RU2214421C2 - Способ получения малонатметилиденовых наночастиц, наночастицы, необязательно содержащие одну или несколько биологически активных молекул - Google Patents
Способ получения малонатметилиденовых наночастиц, наночастицы, необязательно содержащие одну или несколько биологически активных молекул Download PDFInfo
- Publication number
- RU2214421C2 RU2214421C2 RU99110736/04A RU99110736A RU2214421C2 RU 2214421 C2 RU2214421 C2 RU 2214421C2 RU 99110736/04 A RU99110736/04 A RU 99110736/04A RU 99110736 A RU99110736 A RU 99110736A RU 2214421 C2 RU2214421 C2 RU 2214421C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanoparticles
- polymer
- group
- polymerization
- organic phase
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@](*(CC(**(C)=C)N)=C)N Chemical compound C[C@@](*(CC(**(C)=C)N)=C)N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
- C08F22/10—Esters
- C08F22/12—Esters of phenols or saturated alcohols
- C08F22/14—Esters having no free carboxylic acid groups
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения наночастиц, образованных из полимера или статистического полимера метилиденмалоната формулы
где А - группа -С(О)-ОR2 или -С(О)-О-(CH2)n-C(О)-OR2, R1 и R2 - прямая или разветвленная C1-С6 - алкильная группа, n= 1, 2, 3, 4 или 5. Способ включает получение раствора указанного метилиденмолоната концентрации 30 - 150 мг/мл в апротонном растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер, добавление друг к другу органической фазы и водной среды для полимеризации, содержащих ПАВ или коллоидные защитные агенты при pH 4,5-10, выделение полученных наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривание растворителя в вакууме. Полученные наночастицы имеют диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, среднюю ММ 1000 - 100000, предпочтительно 800-80000. Способ по изобретению позволяет получить более гомогенную структуру, предотвратить образование агрегатов полимера, осуществить полимеризацию с высоким выходом и получить гомогенную структуру с ММ 2000 - 100000. 4 с. и 21 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл.
где А - группа -С(О)-ОR2 или -С(О)-О-(CH2)n-C(О)-OR2, R1 и R2 - прямая или разветвленная C1-С6 - алкильная группа, n= 1, 2, 3, 4 или 5. Способ включает получение раствора указанного метилиденмолоната концентрации 30 - 150 мг/мл в апротонном растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер, добавление друг к другу органической фазы и водной среды для полимеризации, содержащих ПАВ или коллоидные защитные агенты при pH 4,5-10, выделение полученных наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривание растворителя в вакууме. Полученные наночастицы имеют диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, среднюю ММ 1000 - 100000, предпочтительно 800-80000. Способ по изобретению позволяет получить более гомогенную структуру, предотвратить образование агрегатов полимера, осуществить полимеризацию с высоким выходом и получить гомогенную структуру с ММ 2000 - 100000. 4 с. и 21 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения наночастиц, образованных из полимеризованного соединения метилиденмалоната, где указанные наночастицы необязательно содержат одну или несколько биологически активных молекул, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти наночастицы.
Термин "наночастицы" означает суб-микронные частицы, имеющие диаметр менее чем около 500 нанометров. Наночастицы, образованные путем эмульсионной полимеризации алкилцианоакрилата, описаны в Европейском патенте ЕР 0007895. Способ, используемый для получения этих алкилцианоакрилатных частиц, основан на (анионной) полимеризации мономера, которая протекает спонтанно и в водной среде. Получение наночастиц, состоящих из полимера метилиденмалоната, которое основано на том же самом принципе (анионная эмульсионная полимеризация), описано, в частности, в работе F. Lescure et al., Pharm. Res. 1994, 11, 1270-1276. Эти мономеры, получение которых описано в патенте ЕР 0283364, имеют структуру, сходную со структурой цианоакрилатов, но в данном случае нитрильная функциональная группа цианоакрилатов заменена сложноэфирной группой или группой сложный эфир-сложный эфир. Аналогично цианоакрилатам они полимеризуются в холодной водной среде и могут подвергаться биологической деградации.
Однако полученные таким образом метилиденмалонатные наночастицы имеют определенные недостатки.
Действительно, эмульсионная полимеризация метилиденмалоната в форме наночастиц, в водной фазе и при слегка кислом значении рН, приводит к образованию олигомеров, главным образом типа тримеров или тетрамеров, которые являются в высокой степени биологически разлагаемыми. Молекулы такого типа являются частично водорастворимыми, так что дисперсия этих наночастиц в водной среде приводит к их солюбилизации и к быстрой потере частицами своей структуры (Р. Breton et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 1996, 42, 95-103). В случае, когда биологически активная молекула ассоциируется с метилиденмалонатными наночастицами, то возможно, что после введения в организм молекула будет очень быстро высвобождаться с последующим эффектом разбавления в кровотоке, что приводит к быстрой солюбилизации олигомеров, образующих матрицу частиц, еще до того, как эта молекула постепенно достигнет места действия данного активного вещества.
Некоторые эксперименты показали, что полимеризация при щелочном рН способствует образованию полимеров с высокими молекулярными массами, но при этом размер наночастиц сохраняется. Однако такой синтез характеризуется тем, что
- невозможно получить полимеры с молекулярной массой Mw<10000, предпочтительно Mw<8000, составляющие отдельные наночастицы, без образования агрегатов и без заметного присутствия олигомерных видов молекул;
- невозможно получить полимеры с массой Mw<20000, предпочтительно с более высокой массой, при высоком рН (рН>7), без неизбежного образования агрегатов, которые делают невозможным использование этих препаратов для внутрисосудистого введения.
- невозможно получить полимеры с молекулярной массой Mw<10000, предпочтительно Mw<8000, составляющие отдельные наночастицы, без образования агрегатов и без заметного присутствия олигомерных видов молекул;
- невозможно получить полимеры с массой Mw<20000, предпочтительно с более высокой массой, при высоком рН (рН>7), без неизбежного образования агрегатов, которые делают невозможным использование этих препаратов для внутрисосудистого введения.
"Mw" обозначает средневесовую молекулярную массу (или среднюю молекулярную массу), определяемую как Mw = Σni•Mi2/Σni•Mi, и "Mp" означает молекулярную массу количественно преобладающих (главных) видов молекул.
В нижеследующем описании молекулярную массу выражают в полистирольных эквивалентах (Ер).
Поэтому этот препаративный способ не пригоден в том случае, когда необходимо получить метилиденмалонатные наночастицы, состоящие из
полимеров со средней молекулярной массой от около 5000 до 10000, особенно до около 8000;
полимеров со средней молекулярной массой более 20000, без образования агрегатов.
полимеров со средней молекулярной массой от около 5000 до 10000, особенно до около 8000;
полимеров со средней молекулярной массой более 20000, без образования агрегатов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к получению метилиденмалонатных наночастиц, имеющих диаметр менее 500 нм, в частности 100-500 нм, образованных из гомогенных видов молекул с массами широкого диапазона (Mw от около 2000 до 80000). Это получение основано на растворении мономера в смешивающейся с водой апротонной органической фазе, которая в условиях, подходящих для получения наночастиц, образует с водной средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер.
Термин "апротонная органическая фаза" или "апротонный органический растворитель" означает органическую фазу или растворитель без подвижного протона, который способен инициировать анион.
Этот препаративный способ настоящего изобретения имеет множество преимуществ:
- он позволяет получать более гомогенную дисперсию мономера в среде для полимеризации;
- он позволяет использовать не хлорированные растворители, которые легко испаряются, поскольку они являются летучими;
- он предотвращает образование агрегатов полимера;
- он позволяет осуществлять полимеризацию с высоким выходом;
- он позволяет получить гомогенную структуру полимеров с молекулярной массой в широких пределах (Mw - от около 2000 до 100000, в частности от около 2000 до 80000) с образованием наночастиц, имеющих диаметр менее 500 нм.
- он позволяет получать более гомогенную дисперсию мономера в среде для полимеризации;
- он позволяет использовать не хлорированные растворители, которые легко испаряются, поскольку они являются летучими;
- он предотвращает образование агрегатов полимера;
- он позволяет осуществлять полимеризацию с высоким выходом;
- он позволяет получить гомогенную структуру полимеров с молекулярной массой в широких пределах (Mw - от около 2000 до 100000, в частности от около 2000 до 80000) с образованием наночастиц, имеющих диаметр менее 500 нм.
Кроме того, этот способ позволяет использовать диспергирующие агенты, такие как неионные поверхностно-активные вещества или коллоидные защитные полимеры, которые приводят к образованию частиц, обладающих эластичными поверхностными свойствами.
И наконец, молекулярная масса олигомеров/полимеров, которые образуют наночастицы настоящего изобретения, может быть точно получена путем корректировки следующих препаративных условий:
- концентрации мономера в органической фазе;
- рН и молярности среды для полимеризации;
- природы и концентрации диспергирующего агента;
- объемного отношения "водная фаза (среда для полимеризации)/органическая фаза";
- способа введения органической смеси в водную фазу.
- концентрации мономера в органической фазе;
- рН и молярности среды для полимеризации;
- природы и концентрации диспергирующего агента;
- объемного отношения "водная фаза (среда для полимеризации)/органическая фаза";
- способа введения органической смеси в водную фазу.
Поэтому в своем 1ом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, образованных из статистического полимера по меньшей мере одного соединения формулы (I):
где А представляет группу
или группу
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и представляют линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
отличающемуся тем, что указанный мономер(ы) перед полимеризацией растворяют в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер.
где А представляет группу
или группу
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и представляют линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
отличающемуся тем, что указанный мономер(ы) перед полимеризацией растворяют в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер.
В своем преимущественном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, образованных из полимера соединения формулы (I):
где А представляет группу
или группу
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и представляют линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
отличающемуся тем, что указанный мономер перед полимеризацией растворяют в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер.
где А представляет группу
или группу
R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и представляют линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
отличающемуся тем, что указанный мономер перед полимеризацией растворяют в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер.
В своем конкретном аспекте способ настоящего изобретения позволяет получать наночастицы, имеющие диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, и среднюю молекулярную массу (Mw) от около 1000 до 100000, а именно от около 1000 до 80000, в частности от около 2000 до 80000, предпочтительно от около 8000 до 80000.
В частности, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:
- получение раствора по меньшей мере одного соединения формулы (I) в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе;
- добавление, при перемешивании, этой органической фазы в водную среду для полимеризации при рН 4,5-10;
- выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривания органического растворителя в вакууме.
- получение раствора по меньшей мере одного соединения формулы (I) в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе;
- добавление, при перемешивании, этой органической фазы в водную среду для полимеризации при рН 4,5-10;
- выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривания органического растворителя в вакууме.
Водная среда для полимеризации может быть также добавлена к органической фазе, которая содержит предварительно растворенный мономер, и в соответствии с другим аспектом изобретения способ настоящего изобретения включает стадии, предусматривающие:
- получение раствора по меньшей мере одного соединения формулы (I) в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе;
- добавление, при перемешивании, к этой органической фазе водной среды для полимеризации при рН 4,5-10;
- выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривания органического растворителя в вакууме.
- получение раствора по меньшей мере одного соединения формулы (I) в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе;
- добавление, при перемешивании, к этой органической фазе водной среды для полимеризации при рН 4,5-10;
- выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривания органического растворителя в вакууме.
Как будет проиллюстрировано ниже в примерах, рН среды для полимеризации выбирают в зависимости от молекулярной массы полимера, который необходимо получить.
Смесь органической фазы и водной среды предпочтительно гомогенизируют путем непрерывного перемешивания в течение около 30 минут, а затем, необязательно, получение завершают добавлением дистиллированной воды.
Осадки образованного полимера в среде для полимеризации могут быть выделены, например, путем фильтрации. Затем полученная таким образом суспензия наночастиц может быть кондиционирована и лиофилизована.
Апротонным органическим растворителем, используемым для диспергирования мономера(ов), должен быть растворитель указанного мономера(ов), который также должен смешиваться с водой. Этот растворитель выбирают предпочтительно из ацетона, ацетонитрила, диоксана и тетрагидрофурана, при этом особенно предпочтительным является ацетон.
В предпочтительных аспектах этого способа используются следующие условия:
- концентрация мономера(ов) формулы (I) в органическом растворителе составляет порядка 30 мг/мл - 150 мг/мл;
- молярность среды для полимеризации составляет порядка 1/30 М - 1/3 М;
- объемное отношение водной фазы к органической фазе составляет от 3/1 до 20/1, предпочтительно от 3/1 до 15/1.
- концентрация мономера(ов) формулы (I) в органическом растворителе составляет порядка 30 мг/мл - 150 мг/мл;
- молярность среды для полимеризации составляет порядка 1/30 М - 1/3 М;
- объемное отношение водной фазы к органической фазе составляет от 3/1 до 20/1, предпочтительно от 3/1 до 15/1.
Предпочтительно, чтобы среда для полимеризации содержала одно или несколько поверхностно-активных веществ или коллоидных защитных агентов.
Поверхностно-активные вещества могут быть, например, ионными или неионными. Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы, предпочтительно выбирают из сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полоксамеров и полисорбатов. В качестве коллоидных защитных агентов могут быть использованы предпочтительно полисахаридные производные, такие как декстраны, водорастворимые целлюлозные производные; полиэтиленгликоли; и поливиниловый спирт.
В соответствии со способом настоящего изобретения предпочтительным соединением, полимеризованным с образованием наночастиц, является соединение формулы (I), в котором
А представляет группу
n=1, a R1=R2 = этил.
А представляет группу
n=1, a R1=R2 = этил.
В другом предпочтительном варианте изобретения соединением, полимеризованным с образованием наночастиц, является соединение формулы (I), в котором
А представляет группу
а R1=R2 = пропил.
А представляет группу
а R1=R2 = пропил.
Предпочтительно смесь соединений формулы (I), в которой А представляет группу
или группу
определенную выше, может быть также статистически полимеризована.
или группу
определенную выше, может быть также статистически полимеризована.
Во 2ом своем аспекте, настоящее изобретение относится к полученным указанным способом наночастицам, образованным из статистического полимера по меньшей мере одного соединения метилиденмалоната формулы (I), имеющим диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм и среднюю молекулярную массу (Mw) от около 1000 до 100000, а именно от около 1000 до 80000, в частности от около 2000 до 80000, предпочтительно от около 8000 до 80000.
В частности, указанные наночастицы, полученные этим способом, образованы из полимера соединения формулы (I) и имеют диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм и среднюю молекулярную массу (Mw) от около 1000 до 80000, в частности от около 2000 до 80000, предпочтительно от около 8000 до 80000.
В своем предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится в наночастицам, образованным из статистического полимера по меньшей мере одного соединения формулы (I), имеющим диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, и среднюю молекулярную массу (Mw) от около 8000 до 100000, предпочтительно от около 8000 до 80000.
В частности, настоящее изобретение относится к наночастицам, образованным из полимера по меньшей мере одного соединения формулы (I), имеющим диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, и среднюю молекулярную массу (Mw) от около 8000 до 80000.
Предпочтительно, если указанные наночастицы образованы из соединения формулы (I), где А представляет группу
n=1, a R1=R2 = этил.
n=1, a R1=R2 = этил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения указанные наночастицы образованы из соединения формулы (I), в котором
А представляет группу
а R1=R2 = пропил.
А представляет группу
а R1=R2 = пропил.
Предпочтительно указанные наночастицы могут состоять из статистического полимера смеси соединений формулы (I), в котором А представляет группу
или группу
определенную выше.
или группу
определенную выше.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения указанные наночастицы содержат в своей полимерной структуре одну или несколько биологически активных молекул, таких как молекулы, упомянутые выше.
Фактически, в преимущественном аспекте способа настоящего изобретения органическая фаза (в том случае, если эта биологически активная молекула не растворяется в воде) или среда для полимеризации может содержать одну или несколько биологически активных молекул.
Термин "биологически активная молекула" означает, но не ограничивается ею, любую молекулу или макромолекулу, которая обладает профилактической или лечебной биологической активностью in vitro или in vivo, а именно противоинфекционный агент, в частности антисептический агент, антибиотик, антивирусный агент, противопаразитарный или антимитотический агент, а особенно противораковый агент.
В качестве антибиотиков или антисептических агентов могут быть использованы, например, рифампицин или колистин.
В качестве антивирусных агентов могут быть упомянуты, но не ограничиваются ими, диданозин, рибавирин, цидовудин, ацикловир, ганцикловир, фоскарнет, видарабин и зальцитабин.
В качестве противораковых агентов могут быть использованы, например, цис-пластин, 5-фторурацил или таксол. Другим предпочтительным противоопухолевым агентом является креатин-фосфат, активность которого описана в заявке ЕР 0614366.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные наночастицы, которые включают одну или несколько биологически активных молекул в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Композиции настоящего изобретения могут быть введены, например, перорально, подъязычно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, чрескожно, местно, ректально, через дыхательные пути или через нос.
Подходящими формами для введения композиций являются пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного или трансбуккального введения, а также формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного и ректального введения.
Настоящее изобретение проиллюстрировано в нижеследующих Примерах, в которых получение частиц осуществляют температуре окружающей среды (около 21oС). Размер или диаметр наночастиц измеряют с помощью лазерного диффузионного счетчика (Coulter Electronic Inc., USA). Молекулярную массу полимеров определяют с помощью гельпроникающей хроматографии.
Пример 1.
500 мг 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонилметиленокси-карбонилэтена (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, France), уже десорбированного SO2 в течение 3 часов под давлением 25 мбар, растворяют в 5,55 мл ацетона. Затем этот раствор постепенно смешивают и перемешивают с помощью магнитной мешалки с 50 мл водной среды, забуференной при рН 8 (Nа2НРО4/КН2РО4, 1/15 М) и содержащей 500 мг декстрана 70 (FLUKA CHEMIE, Switzerland). Почти мгновенная полимеризация приводит к помутнению смеси, которая обладает эффектом Тиндаля, свойственным коллоидным растворам. Перемешивание продолжают в течение 30 минут после полного введения органической фазы. Затем к суспензии наночастиц добавляют 50 мл дистиллированной воды, содержащей 2,5 г глюкозы или трегалозы (коллоидные защитные агенты и криозащитные агенты), и эту смесь выпаривают в вакууме для удаления ацетона и для уменьшения объема водной суспензии до 50 мл. После фильтрации на фильтровальной бумаге (диаметр пор 5-15 мкм) продукт лиофилизуют. Частицы, содержащиеся в фильтрате, имеют диаметр 288 нм, как было измерено с помощью лазерной диффузии. Средняя молекулярная масса (Mw) метилиденмалоната, составляющего полимерную матрицу из частиц, равна 67000, как было определено с помощью гель проникающей хроматографии.
Пример 2. Исследование изменения рН
Эксперимент осуществляют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, за исключением лишь того, что варьируют рН фосфатного буфера. Полученные результаты представлены ниже в Таблице 1, где Мр обозначает молекулярную массу главных видов молекул, а Mw обозначает среднюю молекулярную массу полимера.
Эксперимент осуществляют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, за исключением лишь того, что варьируют рН фосфатного буфера. Полученные результаты представлены ниже в Таблице 1, где Мр обозначает молекулярную массу главных видов молекул, а Mw обозначает среднюю молекулярную массу полимера.
Результаты показали, что средняя молекулярная масса полимера, которая включает наночастицы, пропорционально возрастает с возрастанием рН среды для полимеризации.
Профиль гельпроникающей хроматографии на Фиг.1 представляет распределение молекулярной массы полимера, полученного при рН 5,5 (концентрация: 90 мг/мл). Широкий пик, наблюдаемый на Фиг.1, соответствует продукту с высокой средней молекулярной массой (Mw), а узкий пик, наблюдаемый на Фиг.2, соответствует не основным олигомерам (в основном, тримеры и тетрамеры).
Пунктирные линии ограничивают анализируемую часть хроматограммы. Пик F представляет толуол, используемый в качестве внутреннего стандарта, а отрицательный пик соответствует следовым количествам воды.
Пример 3. Исследование различий в концентрации мономера
Эксперимент осуществляют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, за исключением того, что изменяют только концентрацию мономера в ацетоне. Полученные результаты представлены ниже в Таблице 2.
Эксперимент осуществляют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, за исключением того, что изменяют только концентрацию мономера в ацетоне. Полученные результаты представлены ниже в Таблице 2.
Результаты показали, что молекулярная масса главных видов молекул (Мр), а также средняя молекулярная масса (Mw) полимера, которая составляет наночастицы, пропорционально возрастает с возрастанием концентрации мономера в органической фазе.
Пример 4.
Этот эксперимент осуществляют, как описано в Примерах 1-3, за исключением того, что вместо коллоидного защитного агента декстрана 70 используют неионное поверхностно-активное вещество плюроник (Pluronic) F68 (BASF Corporation, USA).
Результаты представлены в Таблице 3.
Результаты показали, что при тех же самых рН
- в присутствии поверхностно-активного вещества по сравнению с коллоидным защитным агентом увеличивается молекулярная масса главных видов молекул (Мр) и средняя молекулярная масса (Mw) полимеров, составляющих наночастицы;
- в присутствии поверхностно-активного вещества, по сравнению с коллоидным защитным агентом, уменьшается размер этих наночастиц.
- в присутствии поверхностно-активного вещества по сравнению с коллоидным защитным агентом увеличивается молекулярная масса главных видов молекул (Мр) и средняя молекулярная масса (Mw) полимеров, составляющих наночастицы;
- в присутствии поверхностно-активного вещества, по сравнению с коллоидным защитным агентом, уменьшается размер этих наночастиц.
Пример 5. Исследование молярности среды для полимеризации
Способом, описанным в Примере 1, 500 мг мономера, растворенного в 16,6 мл ацетона, вводят в фосфатный буфер (Na2HPО4/KH2PO4), имеющий повышенную молярность и, кроме того, содержащий 0,5% плюроника F68.
Способом, описанным в Примере 1, 500 мг мономера, растворенного в 16,6 мл ацетона, вводят в фосфатный буфер (Na2HPО4/KH2PO4), имеющий повышенную молярность и, кроме того, содержащий 0,5% плюроника F68.
Результаты даны в Таблице 4, представленной ниже.
Результаты показали, что средняя молекулярная масса (Mw) полимеров, которые составляют наночастицы, уменьшается пропорционально возрастанию молярности среды.
Пример 6.
Наночастицы получают в соответствии с Примерами 1-3 и сравнивают с наночастицами, полученными способом, описанным Lescure et al., Pharm. Res., 1994, 11, 1270-1276. Для этого 100 мг мономера вводят, перемешивая, в 10 мл забуференной фосфатом среды (Na2HPO4/KH2PO4, 1/15 М) с рН 5-8.
Результаты представлены ниже в Таблице 5, где олигомеры определены как виды макромолекул с молекулярной массой менее или равной 920.
Результаты показали, что для любых экспериментальных условий с идентичными рН
- средняя молекулярная масса (Mw) полимеров, составляющих наночастицы, полученные способом Lescure и др., меньше, чем молекулярная масса полимера, полученного по способу настоящего изобретения;
- содержание олигомеров (тримеры-тетрамеры), составляющих полимеры, значительно меньше для наночастиц, полученных по способу настоящего изобретения;
- выходы полимеризации в форме наночастиц выше для способа настоящего изобретения по сравнению со способом, описанным Lescure и др. (в способе Lescure и др. образование агрегатов дает низкие выходы при щелочном рН).
- средняя молекулярная масса (Mw) полимеров, составляющих наночастицы, полученные способом Lescure и др., меньше, чем молекулярная масса полимера, полученного по способу настоящего изобретения;
- содержание олигомеров (тримеры-тетрамеры), составляющих полимеры, значительно меньше для наночастиц, полученных по способу настоящего изобретения;
- выходы полимеризации в форме наночастиц выше для способа настоящего изобретения по сравнению со способом, описанным Lescure и др. (в способе Lescure и др. образование агрегатов дает низкие выходы при щелочном рН).
Профиль гельпроникающей хроматографии на Фиг. 2 представляет распределение молекулярной массы полимеров при рН 7,5, полученных способом настоящего изобретения, с одной стороны (кривая А), и полученных способом, описанным Lescure и др., с другой стороны (кривая В). За исключением пика 3, соответствующего толуолу, на кривой А наблюдается один пик 1, который соответствует главным видам молекул (Мр=40278), а на кривой В также наблюдается присутствие ярко выраженного пика 2, который соответствует олигомерам (тримерам и тетрамерам).
Пример 7.
50 мл водной среды, забуференной при рН 5; 6,5 или 8 (Nа2НРО4/КН2РО4, 1/15 М) и содержащей 0,5% плюроника F68 (BASF Corporation, USA), постепенно добавляют, перемешивая с помощью магнитной мешалки, к 5,55 мл раствора 500 мг мономера 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонилметиленоксикарбонилэтена LABORATOIRES UPSA/CARPIBEM, France), уже десорбированного SO2 в течение 3 часов под давлением 25 мбар, в 5,55 мл ацетона. Перемешивание продолжают в течение 16 часов при рН 5 и 6,5 или в течение 30 минут для анализа при рН 8 после полного введения органической фазы. Затем к суспензии наночастиц добавляют 50 мл дистиллированной воды, содержащей 2,5 г глюкозы или трегалозы (коллоидные защитные агенты и криозащитные агенты), и эту смесь выпаривают в вакууме для удаления ацетона и для уменьшения объема водной суспензии до 50 мл. После фильтрации на фильтровальной бумаге (диаметр пор 5-15 мкм) продукт лиофилизуют. Диаметр частиц, содержащихся в фильтрате, определяют с помощью лазерной диффузии. Среднюю молекулярную массу (Mw) метилиденмалоната, составляющего полимерную матрицу частиц, определяют с помощью гельпроникающей хроматографии.
Результаты представлены ниже в Таблице 6, где Мр обозначает молекулярную массу главных видов молекул, а Mw представляет среднюю молекулярную массу полимера.
Выход определяется отношением количества мономера, введенного в реакционную среду, к количеству полимера, составляющего наночастицы.
Пример 8. Использование различных растворителей
Эксперимент проводят способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя мономера используют ацетон, ацетонитрил или тетрагидрофуран (ТГФ).
Эксперимент проводят способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя мономера используют ацетон, ацетонитрил или тетрагидрофуран (ТГФ).
Результаты представлены ниже в Таблице 7.
Пример 9. Исследование объемного отношения вода/растворитель
Этот эксперимент проводят способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что изменяют объемное отношение вода/ацетон.
Этот эксперимент проводят способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что изменяют объемное отношение вода/ацетон.
Результаты представлены ниже в Таблице 8.
Пример 10. Осуществление способа при рН 10
Тесты проводят в водной среде при pH 10 в присутствии либо поверхностно-активного вещества, либо коллоидного защитного агента, и эти тесты осуществляют либо способом, описанным в Примере 1, либо способом, описанным в Примере 7.
Тесты проводят в водной среде при pH 10 в присутствии либо поверхностно-активного вещества, либо коллоидного защитного агента, и эти тесты осуществляют либо способом, описанным в Примере 1, либо способом, описанным в Примере 7.
1) тест 1:
100 мг мономера 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил-метиленоксикарбонилэтена растворяют в 1 мл ацетона.
100 мг мономера 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил-метиленоксикарбонилэтена растворяют в 1 мл ацетона.
Затем этот раствор постепенно добавляют, перемешивая при помощи магнитной мешалки, в 10 мл водной среды при рН 10, содержащей 100 мг декстрана 70.
Полимеризация происходит мгновенно. Перемешивание продолжают в течение 30 минут после введения всей органической фазы. Затем к суспензии наночастиц добавляют 10 мл дистиллированной воды и смесь выпаривают в вакууме для удаления ацетона. Затем среду центрифугируют (v=l0000 об/мин, 10 мин при 4oС).
2) тест 2:
Экспериментальная схема идентична схеме теста 1, за исключением того, что вместо декстрана 70 используют плюроник F68.
Экспериментальная схема идентична схеме теста 1, за исключением того, что вместо декстрана 70 используют плюроник F68.
3) тест 3:
10 мл водной среды с рН 10, содержащей 100 мг декстрана 70, постепенно добавляют, перемешивая с помощью магнитной мешалки, в органическую фазу, состоящую из 100 мг мономера и 1 мл ацетона. Полимеризация происходит мгновенно. Перемешивание продолжают в течение 30 минут после введения всей водной фазы. Затем к суспензии наночастиц добавляют 10 мл дистиллированной воды и смесь выпаривают в вакууме для удаления ацетона. Затем среду центрифугируют (v=10000 об/мин, 10 мин при 4oС).
10 мл водной среды с рН 10, содержащей 100 мг декстрана 70, постепенно добавляют, перемешивая с помощью магнитной мешалки, в органическую фазу, состоящую из 100 мг мономера и 1 мл ацетона. Полимеризация происходит мгновенно. Перемешивание продолжают в течение 30 минут после введения всей водной фазы. Затем к суспензии наночастиц добавляют 10 мл дистиллированной воды и смесь выпаривают в вакууме для удаления ацетона. Затем среду центрифугируют (v=10000 об/мин, 10 мин при 4oС).
4) тест 4:
Экспериментальная схема идентична схеме теста 3, за исключением того, что вместо декстрана 70 используют плюроник F68. После центрифугирования наночастицы, содержащиеся в плотном остатке, анализируют с помощью пространственно-эксклюзионной хроматографии для определения их средневесовой молекулярной массы (Mw).
Экспериментальная схема идентична схеме теста 3, за исключением того, что вместо декстрана 70 используют плюроник F68. После центрифугирования наночастицы, содержащиеся в плотном остатке, анализируют с помощью пространственно-эксклюзионной хроматографии для определения их средневесовой молекулярной массы (Mw).
Результаты представлены ниже в Таблице 9.
Пример 11.
Этот эксперимент осуществляют способом полимеризации, описанным в Примере 1, за исключением того, что используют 1,1-пропоксикарбонилэтен (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, France), называемый далее ММ 3.3, отдельно или в смеси с мономером 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонилметиленоксикарбонил-этена (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, France), называемого далее ММ 2.1.2. Результаты представлены ниже в Таблице 10, где Мр обозначает молекулярную массу главных видов молекул, а Mw представляет среднюю молекулярную массу полимера.
Пример 12. Получение наночастиц, содержащих рифампицин
5 мг рифампициновой основы (Sigma) растворяют в 1 мл ацетона и к этому раствору добавляют 90 мг мономера 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонилметиленоксикарбонилэтена (LABORATOIRES UPSA/CARPIBEM, France), уже десорбированного SO2 в течение 3 часов под давлением 25 мбар. Затем с помощью стеклянной пипетки этот раствор постепенно добавляют, постоянно перемешивая (750 об/мин), в 9 мл водной среды, забуференной фосфатным буфером при рН 6,0 (Na2HPО4/KH2PО4, 0,066 М) и содержащей 90 мг декстрана 70 (1% мас./об.). После 18-часовой полимеризации при 20oС к суспензии наночастиц добавляют, перемешивая, 9 мл дистиллированной воды, содержащей 5% D-глюкозы, затем смесь выпаривают в вакууме на роторном испарителе (Rotavapor) (20oC, 25 мбар) для удаления ацетона и снижения объема водной суспензии до 9 мл. После этого полученный препарат лиофилизуют; при этом замораживание проводят при -30oС, а сублимацию при +20oС в течение 36 часов под давлением 0,05 мбар.
5 мг рифампициновой основы (Sigma) растворяют в 1 мл ацетона и к этому раствору добавляют 90 мг мономера 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонилметиленоксикарбонилэтена (LABORATOIRES UPSA/CARPIBEM, France), уже десорбированного SO2 в течение 3 часов под давлением 25 мбар. Затем с помощью стеклянной пипетки этот раствор постепенно добавляют, постоянно перемешивая (750 об/мин), в 9 мл водной среды, забуференной фосфатным буфером при рН 6,0 (Na2HPО4/KH2PО4, 0,066 М) и содержащей 90 мг декстрана 70 (1% мас./об.). После 18-часовой полимеризации при 20oС к суспензии наночастиц добавляют, перемешивая, 9 мл дистиллированной воды, содержащей 5% D-глюкозы, затем смесь выпаривают в вакууме на роторном испарителе (Rotavapor) (20oC, 25 мбар) для удаления ацетона и снижения объема водной суспензии до 9 мл. После этого полученный препарат лиофилизуют; при этом замораживание проводят при -30oС, а сублимацию при +20oС в течение 36 часов под давлением 0,05 мбар.
Размер наночастиц и концентрацию рифампицина измеряют до и после лиофилизации. Размер измеряют с помощью лазерной диффузии. Определение рифампицина осуществляют с использованием оборудования для высокоэффективной жидкостной хроматографии, подсоединенного к спектрофотометру. Подвижная фаза состоит из смеси метанол/0,05 М ацетат аммония (65:35), рН доводят до 7,3, скорость потока фиксируют при 1 мл/мин, а поглощение считывают при 254 нм. Содержание рифампицина, не связанного с наночастицами, измеряют в супернатанте, полученном после ультрацентрифугирования суспензии наночастиц (80000 g, 1 час при 4oC). Количество рифампицина, связанного с наночастицами, соответствует фракции, присутствующей в плотном осадке, который растворяют в ТГФ перед проведением прямой оценки рифампицина.
Были получены следующие результаты:
- размер наночастиц, содержащих рифампицин: 266±63 нм перед лиофилизацией и 282±54 нм после лиофилизации;
- процент связывания рифампицина: 8,5±0,5% до и после лиофилизации.
- размер наночастиц, содержащих рифампицин: 266±63 нм перед лиофилизацией и 282±54 нм после лиофилизации;
- процент связывания рифампицина: 8,5±0,5% до и после лиофилизации.
Пример 13. Получение наночастиц, содержащих колистин
Этот эксперимент осуществляют способом, описанным в Примере 12, за исключением того, что активное вещество, которое является водорастворимым, вводят в среду для полимеризации в концентрации 0,5 мг/мл перед добавлением органической фазы. Размер колистинсодержащих наночастиц, измеренный посредством лазерной диффузии, составляет 282±65 нм после выпаривания и 283±26 нм после хранения при +4oС в течение 4 дней. Колистин, определенный методом диффузии гелозы (S. P. Gotoff et al., Antimicrob. Agents Chemother, 1962, 107-113), был обнаружен в концентрации 15 мкг/мл в супернатанте, полученном после ультрацентрифугирования суспензии наночастиц (80000 g, 1 час при 4oС): фракция, которая не связана с наночастицами, составляет, как было затем оценено, 3% от общего количества добавленного колистина.
Этот эксперимент осуществляют способом, описанным в Примере 12, за исключением того, что активное вещество, которое является водорастворимым, вводят в среду для полимеризации в концентрации 0,5 мг/мл перед добавлением органической фазы. Размер колистинсодержащих наночастиц, измеренный посредством лазерной диффузии, составляет 282±65 нм после выпаривания и 283±26 нм после хранения при +4oС в течение 4 дней. Колистин, определенный методом диффузии гелозы (S. P. Gotoff et al., Antimicrob. Agents Chemother, 1962, 107-113), был обнаружен в концентрации 15 мкг/мл в супернатанте, полученном после ультрацентрифугирования суспензии наночастиц (80000 g, 1 час при 4oС): фракция, которая не связана с наночастицами, составляет, как было затем оценено, 3% от общего количества добавленного колистина.
Пример 14.
Получение наночастиц, содержащих азидотимидин (AST) (Sigma Aldrich Chimie, France).
240 мг мономера 1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил-метиленоксикарбонилэтена (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, France), уже десорбированного SO2 в течение 3 часов под давлением 25 мбар, растворяют в 2,5 мл ацетона. Затем с помощью стеклянной пипетки этот раствор постепенно добавляют, постоянно перемешивая, в 22,5 мл водной среды, забуференной фосфатным буфером при рН 8,0 (Na2HPO4/KH2PO4, 0,066 М) и содержащей 225 мг декстрана 70 (1% мас./об.), а также водорастворимое активное вещество в концентрации 0,53 мг/мл. После 18-часовой полимеризации при 20oС к суспензии наночастиц добавляют, перемешивая, 22,5 мл деминерализованной воды, содержащей 5% D-глюкозы, а затем смесь выпаривают в вакууме на роторном испарителе (Rotavapor) (20oC, 25 мбар) для удаления ацетона и снижения объема водной суспензии до 39,0 мл. После этого полученный препарат лиофилизуют; причем замораживание проводят при -30oС, а сублимацию при +20oС в течение 36 часов под давлением 0,05 мбар.
Размер наночастиц, содержащих AST, как было измерено посредством лазерной диффузии, составляет 255±63 нм перед лиофилизацией. Содержание АЗТ в супернатанте после центрифугирования суспензии наночастиц (12000 об/мин, 1 час при 4oС) определяют с помощью УФ-спектрофотометрии при 266 нм. Получают концентрацию 98 мкг/мл: как было оценено, фракция, не связанная с наночастицами, составляет 31,9% от общего количества добавленного АЗТ. Следовательно, фракция АЗТ, связанного с наночастицами, составляет 68,1%.
Пример 15. Получение наночастиц, содержащих креатинфосфат (Boehringer Mannheim).
Инкапсулирование креатинфосфата осуществляют способом, описанным в Примере 14. Размер наночастиц, содержащих креатинфосфат, измеренный посредством лазерной диффузии, составляет 275±260 нм перед лиофилизацией. Определение креатинфосфата осуществляют с помощью оборудования для высокоэффективной жидкостной хроматографии, подсоединенного к спектрофотометру. Подвижная фаза состоит из фосфатного буфера (КН2РО4, 0,05 М), доведенного до рН 3,3. Скорость потока фиксируют при 2 мл/мин, а поглощение считывают при 200 нм.
Содержание креатинфосфата, не связанного с наночастицами, измеряют в супернатанте, полученном после центрифугирования суспензии наночастиц (12000 об/мин, 1 час при 4oС). Креатинфосфат был обнаружен в концентрации 463 мкг/мл в супернатанте: как было оценено, фракция, не связанная с наночастицами, составляет 81% от общего количества добавленного креатинфосфата. Следовательно, фракция креатинфосфата, связанного с наночастицами, составляет 19%.
Пример 16. Получение наночастиц, содержащих 5-фторурацил (5-FU)
Инкапсулирование 5-FU (Sigma Aldrich Chimie, France) осуществляют способом, описанным в Примере 14. Размер наночастиц, содержащих 5-FU, измеренный посредством лазерной диффузии, составляет 516±88 нм перед лиофилизацией. Концентрация 5-FU в супернатанте после центрифугирования суспензии наночастиц (12000 об/мин, 1 час при 4oС), определенная с помощью УФ-спектрофотометрии при 266 нм, составляет 70 мкг/мл: как было оценено, фракция, не связанная с наночастицами, составляет 23,3% от общего количества добавленного 5-FU. Следовательно, фракция 5-FU, связанного с наночастицами, составляет 76,7%.
Инкапсулирование 5-FU (Sigma Aldrich Chimie, France) осуществляют способом, описанным в Примере 14. Размер наночастиц, содержащих 5-FU, измеренный посредством лазерной диффузии, составляет 516±88 нм перед лиофилизацией. Концентрация 5-FU в супернатанте после центрифугирования суспензии наночастиц (12000 об/мин, 1 час при 4oС), определенная с помощью УФ-спектрофотометрии при 266 нм, составляет 70 мкг/мл: как было оценено, фракция, не связанная с наночастицами, составляет 23,3% от общего количества добавленного 5-FU. Следовательно, фракция 5-FU, связанного с наночастицами, составляет 76,7%.
Claims (25)
1. Способ получения наночастиц, образованных из статистического полимера, по меньшей мере, двух соединений метилиденмалоната формулы (I)
где А представляет группу
или группу
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
заключающийся в том, что включает следующие стадии: получение раствора, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) концентрацией порядка 30 - 150 мг/мл в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер, добавление друг к другу при перемешивании этой органической фазы и водной среды для полимеризации, имеющей молярность порядка 1/30 - 1/3 М и содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ или коллоидных защитных агентов, при рН 4,5-10, выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривание органического растворителя в вакууме.
где А представляет группу
или группу
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
заключающийся в том, что включает следующие стадии: получение раствора, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) концентрацией порядка 30 - 150 мг/мл в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер, добавление друг к другу при перемешивании этой органической фазы и водной среды для полимеризации, имеющей молярность порядка 1/30 - 1/3 М и содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ или коллоидных защитных агентов, при рН 4,5-10, выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривание органического растворителя в вакууме.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают наночастицы, имеющие диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, и среднюю молекулярную массу (Mw) около 1000 - 100000, а именно около 1000 - 80000, в частности около 2000 - 80000, предпочтительно около 8000 - 80000.
3. Способ по одному из пп.1 и 2, отличающийся тем, что указанное добавление при перемешивании осуществляют путем добавления органической фазы в водную среду для полимеризации.
4. Способ по одному из пп.1 и 2, отличающийся тем, что указанное добавление при перемешивании осуществляют путем добавления водной среды для полимеризации к органической фазе.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанный апротонный органический растворитель выбирают из ацетона, ацетонитрила, диоксана и тетрагидрофурана.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что поверхностно-активные вещества представляют собой неионные поверхностно-активные вещества, выбранные из сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полоксамеров и полисорбатов.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что коллоидные защитные агенты выбирают из декстранов, водорастворимых целлюлозных производных, полиэтиленгликолей и поливинилового спирта.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что органическая фаза или среда для полимеризации содержит одну или несколько биологически активных молекул.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что статистический полимер состоит, по меньшей мере, из двух соединений метилиденмалоната формулы (I), где А представляет группу -C(O)-OR2 или группу -C(O)-O-(CH2)n-C(O)-OR2, определенную в п.1.
10. Способ получения наночастиц, образованных из полимера соединения метилиденмалоната формулы (I)
где А представляет группу
или группу
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
заключающийся в том, что включает следующие стадии: получение раствора, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) концентрацией порядка 30 - 150 мг/мл в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер, добавление друг к другу при перемешивании этой органической фазы и водной среды для полимеризации, имеющей молярность порядка 1/30 - 1/3 М и содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ или коллоидных защитных агентов, при рН 4,5-10, выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривание органического растворителя в вакууме.
где А представляет группу
или группу
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
n=1, 2, 3, 4 или 5;
заключающийся в том, что включает следующие стадии: получение раствора, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) концентрацией порядка 30 - 150 мг/мл в смешивающемся с водой апротонном органическом растворителе, образующем со средой для полимеризации смесь, не растворяющую образованный полимер, добавление друг к другу при перемешивании этой органической фазы и водной среды для полимеризации, имеющей молярность порядка 1/30 - 1/3 М и содержащей одно или несколько поверхностно-активных веществ или коллоидных защитных агентов, при рН 4,5-10, выделение полученных таким образом наночастиц после гомогенизации смеси и выпаривание органического растворителя в вакууме.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что получают наночастицы, имеющие диаметр менее 500 нм, предпочтительно 100-500 нм, среднюю молекулярную массу (Mw) около 1000 - 100000, а именно около 1000 - 80000, в частности около 2000 - 80000, предпочтительно около 8000 - 80000.
12. Способ по одному из пп.10 и 11, отличающийся тем, что указанное добавление при перемешивании осуществляют путем добавления органической фазы в водную среду для полимеризации.
13. Способ по одному из пп.10 и 11, отличающийся тем, что указанное добавление при перемешивании осуществляют путем добавления водной среды для полимеризации к органической фазе.
14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что указанный апротонный органический растворитель выбирают из ацетона, ацетонитрила, диоксана и тетрагидрофурана.
15. Способ по любому из пп.10-14, отличающийся тем, что поверхностно-активные вещества представляют собой неионные поверхностно-активные вещества, выбранные из сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полоксамеров и полисорбатов.
16. Способ по любому из пп.10-15, отличающийся тем, что коллоидные защитные агенты выбирают из декстранов, водорастворимых целлюлозных производных, полиэтиленгликолей и поливинилового спирта.
17. Способ по любому из пп.10-16, отличающийся тем, что органическая фаза или среда для полимеризации содержит одну или несколько биологически активных молекул.
18. Способ по любому из пп.10-17, отличающийся тем, что полимеризованное соединение представляет собой полимер, состоящий из мономерных единиц формулы (I), где А представляет группу C(O)-O-(CH2)n-C(O)-OR2,
где R1=R2= этил и n=1.
где R1=R2= этил и n=1.
19. Способ по любому из пп.10-17, отличающийся тем, что полимеризованное соединение представляет собой полимер, состоящий из мономерных единиц формулы (I), в которой А представляет группу
-С(O)-OR2,
где R1=R2 = пропил.
-С(O)-OR2,
где R1=R2 = пропил.
20. Наночастицы, образованные из статистического полимера, по меньшей мере, двух соединений метилиденмалоната формулы (I)
где А представляет группу:
или группу
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
n= 1, 2, 3, 4 или 5, имеющие диаметр менее 500 нм и среднюю молекулярную массу (Mw) около 1000 - 100000, причем указанные наночастицы получены способом по любому из пп.1-9 и образованы из гомогенных видов молекул.
где А представляет группу:
или группу
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
n= 1, 2, 3, 4 или 5, имеющие диаметр менее 500 нм и среднюю молекулярную массу (Mw) около 1000 - 100000, причем указанные наночастицы получены способом по любому из пп.1-9 и образованы из гомогенных видов молекул.
21. Наночастицы по п.20, отличающиеся тем, что имеют диаметр предпочтительно 100-500 нм и среднюю молекулярную массу около 1000 - 80000, в частности около 2000 - 80000, предпочтительно около 8000 - 80000.
22. Наночастицы по п.20 или 21, отличающиеся тем, что они содержат одну или несколько биологически активных молекул в своей полимерной структуре, причем указанные биологически активные молекулы при получении полимера вводятся в органическую фазу или в среду для полимеризации.
23. Наночастицы, образованные из полимера соединения метилиден-малоната формулы (I)
где А представляет группу
или группу
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу,
n= 1, 2, 3, 4 или 5, имеющие диаметр менее 500 нм и среднюю молекулярную массу (Mw) около 1000 - 80000, причем указанные наночастицы получены способом по любому из пп.10-19 и образованы из гомогенных видов молекул.
где А представляет группу
или группу
где R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют прямую или разветвленную C1-С6 алкильную группу,
n= 1, 2, 3, 4 или 5, имеющие диаметр менее 500 нм и среднюю молекулярную массу (Mw) около 1000 - 80000, причем указанные наночастицы получены способом по любому из пп.10-19 и образованы из гомогенных видов молекул.
24. Наночастицы по п.23, отличающиеся тем, что имеют диаметр предпочтительно 100-500 нм и среднюю молекулярную массу, в частности, около 2000 - 80000, предпочтительно около 8000 - 80000.
25. Наночастицы по п.23 или 24, отличающиеся тем, что они содержат одну или несколько биологически активных молекул в своей полимерной структуре, причем указанные биологически активные молекулы при получении полимера вводятся в органическую фазу или в среду для полимеризации.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR96/13039 | 1996-10-25 | ||
| FR9613039A FR2755136B1 (fr) | 1996-10-25 | 1996-10-25 | Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99110736A RU99110736A (ru) | 2001-03-20 |
| RU2214421C2 true RU2214421C2 (ru) | 2003-10-20 |
Family
ID=9497032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99110736/04A RU2214421C2 (ru) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Способ получения малонатметилиденовых наночастиц, наночастицы, необязательно содержащие одну или несколько биологически активных молекул |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6211273B1 (ru) |
| EP (1) | EP0934059B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001504530A (ru) |
| KR (1) | KR20000052813A (ru) |
| CN (1) | CN1237903A (ru) |
| AR (1) | AR009127A1 (ru) |
| AT (1) | ATE245171T1 (ru) |
| AU (1) | AU736097B2 (ru) |
| BR (1) | BR9712372A (ru) |
| CA (1) | CA2269783C (ru) |
| CZ (1) | CZ144099A3 (ru) |
| DE (1) | DE69723571T2 (ru) |
| FR (1) | FR2755136B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9904359A3 (ru) |
| IL (1) | IL129355A0 (ru) |
| NO (1) | NO991942L (ru) |
| NZ (1) | NZ335094A (ru) |
| PL (1) | PL332957A1 (ru) |
| RU (1) | RU2214421C2 (ru) |
| SK (1) | SK55599A3 (ru) |
| TW (1) | TW503109B (ru) |
| WO (1) | WO1998018455A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA979550B (ru) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2774096B1 (fr) * | 1998-01-29 | 2000-04-07 | Virsol | Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate |
| FR2778100B1 (fr) | 1998-04-29 | 2001-05-04 | Virsol | Nouvelles microspheres a base de poly(methylidene malonate), leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2789314B1 (fr) * | 1999-02-09 | 2001-04-27 | Virsol | Materiau de suture de plaies a base de methylidene malonate |
| WO2001077238A1 (fr) * | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Composition de revetement antisalissure et nouvelle resine |
| JP4611561B2 (ja) * | 2000-04-12 | 2011-01-12 | Ｄｉｃ株式会社 | 新規なビニル系樹脂およびその製造方法 |
| FR2812551B1 (fr) * | 2000-08-07 | 2003-03-28 | Virsol | Forme pharmaceutique comprenant un materiau support a base de methylidene malonate et un facteur de regulation cellulaire |
| WO2002030399A2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Johns Hopkins University | Polymer controlled delivery of a therapeutic agent |
| KR100457824B1 (ko) * | 2001-08-10 | 2004-11-18 | 한국화학연구원 | 용액 열분해법에 의한 나노 크기 2가 금속 산화물 분말의제조 |
| JP3961312B2 (ja) | 2002-02-26 | 2007-08-22 | 株式会社デンソー | 内燃機関の制御装置 |
| WO2008018932A2 (en) * | 2006-05-01 | 2008-02-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and use of nano-scale devices for reduction of tissue injury in ischemic and reperfusion injury |
| EP2123262A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-25 | Consorzio per il Centro di Biomedica Moleculare Scrl | Polyelectrolyte-encapsulated gold nanoparticles capable of crossing blood-brain barrier |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| US8993795B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-03-31 | Optmed Inc | Methylidene malonate process |
| US9279022B1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| CN103502198B (zh) | 2010-10-20 | 2016-07-06 | 瑟拉斯公司 | 在传热剂存在下使用快速回收合成亚甲基丙二酸酯 |
| EP2768917B1 (en) | 2011-10-19 | 2018-12-05 | Sirrus, Inc. | Multifunctional monomers and methods for making them |
| CA2869112A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| EP2831185B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-09-25 | Sirrus, Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| CA2869108A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| EP3712928A1 (en) | 2012-11-30 | 2020-09-23 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| EP2943462B1 (en) | 2013-01-11 | 2018-06-27 | Sirrus, Inc. | Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| JP6524262B2 (ja) * | 2015-06-19 | 2019-06-05 | シラス・インコーポレイテッド | ガラス転移温度の高いポリマー製造用の１，１−二置換アルケン化合物を含む組成物 |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| CA3064314A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Arkema France | Curable compositions and uses thereof |
| WO2020123579A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Sirrus, Inc. | Polymerization of 1,1-dicarbonyl 1-alkenes |
| CN114127220B (zh) | 2019-07-19 | 2024-01-19 | 阿科玛法国公司 | 可用于获得非致敏性的固化产品的可固化组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965725D1 (en) * | 1978-07-19 | 1983-07-28 | Patrick Couvreur | Biodegradable nanoparticles, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
| FR2611705B1 (fr) * | 1987-03-05 | 1989-07-13 | Union Pharma Scient Appl | Procede de preparation de monesters ou diesters de l'acide endoethano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene bicarboxylique-11, 11, nouveaux monesters ou diesters ainsi prepares et utilisation de ceux-ci pour la preparation de methylenemalonates symetriques ou asymetriques |
| FR2722411B1 (fr) * | 1994-07-18 | 1996-10-04 | Union Pharma Scient Appl | Immunonanoparticules revetues d'anticorps monoclonaux anti-beta2 microglobuline et leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement de pathologies dues a une infection par le virus hiv |
-
1996
- 1996-10-25 FR FR9613039A patent/FR2755136B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-24 ZA ZA9709550A patent/ZA979550B/xx unknown
- 1997-10-24 EP EP97912248A patent/EP0934059B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 IL IL12935597A patent/IL129355A0/xx unknown
- 1997-10-24 WO PCT/FR1997/001907 patent/WO1998018455A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 SK SK555-99A patent/SK55599A3/sk unknown
- 1997-10-24 CZ CZ991440A patent/CZ144099A3/cs unknown
- 1997-10-24 CA CA002269783A patent/CA2269783C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 AT AT97912248T patent/ATE245171T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 HU HU9904359A patent/HUP9904359A3/hu unknown
- 1997-10-24 PL PL97332957A patent/PL332957A1/xx unknown
- 1997-10-24 US US09/284,455 patent/US6211273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 TW TW086115768A patent/TW503109B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DE DE69723571T patent/DE69723571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 RU RU99110736/04A patent/RU2214421C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 CN CN97199824A patent/CN1237903A/zh active Pending
- 1997-10-24 AR ARP970104915A patent/AR009127A1/es unknown
- 1997-10-24 BR BR9712372-2A patent/BR9712372A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 KR KR1019990703636A patent/KR20000052813A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 JP JP52010798A patent/JP2001504530A/ja not_active Ceased
- 1997-10-24 AU AU49509/97A patent/AU736097B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-23 NZ NZ335094A patent/NZ335094A/en unknown
- 1999-04-23 NO NO991942A patent/NO991942L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-29 US US09/770,303 patent/US6420468B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F. LESCURE et al. PHARM. RES. 1994, № 11, p. 1270-1276. Энциклопедия полимеров. - М.: Советская энциклопедия, 1974, т.2, с.924, 925, 930, 931. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001504530A (ja) | 2001-04-03 |
| US6211273B1 (en) | 2001-04-03 |
| AU736097B2 (en) | 2001-07-26 |
| EP0934059A1 (fr) | 1999-08-11 |
| KR20000052813A (ko) | 2000-08-25 |
| AU4950997A (en) | 1998-05-22 |
| DE69723571T2 (de) | 2004-06-03 |
| NO991942D0 (no) | 1999-04-23 |
| HUP9904359A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CN1237903A (zh) | 1999-12-08 |
| EP0934059B1 (fr) | 2003-07-16 |
| ZA979550B (en) | 1998-05-12 |
| SK55599A3 (en) | 2000-03-13 |
| US6420468B2 (en) | 2002-07-16 |
| NO991942L (no) | 1999-06-23 |
| FR2755136A1 (fr) | 1998-04-30 |
| US20010006989A1 (en) | 2001-07-05 |
| DE69723571D1 (de) | 2003-08-21 |
| IL129355A0 (en) | 2000-02-17 |
| FR2755136B1 (fr) | 1999-01-22 |
| BR9712372A (pt) | 2000-01-25 |
| PL332957A1 (en) | 1999-10-25 |
| AR009127A1 (es) | 2000-03-08 |
| NZ335094A (en) | 2001-05-25 |
| CZ144099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CA2269783A1 (en) | 1998-05-07 |
| CA2269783C (en) | 2005-01-11 |
| ATE245171T1 (de) | 2003-08-15 |
| WO1998018455A1 (fr) | 1998-05-07 |
| HUP9904359A3 (en) | 2000-11-28 |
| TW503109B (en) | 2002-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2214421C2 (ru) | Способ получения малонатметилиденовых наночастиц, наночастицы, необязательно содержащие одну или несколько биологически активных молекул | |
| Tang et al. | Amphiphilic Block Copolymers Bearing Ortho Ester Side‐Chains: pH‐Dependent Hydrolysis and Self‐Assembly in Water | |
| Liu et al. | Biocompatible vesicles based on PEO-b-PMPC/α-cyclodextrin inclusion complexes for drug delivery | |
| US7541017B2 (en) | Amine polymer-modified nanoparticulate carriers | |
| JP2002508020A (ja) | ポリエチレングリコールとキトサンの複合体 | |
| CZ294928B6 (cs) | Nové povrchově aktivní kopolymery na bázi methylidenmalonátu | |
| CN101259279A (zh) | 生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法 | |
| EP0240424B1 (fr) | Nanoparticules à base de polymère ou copolymère méthacrylique, procédé de préparation, et application comme vecteur de médicament | |
| Hartlieb et al. | Core cross-linked nanogels based on the self-assembly of double hydrophilic poly (2-oxazoline) block copolymers | |
| Kaity et al. | Facile preparation of acrylamide grafted locust bean gum-poly (vinyl alcohol) interpenetrating polymer network microspheres for controlled oral drug delivery | |
| Paulus et al. | Structure related transport properties and cellular uptake of hyperbranched polyglycerol sulfates with hydrophobic cores | |
| Michailova et al. | Nanoparticles formed from PNIPAM-g-PEO copolymers in the presence of indomethacin | |
| CN111407740A (zh) | 一种超声可激活释放药物的白蛋白纳米粒子、其制备方法及应用 | |
| Latha et al. | Formulation and evaluation of capecitabine nanoparticles for cancer therapy | |
| CN103006565A (zh) | 一种纳米颗粒药物组合物及其制备方法 | |
| KR100451019B1 (ko) | 미립자성운반체및이를사용한의약조성물 | |
| US8796234B2 (en) | Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel | |
| Villemson et al. | Interaction of polymer aggregates based on stearoyl-poly-N-vinylpyrrolidone with blood components | |
| CA3061034A1 (en) | Organic polymer particles containing poly(oxazoline) stabilizers and use of poly(oxazoline)s for the stabilization of organic polymer particles | |
| CN112274655A (zh) | 一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法及应用 | |
| Li et al. | Study of dual responsive poly [(maleilated dextran)‐graft‐(N‐isopropylacrylamide)] hydrogel nanoparticles: preparation, characterization and biological evaluation | |
| MXPA99003827A (en) | Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules | |
| Huang et al. | Amphiphilic block copolymer poly (2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) and poly (trimethylene carbonate): Preparation and for intracellular drug delivery | |
| Tale | Amphiphilic and Random Copolymers: Self Assembly and Application in Drug Delivery Formulations | |
| Koshy et al. | Dissolution Behaviour of the Poorly Water-Soluble Drug Mefenamic Acid from Polymeric Micelles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061025 |