KR20030074814A - Ｅｒｋ2의 헤테로사이클릭 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Ｅｒｋ2의 헤테로사이클릭 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 질소 또는 CH이고,
환 A, TmR1, QR2, UnR3및 Sp는 명세서에 기술한 바와 같다.
당해 화합물은 특히 ERK2의 억제제로서 유용하며, 단백질 키나제 억제제에 의해 완화될 수 있는 포유동물의 질환, 특히 암, 염증 질환, 재발협착증, 당뇨병 및 심혈관 질환과 같은 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

ＥＲＫ2의 헤테로사이클릭 억제제 및 이의 용도{Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof}
관련 출원의 상호 참조
본원은 전문이 본원에 참조로 인용된, 2001년 2월 9일자로 출원된 미국 가출원 제60/267,818호 및 2001년 10월 12일자로 출원된 미국 가출원 제60/328,768호를 우선권 서류로서 주장한다.
포유류 미토겐 활성화 단백질(MAP) 1 키나제는 세포내 신호 형질도입 경로를 중재하는 세린/트레오닌 키나제이다[참조: Cobb 및 Goldsmith, 1995, J Biol. Chem.,270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev.42, 459]. MAP 키나제 계통원은 서열 유사성 및 유지된 구조적 도메인을 공유하고, ERK2(세포외 신호 조절된 키나제), JNK (Jun N-말단 키나제) 및 p38 키나제를 포함한다. JNK 및 p38 키나제는 프로-염증성 사이토킨 TNF-α및 인터류킨-1에 대한 반응에서, 및 열 충격과 같은 세포성 스트레스, 고오스몰혈증, 자외선 조사, 리포다당류 및 단백질 합성 억제제에 의해 활성화된다(참조: Derijard et al., 1994, Cell76, 1025; Han et al., 1994, Science265, 808; Raingeaud et al., 1995, J Biol. Chem.270, 7420; Shapiro and Dinarello, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA92, 12230). 대조적으로, ERK는 미토겐 및 성장 인자에 의해 활성화된다(참조: Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int.49, 1187).
ERK2는 Thr183 및 Tyr185 둘 다가 상류 MAP 키나제 키나제, MEK1에 의해 포스포릴화될 경우 최대 활성을 달성하는 광범위하게 분포된 단백질 키나제이다(참조: Anderson et al., 1990, Nature343, 651; Crews et al., 1992, Science258, 478). 활성화시, ERK2는 단백질 키나제 Rsk90(참조: Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem.270, 18848) 및 MAPKAP2(참조: Rouse et al., 1994, Cell78, 1027)를 포함하는 다수의 조절 단백질 및 ATF2(참조: Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol.16, 1247), Elk-1(참조: Raingeaud et al. 1996), c-Fos(참조: Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA90, 10952) 및 c-Myc(참조: Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.210, 162)와 같은 전사 인자를 포스포릴화한다. ERK2 는 또한 Ras/Raf 의존 경로의 하향 표적이고(참조: Moodie et al., 1993, Science260, 1658), 이들 잠재적으로 발암성 단백질로부터 신호를 교대시키는 것을 도울 수 있다. ERK2는 유방암 세포의 음성 성장 조절에서 역할을 하는 것으로 제시되었고(참조: Frey 및 Mulder, 1997, Cancer Res.57, 628), 사람 유방암에서 ERK2의 과다발현이 보고되어 있다(참조: Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest.99, 1478). 활성화된 ERK2는 또한 엔도텔린 자극된 기도 평활근 세포의 증식에 연관되어, 천식에서 이러한 키나제의 역할을 제시한다(참조: Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.16, 589).
오로라-2는 결장, 유방 및 기타 고형 종양과 같은 사람 암에 연관되어 온 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 이 키나제는 세포 주기를 조절하는 단백질 포스포릴화 결과에 연관되는 것으로 간주된다. 구체적으로, 오로라-2는 유사분열 동안 염색체의 정확한 분리를 조절하는데 역할을 할 수 있다. 세포 주기의 비규정화는 세포성 증식 및 기타 이상을 유발할 수 있다. 사람 결장암 조직에서, 오로라-2 단백질이 과다발현되는 것으로 밝혀졌다[참조: Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771].
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)는 각각 별개의 유전자에 의해 각각 암호화되는 α 및 β 동형태로 이루어진 세린/트레오닌 단백질 키나제이다[참조: Coghlan et al., Chemistry & Biology,7, 793-803 (2000); Kim 및 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev.,10, 508-514 (2000)]. GSK-3은 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 질환, 예를 들어 조울증 질환 및 신경퇴행성 질환, 및 심균 비후증(cardiomyocete hypertrophy)을 포함하는 각종 질환에 관련되어 있다[참조: WO 제99/65897호; WO제00/38675호; 및 Haq et al., J. Cell Biol. (2000)151,117]. 이러한 질환은 GSK-3이 작용하는 특정 세포 신호화 경로의 이상 작동에 의해 유발되거나, 이상 작동을 유도할 수 있다. GSK-3은 포스포릴레이트화하여 다수의 조절 단백질의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 단백질은 글리코겐 합성에 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 신타제, 미세관 관련 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 elF2B 뿐만 아니라, ATP 시트레이트 절단 효소, 악신, 열 충격 인자-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB 및 CEPBα를 포함한다. 이러한 다양한 단백질 표적은 GSK-3을 세포 대사, 증식, 분화 및 발달의 다수 양태에 관련시킨다.
유형 II 당뇨병 치료에 적절한 GSK-3 매개된 경로에서, 인슐린 유도된 신호화는 세포성 글루코스 흡수 및 글리코겐 합성을 유도한다. 이 경로에 따라서, GSK-3은 인슐린 유도된 신호의 음성 조절제이다. 일반적으로, 인슐린의 존재로 인해 GSK-3 매개된 포스포릴화가 억제되고 글리코겐 신타제가 불활성화된다. GSK-3의 억제로 인해 글리코겐 합성 및 글루코스 흡수가 증가된다[참조: Klein et al., PNAS,93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J.,303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans.,21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J.299, 123-128 (1994)]. 그러나, 인슐린 반응이 손상된 당뇨병 환자의 경우, 혈중 인슐린 농도가 비교적 높음에도 불구하고, 글리코겐 합성 및 글루코스 흡수는 증가시킬 수 없다. 이는 결국에는 심혈관 질환, 신부전 및 실명을 일으킬 수 있는, 급성의 장기간 작용을 갖는 비정상적으로 높은 혈중 글루코스 농도를 유도한다. 이러한 환자의 경우, GSK-3의 정상적인 인슐린 유도된 억제가 일어날 수 없다. 또한,유형 II의 당뇨병을 앓고 있는 환자의 경우, GSK-3이 과다발현되는 것으로 기록되어 있다[참조: WO 제00/38675호]. 따라서, GSK-3의 치료학적 억제제는 인슐린에 대한 손상된 반응으로 고생하고 있는 당뇨병 환자를 치료하는데 유용한 것으로 간주된다.
GSK-3 활성은 또한 알츠하이머병에 관련되어 왔다. 이 질환은 익히 공지된 β-아밀로이드 펩티드 및 세포내 신경섬유 농축제의 형성을 특징으로 한다. 신경섬유 농축제는 하이퍼포스포릴화된 Tau 단백질을 함유하며, 당해 단백질에서 Tau는 이상 부위에서 포스포릴화된다. GSK-3은 세포 및 동물 모델 중의 이러한 비정상 위치에서 포스포릴화되는 것으로 나타났다. 또한, GSK-3의 억제는 세포 내에서 Tau의 하이퍼포스포릴화를 방지하는 것으로 나타났다[참조: Lovestone et al., Current Biology4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport8, 3251-55 (1997)]. 따라서, GSK-3 활성은 신경섬유 농축제의 생성 및 알츠하이머병의 진행을 촉진시킬 수 있는 것으로 간주된다.
GSK-3의 또다른 기질은 GSK-3에 의한 포스포릴화 후 퇴화되는 β-카테닌이다. 정신분열증 환자의 경우 β-카테닌 농도가 감소되는 것으로 보고되었고, 감소된 β-카테닌 농도는 또한 신경원 세포 사멸을 증가시키는데 관련되는 기타 질환에 관계되어 왔다[참조: Zhong et al., Nature,395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS,90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp,56, 70-78 (1997)].
GSK-3의 생물학적 중요성의 결과로서, 치료학적으로 효과적인 GSK-3 억제제가 현재 관심의 대상이다. GSK-3을 억제하는 소분자가 최근에 보고되었다[참조: WO 제99/65897호(Chiron) 및 WO 제00/38675호(SmithKline Beecham)].
아릴 치환된 피롤은 문헌에 공지되어 있다. 특히, 트리-아릴 피롤(참조: 미국 특허 제5,837,719호)은 글루카곤 길항제 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 1,5-디아릴피라졸은 p38 억제제로서 기재되어 있다(참조: WO 제9958523호).
ERK2 활성화에 관련되는 각종 상태를 치료하는데 유용한 신규한 치료법을 개발하기 위한 매우 미충족된 의학적 요구가 있다. 이러한 상태 중의 다수에 대해, 현재 이용할 수 있는 치료 옵션은 부적당하다.
따라서, 단백질 키나제 활성화와 관련되는 각종 상태를 치료하는데 유용한, ERK2 억제제를 포함하는 단백질 키나제의 신규하고 효과적인 억제제에 대한 지대한 관심이 있다.
본 발명은 약화학 분야로서, 단백질 키나제 억제제, 특히 ERK의 억제제인 피라졸 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 단백질 키나제 억제제에 의해 경감되는 암 및 기타 질환 치료용으로 유용하다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물이 단백질 키나제 억제제로서, 특히 ERK2의 억제제로서 효과적이다는 것이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 상응한다:
위의 화학식 I에서,
Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 QR2는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
T 및 Q는 각각 독립적으로 결합 그룹으로부터 선택되고;
U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
R2는 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, -N(R4)2및 -NR4(CH2)yN(R4)2로부터 선택되고;
y는 0 내지 6이고;
R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 다르게 기술되지 않는 한, 다음과 같은 정의가 적용된다. "임의로 치환된"이란 절은 "치환되거나 치환되지 않은"이란 절과 "(비)치환된"이란 용어와 교환가능하도록 사용된다. 다르게 기술되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 치환체를 가질 수 있고, 각각의 치환체는 서로 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 C1-C12탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 방향족은 아니지만 하나 이상의 불포화 단위를 함유하고(본원에서 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"로서 언급되기도 함), 나머지 분자에 대한 단일 결합 점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12탄화수소(여기서, 비사이클릭 환 시스템 중의 개별 환은 3 내지 7개의 원을 갖는다)를 의미한다. 예를 들어, 적합한 지방족 그룹에는, 직쇄 또는 측쇄, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
단독으로 사용되거나 거대 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 둘 다를 포함한다. 단독으로 사용되거나 거대 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 둘 다를 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, C1, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 질소 및 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다. 또한, 용어 "질소"는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴 중에서와 같음), NH(피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)일 수 있다.
단독으로 사용되거나 거대 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 각 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 교환가능하도록 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 원이 헤테로 원자이고, 시스템 중의 각 환이 3 내지 7개의 환 원을 함유하는, 5 내지 14개의 환 원을 갖는 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다.
단독으로 사용되거나 거대 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족으로 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 시스템 중의 각 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 교환가능하도록 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬, 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹의 불포화 탄소원자 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-메틸렌-디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 보호된 OH(예: 아실옥시), 페닐(Ph), R0로 치환된 치환된 Ph, -O(Ph), R0로 치환된 O-(Ph), -CH2(Ph), R0로 치환된 -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), R0로 치환된 -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O) R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0C02R0, -C(O)C(O)R0,-C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(0)2R0, -SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -C(=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(R0)2, -(CH2)yNHC(O)R0및 -(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0)로부터선택되고, 여기서 R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, 치환되지 않은 5 내지 6월 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐(Ph), -O(Ph) 및 -CH2(Ph)-CH2(Ph)로부터 선택되고, y는 0 내지 6이고, V는 결합 그룹이다. R0의 지방족 그룹 상의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족 그룹, OH, O-(C1-4지방족), N02, CN, CO2H, C02(C1-4지방족), -0(할로 C1-4지방족) 및 할로 C1-4지방족으로부터 선택된다.
지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 나열된 것들로부터 선택되고, 다음과 같다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHC02(알킬), =NNHS02(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족으로부터 선택된다). R*의 지방족 그룹 상의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족 그룹, OH, O-(C1-4지방족), N02, CN, CO2H, C02(C1-4지방족), -0(할로 C1-4지방족) 및 할로 C1-4지방족으로부터 선택된다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 친환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2및 -NR+SO2R+(여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, 임의로 치환된 페닐(Ph), 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -CH2CH2(Ph) 또는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이다)로부터 선택된다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족 그룹, OH, O-(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), -O(할로 C1-4지방족) 및 할로 C1-4지방족으로부터 선택된다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 의미한다. 임의의 치환체는 지방족 그룹에 대해 상기 기술된 바와 동일하다.
용어 "스페이서 그룹"은 이에 결합된 기타 부분을 분리하여 적응시켜 화합물이 효소의 활성 부위 중의 작용성 그룹과 유리하게 상호작용하도록 하는 그룹을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 스페이서 그룹은 활성 부위 내에서 환 A 및 QR2를 분리하여 적응시켜 이들이 ERK2 효소의 활성 부위 내에 존재하는 작용성 그룹과 유리한 상호작용을 형성할 수 있도록 한다. 스페이서 그룹이 5원 헤테로방향족 환일 경우, 하기 예시되는 바와 같이 환 A 및 QR2는 비인접 위치 "B" 및 "C"에 결합하고, 5원 환은 "D" 점에서는 환 A에, "E" 점에서는 QR2에 결합된다.
바람직하게는, "D"와 "C"의 거리는 3.7Å이고, "D"와 "E"의 거리는 5.OÅ이고, "B"와 "C"의 거리는 2.2Å이고, "B"와 "E"의 거리는 3.5Å이고, 상기한 거리는 각각 ±0.2Å이다.
스페이서 그룹 자체는 또한 활성 부위 내에 추가의 상호작용을 형성하여 화합물의 억제 활성을 추가로 향상시킬 수 있다. 예를 들어, Sp가 피롤일 경우, 피롤-NH는 ERK2 효소의 활성 부위 내에 추가의 수소 결합을 형성할 수 있다.
용어 "결합 그룹"은 화합물의 두 부분을 연결하는 유기 잔기를 의미한다. 결합제는 통상적으로 산소 또는 황과 같은 원자, -NH-, -CH2-, -CO-와 같은 단위, 또는 알킬리덴 쇄와 같은 원자의 쇄로 이루어진다. 결합제의 분자 질량은 통상적으로 약 14 내지 200의 범위내이다. 결합제의 예에는 임의로 치환된 포화되거나 불포화된 C1-6알킬리덴 쇄가 포함되고, 여기서, 쇄의 포화된 탄소 2개 이하는 임의로 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONR7, -CONR7NR7-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7CO2-, -O-, -NR7CONR7-, -OC(O)NR7-, -NR7NR7-, -NR7CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, - SO2NR7- 또는-NR7S02-로 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, 결합 그룹 Q는 Sp와 R2를 결합시킨다. Q는 또한 ERK2 결합 위치 내에서 추가의 상호작용을 형성하여 화합물의 억제 활성을 추가로 향상시킬 수도 있다. Q가 -C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -C02NH-, -CONHNH-, -NHCO-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-와 같은 카보닐 함유 잔기, 또는 -S02-, -SO2NH- 또는 -NHSO2-와 같은 설포닐 함유 잔기일 경우, 카보닐 또는 설포닐 산소는 ERK2 결합 위치에서 리신 54와 수소 결합을 형성한다. Q가 -CH2NH- 또는 -NHNH-와 같은 NH 함유 잔기일 경우, NH-그룹은 ERK2 결합 위치에서 아스파르트산 잔사 167과 수소 결합을 형성한다. Q가 알킬 쇄, -0- 또는 -S-와 같은 소수성 그룹일 경우, Q는 ERK2 결합 위치 내에서 추가의 소수성 상호작용을 형성한다.
R2는 ERK2의 결합 위치 내에서 특히 리신 54 및 아스파르트산 167의 측쇄 탄소와 소수성 상호작용을 형성한다. R2는 또한 아미노산 잔사 33 내지 38으로 이루어진 글리신 풍부 루프와 소수성 상호작용을 형성할 수 있다. R2가 치환될 경우, 치환체는 결합 위치 내에 추가의 상호작용을 형성하여 화합물의 억제 활성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, R2상의 치환체가 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체일 경우, 상기한 치환체는 결합 위치 내에 존재하는 효소 결합된 물 분자와 수소 결합을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 결합 그룹 T는, 존재할 경우, Sp와 R1을 결합시킨다. T는 또한 ERK2 결합 위치 내에 추가의 상호작용을 형성하여 화합물의 억제 활성을 추가로 향상시킬 수 있다. T가 -CO-, -CO2-, -OCO-, -COCO-, -CONH-, -CO2NH-, -CONHNH-, -NHCO- 또는 -NHCO2-와 같은 카보닐 함유 그룹, 또는 -S02-, -S02NH- 또는 -NHS02-와 같은 설포닐 함유 그룹인 경우, 카보닐 또는 설포닐 산소는 ERK2 결합 위치에서 글루타민 105의 NH와 수소 결합을 형성한다. T가 -CH2NH- 또는 -NHNH-와 같은 NH 함유 그룹일 경우, NH 그룹은 글루타민 105의 카보닐과 수소 결합을 형성한다. T가 알킬 쇄, -0- 또는 -S-와 같은 소수성 그룹일 경우, T는 글루타민 105 뿐만 아니라 이소류신 84의 측쇄 탄소와 추가의 소수성 상호작용을 형성한다.
본원에서 기술된 본 발명의 화합물과 ERK2 결합 위치 사이의 결합 상호작용은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 분자 모델링 프로그램에 의해 측정된다. 이러한 분자 모델링 프로그램은 QUANTA[참조: Molecular Simulations, Inc., Burlington, Mass., 1992] 및 SYBYL[참조: Molecular Modeling Software, Tripos Associates, Inc., St. Louis, Mo., 1992]을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, ERK2 효소에 대한 아미노산 넘버링은 수납번호 #P28482에 대한 스위스-프로트 데이터베이스(Swiss-Prot database) 기재에 상응한다. 스위스-프로트 데이터베이스는 스위스 제네바에 소재하는 유럽 생명공학 학회(EBI; EuropeanBioinformatics Institute)에 의해 분배되는 국제 단백질 서열 데이터베이스이다. 데이터 베이스는 인터넷 주소 www. ebi. ac. uk/swissprot에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학적으로 적합하고 안정한 화합물에 제한된다. 따라서, 상기한 화합물 중의 치환체 또는 변수의 배합은 이러한 배합이 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 유도할 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분의 부재 및 기타 화학적으로 반응성 조건하에 1주일 이상 정치시킬 경우 화학적 구조가 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
다르게 기술하지 않는 한, 본원에서 기술된 구조물은 또한 구조물의 모든 입체화학적 형태, 즉 각 비대칭성 중심에 대한 R 및 S 배위를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머성 및 디아스테레오성 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 기술된 구조물은 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 수소가 이중수소 또는 삼중수소에 의해 치환되거나 탄소가13C- 또는14C-풍부한 탄소로 치환된 경우 이외에 존재하는 구조물을 갖는 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 조성물로 제형화될 수 있다. 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물이다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 생물학적 샘플 또는 환자에게서 단백질 키나제, 특히 ERK-2를 억제하기에 효과적인 양의 단백질 키나제 억제제를 포함한다. 또 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물, 및 ERK-2 매개된 증상을 치료하거나 억제하기에 효과적인 양의 단백질 키나제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 이의 약제학적 조성물이 환자에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
용어 "환자"는 사람 및 수의학적 대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양액 또는 이의 추출물, 시험관내 검정용으로 적합한 효소 제제; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물, 및 혈액, 타액, 뇨, 분변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 하나의 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 ERK-2 매개된 질환을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, ERK-2 매개된 질환을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "ERK-2 매개된 증상" 또는 "질환"은 ERK-2가 역할을 하는 것으로 공지된 질환 또는 기타 유해한 증상을 의미한다. 용어 "ERK-2 매개된 증상" 또는 "질환"은 또한 ERK-2 억제제에 의한 치료로 경감되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상에는 암, 발작, 당뇨병, 간종대, 심비대를 포함하는 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재발협착증, 건선, 천식을 포함하는 알러지성 질환, 염증, 신경계 장애 및 호르몬 관련 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 다음과 같은암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 유방암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기로암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피양암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간 암종, 담즙성 계대접종, 신장 암종, 골수 질환, 림프양 질환, 호지킨병, 모발상 세포암, 협면와동 및 인두암(구강), 순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계암 및 백혈병.
본 발명의 방법은 ERK-2 또는 기타 단백질 키나제를 사용함으로써 경감되는 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명의 화합물이 ERK-2 억제제로서 고안되었지만, 본 발명의 특정 화합물이 또한 GSK-3, 오로라-2, Lck, CDK-2 및 AKT-3과 같은 기타 단백질 키나제를 억제한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 또 하나의 양태는 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플 중에서 ERK-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 ERK-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 오로라-2 매개된 질환을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 오로라-2 매개된 질환을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "오로라-2 매개된 증상" 또는 "질환"은 오로라가 역할을 하는 것으로 공지된 특정 질환 또는 기타 유해한 증상을 의미한다. 용어 "오로라-2 매개된 증상" 또는 "질환"은 또한 오로라-2 억제제에 의한 치료에 의해 경감되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상에는 암이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"에는 결장암, 유방암, 위암 및 난소암이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 하나의 양태는 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 치료학적 유효향의 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 GSK-3 매개된 질환을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, GSK-3 매개된 질환을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "GSK-3 매개된 증상" 또는 "질환"은 GSK-3이 역할을 하는 것으로 공지된 특정 질환 또는 기타 유해한 증상 또는 사태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태에는 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS 관련 치매, 근위축성측삭경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심균 비후증, 재관류/허혈 및 탈모증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 글루코겐 합성을 향상시키고/시키거나 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 당뇨병 환자에게 특히 유용하다. 또 하나의 방법은 알츠하이머병의 진행을 억제하거나 완화시키는데 유용한, 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 하나의 방법은 정신분열증 치료용으로 유용한 β-카테닌의 포스포릴화를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
생물학적 샘플에서 ERK-2, 오로라-2, CDK-2, GSK-3, Lck 또는 AKT-3 키나제 활성을 억제하는 것은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 기관 이식, 생물학적 검체 저장 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께, 이의 약물학적 활성을 파괴하지 않고 환자에게 투여될 수 있는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 의미한다.
단백질 키나제, 예를 들어 오로라-2 및 GSK-3을 억제하는데 효과적인 양은 억제제 부재하의 효소의 활성과 비교시 키나제 활성을 측정할 수 있도록 억제하는 양이다. 억제율을 측정하는데는, 예를 들어 하기 기술된 생물학적 시험 실시예와 같은 방법이 사용될 수 있다.
이들 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비내, 구강내, 질내 또는 삽입된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 당해 기술 분야에 익히 공지된 기법에 따라서 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액으로, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 무자극성의 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제를 제조하는데 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 유액 또는 현탁제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 제형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사 분산제를 함유할 수 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈스(Tweens), 스판스(Spans), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 포함하는 경구적으로 허용되는 투여 제형으로 경구 투여될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여용으로, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제가 경구용으로 필요할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 혼합된다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 또한 가해질 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로서 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 카카오유, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하급 장관 질환을 포함하여, 국소 적용으로 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 경우, 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 이들 영역 또는 기관 각각에 대한 적합한 국소 제형이 쉽게 제조된다.
하급 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소적-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용용으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁화되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 또는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는담체 중에 현탁화되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션제 또는 크림제로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 사용하거나 사용하지 않고 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 액제로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과용으로, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고제로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 비 에어로졸에 의해 투여되거나 흡입 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기법에 따라서 제조되고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 액제로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체가 또한 상기 확인된 질환 또는 질병을 치료하거나 억제하기 위해 조성물 내에 사용될 수도 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적 활성 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체는 본 발명의 화합물을 환자에게 투여시(예: 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 경구 투여되도록) 당해 화합물의 생체 이용률을 증가시키거나 모체 종에 비해 모체 화합물의 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산과 같은 기타 산은, 기본적으로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 특정 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 물 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다.
단일 투여 제형을 제조하기 위한 담체 물질과 혼합될 수 있는 단백질 키나제 억제제의 양은 치료할 환자 및 특별한 투여 방식에 따라 가변적이다. 바람직하게는, 당해 조성물은 억제제가 1일 체중 1kg당 0.01 내지 100mg의 투여량으로 이러한 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
특별한 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 배합물, 치료하는 전문의의 판단 및 치료할 특정 질환의 중증도를 포함하는 각종 인자에 따른다는 것도 또한 이해되어야 한다. 억제제의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따른다.
본 발명의 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들어 보철, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트 및 카테터 코팅용으로 조성물 내로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 재발협착증(손상후 혈관 벽의 재협착화)을 극복하는데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴가 형성되고 혈소판이 활성화될 위험이 있다. 이러한 바람직하지 않은 효과는 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 예비코팅시킴으로써 방지하거나 완화시킬 수 있다. 적합한 코팅물 및 코팅된 이식 장치의 일반적 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 코팅물은 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성인 중합체성 물질이다. 코팅물은 임의로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물과 같은 적합한 표면처리도료에 의해 추가로 코팅되어 조성물에 서방성 특성을 부여한다. 본 발명의 키나제 억제제로 코팅된 이식 장치는 본 발명의 또 하나의 양태이다.
치료되거나 억제될 특정 단백질 키나제 매개된 증상에 따라. 통상적으로 상기 상태를 치료하거나 억제하기 위해 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 암 치료시, 기타 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제가 암을 치료하기 위해 본 발명의 단백질 키나제 억제제와 혼합될 수 있다. 이들 제제에는, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이크로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 억제제와 또한 배합될 수 있는 기타 제제의 예에는 주사 또는 흡입 형태로의 인슐린 또는 인슐린 동족체, 글리타존, α 글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 감작제 및 설포닐 우레아와 같은 당뇨병 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 소염제; 사이클로스포린, 택크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린스터라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병약과 같은 신경향성 인자; β-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 캄슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스 제제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병성 제제 및 성장 인자와 같은 혈액 장애 치료제; 및 γ 글로불린과 같은 면역결핍 질환 치료제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기의 부가 제제가 단백질 키나제 억제제 함유 조성물과 별도로 다수 투여 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. 또는, 상기 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 단백질 키나제 억제제와 함께 혼합된 단일 투여 제형의 일부일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다르게 토오토머성 형태로 존재할 수 있다. 다르게 기술되지 않는 한, 토오토머에 대한 기술은 기타를 포함함을 의미한다.
따라서, 본 발명은 환 A가 하기 화학식 II의 피리딘, 화학식 III의 피리미딘 또는 화학식 IV의 트리아진 환인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 II 내지 IV에서,
Sp, TmR1, R2, UnR3, Q 및 T는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 I의 적합한 Sp 그룹의 예에는 하기 화학식 a의 피롤, 화학식 b의 이미다졸, 화학식 c의 피라졸, 화학식 d의 트리아졸, 화학식 e의 옥사졸, 화학식 f의 이속사졸, 화학식 g의 1,3-티아졸, 화학식 h의 1,2-티아졸, 화학식 i의 푸란 및 화학식 j의 티오펜이 포함되고, 화학식 a 내지 j 그룹 각각은 임의로 R6으로 치환된다.
바람직한 화학식 I의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 및 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우, 페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 바람직한 TmR1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3이다. 더욱 바람직한 화학식 I의 TmR1그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 I의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐,-CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 I의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
R2가 R5일 경우, 바람직한 R5그룹은 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일이고, 여기서, 각 그룹은 임의로 치환된다. R2가 (CH2)yR5, (CH2)yCH(R5)2또는 -N(R4)2일 경우, 바람직한 R5그룹은 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, -CH2OH, -(CH2)20H 및 이소프로필로부터 추가로 선택되고, 여기서 각 그룹은 임의로 치환된다. R5상의 바람직한 치환체는 -OH, 피리딜, 피페리디닐 및 임의로 치환된 페닐이다. R2가 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2일 경우, 바람직한 R8그룹은 R7및 OR7, 예를 들어 OH 및 CH2OH이고, 바람직한 R5는 상기한 바와 같다. 바람직한 화학식 I의 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2는 -CH(OH)CH(OH)페닐 및 -CH(Me)CH(OH)페닐이다. 기타 바람직한 -QR2그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-인 경우;
(d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2인 경우;
(e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2인 경우; 및
(f) R5가 C1-6지방족 그룹, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우;
(c) Q가 -CO-, -CONH-, -SO2- 또는 -SO2NH-인 경우;
(d) R2가 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2(여기서, R8은 OH 또는 CH2OH이다)인 경우; 및
(e) R5가 -CH2OH, -(CH2)2OH, 이소프로필, 또는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐 및 벤질로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 I'에서,
Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 Q'R2'는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
Q'는 -CO2-, -C(O)NR7- 및 -SO2NR7-로부터 선택되고;
T는 결합 그룹이고;
U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
R2'는 -(CH2)yCH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2로부터 선택되고;
y는 0 내지 6이고;
R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
화학식 I'의 적합한 Sp 그룹의 예에는 하기 화학식 a의 피롤, 화학식 b의 이미다졸, 화학식 c의 피라졸, 화학식 d의 트리아졸, 화학식 e의 옥사졸, 화학식 f의 이속사졸, 화학식 g의 1,3-티아졸, 화학식 h의 1,2-티아졸, 화학식 i의 푸란 및 화학식 j의 티오펜이 포함되고, 화학식 a 내지 j 그룹 각각은 임의로 R6으로 치환된다.
따라서, 본 발명은 환 A가 하기 화학식 II'의 피리딘, 화학식 III'의 피리미딘 또는 화학식 IV'의 트리아진 환인 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 II' 내지 IV'에서,
Sp, TmR1, Q'R2'및 UnR3은 상기 정의된 바와 동일하다.
바람직한 화학식 I'의 R5그룹은 R 또는 OR7이다. 이러한 그룹의 예에는 OH, CH2OH, 카보사이클릭, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴환, 예를 들어 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실이다. 바람직한 화학식 I'의 R8그룹은 R 및 OR7(여기서, R은 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)이다. 이러한 그룹의 예에는 페닐, 메틸, 에틸, OH 및 CH2OH가 포함된다. R5인 아릴 또는 헤테로아릴 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 할로알킬, OR0및 R0이다.
바람직한 화학식 I'의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우, 페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 바람직한 TmR1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3을 포함한다. 더욱 바람직한 화학식 I'의 TmR1그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 I'의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 I'의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 I'의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
(c) R5가 R 또는 OR7(여기서, R은 카보사이클릭 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 I'의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우; 및
(c) R5가 OH, CH2OH, 카보사이클릭, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환이고, Q'가 -C(O)NH-인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 양태는 화학식 I"의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 I"에서,
Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 C(O)NHCH[(CH2)1-2OH]R5는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
T는 결합 그룹이고;
U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
화학식 I"의 적합한 Sp 그룹의 예에는 하기 화학식 a의 피롤, 화학식 b의 이미다졸, 화학식 c의 피라졸, 화학식 d의 트리아졸, 화학식 e의 옥사졸, 화학식 f의 이속사졸, 화학식 g의 1,3-티아졸, 화학식 h의 1,2-티아졸, 화학식 i의 푸란 및 화학식 j의 티오펜이 포함되고, 화학식 a 내지 j 그룹 각각은 임의로 R6으로 치환된다.
따라서, 본 발명은 환 A가 하기 화학식 II''의 피리딘, 화학식 III''의 피리미딘 또는 화학식 IV''의 트리아진 환인 화학식 I"의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 II'' 내지 IV''에서,
Sp, TmR1, UnR3및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
바람직한 화학식 I"의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우, 페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 바람직한 TmR1그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3이 포함된다. 더욱 바람직한 화학식 I"의 TmR1그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 I"의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 I"의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 I"의 R5그룹은 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 및 카보사이클릭 환, 예를 들어 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실이다.
바람직한 화학식 I"의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
(c) R5가 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 카보사이클릭 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 I"의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우; 및
(c) R5가 사이클로헥실 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환인 경우로이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 양태는 화학식 Io의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 Io에서,
Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 C(O)NHCH(R8)CH(R5)2는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
T는 결합 그룹이고;
U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
y는 0 내지 6이고;
R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
화학식 Io의 적합한 Sp 그룹의 예에는 하기 화학식 a의 피롤, 화학식 b의 이미다졸, 화학식 c의 피라졸, 화학식 d의 트리아졸, 화학식 e의 옥사졸, 화학식 f의 이속사졸, 화학식 g의 1,3-티아졸, 화학식 h의 1,2-티아졸, 화학식 i의 푸란 및 화학식 j의 티오펜이 포함되고, 화학식 a 내지 j 그룹 각각은 임의로 R6으로 치환된다.
따라서, 본 발명은 환 A가 하기 화학식 IIo의 피리딘, 화학식 IIIo의 피리미딘 또는 화학식 IVo의 트리아진 환인 화학식 Io의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 IIo 내지 IVo에서,
Sp, TmR1, R5, UnR3및 R8은 상기 정의된 바와 동일하다.
바람직한 화학식 Io의 R5그룹은 R 또는 OR7이다. 이러한 그룹의 예에는 OH, CH2OH, 카보사이클릭, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환, 예를 들어 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실이 포함된다. 바람직한 화학식 Io의 R8그룹은 R 및 OR7(여기서, R은 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)이다. 이러한 그룹의 예에는 페닐, 메틸, 에틸, OH 및 CH2OH가 포함된다. R5인 아릴 또는 헤테로아릴 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 할로알킬, OR0및 R0이다.
바람직한 화학식 Io의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우, 페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 보다 바람직한 TmR1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3이다. 더욱 바람직한 화학식 Io의 TmR1그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 Io의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 Io의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 Io의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
(c) R5가 R 또는 OR7(여기서, R은 카보사이클릭 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 Io의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우; 및
(c) R5가 OH, CH2OH, 카보사이클릭, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
바람직한 양태는 화학식 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
바람직한 화학식 III-a의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우, 페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 이러한 바람직한 TmR1그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3이 포함된다. 더욱 바람직한 화학식 III-a의 TmR1그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 III-a의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 III-a의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
R2가 R5일 경우, 바람직한 R5그룹은 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일이고, 여기서, 각 그룹은 임의로 치환된다. R2가 (CH2)yR5, (CH2)yCH(R5)2또는 -N(R4)2일 경우, 바람직한 R5그룹은 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, -CH2OH, -(CH2)20H 및 이소프로필이고, 여기서 각 그룹은 임의로 치환된다. R5상의 바람직한 치환체는 -OH, 피리딜, 피페리디닐 및 임의로 치환된 페닐이다. R2가 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2일 경우, 바람직한 R8그룹은 R7및 OR7, 예를 들어 OH및 CH2OH이다. 보다 바람직한 -QR2그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 III-a의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-인 경우;
(d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2인 경우;
(e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2인 경우; 및
(f) R5가 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 III-a의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우;
(c) Q가 -CO-, -CONH-, -SO2- 또는 -SO2NH-인 경우;
(d) R2가 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2(여기서, R8은 OH 또는 CH2OH이다)인 경우; 및
(e) R5가 -CH2OH, -(CH2)2OH, 이소프로필, 또는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐 및 벤질로부터 선택된임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
바람직한 화학식 III-a의 화합물에는 화학식 III-a'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 포함된다.
바람직한 화학식 III-a'의 R5그룹은 임으로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 및 카보사이클릭 환, 예를 들어 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실이다.
바람직한 화학식 III-a'의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우, 페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 바람직한 TmR1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3, CH2NHCH3및 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 III-a'의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 III-a'의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 III-a'의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
(c) R5가 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 카보사이클릭 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 III-a'의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우; 및
(c) R5가 사이클로헥실 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
바람직한 화학식 III-a의 화합물은 화학식 III-ao의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로부터 추가로 선택된다.
바람직한 화학식 III-ao의 R5그룹은 R 또는 OR7이다. 이러한 그룹의 예에는 OH, CH2OH, 또는 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 및 카보사이클릭 환, 예를 들어 페닐, 피리딜 및 사이클로헥실이 포함된다. 바람직한 화학식 III-ao의 R8그룹은 R 및 OR7(여기서, R은 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)이다. 이러한 그룹의 예에는 페닐, 메틸, 에틸, OH 및 CH2OH가 포함된다.
바람직한 화학식 III-ao의 TmR1그룹은 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6 지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. R1이 임의로 치환된 페닐 또는 지방족 그룹일 경우,페닐 또는 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 R7, 할로, 니트로, 알콕시 및 아미노이다. 바람직한 TmR1그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3이 포함된다. 더욱 바람직한 화학식 III-ao의 TmR1그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 III-ao의 R3그룹은 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 이러한 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 벤질, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 이소프로필이 포함된다. R3이 임의로 치환된 페닐일 경우, 페닐 환 상의 바람직한 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, O벤질, O페닐, OCF3, OH, S02NH2및 메틸렌 디옥시이다. R3이 -CH(R8)R일 경우, 이러한 그룹의 예에는 -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH20H)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필 및 -CH(CH20H)CH2사이클로프로필이 포함된다. 바람직한 Un그룹은, 존재할 경우, -CH2-, -O-, -NR7-, -NHCO- 및 -NHCO2-이다. 더욱 바람직한 화학식 III-ao의 UnR3그룹은 하기 표 1에 나열된 것들이다.
바람직한 화학식 III-ao의 화합물은
(a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
(b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
(c) R5가 R 또는 OR7이고, R8이 R7또는 OR7인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 III-ao의 화합물은
(a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹으로부터 선택되는 경우;
(b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우;
(c) R5가 OH, CH2OH, 페닐, 피리딜 또는 사이클로헥실이고, R8이 메틸, 에틸, OH 또는 CH2OH인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 화합물이다.
바람직한 화학식 III-a의 화합물은 하기 표 1에 제시된다. 표 1 중의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 III-a' 또는 화학식 III-ao의 화합물이다.
위의 화학식 III-a의 화합물은, 환 A가 피리미딘 환이고 Sp가 피롤 환인 화합물이다. 환 A가 피리딘, 피리미딘, 또는 상기한 바와 같은 기타 Sp 환을 갖는 트리아진 환인 화학식 I의 화합물은 화학식 III-a와 구조적으로 유사하고, 표 2에 제시된 화학식 II-b 내지 화학식 II-j, 화학식 III-b 내지 화학식 III-j, 화학식 IV-b 내지 화학식 IV-j로 나타낸다.
상기 표 2에서 제시된 화합물은, 화학식 III-a의 피롤 환이 다음 Sp 환 각각으로 대체된 화학식 III-a의 화합물과 구조적으로 유사하다: 이미다졸(b), 피라졸(c), 트리아졸(d), 옥사졸(e), 이속사졸(f), 1,3-티아졸(g), 1,2-티아졸(h), 푸란(i), 및 티오펜(j). 따라서, 상기 표 2에서 제시된 화합물 중의 바람직한 QR, TmR1및 UnR3그룹은 화학식 III-a의 화합물에 대해 상기한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 표 2에서 제시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, ERK2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, ERK2-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 ERK2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 오로라-2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 오로라-2-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, GSK-3-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, GSK-3-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 글리코겐 합성을 증가시키고/시키거나 혈중 글루코스 농도를 저하시킬 필요가 있는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자의 글리코겐 합성을 증가시키고/시키거나 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 당뇨병 환자에게 유용하다. 또 다른 방법은 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성을 억제시키는 방법에 관한 것이며, 이는 알츠하이머병의 진행을 중지시키거나 지연시키는데 유용하다. 또 다른 방법은 β-카테닌의 포스포릴화를 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 정신분열증의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태는, 환자에게 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자의 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법은, 생물학적 샘플을, ERK-2, 오로라-2 또는 GSK-3을 억제하기에 유효한 양으로 상기 표 2에 제시된 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플 중에서 ERK-2, 오로라-2 또는 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
ERK-2, 오로라-2 또는 GSK-3의 억제방법에 관한 상술한 각각의 방법, 또는 이로써 완화된 질환의 치료방법은 상술한 바와 같이 상기 표 2에 제시된 바람직한 화합물로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 반응식 I 내지 XII 및 하기 제시된 합성 실시예에 설명된 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 통상 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
위의 반응식 I에서,
시약 및 반응 조건은 다음과 같다:
(a) TmR1CH2COCl, AlC13, CH2C12, 2시간, 실온;
(b) DMF, 24시간, 실온;
(c) (Me2N)2-CHOt-Bu, THF, 24시간, 실온;
(d) 구아니딘, EtOH, 12시간, 환류;
(e) 티오우레아, EtOH, K2C03, 12시간, 환류;
(f) m-CPBA, EtOH; 및
(g) UnR3-NH2, DMSO, 130 C.
상기 반응식 I은 R2가 임의로 치환된 페닐 그룹 또는 지방족 그룹인 본 발명의 화학식 III-a의 피롤-3-일 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 단계(a)에서, 임의로 치환된 산 클로라이드는 화합물(1), 디클로로메탄 및 삼염화알루미늄과 합하여 화합물(2)를 형성한다. 벤조일 산 클로라이드가 사용되는 경우, 페닐 환 상의 각종 치환체가 당해 반응에 사용될 수 있다. 또한, 지방종 산 클로라이가 사용되는 경우도 많다. 적합한 R2그룹의 예는 상기 표 1에 제시된 것을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
아미드(4)는, 화합물(2)를 DMF 중의 아민(3)으로 처리함으로써 형성한다. 아민(3)이 1급 아민인 경우, 당해 반응은 주변 온도에서 진행한다. 아민(3)이 2급 아민인 경우, 당해 반응을 50℃에서 가열하여 반응을 종결짓고, 아미드(4)를 수득한다.
단계(c)에서 엔아민(5)은, 아미드(4)를 주변온도에서 (Me2N)2-CHOt-Bu로 처리하여 형성한다. 또 다른 방법으로, 단계(c)에서 엔아민(5)를 형성하기 위한 반응은 디메틸포름아미드-디메틸아세탈(DMF-DMA)을 사용하여 수행한다. DMF-DMA를 사용하는 반응은 엔아민(5)를 수득하기 위해 전형적으로 승온을 필요로 하는 반면, (Me2N)2-OtBu를 사용하는 반응은 주변 온도에서 수행하여 고순도의 엔아민(5)을 수득한다는 이점을 갖는다.
단계(d)에서 피리미딘 화합물(6)의 형성은 엔아민(5)를 승온에서 구아니딘으로 처리하여 수행한다. 또 다른 방법으로는, 치환된 구아니딘을 사용하여 아미노 치환체(8)를 생성시킬 수 있다.
또 다른 방법으로서, 단계(e)에서, 중간체(5)는 S-메틸 티오우레아로 폐환되어 2-티오메틸피리미딘(7)을 형성할 수 있으며, 후속적으로 이는 m-CPBA로 산화되어 설폰을 형성할 수 있다.
표 1에 예시된 바와 같은, 당해 방법으로 합성된 화학식 III-a의 화합물은 제조용 HPLC(역상, 수중 MeCN 10 →90%, 15분)로 분리시킨다. 이들 화합물을 생성시키는 데 사용되는 조건의 상세한 내용은 실시예에 기재되어 있다.
위의 반응식 II에서,
단계(a)에서 사용되는 시약은 K2CO3및 DMA이고, 반응 온도는 100 C이다.
상기 반응식 II에, 중간체(5) 및 N-치환된 구아니딘(9)로부터 화합물(8)을 제조하기 위한 일반적 방법을 나타내었다. 중간체(5)는 상기 반응식 I의 단계(a), (b) 및 (c)에 따라 제조될 수 있다. 화합물(5)를 디메틸아세트아미드 중에서 N-치환된 구아니딘(9) 및 탄산칼륨으로 처리하여 화합물(8)을 형성시킨다. 당해 반응은 화학식 III-a의 화합물을 형성시키기 위한 각종 N-치환된 구아니딘에 사용될 수있다. 이들 화합물을 제조하는 데 사용되는 조건의 상세한 내용은 실시예에 제시되어 있다.
위의 반응식 III에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) 순수 A1C13, 실온;
(b) DMF, 24시간 실온;
(c) 폴리인산, 1시간, 25-140℃;
(d) POC13, DMF, 환류; 및
(e) NH2-UnR3, iPrOH, 환류.
상기 반응식 III은 본 발명의 화학식 II-a의 피롤-3-일 화합물을 제조하는 데 사용될수 있는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 중간체(5)의 생성물(8)로의 전환은 문헌[참고: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(c), (d) 및 (e)에따라 수행될 수 있다.
위의 반응식 IV에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) MeOH, 피리미딘, C12;
(b) 구아니딘;
(c) 브롬, 아세트산;
(d) NaCN, DMF;
(e) 화합물(6), 폴리인산, 1시간, 25-140℃ ;
(f) POC13, DMF, 환류;
(g) NH2-UnR3, iPrOH, 환류;
(h) Se02; 및
(i) MeNH.
상기 반응식 IV는 본 발명의 화학식 II-b의 이미다졸-4-일 화합물을 제조하기에 유용할 수 있는 일반적 합성 경로를 나타낸다. 중간체(5)의 생성물(8)로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(e), (f) 및 (g)를 통해 수행될 수 있다.
위의 반응식 V에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) MeOH, 피리딘, C12;
(b) 화합물(3);
(c) 브롬, 아세트산;
(d) NaCN, DMF;
(e) 화합물(6), 폴리인산, 1시간, 25-140℃ ;
(f) POC13, DMF, 환류;
(g) NH2-UnR3, iPrOH, 환류.
상기 반응식 V는 본 발명의 화학식 II-b'의 이미다졸-2-일 화합물을 제조하기에 유용할 수 있는 일반적 합성 경로를 나타낸다. 중간체(5)의 생성물(8)로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(e), (f) 및 (g)를 통해 수행될 수 있다.
위의 반응식 VI에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) 및 (b) 화합물(3) ;
(c) 화합물(5), 폴리인산, 1시간, 25-140℃ ;
(d) POC13, DMF, 환류;
(e) NH2UnR3, iPrOH, 환류; 및
(f) 세륨 함유 질산암모늄.
상기 반응식 VI은 본 발명의 화학식 II-c의 피라졸-3-일 화합물을 제조하기에 유용할 수 있는 일반적 합성 경로를 나타낸다. 중간체(4)의 생성물(7)로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(c), (d) 및 (e)를 통해 수행될 수 있다.
위의 반응식 VII에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 트리에틸아민, THF;
(b) N-부틸리튬, THF,-78℃ ;
(c) 화합물(6), 폴리인산, 1시간, 25-140℃ ;
(d) POC13, DMF, 환류; 및
(e) NH2-UnR3, iPrOH, 환류.
상기 반응식 VII은 본 발명의 화학식 II-e'의 옥사졸-2-일 화합물을 제조하기에 유용할 수 있는 일반적 합성 경로를 나타낸다. 중간체(5)의 생성물(8)로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(c), (d) 및 (e)를 통해 수행될 수 있다.
위의 반응식 VIII에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) N-부틸리튬, TMEDA, -78℃;
(b) t-부틸리튬, THF,-78℃;
(c) 화합물(6), 폴리인산, 1시간, 25-140℃;
(d) POC13, DMF, 환류; 및
(e) NH2-R, iPrOH, 환류.
상기 반응식 VIII은 본 발명의 화학식 II-g'의 티아졸-2-일 화합물을 제조하기에 유용할 수 있는 일반적 합성 경로를 나타낸다. 중간체(5)의 생성물(8)로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(c), (d) 및 (e)를 통해 수행될 수 있다.
위의 반응식 IX에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) N-부틸리튬, Bu3SnCl;
(b) t-부틸리튬, THF,-78℃ ;
(c) MeOCO2Me ;
(d) 화합물(4), Pd(0) ;
(e) 화합물(6), 폴리인산, 1시간, 25-140℃;
(f) POC13, DMF, 환류; 및
(g) NH2-UnR3, iPrOH, 환류.
상기 반응식 IX는 본 발명의 화학식 II-g의 티아졸-4-일 화합물을 제조하기에 유용할 수 있는 일반적 합성 경로를 나타낸다. 중간체(5)의 생성물(8)로의 전환은 문헌[참조: JACS, 1957, pp 79]에 기재된 방법에 따라 단계(e), (f) 및 (g)를 통해 수행될 수 있다.
위의 반응식 X에서,
사용되는 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) CH30CH2CH2COC1, A1C13, CH2C12,2.5시간, 실온;
(b) DMF, 24시간, 실온;
(c) (Me2N)2-CHOt-Bu, THF, 24시간, 실온;
(d) N-치환된 구아니딘, EtOH, 12시간, 환류; 및
(e) BBr3, CH2C12.
상기 반응식 X은 TmR1이 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸인 화학식 III-a의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 단계(a)에서, 3-메톡시프로피오닐 클로라이드를 화합물(1), 디클로로메탄 및 삼염화알루미늄과 합하여 화합물(2)를 형성한다.
아미드(4)의 형성은 화합물(2)를 DMF 중의 아민(3)으로 처리하여 수행한다. 아민(3)이 1급 아민인 경우, 반응은 주변 온도에서 진행된다. 아민(3)이 2급 아민인 경우, 반응은 50℃에서 가열되어 반응을 종결지으며, 아미드(4)를 제공한다. 단계(c)에서의 엔아민(5)의 형성은 아미드(4)를 주변 온도에서 (Me2N)2-CHOt-Bu로 처리하여 수행한다.
단계(d)에서 피리미딘 화합물(6)의 형성은 엔아민(5)을 승온에서 구아니딘(d)으로 처리하여 수행한다. 또 다른 방법으로, 치환된 구아니딘을 사용하면 아미노 치환체가 생성된다.
TmR1이 하이드록시메틸인 화합물을 형성시키기 위해, 중간체(6)을 디클로로메탄 중에서 BBr3으로 처리하여 화합물(7)을 형성시킨다. 당해 분야의 숙련가라면, 화합물(7)의 하이드록시메틸 그룹이 추가로 유도체화되어 화학식 III-a의 각종 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 화합물을 생성하는 데 사용되는 조건의 상세한 내용은 실시예에 나타내었다.
위의 반응식 XI에서,
사용된 시약 및 조건은 다음과 같다:
(a) R2NH2, MeCN, 0 내지 25℃, 12시간;
(b) AlCl3, CH2C12, 25℃ ; 및
(c) MeOH:H20 (2:1), 37℃.
상기 반응식 XI는 화학식 IV-a의 트리아진 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 나타낸다. 단계(a)는 상기 반응식 I의 단계(b)에서 기술된 방식으로 수행한다. 단계(b)는 상기 반응식 I의 단계(a)에서 기술된 방식으로 수행한다. 단계(c)에서 트리아진 환의 형성은 문헌에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다[참조: Hirsch, J.; Petrakova, E.; Feather, M. S.; J Carbohydr Chem [JCACDM] 1995,14 (8), 1179-1186]. 또 다른 방법으로, 단계(c)는 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수도 있다[참조: Siddiqui, A. U.; Satyanarayana, Y.; Rao, U. M.; Siddiqui, A. H.; J Chem Res, Synop [JRPSDC] 1995 (2), 43].
위의 화학식 XII에서,
단계 (a)에서 사용된 시약은 K2CO3및 DMA이고, 반응 조건은 100℃, 24시간이다.
설명하기 위해 화합물(III-a-226)의 제조방법을 사용하여, 상기 반응식 XII는 Un이 NR7인 화학식 III-a의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 단계(a)에서 화합물(III-a-226)의 형성은 엔아민(5)을 승온에서 구아니딘(6)으로 처리함으로써 수행한다. 또 다른 방법으로는, 치환된 구아니딘을 사용하여 하이드라지노 치환체를 생성시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, ERK2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, ERK2-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 ERK2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 오로라-2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 오로라-2-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, GSK-3-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, GSK-3-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 글리코겐 합성을 증가시키고/시키거나 혈중 글루코스 농도를 저하시킬 필요가 있는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자의 글리코겐 합성을 증가시키고/시키거나 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 당뇨병 환자에게 유용하다. 또 다른 방법은 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성을 억제시키는 방법에 관한 것이며, 이는 알츠하이머병의 진행을 중지시키거나 지연시키는데 유용하다. 또 다른 방법은 β-카테닌의 포스포릴화를 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 정신분열증의 치료에 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태는, 환자에게 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자의 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, CDK-2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, CDK-2-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "CDK-2 매개된 증상" 또는 "질환"은 CDK-2가 일익을 담당하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 증상를 의미한다. 용어 "CDK- 매개된 증상" 또는 "질환"은 또한 CDK-2 억제제에 의한 치료로 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상은 암, 알츠하이머병, 재발협착증, 혈관형성증, 사구체신염, 거대세포바이러스, HIV, 헤르페스, 건선, 아테롬성동맥경화증, 탈모증 및 자가면역질환(예: 류마티스성 관절염)을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다[참조: Fischer, P. M. and Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7,1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9,1849 (2000); Fry, D. W. and Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2,40-59 (2000)].
본 발명의 또 다른 양태는, Lck-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, Lck-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "Lck-매개된 증상" 또는 "질환"은 Lck가 일익을 담당하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 증상를 의미한다. 용어"Lck- 매개된 증상" 또는 "질환"은 또한 Lck 억제제에 의한 치료로 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상은 이식편 거부, 알러지 질환, 류마티스성 관절염 및 백혈병과 같은 자가면역질환을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. Lck와 각종 질환의 관계는 문헌에 기재되어 있다[참조: Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
본 발명의 또 다른 양태는, AKT-3-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함하여, AKT-3-매개된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "AKT3-매개된 증상" 또는 "질환"은 AKT-3이 일익을 담당하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 증상를 의미한다. 용어 "AKT3- 매개된 증상" 또는 "질환"은 또한 AKT3 억제제에 의한 치료로 완화되는 질환 또는 증상을 의미한다. 이러한 증상은 증식성 질환, 암 및 신경변성 질환을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. AKT3와 각종 질환의 관계는 문헌에 기재되어 있다[참조: Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 (2000)] and [Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].
또 다른 방법은, 생물학적 샘플을, ERK-2, 오로라-2, CDK-2, Lck, AKT3 또는 GSK-3을 억제하기에 유효한 양으로 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플 중에서 ERK-2, 오로라-2, CDK-2, Lck, AKT3 또는 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
ERK-2, 오로라-2, CDK-2, Lck, AKT3 또는 GSK-3의 억제방법에 관한 상술한 각각의 방법, 또는 이로써 완화된 질환의 치료방법은 상술한 바와 같이 화학식 I', I", Io, III-a, III-a' 또는 III-ao의 바람직한 화합물로 수행하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상술한 방법 중의 각각은 화학식 I', I", Io, III-a' 또는 III-ao의 바람직한 화합물로 수행하며, 가장 바람직하게는 화학식 I", Io, III-a' 또는 III-ao의 화합물로 수행된다.
본원에 기술된 본 발명을 보다 완전하게 이해하기 위하여, 다음 실시예를 제시하였다. 이들 실시예는 단지 설명을 위해 제시되었을 뿐이며 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않음을 이해해야 한다.
합성 실시예
"A"로서 나타낸 HPLC 방법을 사용하는 화합물의 경우, 물:MeCN, 0.1% TFA의 구배(95:5 →0:100)를 1mL/분 및 214nm에서 22분에 걸쳐 수행한다. "B"로서 나타낸 HPLC 방법을 사용하는 화합물의 경우, 물:MeCN, 0.1% TFA의 구배(90:10 →0:100)를 1mL/분 및 214nm에서 8분에 걸쳐 수행한다. 방법 A 및 B는 각각 YMC ODS-AQ 55 120A 컬럼(크기: 3.0 ×150mm)을 사용한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "Rt"는, 지정된 HPLC 방법을 사용하는 화합물과 관련한 체류 시간(분)을 나타낸다.
실시예 1
2,2,2-트리클로로-1-(4-페닐 아세틸-1H-피롤-2-일)-에타논(1):
무수 플라스크에서, 페닐아세틸 클로라이드(1당량)를 최소량의 디클로로메탄(DCM)에서 2-트리클로로아세틸 피롤(1당량)과 합하여, 반응물을 용해시킨다. 주위 온도에서, 생성된 용액에 삼염화알루미늄(1당량)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 적용한다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트: 50% 에틸 아세테이트로 구배 용리하여, 화합물(1)을 60% 수율로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ4.0(s,2H), 7.1-7.35(m,7H), 9.7(br s, NH).
방법 B를 사용하는 HPLC는 Rt가 4.9분이다.
LC/MS(M+1) 330.2, (M-1) 328.1.
실시예 2
2,2,2-트리클로로-1-(4-(3-클로로페닐) 아세틸-1H-피롤-2-일)-에타논(2):
무수 플라스크에서, 3-클로로페닐아세틸 클로라이드(1당량)를 최소량의 디클로로메탄(DCM)에서 2-트리클로로아세틸 피롤(1당량)과 합한다. 주위 온도에서, 생성된 용액에 삼염화알루미늄(1당량)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 적용한다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트: 50% 에틸 아세테이트로 구배 용리하여, 화합물(2)을 수득한다. 방법 A를 사용하는 HPLC는 Rt가 15분이다.
실시예 3
1-[5-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-1H-피롤-3-일)-프로판-1-온(3):
무수 플라스크에서, 3-프로피오닐 클로라이드(1당량)를 최소량의 디클로로메탄(DCM)에서 2-트리클로로아세틸 피롤(1당량)과 합한다. 주위 온도에서, 생성된 용액에 삼염화알루미늄(1당량)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 적용한다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트: 50% 에틸 아세테이트로 구배 용리하여, 화합물(3)을 수득한다.
실시예 4
4-페닐아세틸-1H-피롤-2-카복실산 벤질아미드(4):
주위 온도에서, DMF 중의 화합물(1)(1당량) 용액에 벤질아민(1.2당량)을 가한다. 24시간 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물(4)을 정제없이 사용한다. 방법 B를 사용하는 HPLC는 Rt가 3.8분이다.
FIA/MS(M+1) 319.3, (M-1)317.2.
실시예 5
2-(3-클로로페닐)-1-[5-(모르폴린)-4-카보닐)-1H-피롤-3-일]-에타논(5):
주위 온도에서, DMF 중의 화합물(2)(1당량) 용액에 모르폴린(1.2당량)을 가한다. 24시간 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물(5)을 정제없이 사용한다.
FIA/MS(M+1) 333.3, (M-1) 331.2.
1H NMR은 예상 구조와 일치하였다.
실시예 6
4-프로피오닐-1H-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로벤질아미드(6):
주위 온도에서, DMF 중의 화합물(3)(1당량) 용액에 3,4-디플루오로벤질 아민(1.2당량)을 가한다. 24시간 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물(6)을 정제없이 사용한다.
실시예 7
4-(3-디메틸아미노-2-페닐-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 벤질아미드(7):
주위 온도에서, THF 중의 화합물(4) 용액(1당량)에 (Me2N)2CHOt-Bu(3당량)를 가한다. 24시간 후, 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물(7)을 정제없이 사용한다.
1H NMR(CDCl3) δ4.4(S,2H), 4.8(s,NH), 6.8-7.4(m, 13H).
실시예 8
2-(3-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-1-[5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피롤-3-일]-프로페논(8):
주위 온도에서, THF 중의 화합물(5) 용액(1당량)에 (Me2N)2CHOt-Bu(3당량)를 가한다. 24시간 후, 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물(8)을 정제없이 사용한다. 방법 B를 사용하는 HPLC는 Rt가 11.2분이다.
실시예 9
4-(2-아미노-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드(III-a-74):
단계 1: 주위 온도에서, THF 중의 화합물(6) 용액(1당량)에 (Me2N)2CHOt-Bu(3당량)를 가한다. 24시간 후, 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물을 정제없이 사용한다.
단계 2: 실온에서, 에탄올 중의 단계 1(1당량)에서 상기 형성된 화합물 용액에 구아니딘(3당량)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류시 가열한다. 12시간 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 예비 HPLC(역상; 물 중의 10 →90% MeCN; 15분)로 정제하여, 목적하는 화합물(III-a-74)을 수득한다. 방법 B를 사용하는 HPLC는 Rt가 7.9분이다.1H NMR은 예상 구조와 일치하였다.
FIA/MS Obs. M+1/M-1.
실시예 10
{4-[2-아미노-5-(3-클로로페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2일}-모르폴린-4-일-메타논(III-a-72):
주위 온도에서, 에탄올 중의 화합물(8) 용액(1당량)에 구아니딘(3당량)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류시 가열한다. 12시간 후, 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물을 예비 HPLC(역상; 물 중의 10 →90% MeCN; 15분)로 정제하여, 목적하는 화합물(III-a-72)을 수득한다. 방법 B를 사용하는 HPLC는 Rt가 7.9분이다.1H NMR은 예상 구조와 일치하였다.
FIA/MS Obs. (M+1) 384.4amu.
실시예 11
N-(2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-구아니딘ㆍHCl:
(S)-페닐글리신올(0.38g, 2.7mmol) 및 비스-Boc 구아니딘-(N)-트리플레이트(0.9g, 2.3mmol)를 메틸렌 클로라이드(무수, 5mL)에서 합한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 반응의 완결은 HPLC로 확인한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2M 아황산나트륨 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 비스-Boc 구아니딘 중간체를 4N HCl/디옥산(5mL)으로 처리하고, 탈보호가 완결(48시간)될 때까지 실온에서 교반시켜, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 12
4-[2-(2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-155):
4-(3-디메틸아미노-2-메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐-에틸)-아미드(100mg, 0.29mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 중의 N-(S)-페닐글리시놀 구아니딘ㆍHCl(126mg) 및 탄산칼륨(121mg)과 합한다. 생성된 현탁액을 가열하고, 100℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 예비 HPLC[길슨(Gilson)사: 컬럼 = CombiHT SB-C189, 5μM, 21.2 x 100mm, 0.1% TFA/MeCN/H2O의 용리액으로 구배 용리함]에 이어, 예비 TLC(실리카, CH2Cl2중의 5% MeOH)에 의해 정제하여, 담황색 고체(8.0mg)로서 화합물(III-a-155)을 수득한다. HPLC(방법 B), Rt= 4.76분; MS(FIA) 458.2(M+1), 456.1(M-1);1H NMR은 예상 구조와 일치하였다.
실시예 13
4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-카복시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-162):
4-(3-디메틸아미노-2-메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐-에틸)-아미드(100mg, 0.29mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 중의 사이클로프로필 구아니딘ㆍHCl(80mg) 및 탄산칼륨(121mg)과 합한다. 생성된 현탁액을 가열하고, 100℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 예비 TLC(실리카, 1:1의 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여, 황색 고체(7.8mg)로서 화합물(III-a-162)을 수득한다.
HPLC(방법 B), Rt= 4.29분; LC/MS(m/z) 378.2(M+1), 376.2(M-1);1H NMR은 예상 구조와 일치하였다.
실시예 14
3-메톡시-1-[5-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-1H-피롤-3-일]-프로판-1-온:
메틸렌 클로라이드(5mL) 중의 2-트리클로로아세틸 피롤(1.0당량, 4.67g, 22mmol) 용액에 3-메톡시프로피오닐 클로라이드(1.0당량, 22mmol)을 가한 다음, 삼염화알루미늄(1.0당량, 2.93g, 22mmol)을 소량 첨가한다. 2.5시간 후, 조 혼합물을 실리카 겔(DCM 중의 2% MeOH)상에서 크로마토그래피하여 프리델-크래프트 생성물 3.0g을 수득한다.1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 15
4-(3-메톡시-프로피오닐)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드:
0℃로 냉각시킨 아세토니트릴(50mL) 중의 3-메톡시-1-[5-(2,2,2-트리클로로-아세틸)-1H-피롤-3-일]-프로판-1-온(3.0g, 10mmol) 용액에 (S)-(+)-페닐 글리시놀(1.2당량, 1.65g, 12mmol) 및 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(DCM 중의 5% MeOH)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물 5.3g을 수득한다.
HPLC(방법 B), Rt= 4.2분; LC/MS(m/z) 317.03(M+1), 315.00(M-111);1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 16
4-(3-디메틸아미노-2-메톡시메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드:
4-(3-메톡시-프로피오닐)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드를 실온 내지 50℃에서 3일 동안 THF 중의 과량의 브레드렉(Bredereck) 시약으로 처리한다. 용매를 감압하에 제거하고, 농축물을 다음 단계에 직접 사용한다.
HPLC(방법 B), Rt= 5.0분, "광폭 피크".
실시예 17
4-(5-메톡시메틸-2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-164):
4-(3-디메틸아미노-2-메톡시메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(0.27mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 중의 페닐 구아니딘(73mg)과 합하고, 생성된 현탁액을 90℃에서 35시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC(길슨사: 컬럼 =CombiHT SB-C189, 5μM, 21.2mm x 100mm, 0.1% TFA/MeCN/H2O의 용리액으로 구배 용리함)로 정제하여 황색 고체(3.2mg)로서 화합물(III-a-164)을 제공한다.
LC/MS(m/z) 444.16(M+1), 442.19(M-1); HPLC(방법 B), Rt= 5.16분;1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 18
4-(5-하이드록시메틸-2-페닐아미노-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-165):
-78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(2mL) 중의 화합물(III-a-164) 용액(15mg, 0.03mmol)에 BBr3(135㎕, 0.13mmol)를 첨가한다. 15분 후, 반응을 실온으로 승온시킨다. 45분 후, 탄산나트륨 포화액으로 반응을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키기 전에 추가의 30분 동안 교반시킨다. 유기 층을 합하고, 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 혼합물을 예비 TLC(실리카, CH2Cl2중의 7% MeOH)로 정제하여 베이지색 고체(1.6mg)로서 화합물(III-a-165)을 수득한다.
HPLC(방법 B), Rt= 4.54분; LC/MS(m/z) 430.15(M+1), 428.03(M-1);1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 19
4-(2-아미노-5-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐-에틸)-아미드(III-a-161):
실시예 16에서 상기 형성된 엔아민(0.27mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(4mL) 중의 구아니딘ㆍHCl(51mg) 및 K2CO3(100mg)과 합한다. 이질적 혼합물을 가열하고, 90℃에서 35시간 동안 교반시킨다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시킨다. 예비 HPLC(길슨사: 컬럼 = CombiHT SB-C189, 5μM, 21.2mm x 100mm, 0.1% TFA/MeCN/H2O의 용리액으로 구배 용리함)로 정제하여 황색 고체(2.0mg)로서 III-a-161을 제공한다.
LC/MS(m/z) 368.12(M+1), 366.15(M-1); Rt(HPLC) = 3.77분;1H NMR은 구조와일치한다.
실시예 20
4-(2-머캅토-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드:
4-(3-디메틸아미노-2-메톡시메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복시산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(17.6mmol, 6.0g)을 에탄올(50mL) 중의 티오우레아(39mmol, 3.0g) 및 탄산칼륨(53mmol, 7.3g)과 합하고, 생성된 현탁액을 90℃에서 24시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 흑색 고체를 물로 희석시킨 다음, 고체를 여과하여 제거한다. 고체를 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 수용액을 HCl(2N)을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산화시킨다. 형성된 고체를 여과하여 제거한 다음, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고체(3.0g, 수율: 48%)로서 표제 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 B), Rt= 3.7분;1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 21
4-(5-메틸-2-프로필설파닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드:
실온에서 수성 암모니아(15%) 중의 4-(2-머캅토-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(7.7mmol, 2.74g)에 n-프로필요오다이드(11.6mmol, 1.1mL)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거한 다음, 다음 단계에 직접 사용한다.1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 22
4-[5-메틸-2-(프로판-1-설포닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드:
실시예 21에서 제조한 티오프로필 화합물(7.7mmol, 3.05g)을 에탄올 120mL에용해시킨다. 실온에서 유지한 상기 용액에 m-CPBA(70%w/w%, 23.1mmol, 4.0g)를 첨가한다. 용액을 실온에서 추가의 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 수산화나트륨(1N) 용액으로 4회 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고체(1.7g, 2단계에 대해 수율: 51%)로서 표제 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 B), Rt= 5.4분.1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 23
4-(2-에틸아미노-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드:
DMSO(1mL) 중의 4-[5-메틸-2-(프로판-1-설포닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드 용액(47μmol, 20mg)에 에틸아민(0.5mmol, 150㎕)을 첨가한다. 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득한다.
LC/MS(m/z) 366.2(M+1); HPLC(방법 B), Rt= 4.2분;1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 24
4-[2-(N',N'-디메틸-하이드라지노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-226):
DMA(2mL) 중의 4-(3-디메틸아미노-2-메톡시메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드 용액(0.15mmol, 50mg)에 디메틸-N,N-아미노구아니딘ㆍ2HCl(0.17mmol, 30mg) 및 탄산칼륨(0.36mmol, 50mg)과 합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반시킨다. 용매를 고진공 "GeneVac"하에 제거하고, 잔류물을 예비 HPLC(길슨사: 컬럼 = CombiHT SB-C189, 5μM, 21.2mm x 100mm, 0.1% TFA/MeCN/H2O의 용리액으로 구배 용리함)에 이어, "이중 용리액"을 사용하여 예비 TLC(실리카, CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 담황색 고체(1.3mg)로서 화합물(III-a-226)을 제공한다.
HPLC(방법 B), Rt= 4.03분; LC/MS(m/z) 381.1(M+1), 379.1(M-1);1H NMR은 구조와 일치한다.
실시예 25
에탄올구아니딘:
에탄올아민 하이드로클로라이드(200mg, 2mmol)를 디클로로메탄(10mL) 중의 N,N'-디-boc-N"-트리플릴구아니딘(800mg, 2mmol)과 TEA(0.28mL, 2mmol)와의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 아황산나트륨(2M) 및 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, NaSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 잔류물을 20% CH2Cl2/헥산으로 용리하면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체(0.56g, 92%)를 수득한다.
1H NMR(CDCl3): δ4.18(q, 2H), 1.60(d, 18H), 1.37(t, 3H).
상기 비스-Boc 구아니딘에 4M HCl/디옥산(5mL)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(0.26g)을 수득한다.
1H NMR(MeOD): δ3.92(q, 2H), 1.27(t, 3H), MS(M+1) 104.
실시예 26
4-(2-에탄올아민-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-195):
DMF(1mL) 중의 4-(3-디메틸아미노-2-메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시메틸-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(0.1mmol)와 K2CO3(55mg, 0.4mmol)와의 혼합물에 에탄올구아니딘 염화수소(0.2mmol)를 첨가한다. 생성된 현탁액을 90℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 조 잔류물을 예비 HPLC(길슨사: 컬럼 = CombiHT SB-C189, 5μM, 21.2mm x 100mm, 0.1% TFA/MeCN/H2O의 용리액으로 구배 용리함)로 정제하여 황색 오일(21mg)로서 화합물(III-a-195)을 제공한다.
HPLC(방법 B), Rt= 4.08분; MS(M+1) 382.1.
실시예 27
에틸 카바메이트 구아니딘:
에틸카바제이트(208mg, 2mmol)을 디클로로메탄(10mL) 중의 N',N'-디-boc N"-트리플릴구아니딘 용액(800mg, 2mmol)에 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반시키고, EtOAc로 희석시킨 다음, 아황산나트륨(2M) 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 잔류물을 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(0.55g)를 수득한다. 이러한 bis-boc 구아니딘에 4M HCl/디옥산(5mL)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(MeOD) δ3.4.18(d, 2H), 3.26(s, 1H), 1.28(t, 3H).
MS(M+1) 134.
실시예 28
4-(2-에틸 카바메이트-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(III-a-218):
DMF(1mL) 중의 4-(3-디메틸아미노-2-메틸-아크릴로일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시메틸-1-(S)-페닐-에틸)-아미드(0.1mmol)와 K2CO3(55mg, 0.4mmol)와의 혼합물에 에틸 카바메이트 구아니딘 염화수소(0.2mmol)를 첨가한다. 생성된 현탁액을 90℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 조 잔류물을 예비 HPLC(길슨사: 컬럼 = CombiHT SB-C189, 5μM, 21.2mm x 100mm, 0.1% TFA/MeCN/H2O의 용리액으로 구배 용리함)로 정제하여 황색 오일(10mg)로서 화합물(III-a-218)을 제공한다.
HPLC(방법 B), Rt= 4.03분; MS(M+1) 425.1.
1H NMR(MeOD) 8.08(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.24-7.5(m, 5H); 5.15(t, 1H), 4.2(m, 2H), 3.85(m, 2H); 2.5(s, 3H).
실시예 29
상기 실시예 1 내지 28에 기재되어 있으며 반응식 I 내지 XII에 설명되어 있는 화합물과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 화학식 III-a의 기타 화합물을 제조하여 왔다. 이들 화합물에 대한 특징적인 데이타는 하기 표 3에 요약되어 있으며, LC/MS, HPLC 및1H NMR 데이타를 포함한다.
적용할 수 있는 경우, 하기 표 3에는1H NMR 데이타가 수득되고 구조와 일치하는 것으로 밝혀지면 "Y"로 나타낸다. 화합물 번호는 표 1에 기재되어 있는 화합물 번호와 일치한다.
생물학적 시험
단백질 키나제 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주내에서 분석할 수 있다. 시험관내 분석에는 활성화된 단백질 키나제의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석법이 포함된다. 또다른 시험관내 분석법에서 단백질 키나제에 결합하기 위한 억제제의 능력을 측정한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사선 표지시키고, 억제제/단백질 키나제 착화합물을 분리시킨 다음, 결합된 방사선 표지의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 또한, 억제제 결합은, 신규한 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합되어 있는 단백질 키나제와 함께 항온처리하는 경쟁 시험을 함으로써 측정할 수 있다. 이러한분석을 수행하는데 사용한 조건의 세부사항은 실시예 30 내지 37에 기재되어 있다.
실시예 30
ERK 억제 분석법
화합물은 분광학적으로 결합된 효소 분석법[참조: Fox et al(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 ERK2의 억제에 대해 분석하였다. 이러한 분석시, 활성화된 ERK2(10nM)의 고정 농도는 MgCl210mM, 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 200μM, 피루베이트 키나제 150μg/mL, 락테이트 디하이드로게나제 50μg/mL 및 에르크타이드 펩타이드 200μM을 함유하는 pH 7.5의 HEPES 완충액 0.1M에서 30℃에서 10분 동안 DMSO(2.5%) 중의 각종 농도의 화합물로 항온처리한다. 반응은 ATP 65μM을 첨가함으로써 개시되었다. 340nM에서 흡수 감소율을 모니터링하였다. IC50은 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타로부터 평가하였다.
표 4는 ERK2 억제 분석시, 선택한 본 발명의 화합물의 활성의 결과를 나타낸다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호와 일치한다. "A"로서 나타낸 활성 화합물은 억제률이 33% 이하이고, "B"로서 나타낸 활성 화합물은 억제률이 24 내지 66%이고, "C"로서 나타낸 활성 화합물은 억제률이 67 내지 100%이다. "D"로서 나타낸 활성 화합물은 Ki가 0.10μM 미만이고, "E"로서 나타낸 활성 화합물은 Ki가 0.1 내지 1.0μM이며, "F"로서 나타낸 활성 화합물은 Ki가 1.0μM을 초과한다.
실시예 31
ERK2 억제: 세포 증식 분석법
화합물은 세포 증식 분석법에 의해 ERK2의 억제에 대해 분석할 수 있다. 이러한 분석시, 완전한 매질은 10%의 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신 용액을 RPMI 1640 매질[제이알에이치 바이오싸이언스(JRH Biosciences)]에 첨가함으로써 제조한다. 결장 암세포(HT-29 세포주)는 10,000세포/웰/150㎕의 분배밀도에서 각각 96웰 플레이트의 84웰의 각각에 첨가한다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 항온처리함으로써 플레이트에 첨가한다. 시험 화합물의 용액을 20μM, 6.7μM, 2.2μM, 0.74μM, 0.25μM 및 0.08μM 농도를 수득하기 위해 연속적인 희석에 의해 완전한 매질에서 제조된다. 시험 화합물 용액(50㎕)을 72개 세포 함유 웰 각각에 첨가한다. 12개의 잔류 세포 함유 웰에, 단지 완전한 매질(200㎕)을 첨가하여 최대 증식을 측정하기 위한 대조 그룹을 형성한다. 잔류하는 12개의 빈 웰에 완전한 매질을 첨가하여 비히클 대조 그룹을 형성하여 배경을 측정한다. 플레이트를 37℃에서 3일 동안 항온처리한다.3H-티미딘[1mCi/mL, 매사추세츠주 보스톤에 소재하는뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)]의 원액을 PRMI 매질에서 20μCi/mL로 희석시킨 다음, 당해 용액 20㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 8시간 동안 추가로 항온처리한 다음, 액체 섬광계수기를 사용하여3H-티미딘 섭취율에 대해 획득하고 분석한다.
화합물 III-a-116, III-a-139 및 III-A-136은 각각 IC50이 0.1μM 미만임을 나타낸다.
실시예 32
ERK1 억제 분석법
화합물은 분광광도 결합된 효소 시스템[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 ERK1의 억제에 대핸 분석하였다. 이러한 분석시, 활성화된 ERK1(20nM)의 고정된 농도는 30℃에서 10분 동안 MgCl210mM, 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 200μM, 피루베이트 키나제 30μg/mL, 락테이트 디하이드로게나제 10μg/mL 및 에르크타이드 펩타이드 150μM을 함유하는 pH 7.6의 HEPES 완충액 0.1M에서 DMSO(2.0%) 속에서 각종 농도의 화합물로 항온처리한다. 반응은 ATP 140μM(20㎕)을 첨가함으로써 개시되었다. 340nM에서 흡수 감소율을 모니터링하였다. Ki는 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타로부터 평가하였다.
활성이 0.1μM 미만인 ERK1를 억제하기 위해 밝혀진 화합물의 예로는 III-a-202, III-a-204 및 III-A-205를 포함한다.
실시예 33
GSK-3 억제 분석법
화합물은 표준 결합된 효소 시스템[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 GSK-3β(AA 1-420) 활성을 억제하기 위해 이들의 능력을 스크리닝하였다. 반응은 HEPES(pH: 7.5) 100mM, MgCl210mM, NaCl 25mM, NADH 300μM, DTT 1mM 및 DMSO 1.5%를 함유하는 용액에서 수행하였다. 분석시 최종 기재는 ATP[미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼스(Sigma Chemicals)] 20μM 및 펩타이트[HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, 캘리포니아주 서니베일 소재의 어메리칸 펩타이드(American Peptide)] 300μM이다. 반응은 30℃ 및 GSK-3β20nM에서 수행되었다. 결합된 효소 시스템 성분의 최종 농도는 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 300μM, 피루베이트 키나제 30μg/mL 및 락테이트 디하이드로게나제 10μg/mL이다.
분석용 완충 원액은 ATP 및 중요한 시험 화합물을 제외하고는, 상기한 시약 모두를 함유하여 제조되었다. 분석용 완충 원액(175㎕)을 30℃에서 10분 동안 0.002 내지 30μM의 최종 농도 범위에서 5㎕의 중요한 시험 화합물을 사용하여 96웰 플레이트에서 항온처리한다. 통상적으로, 12점 적정은 딸 플레이트에서 시험 화합물 DMSO를 갖는 인련의 희석액(화합물 원액 10mM로부터)을 제조함으로써 수행한다. 반응은 20㎕의 ATP(최종 농도: 20μM)를 첨가함으로써 개시한다. 반응 속도는 분자 장치 스펙트라맥스 플레이트 판독기(Molecular Devices Spectramax plate reader)[캘리포니아주 소재의 선베일사]를 사용하여 30℃에서 10분에 걸쳐 수득한다. Ki값은 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타로부터 측정한다.
표 5는 GSK3 억제 분석시, 선택한 본 발명의 화합물의 활성 결과를 나타낸다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호와 일치한다. "A"로서 나타낸 활성 화합물은 Ki값이 0.1μM 미만이고, "B"로서 나타낸 활성 화합물은 Ki값이 0.1 내지 1.0μM 미만이며, "C"로서 나타낸 활성 화합물은 Ki값이 1.0μM을 초과한다.
실시예 34
AURORA-2 억제 분석법
화합물은 표준 결합된 효소 시스템[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 Aurora-2를 억제하기 위해 이들의 능력에 대해 다음 방식으로 스크리닝하였다.
HEPES(pH: 7.5) 0.1M, MgCl210mM, DTT 1mM, NaCl 25mM, 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 300mM, 피루베이트 키나제 30mg/mL, 락테이트 디하이드로게나제 10mg/mL, ATP 40mM 및 펩타이드(LRRASLG, 캘리포니아주 선베일에 소재하는 어메리칸 펩타이드) 800μM을 함유하는 분석용 원료 완충액에 최종 농도 30μM로 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 반응은 Aurora-2 원액 10㎕를 첨가함으로써 개시되어, 분석시 최종 농도가 70nM이다. 반응 속도는 바이오래드 울트라마크 플레이트 판독기[BioRad Ultramark plate reader; 캘리포니아주 소재의 헤르쿨레스(Hercules)]를 사용하여 340nm에서 30℃에서 5분의 판독 시간에 걸쳐 흡수율을 모니터링함으로써 수득하였다. Ki값은 억제제 농도의 함수로서 속도 데이터로부터 측정하였다. Aurora-2를 억제하기 위해 밝혀진 화합물의 예로는 화합물 III-a-116, III-a-117, III-a-136, III-a-138, III-a-139, III-a-140 및 III-a-141이 포함된다.
실시예 35
CDK-2 억제 분석법
화합물은 표준 결합된 효소 시스템[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 CDK-2를 억제하기 위해 이들의 능력에 대해 다음 방식으로 스크리닝하였다.
HEPES(pH: 7.5) 0.1M, MgCl210mM, DTT 1mM, NaCl 25mM, 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 300mM, 피루베이트 키나제 30mg/mL, 락테이트 디하이드로게나제 10mg/mL, ATP 100mM 및 펩타이드(MAHHHRSPRKRAKKK, 캘리포니아주 선베일에 소재하는 어메리칸 펩타이드) 100μM을 함유하는 분석용 원료 완충액에 최종 농도 30μM로 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리하였다.
반응은 CDK-2/사이클린 A 원액 10㎕를 첨가함으로써 개시되어, 분석시 최종 농도가 25nM이다. 반응 속도는 바이오래드 울트라마크 플레이트 판독기(캘리포니아주 소재의 헤르쿨레스)를 사용하여 340nm에서 30℃에서 5분의 판독 시간에 걸쳐 흡수율을 모니터링함으로써 수득하였다. Ki값은 억제제 농도의 함수로서 속도 데이터로부터 측정하였다.
다음 화합물은 CDK-2에 대해 Ki값이 0.1μM 이상임을 나타낸다: III-a-116, III-a-142, III-a-149 및 III-a-152.
다음 화합물은 CDK-2에 대해 Ki값이 0.1 내지 1μM임을 나타낸다: III-a-146, III-a-148, III-a-150, III-a-155 및 III-a-162 및 III-a-174.
다음 화합물은 CDK-2에 대해 Ki값이 1.0 내지 20.0μM임을 나타낸다: III-a-117, III-a-156 및 III-a-159.
실시예 36
LCK 억제 분석법
화합물은 방사성 활성을 기본으로 하는 분석법 또는 분광광도 분석법을 사용하여 사람 Lck 키나제의 억제제로서 평가하였다.
Lck 억제 분석법(A): 방사성 활성을 기본으로 하는 분석법
화합물은 바큘로 바이러스 세포(baculo viral cell)로부터 발현되고 정제된 총 길이의 소의 흉선 Lck 키나제[참조: Upstate Biotechnology, cat. no. 14-106]의 억제제로서 분석되었다. Lck 키나제 활성은 ATP로부터 Glu:Tyr(시그마사, cat 번호 P-0275)이 4:1인 조성물의 랜덤 폴리 Glu-Tyr 중합체 기재의 티로신내로 혼입시킴으로써 모니터링하였다. 다음은 분석 성분의 최종 농도이다: HEPES 0.025M, pH 7.6, MgCl210mM, DTT 2mM, BSA 0.25mg/mL, ATP(반응당33P-ATP 1 내지 2μCi) 10μM, 폴리 Glu-Tyr 5mg/mL 및 재조합 사람 Src 키나제 1 또는 2단위. 통상적인 분석시, ATP를 제외한 모든 반응 성분을 예비 혼합하고, 분석용 플레이트 웰내로 분취한다. DMSO에 용해되어 있는 억제제를 웰에 첨가하면 최종 DMSO 농도는 2.5%가 된다. 분석용 플레이트를 30℃에서 10분 동안 항온처리한 다음,33P-ATP와 반응을 개시한다. 20분간 반응시킨 후, 반응은 Na3PO420mM을 함유하는 10%의 트리클로로아세트산(TCA) 150㎕로 급냉시킨다. 이어서, 급냉 샘플을 필터 플레이트 진공매니폴드상에 설치된 96웰 필터 플레이트[와트만(Whatmann), UNI-필터 GF/F 유리 섬유 필터, cat 번호 7700-3310]로 옮긴다. 필터 플레이트를 Na3PO420mM을 함유하는 TCA 10%로 4회 세척한 다음, 메탄올로 4회 세척한다. 이어서, 섬광 유체 200㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 밀봉시킨 다음, 필터와 관련한 방사성 활성의 양을 탑카운트(TopCount) 섬광 계수기에서 측량하였다. 혼입된 방사성 활성은 억제제 농도의 함수로서 프롤팅시킨다. 데이타는 화합물에 대한 Ki를 획득하기 위해 경쟁적인 억제 동역학 모델에 적합하다.
Lck 억제 분석법(B): 분광광도 분석법
폴리 Glu-Tyr 기재에서 사람 재조합 Lck 키나제 촉매화된 인산화에 의한 ATP로부터 생성된 ADP는 결합된 효소 분석법[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 정량화되었다. 이러한 분석시, NADH 분자 하나를 키나제 반응에서 생성된 ADP 분자 모두에 NAD로 산화시킨다. NADH의 소멸은 340nm에서 편리하게 수행될 수 있다.
다음은 분석 성분의 최종 농도이다: HEPES 0.025M, pH 7.6, MgCl210mM, DTT 2mM, 폴리 Glu-Tyr 5mg/mL 및 재조합 사람 Lck 키나제 50nM. 결합된 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 200μM, 피루베이트 키나제 30mg/mL 및 락테이트 디하이드로게나제 10mg/mL.
통상적인 분석시, ATP를 제외한 모든 반응 성분을 예비 혼합하고, 분석용 플레이트 웰내로 분취한다. DMSO에 용해되어 있는 억제제를 웰에 첨가하면 최종 DMSO 농도는 2.5%가 된다. 분석용 플레이트를 30℃에서 10분 동안 항온처리한 다음, ATP 150μM로 반응을 개시한다. 340nm에서 시간 및 반응 속도에 따른 흡수율 변화를 분자 장치 플레이트 판독기로 모니터링한다. 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타는 당해 화합물에 대한 Ki값을 획득하기 위해 경쟁적인 억제 동역학 모델에 적합하다.
다음 화합물은 Lck에 대해 Ki값이 1μM을 초과함을 나타낸다: III-a-170, III-a-171, III-a-172, III-a-173, III-a-181 및 III-a-203.
다음 화합물은 Lck에 대해 Ki값이 1.0 내지 20.0μM임을 나타낸다: III-a-204, III-a-205, III-a-206 및 III-a-207.
실시예 37
AKT3 억제 분석법
화합물은 표준 결합된 효소 분석법[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여 AKT3을 억제하기 위해 이들의 능력에 대해 다음 방식으로 스크리닝하였다. 분석법은 HEPES(pH: 7.5) 100mM, MgCl210mM, NaCl 25mM, DTT 1mM 및 DMSO 1.5%의 혼합물로 수행되었다. 분석시 최종 기재 농도는 ATP 170μM(시그마 케미칼스) 및 펩타이드(RPRAATF, 캘리포니아주 선베일에 소재하는 어메리칸 펩타이드) 200μM이다. 30℃ 및 AKT3 45nM에서 분석한다. 결합된 효소 시스템 성분의최종 농도는 포스포엔올피루베이트 2.5mM, NADH 300μM, 피루베이트 키나제 30μg/mL 및 락테이트 디하이드로게나제 10μg/mL이다.
분석용 원료 완충액은 AKT3, DTT 및 중요한 시험 화합물을 제외하고는, 상기한 시약 모두를 함유하여 제조한다. 원료 56㎕를 384웰 플레이트에 놓은 다음, 시험 화합물(최종 화합물 농도: 30μM)을 함유하는 2mM의 DMSO 1㎕를 첨가한다. 플레이트를 30℃에서 약 10분 동안 예비항온처리하고, 반응은 효소 10㎕(최종 화합물 농도: 45μM) 및 DTT 1mM을 첨가함으로써 개시된다. 반응 속도는 바이오래드 울트라마크 플레이트 판독기[캘리포니아주 소재의 헤르쿨레스]를 30℃에서 5분의 판독 시간에 걸쳐 사용하여 수득한다. 억제율이 50%를 초과하는 화합물 대 시험 화합물 없이 분석 혼합물 및 DMSO를 함유하는 표준 웰을 적정하여 IC50값을 측정한다.
AKT3을 억제하는, 선택한 본 발명의 화합물은 III-a-238을 포함한다.
본 발명의 다수의 양태를 나타낼지라도, 우리의 기본적인 구조는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타 양태를 제공하는 것을 변경할 수 없음이 명백한다. 따라서, 본 발명의 범주가 실시예로 나타낸 특정 양태에 의해서보다는 청구의 범위에 첨부됨으로서 한정됨을 인지하게 될 것이다.
첨부 A: 표 1의 화학식 III-a의 화합물 번호의 명칭
1: 4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 디메틸아미드;
2: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논;
3: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논;
4: 4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
5: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
6: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
7: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
8: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
9 : [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
10: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
11: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
12:[4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
13 : [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](4-페닐-피페라진-1-일)-메타논;
14: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-메타논;
15: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
16: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
17 : 4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]1H-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)아미드;
18: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-모르폴린-4-일-메타논;
19: 4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
20: 4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)아미드;
21: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-일}-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
22: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-페닐피페라진-1-일)-메타논;
23: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-일}-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H 피리딘-l-일]-메타논;
24: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-일}-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
25: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
26: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
27: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-일}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
28: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-일}-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
29: 4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
30: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-[4-(4-메톡시-페닐) -피페라진 -1-일]-메타논;
31: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(2-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-메타논;
32: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
33: 4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
34: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H 피리딘-l-일]-메타논;
35: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
36: 4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
37: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-페닐-피페라진 -1-일)-메타논;
38: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일)-메타논;
39: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
40: 4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
41:{4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-메틸-[l,4]디아제판-1-일)-메타논;
42: 4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸 아미드;
43: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[2-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-일] 메타논;
44: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논;
45: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
46: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
47: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
48: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-일]-메타논;
49: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-l-일]-메타논;
50: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-l-일]-메타논;
51: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-메틸-[1,4] 디아제판-1-일)-메타논;
52: 1-(4-{4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐) 피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
53: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
54: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
55: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](4-메틸-[1,4] 디아제판-1-일)-메타논;
56: 1-(4-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
57: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-(4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일)-메타논;
58: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
59: 4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
60: [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-[2-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-일]-메타논 ;
61: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[2-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-l-일]-메타논;
62: 4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
63: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
64: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
65: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
66: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
67: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일] 1H-피롤-2-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
68: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
69: 1-{4-[4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
70: {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
71: [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일] 피롤리딘-1-일-메타논;
72: {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
73: 4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 벤질아미드;
74: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
75: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
76: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 4-플루오로-벤질아미드;
77: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-벤질아미드;
78: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 4-메톡시-벤질아미드;
79: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
80: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미드;
81: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미드;
82: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2 카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
83: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
84: 4-(2,5-디아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
85: 4-(2-아미노-5-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
86: 4-(5-아세틸아미노-2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
87: 4-[2-아미노-5-(3-메틸-우레이도)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
88: 4-(2-아미노-5-하이드록시-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
89: 4-(2-아미노-5-메틸아미노메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
90: 4-(2-아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
91: 4-[2-사이클로헥실아미노-5-(3-메틸-우레이도)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
92: 4-[2-아세틸아미노-5-(3-메틸-우레이도)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
93: 4-(5-하이드록시-2-메탄설포닐아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
94: 4-(2-아미노-5-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로 벤질아미드;
95: 4-(2-아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드;
96: 4-(2-사이클로헥실아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드;
97: 4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-4-일메틸) 아미드;
98: 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 3-트리플루오로메틸 벤질아미드;
99: 4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
100: 4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)-아미드;
101: 4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-디메틸아미노-2 피리딘-3-일-에틸)-아미드;
102: 4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 4-메탄설포닐 벤질아미드;
103: 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘 4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸)-아미드;
104: 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘 4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
105: 4-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
106: 4-(2-아미노-5-프로필-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
107: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
108: 4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸) 아미드;
109: 4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
110: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
111: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 프로필아미드;
112: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드;
113: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드;
114: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
115: 4-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 2-트리플루오로메틸-벤질아미드;
116: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
117: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
118: 4-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (4-메틸-사이클로헥실)-아미드;
119: 4-(5-에틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 이소프로필아미드;
120: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-아미노-에틸)-아미드;
121: 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
122: 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
123: 1-4-[4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
124: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드;
125: 4-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-(6-메톡시-lH-인돌-3-일)-에틸]-아미드;
126: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-페녹시에틸)-아미드;
127: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (1-메틸-3-페닐 프로필)-아미드;
128: 4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미드;
129: 4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH 피롤-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-3-메틸부틸)-아미드;
130: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH 피롤-2-카복실산 [1-하이드록시메틸-2-(lH-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드;
131: 4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 (테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미드;
132: 4-[2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로 벤질아미드;
133: 4-[5-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-퀴나졸린-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 벤질아미드;
134: 4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
135: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
136: 4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
137: 4-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
138: 4-[2-(3-하이드록시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
139: 4-[2-(벤조 [1,3] 디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
140: 4-[5-메틸-2-(4-설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
141: 4-[2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
142: 4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
143: 4-(5-사이클로헥실-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
144: 4-(5-사이클로프로필-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
145: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
146: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH 피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
147: 4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
148: 4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
149: 4-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
150: 4-(2-벤질아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
151: 4-[2-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
152: 4-[2-(4-벤질옥시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
153: 4-(2-이소프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
154: 4-[5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노) 피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
155: 4-[2-(2-하이드록시-l-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
156: 4-[2-(2-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
157: 4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
158: 4-(2-이소부틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
159: 4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
160: 4-(5-메톡시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
161: 4-(2-아미노-5-메톡시메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
162: 4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
163: 4-(5-메틸-2-프로필아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
164: 4-(5-메톡시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
165: 4-(5-하이드록시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
166: 4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸 피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
167: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
168: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
169: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐에틸)-아미드;
170: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-하이드록시메틸-2-페닐에틸)-아미드;
171: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-하이드록시메틸-2-페닐에틸)-아미드;
172: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
173: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
174: 4-[2-(l-하이드록시메틸-사이클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
175 : 4-[2-(2-하이드록시에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
176: 4-[2-(2-하이드록시-l-메틸에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
177: 4-[2-(2-하이드록시프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
178: 4-[2-(2-하이드록시프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
179: 4-[2-(2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
121: 4-[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-메틸 피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
121: 4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
180: 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
181: 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸 아미드;
183: 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
184 : {[4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
186: 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
187: 4-(2-에틸아미노-5-메톡시메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
188: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
189: 4-(2-에틸아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
190: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
191: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
192: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
193: 4-[2-(2-사이클로프로필-1-하이드록시메틸에틸아미노)-5 메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
194: 4-[2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘 4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
195: 4-(2-에톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
196: 4-[2-(l-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
197: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-옥소-1-페닐-프로필)-아미드;
198: 4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
199: 4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
200: 4-[2-(2-클로로-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
201: 4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸 피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
200: 4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
202: 4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
203: 4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(2-메톡시페닐)-에틸]-아미드;
204: 4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
205: 4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
206: 4-(2-메톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
207: 4-(2-이소프로폭시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
208: 4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
209: 4-[2-(2-클로로-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-m-톨릴-에틸)-아미드;
210: 4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
211: 4-[2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘 4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-m-톨릴-에틸)-아미드;
212: 4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-m-톨릴-에틸)-아미드;
213: 4-(2-아세틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
214: 4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
215: 4-[5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
216: 4-{5-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
217: 4-{5-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
218: N'-4-[5-(2-하이드록시-1-페닐에틸카바모일)-lH-피롤-3-일]-5-메틸피리미딘-2-일}하이드라진카복실산 에틸 에스테르;
219: 4-{5-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
220: 4-(2-사이클로프로필메톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
221: 4-[2-(이속사졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
222: 4-[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-메틸 피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
223: 4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
224: 4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
225: 4-[2-(2-하이드록시-에톡시아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
226: 4-[2-(N', N'-디메틸-하이드라지노)-5-메틸피리미딘 4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드;
227: 4-[5-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
228: 4-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
229: 4-[5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
230: 4-{2-[l-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
231: 4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
232: 4-[2-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
233: 4-[2-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-5 메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
234: 4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
235: 4-[2-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-5 메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
236: 4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
237: 4-[5-메틸-2-(2-메틸-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1 페닐에틸)-아미드; 및
238: 4-(2-시아노아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드.

Claims (70)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 ERK-2 활성의 억제를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여, ERK-2 활성을 억제하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 QR2는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
    Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    T 및 Q는 각각 독립적으로 결합 그룹으로부터 선택되고;
    U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
    R2는 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, -N(R4)2및 -NR4(CH2)yN(R4)2로부터 선택되고;
    y는 0 내지 6이고;
    R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7,NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
    w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Sp가 다음 화학식의 환 중의 하나 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-인 경우;
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2인 경우;
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2인 경우; 및
    (f) R5가 C1-6지방족 그룹, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-이고,
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2이고,
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2이고,
    (f) R5가 C1-6지방족 그룹, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되는 경우;
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우;
    (c) Q가 -CO-, -CONH-, -SO2- 또는 -SO2NH-인 경우;
    (d) R2가 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2(여기서, R8은 OH 또는 CH2OH이다)인 경우; 및
    (e) R5가 -CH2OH, -(CH2)2OH, 이소프로필, 또는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐 및 벤질로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되고,
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되고,
    (c) Q가 -CO-, -CONH-, -SO2- 또는 -SO2NH-이고,
    (d) R2가 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2(여기서, R8은 OH 또는 CH2OH이다)이고,
    (e) R5가 -CH2OH, -(CH2)2OH, 이소프로필, 또는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐 및 벤질로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 화합물이 화학식 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 방법.
    화학식 III-a
  8. 제7항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-인 경우;
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2인 경우;
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2인 경우; 및
    (f) R5가 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-이고,
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2이고,
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2이고,
    (f) R5가 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 방법.
  10. 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체와 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플 중에서 ERK-2 활성을 억제하는 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 QR2는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
    Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    T 및 Q는 각각 독립적으로 결합 그룹으로부터 선택되고;
    U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
    R2는 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2, -N(R4)2및 -NR4(CH2)yN(R4)2로부터 선택되고;
    y는 0 내지 6이고;
    R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
    w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, Sp가 다음 화학식의 환 중의 하나 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로부터 선택된 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-인 경우;
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2인 경우;
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2인 경우; 및
    (f) R5가 C1-6지방족 그룹, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-이고,
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2이고,
    (d) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2이고,
    (e) R5가 C1-6지방족 그룹, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되는 경우;
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우;
    (c) Q가 -CO-, -CONH-, -SO2- 또는 -SO2NH-인 경우;
    (d) R2가 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2(여기서, R8은 OH 또는 CH2OH이다)인 경우; 및
    (e) R5가 -CH2OH, -(CH2)2OH, 이소프로필, 또는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐 및 벤질로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되고,
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되고,
    (c) Q가 -CO-, -CONH-, -SO2- 또는 -SO2NH-이고,
    (d) R2가 -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2(여기서, R8은 OH 또는 CH2OH이다)이고,
    (e) R5가 -CH2OH, -(CH2)2OH, 이소프로필, 또는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸릴, 푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로푸란-2-일, 사이클로헥실, 페닐 및 벤질로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 화합물이 화학식 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체인 방법.
    화학식 III-a
  17. 제16항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-인 경우;
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2인 경우;
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2인 경우; 및
    (f) R5가 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) Q가 -CO-, -CO2-, -CONH-, -SO2-, -SO2NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- 또는 -CONHNH-이고,
    (d) R2가 -NR4(CH2)yN(R4)2, -(CH2)yR5, -(CH2)yCH(R5)2또는 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2이고,
    (e) R4가 R, R7또는 -(CH2)yCH(R5)2이고,
    (f) R5가 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 방법.
  19. 4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 디메틸아미드;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논 ;
    4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]모르폴린-4-일-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]1H-피롤-2-일}-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일][4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논 ;
    4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]모르폴린-4-일-메타논;
    4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[1,4'] 비피페리디닐-1'-일-메타논;
    4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](2-하이드록시메틸피페리딘-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
    4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH 피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)메타논;
    4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-메틸-[1,4] 디아제판-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
    4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-메틸-[l,4]디아제판-1-일)-메타논;
    4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[2-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-페닐-피페라진-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일][4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-(4-메틸-[1,4] 디아제판-1-일)메타논;
    1-(4-{4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(4-메틸-[1,4] 디아제판-1-일)-메타논;
    1-(4-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카보닐}-피페라진-1-일)-에타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-(4-메틸-[1,4] 디아제판-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드;
    [4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-일]-[2-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-일]-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[2-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-일]-메타논;
    4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일](4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
    1-{4-[4-(2-아미노-5-m-톨릴-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    {4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]1H-피롤-2-일}-[4-(2-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-메타논;
    [4-(2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-일]피롤리딘-1-일-메타논;
    {4-[2-아미노-5-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-일}-모르폴린-4-일-메타논;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 4-메톡시-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2,5-디아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(5-아세틸아미노-2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-[2-아미노-5-(3-메틸-우레이도)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-하이드록시-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸아미노메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-[2-사이클로헥실아미노-5-(3-메틸-우레이도)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로벤질아미드;
    4-[2-아세틸아미노-5-(3-메틸-우레이도)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로벤질아미드;
    4-(5-하이드록시-2-메탄설포닐아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    4-(2-아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드;
    4-(2-사이클로헥실아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로-벤질아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드;
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 3-트리플루오로메틸벤질아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 4-메탄설포닐-벤질아미드;
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (벤조 [1,3] 디옥솔-5-일메틸)-아미드;
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노-5-프로필-피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 프로필아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
    4-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 2-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (4-메틸-사이클로헥실)-아미드;
    4-(5-에틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 이소프로필아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-아미노-에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    1-{4-[4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-(6-메톡시-lH-인돌-3-일)-에틸]-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-페녹시에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (1-메틸-3-페닐-프로필)-아미드;
    4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (lH-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [l-하이드록시메틸-2-(lH-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미드;
    4-[2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
    4-[5-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-퀴나졸린-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 벤질아미드;
    4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(3-하이드록시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(벤조 [1,3] 디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(4-설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-사이클로헥실-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(5-사이클로프로필-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-벤질아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(4-벤질옥시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산(2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-이소프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-이소부틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메톡시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(2-아미노-5-메톡시메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(5-메틸-2-프로필아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-사이클로프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시 1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-하이드록시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    {[4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
    4-[2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메톡시메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-1H 피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [l-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-[2-(2-사이클로프로필-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-옥소-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(2-클로로-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(2-메톡시페닐)-에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(2-메톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-이소프로폭시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2-클로로-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(2-아세틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-{5-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-{5-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    N'-{4-[5-(2-하이드록시-l-페닐에틸카바모일)-lH-피롤-3-일]-5-메틸피리미딘-2-일}-하이드라진카복실산 에틸 에스테르;
    4-{5-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-사이클로프로필메톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산(2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(이속사졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(2-시아노아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [l-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-에톡시아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(N', N'-디메틸-하이드라지노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-{2-[l-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [l-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드; 및
    4-[5-메틸-2-(2-메틸-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 ERK-2 활성을 억제하는 방법.
  20. 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 I'
    위의 화학식 I'에서,
    Sp는 5원 헤테로방향족 환을 포함하는 스페이서 그룹(여기서, 환 A 및 Q'R2'는 비인접 위치에서 Sp에 결합된다)이고, Sp는 2개 이하의 R6치환체를 갖고, 단 Sp 중의 2개의 치환가능한 탄소 환 원자는 동시에 R6으로 치환되지 않고;
    Z1및 Z2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    T는 결합 그룹이고;
    Q'는 -CO2-, -C(O)NR7- 및 -SO2NR7-로부터 선택되고;
    U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
    R2'는 -(CH2)yCH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2로부터 선택되고;
    y는 0 내지 6이고;
    R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
    w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, Sp가 다음 화학식의 환 중의 하나 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인경우; 및
    (c) R5가 R 또는 OR7(여기서, R은 카보사이클릭 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) R5가 R 또는 OR7(여기서, R은 카보사이클릭 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)인 화합물.
  24. 제22항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되는 경우;
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되는 경우; 및
    (c) R5가 OH, CH2OH, 카보사이클릭, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환이고, Q'가 -C(O)NH-인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐, 벤질 또는 이속사졸릴 그룹으로부터 선택되고,
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되고,
    (c) R5가 OH, CH2OH, 카보사이클릭, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환이고, Q'가 -C(O)NH-인 화합물.
  26. 제21항에 있어서, 화학식 I"의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 I"
  27. 제26항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인경우; 및
    (c) R5가 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 카보사이클릭 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) R5가 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 카보사이클릭 환인 화합물.
  29. 제21항에 있어서, 화학식 Io의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 Io
  30. 제29항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
    (c) R5가 R 또는 OR7(여기서, R은 카보사이클릭 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, 아미노, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) R5가 R 또는 OR7(여기서, R은 카보사이클릭 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다)인 화합물.
  32. 화학식 III-a'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 III-a'
    위의 화학식 III-a'에서,
    T는 결합 그룹이고;
    U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
    R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
    w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
  33. 제32항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
    (c) R5가 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 카보사이클릭 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) R5가 임의로 치환된 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 카보사이클릭 환인 화합물.
  35. 제33항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹으로부터 선택되는 경우;
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터선택되는 경우; 및
    (c) R5가 사이클로헥실 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 이소프로필, -CH(CH2OH)페닐, -CH(CH2OH)에틸, -CH(CH2OH)2, -CH(CH2OH)이소프로필, -CH(CH2OH)CH2사이클로프로필, 및 임의로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹으로부터 선택되고,
    (b) TmR1이 임의로 치환된 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2OCH3, CH2OH, OH, NH2, NHCH3, NHAc, NHC(O)NHCH3및 CH2NHCH3으로부터 선택되고,
    (c) R5가 사이클로헥실 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 환인 화합물.
  37. 화학식 III-ao의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 III-ao
    위의 화학식 III-ao에서,
    T는 결합 그룹이고;
    U는 -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR7-, -NR7CO2-, -O-, -CONR7-, -CO-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7SO2-, -SO2NR7-, -NR7SO2NR7- 및 -SO2-로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    R1은 수소, CN, 할로겐, R, N(R7)2, OR 및 OH로부터 선택되고;
    y는 0 내지 6이고,
    R3은 R7, R, -(CH2)yCH(R8)R, CN, -(CH2)yCH(R8)CH(R5)2및 -(CH2)yCH(R8)N(R4)2로부터 선택되고;
    R은 각각 독립적으로 C1-6지방족 그룹, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 R, R7, -COR7, -CO2R, -CON(R7)2, -SO2R7, -(CH2)yR5및 -(CH2)yCH(R5)2로부터 선택되고;
    R5는 각각 독립적으로 R, OR, CO2R, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R6은 각각 독립적으로 R7, F, Cl, (CH2)yN(R7)2, N(R7)2, OR7, SR7, NR7COR7, NR7CON(R7)2, CON(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7, COR7, CN 및 S02N(R7)2로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 상의 2개의 R7은 질소와 함께 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R8은 R, (CH2)wOR7, (CH2)wN(R4)2및 (CH2)wSR7로부터 선택되고;
    w는 각각 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
  38. 제37항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우;
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 경우; 및
    (c) R5가 R 또는 OR7이고, R8이 R7또는 OR7인 경우로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징 중의 하나 이상을 갖는 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    (a) R3이 수소, 카보사이클릴, -CH(R8)R, 또는 C1-4지방족 그룹, 3 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (b) TmR1이 수소, N(R4)2, OH, 3 내지 6원 카보사이클릴, 또는 C1-6지방족 그룹 및 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
    (c) R5가 R 또는 OR7이고, R8이 R7또는 OR7인 화합물.
  40. 4-[2-아미노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-아미노-5-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-디메틸아미노-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-2-페닐아미노피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-모르폴린-4-일-2-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-[2-아미노-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [l-하이드록시메틸-2-(lH-이미다졸-4-일)에틸]-아미드;
    4-(5-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(3-하이드록시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(4-설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산(2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-사이클로헥실-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(5-사이클로프로필-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-벤질아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(4-벤질옥시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-이소프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-이소부틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메톡시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(2-아미노-5-메톡시메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(5-메틸-2-프로필아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-2-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH'피롤-2-카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2 카복실산 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-사이클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-하이드록시메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    {[4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카보닐]-아미노}-페닐-아세트산 메틸 에스테르;
    4-[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-메틸-2-페닐에틸)-메틸-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메톡시메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-피리딘-3-일-에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-하이드록시메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [l-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-[2-(2-사이클로프로필-1-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-옥소-1-페닐-프로필)-아미드;
    4-(2-에틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(2-클로로-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [2-하이드록시-l-(2-메톡시페닐)-에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-(2-사이클로프로필아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(2-메톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-이소프로폭시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2-클로로-페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-1-페닐에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(2-아세틸아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-{5-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-{5-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    N'-{4-[5-(2-하이드록시-l-페닐에틸카바모일)-lH-피롤-3-일]-5-메틸피리미딘-2-일}-하이드라진카복실산 에틸 에스테르;
    4-{5-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-(2-사이클로프로필메톡시아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-[2-(이속사졸-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-(2-시아노아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-o-톨릴아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-에톡시아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸) 아미드;
    4-[2-(N',N'-디메틸-하이드라지노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)아미드;
    4-[5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드;
    4-{2-[l-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-5-메틸피리미딘-4-일}-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-(5-메틸-2-페닐아미노피리미딘-4-일)-lH-피롤-2-카복실산 [l-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 [1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-m-톨릴-에틸)-아미드;
    4-[2-(2-하이드록시-l-하이드록시메틸-에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미드;
    4-[2-(l-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드; 및
    4-[5-메틸-2-(2-메틸-사이클로프로필아미노)-피리미딘-4-일]-lH-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-l-페닐에틸)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제20항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 부가 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  43. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 ERK2, GSK-3, 오로라, CDK2 또는 Lck 활성의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 ERK2, GSK-3, 오로라, CDK2 또는 Lck 활성을 억제하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 환자의 ERK2 활성을 억제하는 방법.
  45. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 ERK2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 ERK2-매개된 질환을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 환자에게 부가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 질환이 암, 발작, 당뇨병, 간종대, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재발협착증, 건선, 알러지성 질환, 염증, 신경계 장애, 호르몬 관련 질환, 조직 이식과 관련된 질환, 면역 결핍 이상, 파괴적 골 질환, 증식성 질환, 감염 질환, 세포사멸과 관련된 질환, 트롬본 유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병인학적 면역 질환, 또는 중추신경계 질환으로부터 선택되는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 질환이, 유방암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기로암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피양암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두양 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간 암종, 담즙성 계대접종, 신장 암종, 골수 질환, 림프양 질환, 호지킨병, 모발상 세포암, 협면와동 및 인두암(구강), 순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계암 및 백혈병으로부터 선택된 암인 방법.
  50. 제45항에 있어서, 질환이 심혈관 질환인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 질환이 재발협착증, 심비대, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색 또는 울혈성 심부전으로부터 선택되는 심혈관 질환인 방법.
  52. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 GSK-3-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 GSK-3-매개된 질환을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 환자에게 부가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 질환이 당뇨병인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 질환이 알츠하이머병인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 질환이 정신분열증인 방법.
  57. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 글리코겐 합성의 증가를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 글리코겐 합성을 증가시키는 방법.
  58. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 혈중 글루코스 농도를 저하시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 혈중 글루코스 농도를 저하시키는 방법.
  59. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질 생성의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질 생성을 억제시키는 방법.
  60. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 β-카테닌의 포스포릴화의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 β-카테닌의 포스포릴화를 억제시키는 방법.
  61. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 오로라-2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 오로라-2-매개된 질환을 치료하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 환자에게 부가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  63. 제61항에 있어서, 당해 질환이 결장암, 유방암, 위암 또는 난소암으로부터선택되는 방법.
  64. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 CDK-2-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 CDK-2-매개된 질환을 치료하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 질환이 암, 알츠하이머병, 재발협착증, 혈관형성증, 사구체신염, 거대세포바이러스, HIV, 헤르페스, 건선, 아테롬성동맥경화증, 탈모증 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 방법.
  66. 치료학적 유효량의 제41항에 따르는 조성물을 Lck-매개된 질환의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 당해 환자의 Lck-매개된 질환을 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 질환이 자가면역 질환 또는 이식편 거부로부터 선택되는 방법.
  68. 생물학적 샘플을 제20항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플 중에서 ERK2, 오로라-2, GSK-3, CDK-2 또는 Lck 활성을 억제하는 방법.
  69. 제20항에 따르는 화합물 및 이식 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함하는, 이식 장치를 코팅하기 위한 조성물.
  70. 제69항에 따르는 조성물로 코팅된 이식 장치.
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