которые ускоряют доставку основного соединения в биологический компартмент (например, в мозг или лимфатическую систему), по сравнению с основным соединением.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают такие, которые образованы фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, применяемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.
Соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N+(C1-4алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в данной заявке. При такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть объединено с материалами носителя с получением одной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента и конкретного вида введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены так, чтобы пациент, принимающий эти композиции, мог получить дозу ингибитора между 0,01-100 мг/кг веса тела/день.
Следует также учесть, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных препаратов, мнения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество ингибитора будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
Ингибиторы киназы по настоящему изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистый имплантат, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используются для преодоления рестеноза (вторичного сужения стенок сосудов после повреждения). Однако для пациентов, использующих стенты или другие имплантируемые устройства, имеется риск образования сгустков или активирование тромбоцитов. Такие нежелательные явления можно предотвратить или уменьшить предварительным покрытием устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей ингибитор киназы. Подходящие покрытия и общие способы получения покрытых имплантируемых устройств описаны в патентах США 6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как полимерный гидрогель, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции свойств регулированного выделения. Имплантируемые устройства, покрытые ингибитором киназы по настоящему изобретению, представляют другой вариант осуществления настоящего изобретения.
В зависимости от конкретного опосредованного протеинкиназой состояния, подлежащего лечению или предупреждению, вместе с ингибиторами настоящего изобретения могут быть введены дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения этого состояния. Например, при лечении рака другие химиотерапевтические агенты или другие противопролиферативные агенты могут быть объединены с ингибиторами протеинкиназы по настоящему изобретению для лечения рака. Эти агенты включают, без ограничения объема притязаний, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, флуорурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.
Другие примеры агентов ингибирования по настоящему изобретению также могут быть объединены с включением, без ограничения объема притязаний, агентов для лечения диабета, таких как инсулин или аналоги инсулина, в форме для инъекций или ингаляций, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды, сенсибилизаторы инсулина и сульфонилмочевины; противовоспалительных агентов, таких как кортикостероиды, блокаторы TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфазалазин; иммунодюлаторных и иммуносупрессивных агентов, таких как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолятмофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофофамид, азатиоприн и сульфазалазин; нейротропических факторов, таких как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и агенты противопаркинсонизма; агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ, диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; агентов для лечения заболеваний печени, таких как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и антивирусные агенты; агентов для лечения заболеваний крови, таких как кортикостероиды, противолейкемийные агенты и факторы роста; и агентов для лечения нарушений иммунодефицита, таких как гаммаглобулин.
Такие дополнительные агенты могут быть введены отдельно от композиции, содержащей ингибитор протеинкиназы, как часть многоступенчатой схемы приема лекарственных средств. В другом варианте эти агенты могут быть частью единого лекарственного препарата, смешанные вместе с ингибитором протеинкиназы по настоящему изобретению в единой композиции.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в альтернативных таутомерных формах. Если не указано иного, то обозначение одного таутомера включает обозначение и другого.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II), пиримидина (III) или триазина (IV), как показано ниже:
Figure 00000005
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, R2, UnR3, Q и T имеют значения, указанные ниже.
Примеры подходящих Sp групп формулы I включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
Figure 00000006
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
Предпочтительные TmR1 группы формулы I выбраны из водорода, N(R4)2, OH, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенную фенильную или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенильной или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительные TmR1 группы представляют собой метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы I являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы I являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиокси. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы I являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Когда R2 означает R5, предпочтительными R5 группами являются пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил и пиперизин-1-ил, 4-метил[1,4]диазепан-1-ил, 4-фенилпиперизин-1-ил, где каждая группа является необязательно замещенной. Когда R2 представляет собой (CH2)yR5, (CH2)yCH(R5)2 или -N(R4)2, предпочтительные R5 группы дополнительно выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила, бензила, -CH2ОН, -(CH2)2OH и изопропила, где каждая группа является необязательно замещенной. Предпочтительными заместителями R5 являются -OH, пиридил, пиперидинил и необязательно замещенный фенил. Когда R2 представляет собой -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, предпочтительными R8 группами являются R7 и OR7, такие как ОН и CH2OH, а предпочтительными R5 являются группы, описанные выше. Предпочтительными -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 группами формулы I являются -СН(ОН)СН(ОН)фенил и -СН(Ме)СН(ОН)фенил. Другими предпочтительными -QR2 группами являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, амино, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(с) Q означает -СО-, -СО2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;
(d) R2 означает -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2;
(f) R4 означает R, R7 или -(CH2)yCH(R5)2; и
(g) R5 означает необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного или наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3;
(c) Q означает -CO-, -CONH-, -SO2- или -SO2NH-;
(d) R2 означает -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, где R8 означает ОН или СН2ОН; и
(е) R5 означает -CH2OH, -(CH2)2OH, изопропил или необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I′:
Figure 00000007
или их фармацевтически приемлемым производным, в которой
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо A и Q'R2' присоединены к Sp в несопряженных положениях; и в которой Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два атома углерода кольца, по которым идет замещение, в Sp не замещены одновременно группой R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
Q′ выбран из -CO2-, -C(O)NR7- или -SO2NR7-;
T означает связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или OH;
R2' выбран из -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Примеры подходящих Sp групп формулы I' включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
Figure 00000006
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I', в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II'), пиримидина (III') или триазина (IV'), как показано ниже:
Figure 00000008
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, Q'R2' и UnR3 имеют значения, указанные выше.
Предпочтительными R5 группами формулы I' являются R или OR7. Примеры таких групп включают OH, CH2OH, карбоциклическую группу или необязательно замещенные 5- или 6-членные арильные или гетероарильные кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил. Предпочтительными R8 группами формулы I' являются R и OR7, где R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают фенил, метил, этил, ОН и СН2ОН. Предпочтительными заместителями R5 арильного или гетероарильного кольца являются галоген, галогеналкил, ORo и Ro.
Предпочтительными TmR1 группами формулы I' являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительные TmR1 группы включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы I' являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы I' являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы I' являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы I' являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, амино, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(с) R5 означает R или OR7, где R представляет карбоциклическую группу или необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы I' являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает ОН, CH2OH, карбоциклическую группу или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо, и Q' означает C(O)NH.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I":
Figure 00000009
или их фармацевтически приемлемым производным, в которой
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо A и C(O)NHCH[(CH2)1-2OH]R5 присоединены к Sp в несопряженных положениях; и в которой Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два атома углерода кольца, по которым идет замещение, в Sp не замещены одновременно R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
T означает связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или OH;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Примеры подходящих Sp групп формулы I" включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
Figure 00000006
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I", в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II"), пиримидина (III") или триазина (IV"), как показано ниже:
Figure 00000010
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, UnR3 R5 имеют значения, указанные выше.
Предпочтительными TmR1 группами формулы I" являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Примеры предпочтительных TmR1 групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы I" являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы I" являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы I" являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R5 группами формулы I" являются необязательно замещенный 6-членный арил, гетероарил и карбоциклические кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил.
Предпочтительными соединениями формулы I" являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(с) R5 означает необязательно замещенное 6-членное арильное, гетероарильное или карбоциклическое кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы I" являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Io:
Figure 00000011
или их фармацевтически приемлемым производным, в которой
Sp означает объемную группу, включающую 5-членное гетероароматическое кольцо, где кольцо A и C(O)NHCH(R8)CH(R5)2 присоединены к Sp в несопряженных положениях; и в которой Sp имеет до двух R6 заместителей, при условии, что два атома углерода кольца, по которым идет замещение, в Sp не замещены одновременно R6;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из N или CH;
T означает связующую группу;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;
R1 выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R7)2, OR или OH;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH3)yCH(R5)2;
каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С1-6алифатической группы, С6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо выбран из R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы, или два R7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7; и
каждый w независимо выбран из 0-4.
Примеры подходящих Sp групп формулы Io включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:
Figure 00000006
в которых каждая из групп от а до j является необязательно замещенной R6.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы Io, в которой кольцо А означает кольцо пиридина (IIo), пиримидина (IIIo) или триазина (IVo), как показано ниже:
Figure 00000012
или их фармацевтически приемлемым производным, где Sp, TmR1, R5, UnR3 и R8 имеют значения, указанные выше.
Предпочтительными R5 группами формулы Io являются R или OR7. Примеры таких групп включают OH, CH2OH, карбоциклическую группу или необязательно замещенные 5- или 6-членные арильные или гетероарильные кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил. Предпочтительными R8 группами формулы Io являются R и OR7, где R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают фенил, метил, этил, ОН и СН2ОН. Предпочтительными заместителями R5 арильного или гетероарильного кольца являются галоген, галогеналкил, ORo и Ro.
Предпочтительными TmR1 группами формулы Io являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Более предпочтительными TmR1 группами являются метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Наиболее предпочтительными TmR1 группами формулы Io являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы Io являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы Io являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы Iо являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, амино, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(с) R5 означает R или OR7, где R означает карбоциклическое или необязательно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы Io являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает ОН, СН2ОН, карбоциклическое или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы III-a:
Figure 00000013
или их фармацевтически приемлемым производным.
Предпочтительными TmR1 группами формулы III-a являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Примеры таких предпочтительных TmR1 групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы III-a являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы III-a являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы III-a являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Когда R2 представляет собой R5, предпочтительными R5 группами являются пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил, 4-метил[1,4]диазепан-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил, причем каждая группа является необязательно замещенной. Когда R2 представляет собой (CH2)yR5, (CH2)y(R5)2 или -N(R4)2, то предпочтительными R5 группами являются пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, имидазолил, фуран-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, тетрагидрофуран-2-ил, циклогексил, фенил, бензил, -CH2OH, -(CH2)2OH и изопропил, причем каждая группа является необязательно замещенной. Предпочтительными заместителями R5 являются -OH, пиридил, пиперидинил и необязательно замещенный фенил. Когда R2 представляет собой -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, то предпочтительными R8 группами являются R7 и OR7, такие как ОН и СН2ОН. Более предпочтительными -QR2 группами являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы III-a являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(c) Q означает -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;
(d) R2 означает -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2;
(f) R4 означает R, R7 или -(CH2)yCH(R5)2 и
(g) R5 означает необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила.
Более предпочтительными соединениями формулы III-a являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного или наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3;
(c) Q означает -CO-, -CONH-, -SO2- или -SO2NH-;
(d) R2 означает -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, где R8 означает OH или CH2OH; и
(е) R5 означает -СН2ОН, -(CH2)2OH, изопропил или необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила.
Предпочтительные соединения формулы III-a включают соединения формулы III-a':
Figure 00000014
или их фармацевтически приемлемые производные.
Предпочтительными R5 группами формулы III-a' являются необязательно замещенный 6-членный арил, гетероарил и карбоциклические кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил.
Предпочтительными TmR1 группами формулы III-a' являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительными TmR1 группами являются метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3, CH2NHCH3 и группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы III-a' являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиоксигруппа. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы III-a' являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы III-a' являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(c) R5 означает необязательно замещенное 6-членное арильное, гетероарильное или карбоциклическое кольцо.
Более предпочтительными соединениями формулы III-a' являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -CH(CH2OH)этила, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропила, -CH(CH2OH)CH2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
Предпочтительные соединения формулы III-a дополнительно выбраны из соединений формулы III-ao:
Figure 00000015
или их фармацевтически приемлемых производных.
Предпочтительными R5 группами формулы III-ao являются R или OR7. Примеры таких групп включают OH, CH2OH или необязательно замещенные 6-членные арильные, гетероарильные и карбоциклические кольца, такие как фенил, пиридил и циклогексил. Предпочтительными R8 группами формулы III-ao являются R и OR7, где R представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают фенил, метил, этил, ОН и СН2ОН.
Предпочтительными TmR1 группами формулы III-ao являются водород, N(R4)2, OH, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Когда R1 означает необязательно замещенный фенил или алифатическую группу, предпочтительные заместители фенила или алифатической группы представляют собой R7, галоген, нитро, алкокси и аминогруппы. Предпочтительные TmR1 группы включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 и CH2NHCH3. Более предпочтительными TmR1 группами формулы III-ao являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными R3 группами формулы III-ao являются водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенная группа, выбранная из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, бензил, изоксазолил, тетрагидрофуранил и изопропил. Когда R3 означает необязательно замещенный фенил, предпочтительными заместителями фенильного кольца являются галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, Обензил, Офенил, OCF3, OH, SO2NH2 и метилендиокси. Когда R3 означает -CH(R8)R, примеры таких групп включают -CH(CH2OH)фенил, -CH(CH2OH)этил, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)изопропил и -CH(CH2OH)CH2циклопропил. Предпочтительными Un группами, когда они присутствуют, являются -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- и -NHCO2-. Более предпочтительными UnR3 группами формулы III-ao являются группы, перечисленные ниже в таблице 1.
Предпочтительными соединениями формулы III-ao являются такие, которые имеют один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(а) R3 означает водород, карбоциклил, -CH(R8)R или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-4алифатической группы, 3-6-членного гетероциклического или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца;
(b) TmR1 означает водород, N(R4)2, ОН, 3-6-членный карбоциклил или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алифатической группы или 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца; и
(c) R5 представляет R или OR7, а R8 представляет R7 или OR7.
Более предпочтительными соединениями формулы III-ao являются соединения, имеющие один или более, более предпочтительно более одного и наиболее предпочтительно все отличительные признаки, выбранные из следующей группы:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -CH(CH2OH)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3; и
(c) R5 означает OH, СН2ОН, фенил, пиридил или циклогексил, а R8 означает метил, этил, ОН или СН2ОН.
Предпочтительные соединения формулы III-a представлены ниже в таблице 1. Более предпочтительными соединениями в таблице 1 являются соединения формул III-a' или III-ao.
Таблица 1
Соединения формулы III-a
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
1 H фенил CON(Me)2
2 H 3-Cl-фенил CO(пирролидин-1-ил)
3 H 2-F-3-Cl-фенил CO(пирролидин-1-ил)
4 H фенил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
5 H фенил CO(морфолин-4-ил)
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
6 H фенил
Figure 00000016
7 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000017
8 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000018
9 H 3-Me-фенил
Figure 00000019
10 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000020
11 H 3-Me-фенил
Figure 00000021
12 H фенил
Figure 00000022
13 H фенил
Figure 00000023
14 H фенил
Figure 00000024
15 H фенил
Figure 00000025
16 H 3,4-(CH3O)2-фенил CO(морфолин-4-ил)
17 H 3,4-(CH3O)2-фенил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
18 H 3-Me-фенил CO(морфолин-4-ил)
19 H 3-Me-фенил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
20 H 3-Cl-фенил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
21 H 3-Cl-фенил
Figure 00000026
22 H 3-Cl-фенил
Figure 00000027
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
23 H 3-Cl-фенил
Figure 00000028
24 H 3-Cl-фенил
Figure 00000029
25 H 3-Cl-фенил
Figure 00000030
26 H 2-F-3-Cl-фенил CO(морфолин-4-ил)
27 H 3-Cl-фенил CO(4-OH-пиперидин-1-ил)
28 H 3-Cl-фенил
Figure 00000031
29 H фенил CON(Me)CH2Ph
30 H фенил
Figure 00000032
31 H фенил
Figure 00000033
32 H фенил
Figure 00000034
33 H 3,4-(CH3O)2-фенил CON(Me)CH2Ph
34 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000035
35 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000036
36 H 3-Me-фенил CON(Me)CH2Ph
37 H 3-Me-фенил
Figure 00000037
38 H 3-Me-фенил
Figure 00000038
39 H 3-Me-фенил
Figure 00000039
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
40 H 3-Cl-фенил CON(Me)CH2Ph
41 H 3-Cl-фенил
Figure 00000040
42 H 2-F-3-Cl-фенил CON(Me)CH2Ph
43 H 3-Cl-фенил
Figure 00000041
44 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000042
45 H 3-Me-фенил
Figure 00000043
46 H 3-Me-фенил
Figure 00000044
47 H 3-Me-фенил
Figure 00000045
48 H 3-Me-фенил
Figure 00000046
49 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000047
50 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000048
51 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000049
52 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000050
53 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000051
54 H 3-Cl-фенил
Figure 00000052
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
55 H фенил
Figure 00000053
56 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000054
57 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000055
58 H фенил
Figure 00000056
59 H 3-Cl-фенил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
60 H 3-Me-фенил
Figure 00000057
61 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000058
62 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000059
63 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000060
64 H фенил
Figure 00000061
65 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000062
66 H 2-F-3-Cl-фенил
Figure 00000063
67 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000064
68 H 3-Cl-фенил
Figure 00000065
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
69 H 3-Me-фенил
Figure 00000066
70 H 3,4-(CH3O)2-фенил
Figure 00000067
71 H фенил CO(пирролидин-1-ил)
72 H 3-Cl-фенил CO(морфолин-4-ил)
73 H метил CONHCH2Ph
74 H метил CONHCH2(3,4-F2-фенил)
75 H метил
Figure 00000068
76 H метил CONHCH2(4-F-фенил)
77 H метил CONHCH2(3-Cl-фенил)
78 H метил CONHCH2(4-OMe-фенил)
79 H метил CONHCH2(3-Cl,4-F-фенил)
80 H метил
Figure 00000069
81 H метил
Figure 00000070
82 H метил
Figure 00000071
83 H метил
Figure 00000072
84 H NH2
Figure 00000073
85 H NHCH3
Figure 00000074
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
86 H NHC(O)CH3
Figure 00000075
87 H NHC(O)NHCH3
Figure 00000076
88 H OH
Figure 00000077
89 H CH2NHCH3
Figure 00000078
90 H CH2OH
Figure 00000079
91 N-циклогексил NHC(O)NHCH3
Figure 00000080
92 C(O)CH3 NHC(O)NHCH3
Figure 00000081
93 SO2CH3 OH
Figure 00000082
94 H SO2CH3
Figure 00000083
95 H CH2OH
Figure 00000084
96 циклогексил CH3
Figure 00000085
97 H 3,5-Cl2-фенил CONHCH2пиридин-4-ил
98 фенил 3,5-Cl2-фенил CONHCH2(3-CF3-фенил)
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
99 H 3,5-Cl2-фенил
Figure 00000086
100 H 3,5-Cl2-фенил
Figure 00000087
101 H 3,5-Cl2-фенил
Figure 00000088
102 H 3,5-Cl2-фенил
Figure 00000089
103 фенил 3,5-Cl2-фенил
Figure 00000090
104 фенил 3,5-Cl2-фенил
Figure 00000091
105 H 3,5-F-CF3-фенил
Figure 00000092
106 H н-пропил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
107 H метил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
108 метил метил CONH(CH2)2пиридин-3-ил
109 метил H CONH(CH2)2пиридин-3-ил
110 этил метил CONH(CH2)2N(CH3)2
111 фенил метил CONH(CH2)2CH3
112 фенил метил CONH(CH2)2фенил
113 этил метил
Figure 00000093
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
114 этил метил
Figure 00000094
115 этил H CONHCH2(2-CF3-фенил)
116 фенил метил
Figure 00000095
117 этил метил
Figure 00000096
118 этил H
Figure 00000097
119 фенил этил CONHCH(CH3)2
120 фенил метил CONH(CH2)2NH2
121 H H
Figure 00000098
122 H H
Figure 00000099
123 этил метил
Figure 00000100
124 этил метил CONH(CH2)3фенил
125 H этил
Figure 00000101
126 фенил метил
Figure 00000102
127 фенил метил
Figure 00000103
128 метил метил
Figure 00000104
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
129 метил метил
Figure 00000105
130 фенил метил
Figure 00000106
131 H метил
Figure 00000107
132 (CH2)2N(Et)2 метил
Figure 00000108
133
Figure 00000109
 метил
Figure 00000110
134 метил метил
Figure 00000111
135 фенил метил
Figure 00000112
136 3-F-фенил метил
Figure 00000113
137 3-OMe-фенил метил
Figure 00000114
138 3-OH-фенил метил
Figure 00000115
139
Figure 00000116
 метил
Figure 00000117
140 4-SO2NH2-фенил метил
Figure 00000118
141 3-OBn-фенил метил
Figure 00000119
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
142
Figure 00000120
 метил
Figure 00000121
143 фенил циклогексил
Figure 00000122
144 фенил циклопропил
Figure 00000123
145 фенил метил
Figure 00000124
146 фенил метил
Figure 00000125
147 3-F-фенил метил
Figure 00000126
148 3-F-фенил метил
Figure 00000127
149 3-CF3-фенил метил
Figure 00000128
150 CH2фенил метил
Figure 00000129
151 3,4-Me2-фенил метил
Figure 00000130
152 4-OBn-фенил метил
Figure 00000131
153 CH(CH3)2 метил
Figure 00000132
154 CH2CF3 метил
Figure 00000133
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
155
Figure 00000134
 метил
Figure 00000135
156 2-OMe-фенил метил
Figure 00000136
157 4-OCF3-фенил метил
Figure 00000137
158 CH2CH(CH3)2 метил
Figure 00000138
159 CH2циклопропил метил
Figure 00000139
160 фенил CH2OCH3
Figure 00000140
161 H CH2OCH3
Figure 00000141
162 циклопропил метил
Figure 00000142
163 (CH2)2CH3 метил
Figure 00000143
164 фенил CH2OCH3
Figure 00000144
165 фенил CH2OH
Figure 00000145
166
Figure 00000146
 метил
Figure 00000147
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
167 этил метил
Figure 00000148
168 этил метил
Figure 00000149
169 этил метил
Figure 00000150
170 этил метил
Figure 00000151
171 этил метил
Figure 00000152
172 этил метил
Figure 00000153
173 этил метил
Figure 00000154
174
Figure 00000155
 метил
Figure 00000156
175 CH2CH2OH метил
Figure 00000157
176
Figure 00000158
 метил
Figure 00000159
177
Figure 00000160
 метил
Figure 00000161
178
Figure 00000162
 метил
Figure 00000163
179
Figure 00000164
 метил
Figure 00000165
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
180 H H
Figure 00000166
181 H H
Figure 00000167
182 H H
Figure 00000168
183 H H
Figure 00000169
184 этил метил
Figure 00000170
185 H H
Figure 00000171
186 H H
Figure 00000172
187 этил CH2OCH3
Figure 00000173
188 этил метил
Figure 00000174
189 этил CH2OH
Figure 00000175
190 этил метил
Figure 00000176
191 этил метил
Figure 00000177
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
192 этил метил
Figure 00000178
193
Figure 00000179
 метил
Figure 00000180
194 2,3-Me2-фенил метил
Figure 00000181
195 OCH2CH3 метил
Figure 00000182
196
Figure 00000183
 метил
Figure 00000184
197 этил метил
Figure 00000185
198 этил метил
Figure 00000186
199 3-фторфенил метил
Figure 00000187
200 2-Cl-фенил метил
Figure 00000188
201
Figure 00000189
 метил
Figure 00000190
202 циклопропил метил
Figure 00000191
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
203 циклопропил метил
Figure 00000192
204 циклопропил метил
Figure 00000193
205 циклопропил метил
Figure 00000194
206 O-Me метил
Figure 00000195
207 O-изопропил метил
Figure 00000196
208 3-N(Me)2-фенил метил
Figure 00000197
209 2-OH-фенил метил
Figure 00000198
210
Figure 00000199
 метил
Figure 00000200
211 2,3-Me2-фенил метил
Figure 00000201
212 3-фторфенил метил
Figure 00000202
213 ацетил метил
Figure 00000203
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
214 2-Me-фенил метил
Figure 00000204
215 пиридин-3-ил метил
Figure 00000205
216
Figure 00000206
 метил
Figure 00000207
217
Figure 00000208
 метил
Figure 00000209
218 NC(O)OEt метил
Figure 00000210
219 CH2пиридин-3-ил метил
Figure 00000211
220
Figure 00000212
 метил
Figure 00000213
221 изоксазол-3-ил метил
Figure 00000214
222
Figure 00000215
 метил
Figure 00000216
223 2-Me-фенил метил
Figure 00000217
224 2-Me-фенил метил
Figure 00000218
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
225 O(CH2)2OH метил
Figure 00000219
226 N(Me)2 метил
Figure 00000220
227 2-CF3-фенил метил
Figure 00000221
228
Figure 00000222
 метил
Figure 00000223
229
Figure 00000224
 метил
Figure 00000225
230
Figure 00000226
 метил
Figure 00000227
231 фенил метил
Figure 00000228
232
Figure 00000229
 метил
Figure 00000230
233
Figure 00000231
 метил
Figure 00000232
234
Figure 00000233
 метил
Figure 00000234
235
Figure 00000235
 метил
Figure 00000236
№ III-a- R3Un TmR1 Q-R2
236
Figure 00000237
 метил
Figure 00000236
237
Figure 00000238
 метил
Figure 00000239
238 CN метил
Figure 00000240
А Наименования соединений для соединений формулы III-a, представленных выше в таблице 1, даны в приложении А.
Вышеприведенными соединениями формулы III-a являются соединения, в которых кольцо А представляет пиримидиновое кольцо, а Sp означает кольцо пиррола. Ингибиторы формулы I, в которых кольцо А представляет кольцо пиридина, пиримидина или триазина, содержащее другие Sp кольца, показанные выше, являются структурными аналогами соединений формулы III-a и описываются следующими общими формулами от II-b до II-j, от III-b до III-j и от IV-b до IV-j, представленными ниже в таблице 2:
Таблица 2
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Соединения, показанные выше в таблице 2, структурно аналогичны соединениям формулы III-a, в которых кольцо пиррола формулы III-a замещено каждым из следующих Sp колец: имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j). В соответствии с этим предпочтительными QR2, TmR1 и UnR3 группами соединений, представленных выше в таблице 2, являются группы, описанные выше для соединений формулы III-a.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение, представленное выше в таблице 2, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения ERK-2-опосредованных заболеваний, причем этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, показанного в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения опосредованных Aurora-2 заболеваний, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения опосредованного GSK-3 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ускорения синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в нем, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение. Этот способ является особенно полезным для больных, страдающих диабетом. Другой способ относится к ингибированию образования гиперфосфорилированного Tau протеина, который может быть использован для прекращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который является полезным при лечении шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой способ относится к ингибированию активности ERK2, Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением, показанным выше в таблице 2, или его фармацевтически приемлемой композицией в количестве, эффективном для ингибирования действия ERK2, Aurora-2 или GSK-3.
Каждый из вышеперечисленных способов направлен на ингибирование ERK2, Aurora-2 или GSK-3, или лечение заболевания, облегчаемого им, предпочтительно осуществляют предпочтительным соединением, показанным выше в таблице 2, как описано выше.
Соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены способами, известными специалистам в данной области для получения аналогичных соединений, как показано общими схемами от I до XII и примерами синтеза, представленными ниже.
Схема I
Figure 00000245
Реагенты и условия: (а) TmR1CH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2 часа, КТ; (b) ДМФ, 24 часа, комнатная температура; (с) (Ме2N)2-CHOt-Bu, ТГФ, 24 часа, комнатная температура; (d) гуанидин, EtOH, 12 часов, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) тиомочевина, EtOH, K2CO3, 12 часов кипячения в колбе с обратным холодильником; (f) m-CPBA, EtOH; (g) UnR3-NH2, ДМСО, 130°С.
На представленной выше схеме I показана общая схема синтеза, которую используют при получении соединений пиррол-3-ила формулы III-a по настоящему изобретению, когда R2 означает необязательно замещенную фенильную группу или алифатическую группу. На стадии (а) необязательно замещенный хлорангидрид кислоты взаимодействует с соединением 1, дихлорметаном и трихлоридом алюминия с образованием соединения 2. В тех случаях, когда используют хлорангидриды бензойных кислот, при осуществлении этой реакции можно использовать широкий ряд заместителей фенильного кольца. Во многих случаях также используют хлорангидриды алифатических кислот. Примеры подходящих R2 групп включают, но не ограничивают объема притязаний, те группы, которые представлены выше в таблице 1.
Образование амида 4 достигается обработкой соединения 2 амином 3 в среде ДМФ. Когда амин 3 представляет собой первичный амин, то реакция протекает при температуре окружающей среды. Когда амин 3 представляет собой вторичный амин, температуру реакционной среды повышают до 50°С, чтобы достичь полного протекания реакции и получить амид 4.
Образование енамина 5 на стадии (с) достигается обработкой амида 4 (Me2N)2-CHOt-Bu при температуре окружающей среды. И, наоборот, реакция с образованием енамина 5 на стадии (с) также достигается при использовании системы диметилформамид-диметилацеталь (ДМФ-ДМА). Реакция с использованием системы ДМФ-ДМА обычно требует повышенной температуры, чтобы образовался енамин 5, тогда как преимуществом использования (Me2N)2-OtBu является протекание реакции при температуре окружающей среды с образованием енамина 5 более высокой чистоты.
Образование соединения пиримидина 6 на стадии (d) достигается обработкой енамина 5 гуанидином при повышенной температуре. В другом варианте использование замещенного гуанидина приводит к образованию аминозаместителя, как показано 8.
Как альтернативный способ на стадии (е) промежуточное соединение 5 может быть циклизовано в присутствии S-метилтиомочевины с образованием 2-тиометилпиридимидина 7, который, в свою очередь, может быть окислен m-CPBA с образованием сульфона. Сульфонильную группу впоследствии можно заместить аминной с образованием замещенного аминопиримидина 8.
Соединения формулы III-a, синтезированные указанным способом и представленные в таблице 1, выделяют препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой, 10→90% MeCN в воде свыше 15 минут). Подробные условия, использованные для получения упомянутых соединений, изложены в примерах.
Схема II
Figure 00000246
Реагенты и условия: (а)К2СО3, ДМА, 100°С.
На представленной выше схеме II дан общий способ получения соединений 8 из промежуточного соединения 5 и N-замещенного гуанидина (9). Промежуточное соединение 5 может быть получено согласно схеме I, стадии (a), (b) и (c), показанной выше. Соединение 5 обрабатывают N-замещенным гуанидином (9) и карбонатом калия в среде диметилацетамида с образованием соединения 8. Эту реакцию можно осуществить со многими N-замещенными гуанидинами с образованием соединений формулы III-a. Подробности условий, используемых для получения этих соединений, изложены в примерах.
Схема III
Figure 00000247
Реагенты и условия: (а)AlCl3 чистый, КТ; (b) ДМФ, 24 часа, комнатная температура; (с) полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (e) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме III дан общий путь синтеза, который может быть использован для получения соединений пиррол-3-ила формулы II-a настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема IV
Figure 00000248
Реагенты и условия: (а) MeOH, пиридин, Cl2; (b) гуанидин; (с) бром, уксусная кислота; (d) NaCN, ДМФ; (е) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (f) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (g) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником; (h) SeO2; (i) MeNH.
На представленной выше схеме IV дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений имидазол-4-ила формулы II-b настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (е), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема V
Figure 00000249
Реагенты и условия: (а) MeOH, пиридин, Cl2; (b) 3; (с) бром, уксусная кислота; (d) NaOH, ДМФ; (e) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (f) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (g) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме V дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений имидазол-2-ила формулы II-b′ настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (е), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема VI
Figure 00000250
Реагенты и условия: (а) (b) 3; (c) 5, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником; (f) цериевый нитрат аммония.
На представленной выше схеме VI дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений пиразол-3-ила формулы II-с настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 4 в продукт 7 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема VII
Figure 00000251
Реагенты и условия: (а) 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), триэтиламин, ТГФ; (b) N-бутиллитий, ТГФ, -78°С; (c) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме VII дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений оксазол-2-ила формулы II-е' настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема VIII
Figure 00000252
Реагенты и условия: (а) N-бутиллитий, TMEDA, -78°С;(b) трет-бутиллитий, ТГФ, -78°С; (c) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (d) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) NH2-R, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме VIII дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений тиазол-2-ила формулы II-g' настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (с), (d) и (e) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема IX
Figure 00000253
Реагенты и условия: (а) N-бутиллитий, Bu3SnCl; (b) трет-бутиллитий, ТГФ, -78°С; (c) MeOCO2Me; (d) 4, Pd(O); (е) 6, полифосфорная кислота, 1 час, 25-140°С; (f) POCl3, ДМФ, кипячение в колбе с обратным холодильником; (g) NH2-UnR3, iPrOH, кипячение в колбе с обратным холодильником.
На представленной выше схеме IX дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений тиазол-4-ила формулы II-g настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (e), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.
Схема X
Figure 00000254
Реагенты и условия: (а) CH3OCH2CH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2,5 часа, КТ; (b) ДМФ, 24 часа, комнатная температура; (c) (Me2N)2-CHOt-Bu, ТГФ, 24 часа, комнатная температура; (d) N-замещенный гуанидин, EtOH, 12 часов, кипячение в колбе с обратным холодильником; (е) BBr3, CH2Cl2, Na2CO3.
На представленной выше схеме Х дана общая схема синтеза, которая может быть использована для получения соединений формулы III-a, в которой TmR1 представляет собой метоксиметил или гидроксиметил. На стадии (а) 3-метоксипропионилхлорид соединяется с соединением 1, дихлорметаном и трихлоридом алюминия с образованием соединения 2.
Образование амида 4 достигается обработкой соединения 2 амином 3 в среде ДМФ. Когда амин 3 представляет собой первичный амин, то реакция протекает при температуре окружающей среды. Когда амин 3 представляет собой вторичный амин, реакционную смесь нагревают при 50°С, чтобы достичь полного протекания реакции и получить амид 4. Образование енамина 5 на стадии (с) достигается обработкой амида 4 (Me2N)2-CHOt-Bu при температуре окружающей среды.
Образование соединения пиримидина 6 на стадии (d) достигается обработкой енамина 5 гуанидином при повышенной температуре. В другом варианте использование замещенного гуанидина приводит к образованию аминозаместителя.
Чтобы получить соединения, в которых TmR1 представляет собой гидроксиметил, промежуточное соединение 6 может быть обработано BBr3 в дихлорметане с образованием соединений 7. Любой специалист в данной области поймет, что гидроксиметильная группа соединения 7 может быть дополнительно трансформирована с образованием различных соединений формулы III-a. Подробные условия, используемые для получения этих соединений, представлены в примерах.
Схема XI
Figure 00000255
Реагенты и условия: (а) R2NH2, MeCN, от 0°С до 25°С, 12 часов; (b) AlCl3, CH2Cl2, 25°С; (c) MeOH:H2O (2:1), 37°С.
На представленной выше схеме XI дан общий способ получения соединений триазина формулы IV-a. Стадию (а) осуществляют таким же образом, какой описан выше для схемы I, стадия (b). Стадию (b) осуществляют так же, как описано выше для схемы I, стадия (а). Образование триазинового кольца на стадии (с) может быть осуществлено согласно способам, описанным Hirsch, J,; Petrakova, E.; Feather, M. S.; J Carbohydr Chem [JCACDM] 1995, 14 (8), 1179-1186. В другом варианте, стадию (с) можно осуществить согласно способам, описанным Siddiqui, A. U.; Satyanarayana, Y,; Rao, U. M.; Siddiqui, A. H.; J Chem Res, Synop [JRPSDC] 1995 (2), 43.
Схема XII
Figure 00000256
Реагенты и условия: (а) K2CO3, ДМА, 100°С, 24 часа.
Используя способ получения соединения III-a-226 для иллюстрации, на вышеприведенной схеме XII показана общая схема синтеза, которую используют для получения соединений формулы III-a, где Un представляет собой NR7. Образования соединения пиримидина III-a-226 на стадии (а) достигают обработкой енамина 5 гуанидином 6 при повышенной температуре. В другом варианте использование замещенного аминогуанидина приводит к образованию гидразинозаместителя.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного ERK2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формул I', I", Io, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного Aurora-2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного GSK-3, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ускорения синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение. Указанный способ особенно подходит для использования у больных, страдающих диабетом. Другой способ относится к ингибированию образования гиперфосфорилированного Tau протеина, который подходит для прекращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Другой способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, который подходит для лечения шизофрении.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного CDK-2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "опосредованное CDK-2 состояние" или "заболевание", использованный в настоящем описании, означает заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, CDK-2 играет определенную роль. Термин "опосредованное CDK-2 состояние" или "заболевание" также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором CDK-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, вирус цитомегалии, HIV, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и такие аутоиммунные заболевания, как ревматоидный артрит. См. Fischer, P.M.; Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения опосредованного Lck заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "опосредованное Lck заболевание" или "опосредованное Lck состояние", использованный в настоящем описании, означает любое состояние болезни или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, Lck играет определенную роль. Термин "опосредованное Lck заболевание" или "опосредованное Lck состояние" также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором Lck. Опосредованные Lck заболевания или состояния включают, без ограничения объема притязаний, такие аутоиммунные заболевания, как отторжение трансплантата, аллергии, ревматоидный артрит и лейкемия. Описана обусловленность различных заболеваний Lck [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения опосредованного АКТ3 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.
Термин "опосредованное АКТ3 заболевание" или "опосредованное АКТ3 состояние", использованный в настоящем описании, означает состояние любой болезни или другое неблагоприятное состояние, в котором, как известно, АКТ3 играет определенную роль. Термин "опосредованное АКТ3 заболевание" или "опосредованное АКТ3 состояние" также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором АКТ3. Опосредованные АКТ3 заболевания или состояния включают, без ограничения объема притязаний, пролиферативные заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания. Описана опосредованность различных заболеваний АКТ3 {Zang, Q.Y., et al.,Oncogene, 19 (2000)] and [Kazuhiro, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].
Другой способ относится к ингибированию активности ERK-2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3 в биологических образцах, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение, в количестве, эффективном для ингибирования действия ERK2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3.
Каждый из вышеуказанных способов относится к ингибированию действия ERK2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3, или лечение заболевания, облегчаемого им, предпочтительно осуществляют предпочтительным соединением формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao, как описано выше. Более предпочтительно каждый из вышеуказанных способов осуществляют с предпочтительным соединением формулы I', I", Io, III-a, III-a' или III-ao и наиболее предпочтительно с соединением формулы I", Io, III-a' или III-ao.
В целях более полного понимания описанного здесь изобретения даны следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры представлены только для пояснительных целей и их не следует рассматривать как ограничивающие объем притязаний изобретения ни в коей мере.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Для соединений, в которых метод ВЭЖХ обозначен как "А", использован следующий способ: градиентное элюирование вода : MeCN, 0,1% ТФА (95:5→0:100) проводят в течение 22 минут при скорости 1 мл/мин и длине волны 214 нм. Для соединений, для которых метод ВЭЖХ обозначен как "В", используют следующий способ: градиентное элюирование вода : MeCN, 0,1% ТФА (90:10→0:100) проводят в течение 8 минут со скоростью 1 мл/мин и длине волны 214 нм. В каждом из способов А и В использованы колонки YMC ODS-AQ 55 120A размером 3,0×150 мм. Как использовано в тексте данного описания, термин "Rt" относится к времени удерживания в минутах, связанному с соединением, для которого использован обозначенный метод ВЭЖХ.
Пример 1
Figure 00000257
2,2,2-Трихлор-1-(4-фенилацетил-1Н-пиррол-2-ил)этанон (1): В сухой колбе объединяют фенилацетилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ) с растворением реагентов. К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 1 с выходом 60%. 1H ЯМР (CDCl3) δ 4,0 (с, 2Н), 7,1-7,35 (м, 7Н), 9,7 (уш.с, NH). ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 4,9 минуты. ЖХ/МС (М+1) 330,2, (М-1) 328,1.
Пример 2
Figure 00000258
2,2,2-Трихлор-1-(4-(3-хлорфенил)ацетил-1Н-пиррол-2-ил)этанон (2): В сухой колбе объединяют 3-хлорфенилацетилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ). К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 2. ВЭЖХ с использованием метода А дает Rt 15 минут.
Пример 3
Figure 00000259
1-[5-(2,2,2-Трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил)пропан-1-он (3): В сухой колбе объединяют 3-пропионилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ). К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 3.
Пример 4
Figure 00000260
Бензиламид 4-фенилацетил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (4): К раствору соединения 1 (1 эквивалент) в ДМФ при температуре окружающей среды добавляют бензиламин (1,2 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 4 используют без очистки. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 3,8 минуты. FIA/MS (M+1) 319,3, (M-1) 317,2.
Пример 5
Figure 00000261
2-(3-Хлорфенил)1-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-3-ил]этанон (5): К раствору соединения 2 (1 эквивалент) в ДМФ при температуре окружающей среды добавляют морфолин (1,2 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 5 используют без очистки. FIA/MS (M+1) 333,3, (M-1) 331,2. 1Н ЯМР соответствовал ожидаемой структуре.
Пример 6
Figure 00000262
3,4-Дифторбензиламид 4-пропионил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (6): К раствору соединения 3 (1 эквивалент) в ДМФ при температуре окружающей среды добавляют 3,4-дифторбензиламин (1,2 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 6 используют без очистки.
Пример 7
Figure 00000263
Бензиламид 4-(3-диметиламино-2-фенилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (7): К раствору соединения 4 (1 эквивалент) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют (Me2N)2CHOt-Bu (3 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 7 используют без очистки. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,4 (c, 2H), 4,8 (c, NH), 6,8-7,4 (м, 13Н).
Пример 8
Figure 00000264
2-(3-Хлорфенил)-3-диметиламино-1-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиррол-3-ил]пропенон (8): К раствору соединения 5 (1 эквивалент) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют (Me2N)2CHOt-Bu (3 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт 8 используют без очистки. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 11,2 минуты.
Пример 9
Figure 00000265
3,4-Дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-74):
Стадия 1: К раствору соединения 6 (1 эквивалент) в ТГФ при температуре окружающей среды добавляют (Me2N)2CHOt-Bu (3 эквивалента). Через 24 часа растворитель выпаривают и сырой продукт используют без очистки.
Стадия 2: К раствору соединения, полученного выше на стадии 1 (1 эквивалент) в этаноле при температуре окружающей среды добавляют гуанидин (3 эквивалента) и образующуюся смесь кипятят в колбе с обратным холодильником. Через 12 часов растворитель выпаривают, а сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой; 10→90% MeCN в воде; 15 минут) и получают желаемое соединение III-a-74. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt 7,9 минут. 1Н ЯМР соответствует ожидаемой структуре. FIA/MS набл. М+1/М-1.
Пример 10
Figure 00000266
{4-[2-Амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон (III-a-72): К раствору соединения 8 (1 эквивалент) в этаноле при температуре окружающей среды добавляют гуанидин (3 эквивалента) и образующуюся смесь кипятят в колбе с обратным холодильником. Через 12 часов растворитель выпаривают и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (с обращенной фазой; 10→90% MeCN в воде; 15 минут) с получением желаемого соединения III-a-72. ВЭЖХ с использованием метода В дает Rt=7,9 минут. 1Н ЯМР соответствует ожидаемой структуре. FIA/MS набл. (М+1) 384,4 аем.
Пример 11
Figure 00000267
N-(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)гуанидин·HCl: (S)-фенилглицинол (0,38 г, 2,7 ммоль) и бис-Вос гуанидин-(N)-трифлат (0,9 г, 2,3 ммоль) объединяют в метиленхлориде (безводном, 5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Завершение реакции подтверждают ВЭЖХ. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2М раствором бисульфита натрия, насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение бис-Вос гуанидина обрабатывают 4N раствором HCl/диоксан (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции удаления защитной группы (48 ч) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 12
Figure 00000268
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-(S)-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-155): (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,29 ммоль) объединяют с N-(S)-фенилглицинолгуанидин·HCl (126 мг) и карбонатом калия (121 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл). Образующуюся суспензию нагревают и перемешивают при 100°С в течение 24 часов. Сырой материал разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. После очистки препаративной ВЭЖХ (Gilson:колонка= CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/Н2О градиент), осуществленной после препаративной ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH в CH2Cl2), получают соединение III-a-155 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (8,0 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,76 минут; МС(FIA) 458,2 (M+1), 456,1 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 13
Figure 00000269
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-162): (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,29 ммоль) объединяют с циклопропилгуанидином-HCl (80 мг) и карбонатом калия (121 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл). Образующуюся суспензию нагревают и перемешивают при 100°С в течение 24 часов. Сырой материал разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, а затем концентрируют в вакууме. После очистки препаративной ТСХ (диоксид кремния, 1:1 EtOAc:гексаны) получают III-a-162 в виде твердого вещества желтого цвета (7,8 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,29 минут; ЖХ/МС (m/z) 378,2 (M+1), 376,2 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 14
Figure 00000270
3-Метокси-1-[5-(2,2,2-трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил]пропан-1-он: К раствору 2-трихлорацетилпиррола (1,0 эквивалент, 4,67 г, 22 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют 3-метоксипропионилхлорид (1,0 эквивалент, 22 ммоль), затем небольшими порциями добавляют трихлорид алюминия (1,0 эквивалент, 2,93 г, 22 ммоль). Через 2,5 часа сырую смесь подвергают хроматографии на силикагеле (MeOH 2% в ДХМ) и получают 3,0 г продукта Фриделя-Крафта (Friedel-Craft). 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 15
Figure 00000271
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-метоксипропионил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: К раствору 3-метокси-1-[5-(2,2,2-трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил]пропан-1-она (3,0 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), охлажденному до 0°С, добавляют (S)-(+)-фенилглицинол (1,2 эквивалента, 1,65 г, 12 ммоль) и образующуюся смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (MeOH 5% в ДХМ) и получают 5,3 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ метод В, Rt=4,2 минуты; ЖХ/МС (m/z) 317,03 (M+1), 315,00 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 16
Figure 00000272
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-метоксипропионил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты обрабатывают избытком реагента Bredereck в ТГФ при температуре от комнатной до 50°С в течение 3 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и концентрат используют непосредственно на следующей стадии. ВЭЖХ метод В, Rt=5,0 минут "широкий пик".
Пример 17
Figure 00000273
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-164): (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,27 ммоль) объединяют с фенилгуанидином (73 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) и образующуюся суспензию нагревают при 90°С в течение 35 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм, 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) и получают III-a-164 в виде твердого вещества желтого цвета (3,2 мг). ЖХ/МС (m/z) 444,16 (M+1), 442,19 (M-1); ВЭЖХ метод В, Rt=5,16 минут; 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 18
Figure 00000274
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-165): К раствору III-a-164 (15 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденном до -78°С, добавляют BBr3 (135 мкл, 0,13 ммоль). Через 15 минут реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Через 45 минут реакцию гасят насыщенным раствором карбоната натрия и образующуюся смесь перемешивают дополнительно еще в течение 30 минут перед экстракцией этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом натрия. Сырую смесь очищают препаративной ТСХ (диоксид кремния, 7% MeOH в CH2Cl2) и получают III-a-165 в виде твердого вещества бежевого цвета (1,6 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,54 минуты; ЖХ/МС (m/z) 430,15 (М+1), 428,03 (М-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 19
Figure 00000275
(2-Гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-161): Енамин, полученный выше в примере 16 (0,27 ммоль), объединяют с гуанидин-HCl (51 мг) и К2CO3 (100 мг) в N,N-диметилацетамиде (4 мл). Гетерогенную смесь нагревают и перемешивают при 90°С в течение 35 ч. Сырой материал разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. После очистки препаративной ВЭЖХ (Gilson:колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм, 21,2 мм×100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) получают III-a-161 в виде твердого вещества белого цвета (2,0 мг). ЖХ/МС (m/z) 368,12 (М+1), 366,15 (М-1); Rt (ВЭЖХ)=3,77 мин, 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 20
Figure 00000276
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(2-меркапто-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (17,6 ммоль, 6,0 г) объединяют с тиомочевиной (39 ммоль, 3,0 г) и карбонатом калия (53 ммоль, 7,3 г) в этаноле (50 мл) и образующуюся суспензию нагревают при 90°С в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и образующееся твердое вещество черного цвета разбавляют водой и вещество удаляют фильтрованием. Твердое вещество дважды промывают этилацетатом и водный раствор подкисляют до рН 5-6 HCl (2N). Образующееся твердое вещество удаляют фильтрованием и водный раствор затем дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (3,0 г, 48% выход). ВЭЖХ метод В, Rt=3,7 минуты, 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 21
Figure 00000277
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропилсульфанилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: К раствору (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(2-меркапто-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (7,7 ммоль, 2,74 мл) в водном растворе аммиака (15%) добавляют при комнатной температуре н-пропилиодид (11,6 ммоль, 1,1 мл). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образующееся твердое вещество собирают фильтрованием и используют непосредственно для осуществления следующей стадии. 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 22
Figure 00000278
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пропан-1-сульфонил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: Соединение тиопропила (7,7 ммоль, 3,05 г), полученное в примере 21 выше, растворяют в 120 мл этанола. К этому раствору, поддерживаемому при комнатной температуре, добавляют m-CPBA (70% м/м%, 23,1 ммоль, 4,0 г). Раствор перемешивают дополнительно еще в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, затем промывают 4 раза раствором гидроксида натрия (1N). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,7 г, 51% выход за 2 стадии). ВЭЖХ метод В, Rt=5,4 минут. 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 23
Figure 00000279
(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты: К раствору (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амида 4-[5-метил-2-(пропан-1-сульфонил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (47 мкмоль, 20 мг) в ДМСО (1 мл) добавляют этиламин (0,5 ммоль, 150 мкл). Смесь нагревают при 130°С в течение 24 часов и получают указанное в заголовке соединение. ЖХ/МС (m/z) 366,2 (М+1), ВЭЖХ метод В, Rt=4,2 минут; 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 24
Figure 00000280
(2-Гидрокси-1-(s)-фенилэтил)амид 4-[2-(N',N'-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-226): К раствору (2-гидрокси-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(3-диметиламино-2-метоксиметилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,15 ммоль, 50 мг) в DMA (2 мл) добавляют диметил-N,N-аминогуанидин·2HCl (0,17 ммоль, 30 мг) и карбонат калия (0,36 ммоль, 50 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при 100°С. Растворитель удаляют в вакууме "GeneVac" и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм × 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) с последующей препаративной ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH в CH2Cl2) c "двойным элюированием", в результате чего получают соединение III-a-226 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,3 мг). ВЭЖХ метод В, Rt=4,03 мин.; ЖХ/МС (m/z) 381,1 (M+1), 379,1 (M-1); 1H ЯМР соответствует структуре.
Пример 25
Figure 00000281
Этанолгуанидин: Гидрохлорид этаноламина (200 мг, 2 ммоль) добавляют к смеси N',N'-ди-boc-N"-трифлилгуанидина (800 мг, 2 ммоль) и TEA (0,28 мл, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют EtOAc, промывают бисульфатом натрия (2М), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 20% CH2Cl2/гексан, с получением твердого вещества белого цвета (0,56 г, 92%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 4,18 (к, 2Н), 1,60 (д, 18Н), 1,37 (т, 3Н). К этому бис-Boc-гуанидину добавляют 4М HCl/диоксан (5 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). 1Н ЯМР (MeOD): δ 3,29 (к, 2Н), 1,27 (т, 3Н). МС (М+1) 104.
Пример 26
Figure 00000282
(2-Гидрокси-1-(s)-фенилэтил)амид 4-(2-этаноламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-195): К смеси (2-гидроксиметил-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и K2CO3 (55 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрохлорид этанолгуанидина (0,2 ммоль). Образующуюся суспензию перемешивают в течение 6 часов при 90°С. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) и получают соединение III-a-195 в виде масла желтого цвета (21 мг). ВЭЖХ (метод В) Rt=4,08 мин.; МС (М+1) 382,1.
Пример 27
Figure 00000283
Этилкарбаматгуанидин: Этилкарбазат (208 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору N',N'-ди-boc-N"-трифлилгуанидина (800 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют EtOAc, промывают бисульфатом натрия (2М), насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя 30% EtOAc/гексан с получением твердого вещества белого цвета (0,55 г). К этому бис-boc-гуанидину добавляют 4М раствор HCl/диоксан (5 мл). Смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (MeOD): δ 3,4,18 (д, 2Н), 3,26 (c, 1Н), 1,28 (т, 3Н). МС (М+1) 134.
Пример 28
Figure 00000284
(2-Гидрокси-1-(s)-фенилэтил)амид 4-(2-этилкарбамат-5-метил-пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (III-a-218): К смеси (2-гидроксиметил-1-(S)-фенилэтил)амида 4-(3-диметиламино-2-метилакрилоил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,1 ммоль) и K2CO3 (55 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют гидрохлорид этилкарбаматгуанидина (0,2 ммоль). Образующуюся суспензию перемешивают в течение 6 часов при 90°С. Реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают препаративной ВЭЖХ (Gilson: колонка=CombiHT SB-C189 5 мкм 21,2 мм х 100 мм, элюент=0,1% ТФА MeCN/H2O градиент) с получением соединения III-a-218 в виде желтого масла (10 мг). ВЭЖХ (метод В) Rt=4,03; МС (М+1) 425,1. 1Н ЯМР (MeOD) 8,08 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,7 (с, 1Н), 7,24-7,5 (м, 5Н); 5,15 (т, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н); 2,5 (с, 3Н).
Пример 29
Авторы изобретения получили другие соединения формулы III-a способами, по существу аналогичными тем, что описаны выше в примерах 1-28, и тем, что показаны на схемах I-XII. Характеристические данные для этих соединений представлены ниже в таблице 3 и включают данные ЖХ/МС, ВЭЖХ и 1Н ЯМР.
Если применимы, данные 1Н ЯМР суммированы ниже в таблице 3, где "Y" обозначает, что данные 1Н ЯМР получены и соответствуют структуре. Номера соединений соответствуют номерам соединений, перечисленных в таблице 1.
Таблица 3
Характеристические данные для выбранных соединений
Соединение № III-a- M+1 M-1 Метод ВЭЖХ Rt (мин) 1H ЯМР
122 352,17 - - - -
136 432,2 429,8 B 5,53 -
137 444,3 442,3 B 5,00 -
138 430,2 428,3 B 4,47 Y
139 458,3 456,3 B 4,72 -
140 493,3 491,3 B 4,45 -
141 520,2 518,2 B 5,98 -
142 436,2 - B 4,0 -
144 440,17 - A 10,1 Y
145 446,2 444,1 B 5,45 -
146 482,2 - B 5,69 -
147 464,2 - B 5,87 -
148 500,1 - B 6,12 -
149 482,2 480,4 B 6,11 -
150 428,2 426,2 B 5,13 -
153 380,2 378,2 B 4,63 Y
154 420,1 418,1 B 4,74 Y
155 458,2 456,1 B 4,76 Y
156 441,13 - B 5,14 -
157 498,2 - B 6,00 -
159 392,2 390,1 B 4,75 Y
162 378,2 376,2 B 4,29 Y
163 380,2 378,0 B 4,65 Y
180 338,15 - B 3,8 -
181 396,22 - B 3,9 -
182 382,18 - B 4,1 -
183 352,17 - - - -
188 367,2 - B 2,86 Y
190 453,1 - B 5,86 Y
191 384,1 - B 4,46 Y
192 384,1 - B 4,41 Y
214 428,1 - B 4,9 -
215 415,1 - B 4,3 Y
216 422,1 - B 4,43 Y
217 422,1 - B 4,44 -
219 429,3 - B 3,64 Y
221 405,19 - B 4,5 -
227 482,4 - B 5,5 -
Соединение № III-a- M+1 M-1 Метод ВЭЖХ Rt (мин) 1H ЯМР
229 419,03 - B 4,29 Y
230 510,4 - B 5,19 -
231 432,3 - B 5,23 Y
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Активность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов протеинкиназы можно оценить in vitro, in vivo или в линии клеток. Биопробы in vitro включают пробы, с помощью которых определяют ингибирование либо активности фосфорилирования, либо активности АТРазы активированной протеинкиназы. Альтернативные биопробы in vitro позволяют дать количественную оценку способности ингибитора связываться с протеинкиназой. Связывание ингибитора можно измерить введением радиоактивной метки в ингибитор перед связыванием, выделением комплекса ингибитор/протеинкиназа и определением количества связанной радиоактивной метки. В другом варианте связывание ингибитора можно определить проведением сравнительного эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с протеинкиназой, связанной с известными радиоактивными лигандами. Подробные условия, используемые при осуществлении указанных биопроб, представлены в примерах от 30 до 37.
Пример 30
ОЦЕНКА ИНГИБИРОВАНИЯ ERK
Проводят оценку соединений на ингибирование ими ERK2 спектрофотометрической пробой со спаренным энзимом (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой пробе фиксированное количество активированной ERK2 (10 нМ) инкубируют с различными количествами соединения в ДМСО (2,5%) в течение 10 мин при 30°С в 0,1 М буфере HEPES, рН 7,5, содержащем 10 мМ MgCl2, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADH, 150 мкг/мл пируваткиназы, 50 мг/мл лактатдегидрогеназы и 20 мкМ ерктидпептида. Реакцию инициируют добавлением 65 мкМ ATP. Измеряют скорость снижения поглощения при 340 нм. IC50 оценивают по зависимости скорости от концентрации ингибитора.
В таблице 4 представлены результаты по активности выбранных соединений настоящего изобретения в биопробе по ингибированию ERK2. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", дают процент ингибирования меньше или равный 33%; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", дают процент ингибирования между 24 и 66%; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", дают процент ингибирования между 67 и 100%. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "D", дают величину Кi меньше, чем 0,1 микромоль; соединения, имеющие активность, обозначенную как "Е", дают величину Кi между 0,1 и 1,0 микромоль; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "F", дают величину Кi больше, чем 1,0 микромоль.
Таблица 4
Активность выбранных соединений по ингибированию ERK2
№III-a- Активность №III-a- Активность №III-a- Активность
2 B 3 A 4 A
5 A 6 A 7 A
8 A 9 A 10 A
11 A 12 B 13 A
14 B 15 A 16 A
17 A 18 A 19 A
20 A 21 B 22 A
23 C 24 A 25 A
26 A 27 A 28 A
29 C 30 A 31 A
32 A 33 A 34 B
№III-a- Активность №III-a- Активность №III-a- Активность
35 B 36 B 37 C
39 C 40 C 41 A
42 C 43 A 44 C
45 B 46 A 47 C
48 B 49 A 50 A
51 A 52 A 53 A
54 A 55 A 56 A
57 A 58 A 59 A
60 A 61 A 62 C
63 A 64 A 65 A
66 A 67 A 68 A
69 A 70 A 71 A
72 B 100 A 101 A
102 A 103 F 104 A
105 E 107 F 111 D
112 D 114 F 117 D
120 E 121 A 122 C
123 A 124 C 125 A
131 A 132 F 133 F
134 D 135 C 139 D
140 D 141 D 142 D
144 E 145 D 147 D
148 D 149 D 150 D
151 D 152 D 153 D
154 D 155 D 157 D
158 D 159 D 160 E
161 E 162 D 163 D
166 E 168 F 169 E
170 F 171 F 172 F
173 E 174 D 175 D
176 D 177 D 178 D
179 D 180 F 184 E
188 E 189 D 190 E
191 D 192 E 193 D
194 D 195 D 196 D
197 F 198 D 199 D
200 D 201 D 202 D
203 D 204 D 205 D
206 D 207 D 208 D
209 D 210 D 211 D
212 D 213 D 214 D
215 D 216 D 217 D
218 E 219 D 220 D
221 D 222 D 223 D
224 D 225 D 226 D
227 D 229 E 230 D
231 D 232 D 233 D
234 D 235 D 236 D
237 D 238 D - -
Пример 31
ИНГИБИРОВАНИЕ ERK2: биопроба по клеточной пролиферации
Оценку соединений можно провести по ингибированию ERK2 в биопробе по клеточной пролиферации. В этой биопробе полную среду готовят добавлением 10% плодной коровьей сыворотки и раствора пенициллин/стрептомицин к среде RPMI 1640 (JRH Biosciences). Клетки рака толстой кишки (линия клеток HT-29) вносят в каждую из 84 ячеек панели из 96 ячеек с плотностью высевания 10000клеток/ячейка/150мкл. Клеткам позволяют прикрепиться к панели инкубированием при 37°С в течение 2 часов. Раствор испытуемого соединения готовят в полной среде методом серийного разбавления с получением следующих концентраций: 20 мкМ, 6,7 мкМ, 2,2 мкМ, 0,74 мкМ, 0,25 мкМ и 0,08 мкМ. Раствор испытуемого соединения (50 мкл) вводят в каждую из 72 содержащих клетки ячеек. В 12 оставшихся содержащих клетки ячеек добавляют только полную среду (200 мкл) с получением контрольной группы для того, чтобы измерить максимальную пролиферацию. В остальные 12 пустых ячеек добавляют полную среду и получают контрольную группу носителя, чтобы измерить фон. Панели инкубируют при 37°С в течение 3 дней. Основной раствор 3Н-тимидина (1 мкд/мл, New England Nuclear, Boston, MA) разбавляют до 20 мккд/мл в среде RPMI, затем 20 мкл этого раствора добавляют в каждую ячейку. Панели дополнительно инкубируют при 37°С в течение 8 часов, затем собирают клетки, выросшие в культуре, и анализируют на содержание в них 3Н-тимидина с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Каждое из соединений III-a-116, III-a-139 и III-a-136 показало величину IC50 меньше, чем 0,1 мкМ.
Пример 32
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ ERK1
Соединения оценивают на ингибирование действия ERK1 методом спектрофотометрической пробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой пробе фиксированное количество активированного ERK1 (20 нМ) инкубируют с различными количествами соединения в ДМСО (2,0%) в течение 10 мин при 30°С в 0,1 М HEPES буфере, рН 7,6, содержащем 10 мМ MgCl2, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкм NaDH, 30 мкг/мл пируваткиназы, 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы и 150 мкМ эрктидпептида. Реакцию инициируют добавлением 140 мкМ АТР (20 мкл). Записывают скорость снижения поглощения при 340 нМ. Величину Ki оценивают по изменению скорости в зависимости от концентрации ингибитора.
Найдено, что примеры соединений, ингибирующих ERK1 с активностью меньше 0,1 мкМ, включают III-a-202, III-а-204 и III-a-205.
Пример 33
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ GSK-3
Соединения подразделяют по их способности ингибировать действие GSK-3β (АА 1-420) с использованием стандартной системы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249). Реакции осуществляют в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 300 мкМ NADH, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в пробе составили 20 мкМ АТР (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) и 300 мкМ пептида (HSSPHQS (PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции осуществляют при 30°С и 20 нМ GSK-3β. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима составили 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкм NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
Готовят основной буферный раствор пробы, содержащий все перечисленные выше компоненты за исключением АТР и исследуемого соединения. Основной буферный раствор пробы (175 мкл) инкубируют в панели с 96 ячейками с 5 мкл тестируемого соединения при конечных концентрациях от 0,002 до 30 мкМ при 30°С в течение 10 мин. Обычно проводят титрование в 12 точках путем приготовления серийных разбавлений тестируемых соединений (от основной концентрации соединения 10 мМ) с помощью ДМСО в дочерних панелях. Реакцию инициируют добавлением 20 мкл АТР (конечная концентрация 20 мкМ). Скорости реакции получают с использованием считывающего прибора для панели Molecular Devices Spetramax (Sunnyvale, CA) свыше 10 мин при 30°С. Величины Ki определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.
В таблице 5 представлены результаты по определению активности выбранных соединений настоящего изобретения в пробе по ингибированию GSK3. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", дают величину Ki меньше 0,1 микромоля; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", дают величину Ki между 0,1 и 1,0 микромолем; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", дают величину Ki больше 1,0 микромоля.
Таблица 5
Ингибирующая активность выбранных соединений по GSK3
№III-a- Активность №III-a- Активность №III-a- Активность
116 A 117 A 134 C
136 A 137 A 138 A
139 A 140 A 141 A
142 A 144 C 145 A
146 B 147 A 148 A
149 A 150 B 151 A
152 A 153 A 154 A
155 B 156 B 157 A
158 A 159 A 162 A
166 C 172 C 173 C
174 A 175 B 176 A
177 B 178 B 179 A
181 C 184 C 187 C
188 C 189 C 190 B
191 B 193 B 194 A
196 C 198 C 199 A
200 C 201 B 202 C
203 B 205 B 206 A
207 B 208 A 209 A
210 C 211 B 212 A
213 B 214 B 215 A
216 A 217 A 222 B
223 A 224 A 225 A
227 C 228 A 230 B
231 A 232 B 233 C
Пример 34
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ AURORA-2
Соединения подразделяют следующим образом по их способности ингибировать действие Aurora-2 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249).
К основному буферному раствору биопробы, содержащему 0,1М HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 40 мМ АТР и 800 мкМ пептида (LRRASLS, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляют раствор соединения настоящего изобретения в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Образующуюся смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин. Реакцию инициируют добавлением 10 мкл основного раствора Aurora-2 c получением конечной концентрации в биопробе 70 нМ. Скорости реакции получают при записи поглощения при 340 нм в течение свыше 5 минут при 30°С с использованием считывающего прибора для панелей BioRad Ultramark (Hercules, CA). Величины Ki определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.
Установлено, что примеры соединений, которые ингибируют активность Aurora-2, включают III-a-116, III-a-117, III-a-136, III-a-138, III-a-139, III-a-140 и III-a-141.
Пример 35
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ CDK-2
Соединения подразделяют следующим образом по их способности ингибировать действие CDK-2 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249).
К основному буферному раствору биопробы, содержащему 0,1М HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 100 мМ АТР и 100 мкМ пептида (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляют раствор соединения настоящего изобретения в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Образующуюся смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин.
Реакцию инициируют добавлением 10 мкл основного раствора CDK-2/Cyclin A c получением конечной концентрации в биопробе 25 нМ. Скорости реакции получают при записи поглощения при 340 нм при времени считывания свыше 5 минут при 30°С с использованием считывающего прибора для панелей BioRad Ultramark (Hercules, CA). Величины Ki определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.
Показано, что следующие соединения имеют величины Ki для CDK-2 меньше, чем 0,1 мкМ: III-a-116, III-a-142, III-a-149 и III-a-152.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki для CDK-2 между 0,1 мкМ и 2 мкМ: III-a-146, III-a-148, III-a-150, III-a-155, III-a-162 и III-a-174.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki для CDK-2 между 1,0 и 20,0 мкМ: III-a-117, III-a-156 и III-a-159.
Пример 36
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ LCK
Соединения оценивают как ингибиторы человеческой Lck киназы с использованием либо биопробы на основе радиоактивной метки, либо спектрофотометрической пробы.
Биопроба А на ингибирование Lck: биопроба на основе радиоактивной метки
Соединения оценивают как ингибиторы Lck киназы вилочковой железы взрослой коровы (от Upstate Biotechnology, cat. no. 14-106), выраженные и очищенные из палочковых вирусных клеток. Изменение активности Lck киназы записывают после введения 33Р из АТР в тирозин субстрата на основе статистического поли Glu-Tyr полимера состава: Glu:Tyr=4:1 (Sigma, cat. no. P-0275). Конечные концентрации компонентов биопробы были следующими: 0,025 М HEPES, рН 7,6, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,25 мг/мл BSA, 10 мкМ АТР (1-2 мккд 33Р-АТР на реакцию), 5 мг/мл поли Glu-Tyr и 1-2 единицы рекомбинантной человеческой Src киназы. В обычной биопробе все компоненты реакции за исключением АТР, предварительно смешивают и доводят до одинакового объема в ячейках панели для биопробы. Ингибиторы, растворенные в ДМСО, добавляют в ячейки с получением конечной концентрации ДМСО 2,5%. Панель для биопробы инкубируют при 30°С в течение 10 мин перед инициированием реакции с помощью 33Р-АТР. Через 20 мин реакции реакционные смеси гасят добавлением 150 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА), содержащей 20 мМ Na3PO4. Погашенные образцы переносят затем на фильтровальную панель с 96 ячейками (Watman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat. no. 7700-3310), установленную на вакуумный коллектор фильтровальной панели. Фильтровальные панели промывают четыре раза 10% TCA, содержащей 20 мМ Na3PO4, а затем 4 раза метанолом. Затем в каждую ячейку вводят 200 мкл сцинтиллирующей жидкости. Панели закрывают и количество радиоактивности, связанной с фильтрами, количественно определяют на сцинтилляционном счетчике TopCount. Строят зависимость введенной радиоактивности от концентрации ингибитора. Данные согласуются с кинетической моделью конкурентного ингибирования для получения величины Ki для тестируемого соединения.
Биопроба В на ингибирование Lck: спектрофотометрическая биопроба
ADP, образованную из АТР каталитическим фосфорилированием человеческой рекомбинантной Lck киназы поли Glu-Tyr субстратом, количественно определяют с использованием биопробы со спаренным энзимом (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой биопробе одна молекула NaDH окисляется до NAD для каждой молекулы ADP, образованной при реакции киназы. Исчезновение NADH можно удобно проследить при 340 нм.
Конечные концентрации компонентов биопробы были следующими: 0,025 М HEPES, pH 7,6, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 5 мг/мл полиGlu-Tyr и 50 нМ рекомбинантной человеческой Lck киназы. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима были следующие: 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADH, 3 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
В обычной биопробе все компоненты реакции, за исключением АТР, предварительно смешивают и доводят до одинакового объема в ячейках панели для биопробы. Ингибиторы, растворенные в ДМСО, добавляют в ячейки с получением конечной концентрации ДМСО 2,5%. Панель для биопробы инкубируют при 30°С в течение 10 мин. перед инициированием реакции с помощью 150 мкМ АТР. Изменение поглощения при 340 нм во времени, скорость реакции регистрируют на молекулярном панельном считывающем устройстве. Зависимость изменения скорости от концентрации ингибитора соответствует кинетической модели конкурентного ингибирования для получения величины Ki для тестируемого соединения.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki для Lck меньше, чем 1 мкМ: III-a-179, III-a-171, III-a-172, III-a-173, III-a-181 и III-a-203.
Показано, что следующие соединения имеют величину Ki между 1,0 и 20,0 мкМ для Lck: III-a-204, III-a-205, III-a-206 и III-a-207.
Пример 37
БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ АКТ3
Соединения подразделяют по их способности ингибировать действие AKT3 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249). Биопробы проводят в смеси 100 мМ HEPES 7,5, 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в биопробе составили 170 мкМ АТР (Sigma Chemicals) и 200 мкМ пептида (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Пробы осуществляют при 30°С и 45 нМ АКТ3. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима составили 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.
Готовят основной буферный раствор биопробы, содержащий все реагенты, перечисленные выше, за исключением АКТ3, DTT и тестируемого соединения. 56 мкл основного раствора помещают в панель с 384 ячейками, а затем добавляют 1 мкл 2 мМ биомассы в ДМСО, содержащей тестируемое соединение (конечная концентрация соединения 30 мкМ). Панель предварительно инкубируют примерно в течение 10 минут при 30°С и реакцию инициируют добавлением 10 мкл энзима (конечная концентрация 45 нМ) и 1 мМ DTT. Скорости реакции получают с использованием считывающего устройства BioRad Ultramark (Hercules, CA) при времени считывания свыше 5 минут при 30°С. Соединения, показывающие больше 50% ингибирования в сравнении со стандартными ячейками, содержащими смесь биопробы и ДМСО без тестируемого соединения, титруют, чтобы определить величины IC50.
Выбранные соединения настоящего изобретения, которые ингибируют AKT, включают: III-a-238.
Хотя авторы представили ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основное построение его может быть изменено с получением других вариантов осуществления, которые предусматривают использование соединений и способов настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что объем притязания настоящего изобретения должен быть определен скорее прилагаемой формулой изобретения, чем конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в виде примеров.
Приложение А: Наименования соединений таблицы 1 формулы III-a-
1: диметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
2: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
3: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
4: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
5: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
6: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
7: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
8: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
9: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
10: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
11: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
12: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
13: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
14: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
15: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
16: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
17: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
18: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
19: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
20: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
21: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
22: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
23: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
24: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
25: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
26: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
27: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
28: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4']бипиперидинил-1'-илметанон;
29: Бензилметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
30: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
31: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;
32: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
33: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
34: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
35: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
36: Бензилметиламид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
37: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
38: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
39: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
40: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
41: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
42: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
43: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
44: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
45: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
46: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
47: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
48: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
49: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
50: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
51: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
52: 1-(4-{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
53: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
54: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
55: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
56: 1-(4-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
57: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
58: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
59: метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
60: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
61: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
62: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
63: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
64: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
65: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
66: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
67: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
68: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;
69: 1-{4-[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
70: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
71: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]пирролидин-1-илметанон;
72: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
73: бензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
74: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
75: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
76: 4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
77: 3-хлорбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
78: 4-метоксибензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
79: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
80: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
81: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
82: (3-гидрокси-1-фенилпропил))амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
83: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
84: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2,5-диаминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
85: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
86: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-ацетиламино-2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
87: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-амино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
88: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
89: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинометилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
90: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
91: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-циклогексиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
92: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-ацетиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
93: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-гидрокси-2-метансульфониламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
94: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
95: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
96: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-циклогексиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
97: (пиридин-4-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
98: 3-трифторметилбензиламид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
99: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
100: (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
101: (2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
102: 4-метансульфонилбензиламид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
103: (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
104: (2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
105: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
106: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-пропилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
107: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
108: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
109: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
110: (2-диметиламиноэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
111: пропиламид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
112: (3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
113: (нафталин-1-илметил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
114: циклопропиламид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
115: 2-трифторметилбензиламид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
116: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
117: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
118: (4-метилциклогексил)амид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
119: изопропиламид 4-(5-этил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
120: (2-аминоэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
121: бензилметиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
122: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
123: 1-{4-[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
124: (3-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
125: [2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 4-(2-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
126: (2-феноксиэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
127: (1-метил-3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
128: (1Н-бензоимидазол-2-илметил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
129: (1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
130: [1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
131: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
132: 3,4-дифторбензиламид 4-[2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
133: бензиламид 4-[5-метил-2-(2-пиперидин-1-илхиназолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
134: [1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
135: [1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
136: (2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
137: (2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
138: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
139: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
140: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
141: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
142: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
143: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
144: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
145: [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил)]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
146: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
147: [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
148: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
149: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
150: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
151: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
152: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
153: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
154: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
155: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
156: (2-гидрокси-1-фенилэтил)]амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
157: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
158: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
159: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
160: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
161: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
162: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
163: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
164: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
165: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
166: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
167: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
168: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
169: (2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
170: (2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
171: (2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
172: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
173: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
174: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
175: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
176: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
177: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
178: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
179: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
121: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
121: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
180: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
181: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
183: (2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
184: метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;
186: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
187: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
188: (2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
189: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
190: [1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
191: [1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
192: [1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
193: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
194: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
195: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
196: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
197: (2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
198: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
199: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
200: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
201: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
200: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
202: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
203: [2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
204: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
205: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
206: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
207: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
208: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
209: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
210: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
211: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
212: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
213: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
214: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
215: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
216: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
217: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
218: этиловый эфир N'-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}гидразинкарбоновой кислоты;
219: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
220: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
221: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
222: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
223: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
224: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
225: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
226: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N',N'-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
227: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
228: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
229: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
230: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
231: [1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
232: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
233: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
234: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
235: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
236: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидоксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
237: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
238: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.

Claims (31)

1. Способ ингибирования активности ERK2 у пациента, который включает введение указанному пациенту соединения формулы III-а
Figure 00000285
или его фармацевтически приемлемой соли,
где TmR1 выбран из водорода, N(R4)2, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из С1-4алифатической группы или фенила;
Q означает -СО-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
n равно нулю или единице;
R2 выбран из -(CH2)yR5, -(СН2)УСН(R5)2 или -(СН2)yСН(R8)СН(R5)2;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН2ОН)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН) изопропила, -СН(СН2ОН)СН2-циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила; где указанный необязательный заместитель выбран из одного или более галогенов, -R°, -OR°, 1,2-метилендиокси, где каждый R° независимо выбран из водорода, Ph, -CH2(Ph) или C1-6алифатической группы, необязательно замещенной галогеном, ОН, О-(C1-4алифатическая группа), -О(галоген(C1-4алифатическая группа)) или галоген(C1-4алифатическая группа);
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или-(CH2)yCH(R5)2;
y равно 0-6;
каждый R независимо означает необязательно замещенную C1-6 алифатическую группу;
каждый R5 независимо выбран из -СН2ОН, -(СН2)2ОН, изопропила или необязательно замещенной группы, выбранной из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6алифатической группы;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (СН2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7 и
каждый w независимо выбран из 0-4.
2. Способ по п.1, где указанное соединение имеет один или более из отличительных признаков, выбранных из группы, включающей следующие:
(a) TmR1 означает метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3, CH2NHCH3 или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, C1-6алифатическими группами, C1-6алкокси или галоген (C1-4алифатическая группа);
(b) Q означает -СО-, -CONH-, -SO2- или -SO2NH- и
(c) R2 означает -(CH2)yR5, -(СН2)yСН(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, где R8 означает ОН или СН2ОН.
3. Способ по п.1, который включает введение указанному пациенту соединения, выбранного из группы, включающей
диметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;
Бензилметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
1-(4-{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
1-(4-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;
1-{4-[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;
[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]пирролидин-1-илметанон;
{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;
бензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлорбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
4-метоксибензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2,5-диаминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-ацетиламино-2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-амино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинометилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-циклогексиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-ацетиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-гидрокси-2-метансульфониламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-(2-циклогексиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(пиридин-4-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3-трифторметилбензиламид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил) пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
4-метансульфонилбензиламид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил) пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-пропилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
пропиламид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(нафталин-1-илметил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
циклопропиламид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
2-трифторметилбензиламид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(4-метилциклогексил)амид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
изопропиламид 4-(5-этил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
бензилметиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
1-{4-[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;
(3-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 4-(2-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-феноксиэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1-метил-3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1Н-бензоимидазол-2-илметил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
3,4-дифторбензиламид 4-[2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
бензиламид 4-[5-метил-2-(2-пиперидин-1-илхиназолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино) 5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир N′-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил)гидразинкарбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N′,N′-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
4. Соединение формулы III-а′
Figure 00000286
или его фармацевтически приемлемая соль,
где ТmR1 выбран из водорода, N(R4)2, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-4алифатической группы или фенила;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
n означает нуль или единицу;
R3 выбран из R7, R, -(СН2)yСН(R8)R, CN, -(СН2)yСН(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо означает необязательно замещенную C1-6алифатическую группу;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH3)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
y равно 0-6;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6алифатической группы;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7 и
каждый w независимо выбран из 0-4.
5. Соединение по п.4, где указанное соединение имеет один или более отличительных признаков, выбранных из группы, включающей следующие:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН2ОН)фенила, -СН(СН2ОН) этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmR1 выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3 и
(c) R5 означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное кольцо.
6. Соединение формулы III-a°
Figure 00000287
или его фармацевтически приемлемая соль,
где TmR1 выбран из водорода, N(R4)2, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-4алифатической группы или фенила;
U выбран из -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- или -SO2-;
n означает нуль или единицу;
y равно 0-6;
R3 выбран из R7, R, -(СН2)yСН(R8)R, CN, -(СН2)yСН(R8)CH(R5)2 или -(CH2)yCH(R8)N(R4)2;
каждый R независимо означает необязательно замещенную C1-6алифатическую группу;
каждый R4 независимо выбран из R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5 или -(CH2)yCH(R5)2;
каждый R5 независимо выбран из R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN или SO2N(R7)2;
каждый R7 независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6алифатической группы;
R8 выбран из R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2 или (CH2)wSR7 и
каждый w независимо выбран из 0-4.
7. Соединение по п.6, где указанное соединение имеет один или более отличительных признаков, выбранных из группы, включающей следующие:
(a) R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН2ОН)фенила, -СН(СН2ОН)этила, -СН(СН2ОН)2, -СН(СН2ОН)изопропила, -СН(СН2ОН)СН2циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;
(b) TmRl выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН2ОСН3, СН2ОН, ОН, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3 или CH2NHCH3 и
(c) R5 означает ОН, СН2ОН, фенил или циклогексил, и R8 означает метил, этил, ОН или СН2ОН.
8. Соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил)]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенил-этиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир N′-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}гидразинкарбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N′,N′-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидоксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и
(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.
9. Композиция для ингибирования действия ERK2, GSK-3 или Aurora-2 у пациента, содержащая соединение по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
11. Способ лечения опосредованного ERK2 заболевания у пациента, нуждающегося в нем, причем указанный способ включает стадию ведения указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.9.
12. Способ по п.11, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как рак, удар, диабет, гепатомегалия, заболевания сердечно-сосудистой системы, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические заболевания, воспаление, нейрологические заболевания и гормоно-обусловленные заболевания, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные заболевания, деструктивные заболевания, состояния, связанные с омертвлением клеток, индуцированное тромбином агрегирование бляшек, хроническая миелопоэзная лейкемия (CML), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие активирование Т-клеток или заболевания центральной нервной системы.
13. Способ по п.12, где заболеванием является рак.
14. Способ по п.13, где заболеванием является рак, выбранный из таких его разновидностей, как рак груди, яичников, шейки матки, простаты, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластома, нейробластома, рак желудка, кожи, кератоакантома, рак легких, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, легочная аденокарционома, рак костей, толстой кишки, аденома, рак поджелудочной железы, аденокарцинома, рак щитовидной железы, фолликулярная карцинома, недифференцированная карцинома, папиллокарцинома, семинома, меланома, саркома, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почек, болезни спинного мозга, болезни лимфоидные, болезнь Ходжкина, "волосатые" клетки, рак преддверия рта и глотки (ротовой), рак губы, рак языка, рта, глотки, тонкой кишки, рак ободной-прямой кишки, рак толстой кишки, прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы или лейкемия.
15. Способ по п.12, где заболеванием является заболевание сердечно-сосудистой системы.
16. Способ по п.15, где заболеванием является сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из числа таких заболеваний, как рестеноз, кардиомегалия, атеросклероз, инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность.
17. Способ лечения опосредованного GSK-3 заболевания у пациента, нуждающегося в нем, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
18. Способ по п.17, где указанным заболеванием является диабет.
19. Способ по п.17, где указанным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
20. Способ по п.17, где указанным заболеванием является шизофрения.
21. Способ ускорения синтеза гликогена у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
22. Способ снижения уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
23. Способ ингибирования образования гиперфосфорилированного Tau-белка у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
24. Способ ингибирования фосфорилирования β-катенина у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
25. Способ лечения опосредованного Aurora-2 заболевания у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
26. Способ по п.25, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как рак толстой кишки, груди, желудка или яичников.
27. Способ лечения опосредованного CDK-2 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
28. Способ по п.27, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, развитие кровеносных сосудов, гломерулонефрит, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, псориаз, атеросклероз, алопеция или аутоиммунное заболевание.
29. Способ лечения опосредованного Lck-заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.
30. Способ по п.29, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как аутоиммунное заболевание или отторжение трансплантата.
31. Способ ингибирования действия ERK2, Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Lck в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по любому из пп.4-8.
По пп.1-3 формулы изобретения установлен конвенционный приоритет от 09.02.2001 согласно заявке 60/267818; US.
По пп.4-31 формулы изобретения установлен конвенционный приоритет от 12.10.2001 согласно заявке 60/328768; US; (дом. от 27.09.2006).
RU2003127116/15A 2001-02-09 2002-02-08 Гетероциклические ингибиторы erk2 и их использование RU2300377C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26781801P 2001-02-09 2001-02-09
US60/267,818 2001-02-09
US60/267818 2001-02-09
US32876801P 2001-10-12 2001-10-12
US60/328,768 2001-10-12
US60/328768 2001-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003127116A RU2003127116A (ru) 2005-03-27
RU2300377C2 true RU2300377C2 (ru) 2007-06-10

Family

ID=26952668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127116/15A RU2300377C2 (ru) 2001-02-09 2002-02-08 Гетероциклические ингибиторы erk2 и их использование

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6743791B2 (ru)
EP (1) EP1363906B1 (ru)
JP (2) JP4173738B2 (ru)
KR (1) KR100857732B1 (ru)
CN (1) CN100534991C (ru)
AP (1) AP2003002853A0 (ru)
AR (1) AR049239A1 (ru)
BR (1) BR0207114A (ru)
CA (1) CA2437767C (ru)
ES (1) ES2549677T3 (ru)
HU (1) HUP0304052A3 (ru)
IL (1) IL157131A0 (ru)
MX (1) MXPA03007049A (ru)
MY (1) MY130778A (ru)
NO (1) NO20033491L (ru)
NZ (1) NZ527251A (ru)
PE (1) PE20020971A1 (ru)
PL (1) PL364565A1 (ru)
RU (1) RU2300377C2 (ru)
TW (1) TWI309650B (ru)
WO (1) WO2002064586A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589695C2 (ru) * 2010-11-08 2016-07-10 Новартис Аг Использование производных 2-карбоксамид-циклоамино мочевины в лечении egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, нацеленным на члены egfr-семейства
RU2684102C2 (ru) * 2014-04-09 2019-04-04 Дженентек, Инк. Способ получения лекарственных средств

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE327991T1 (de) * 2000-09-15 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4160392B2 (ja) 2000-12-21 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
JP4523271B2 (ja) * 2001-06-01 2010-08-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール化合物
TWI330183B (ru) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
AU2003235798A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
KR20040084896A (ko) * 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
WO2003078427A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4307022B2 (ja) * 2002-07-05 2009-08-05 富士通マイクロエレクトロニクス株式会社 半導体装置の設計方法、半導体装置の設計プログラム及び半導体装置の設計装置
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
ZA200501124B (en) * 2002-08-02 2006-10-25 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of GSK-3
JP4666256B2 (ja) * 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP2006518381A (ja) * 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
CA2522176A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
GB0317127D0 (en) * 2003-07-22 2003-08-27 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
CA2533870A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
JP5164380B2 (ja) * 2003-10-21 2013-03-21 サイクラセル リミテッド ピリミジン−４−イル−３，４−チオン化合物及び治療におけるその使用
CA2547080A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1694671A2 (en) * 2003-12-04 2006-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7572914B2 (en) * 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
JP2007535551A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
ES2751761T3 (es) * 2004-05-14 2020-04-01 Vertex Pharma Compuestos de pirrol como inhibidores de proteínas cinasas ERK y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos
KR20070012555A (ko) * 2004-05-14 2007-01-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤릴피리미딘 ｅｒｋ 단백질 키나제 억제제의 프로드럭
JP2008510734A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
KR20070089201A (ko) * 2004-11-22 2007-08-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피롤로피라진 및피라졸로피라진
CA2590250A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof
US7501415B2 (en) 2004-12-23 2009-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006087548A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0520955D0 (en) * 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
US8080534B2 (en) * 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
CN101316843B (zh) * 2005-11-03 2013-01-02 顶点医药品公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
JP4881957B2 (ja) * 2005-12-13 2012-02-22 シェーリング コーポレイション Ｅｒｋ阻害剤である多環式インドール誘導体
WO2007097937A1 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2007317435A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003470A1 (es) * 2006-12-04 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de urea; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso como antibacterianos.
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112651A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112646A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CN101663295B (zh) * 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN101679386A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
CA2694381A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008247592A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
PE20090326A1 (es) * 2007-06-05 2009-04-04 Schering Corp Compuestos heterociclos como inhibidores de erk
EP2170893A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-07 Schering Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as erk inhibitors
ES2394126T3 (es) * 2007-07-26 2013-01-22 Novartis Ag Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de estados inflamatorios o alérgicos
CA2694499A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
ES2617622T3 (es) 2008-02-15 2017-06-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de JAK cinasas
MY152271A (en) * 2008-02-21 2014-09-15 Merck Sharp & Dohme Novel compounds that are erk inhibitors
KR101014351B1 (ko) 2008-08-04 2011-02-15 한국생명공학연구원 세포외 신호조절 키나제의 활성을 저해하는트리아졸릴-벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 심혈관계질환의 예방 또는 치료용 조성물
RU2011112802A (ru) * 2008-09-03 2012-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
WO2010120237A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Astrazeneca Ab Imidazole substituted pyrimidines useful in the treatment of glycogen synthase kinase 3 related disorders such as alzheimer's disease
JP2013147428A (ja) * 2010-04-27 2013-08-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２−ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体
WO2012062704A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
LT3459942T (lt) 2012-04-24 2021-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
EP2890370B1 (en) * 2012-08-31 2019-10-09 The Regents of the University of California Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
RS62649B1 (sr) 2013-03-12 2021-12-31 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
CN105518005B (zh) 2013-07-02 2018-07-20 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
EP3024456A4 (en) 2013-07-26 2017-04-12 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
AU2014318821B2 (en) 2013-09-10 2018-04-19 Board Of Regents Of The University Of Texas System Therapeutics targeting truncated Adenomatous Polyposis Coli (APC) proteins
CN108771681B (zh) 2013-10-17 2021-06-15 沃泰克斯药物股份有限公司 作为dna-pk抑制剂的化合物及其氘化衍生物的共晶
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
WO2016192063A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Changzhou Jiekai Pharmatech Co. Ltd Heterocyclic compounds as erk inhibitors
MX388641B (es) * 2015-06-15 2025-03-20 Asana Biosciences Llc Inhibidores heterociclicos de erk1 y erk2 y su uso en el tratamiento del cancer.
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
US20210196714A1 (en) * 2018-06-18 2021-07-01 Duke University Compositions and methods for treating disorders characterized with aberrant ras/mapk signaling
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
EP4041731A1 (en) 2019-10-11 2022-08-17 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN117209485A (zh) * 2023-08-31 2023-12-12 四川大学华西医院 一种具有抗肿瘤活性的嘧啶骨架类化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1999002162A1 (en) * 1997-07-12 1999-01-21 Cancer Research Campaign Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000026209A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1306377A3 (en) * 1993-11-08 2003-05-07 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl-oxazoles and their use as cytokines inhibitors
AU699148B2 (en) * 1995-08-10 1998-11-26 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JPH11514651A (ja) 1995-10-31 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法
US6169086B1 (en) * 1997-01-27 2001-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
EP1037639A4 (en) 1997-12-19 2002-04-17 Smithkline Beecham Corp HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES
AU3859999A (en) 1998-05-14 1999-11-29 G.D. Searle & Co. 1,5-diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1268474A2 (en) * 2000-03-30 2003-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
DE60214701T2 (de) * 2001-04-13 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999002162A1 (en) * 1997-07-12 1999-01-21 Cancer Research Campaign Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000026209A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2589695C2 (ru) * 2010-11-08 2016-07-10 Новартис Аг Использование производных 2-карбоксамид-циклоамино мочевины в лечении egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, нацеленным на члены egfr-семейства
RU2684102C2 (ru) * 2014-04-09 2019-04-04 Дженентек, Инк. Способ получения лекарственных средств

Also Published As

Publication number Publication date
HK1062298A1 (en) 2004-10-29
AP2003002853A0 (en) 2003-09-30
NO20033491L (no) 2003-10-08
MXPA03007049A (es) 2003-11-18
KR100857732B1 (ko) 2008-09-10
ES2549677T3 (es) 2015-10-30
HU0304052D0 (en) 2004-01-28
NZ527251A (en) 2006-09-29
EP1363906A2 (en) 2003-11-26
AR049239A1 (es) 2006-07-12
RU2003127116A (ru) 2005-03-27
PE20020971A1 (es) 2002-10-29
US20030092714A1 (en) 2003-05-15
JP2008163045A (ja) 2008-07-17
EP1363906B1 (en) 2015-07-15
PL364565A1 (en) 2004-12-13
HUP0304052A3 (en) 2010-06-28
MY130778A (en) 2007-07-31
TWI309650B (en) 2009-05-11
NO20033491D0 (no) 2003-08-06
BR0207114A (pt) 2004-02-25
WO2002064586A2 (en) 2002-08-22
CA2437767C (en) 2010-05-04
KR20030074814A (ko) 2003-09-19
IL157131A0 (en) 2004-02-08
US20040229875A1 (en) 2004-11-18
US6743791B2 (en) 2004-06-01
CA2437767A1 (en) 2002-08-22
JP4173738B2 (ja) 2008-10-29
CN100534991C (zh) 2009-09-02
CN1494541A (zh) 2004-05-05
HUP0304052A2 (hu) 2004-04-28
US7253187B2 (en) 2007-08-07
JP2004520402A (ja) 2004-07-08
US20070265263A1 (en) 2007-11-15
WO2002064586A3 (en) 2003-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2300377C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы erk2 и их использование
US7279476B2 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6495582B1 (en) Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
AU782878B2 (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2515132C (en) Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
AU782775B2 (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of ERK
US6962936B2 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US20040029857A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
WO2003011855A2 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
WO2002088090A2 (en) Pyrazole derived kinase inhibitors
AU2006202623B2 (en) Heterocyclic Inhibitors of Erk2 and Uses Thereof
HK1062298B (en) Heterocyclic inhibitors of erk2 and uses thereof
AU2002255521A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MXPA01010100A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110209