KR100451019B1 - 미립자성운반체및이를사용한의약조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 운반 시스템(Drug Delivery System: DDS)에서 약물운반체로서 유용한 미립자성 운반체 및 이를 사용한 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 폴리 N-알킬아크릴아미드 또는 폴리 N-알킬메타크릴아미드 사슬 등을 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(A); 그라프트 코폴리머(A)와, 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산을 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(B-1) 및 폴리비닐아민 화합물을 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(B-2)에서 선택된 1종 또는 2종이상의 그라프트 코폴리머를 조합한 조성물을 입자상 운반체로서 사용함을 특징으로 한다.

Description

미립자성 운반체 및 이를 사용한 의약 조성물{PARTICULATE CARRIERS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
DDS분야에 있어서 "약물 운반체"란 약물을 표적 장기나 세포에 운반하기 위한 캐리어를 의미하며, 그의 형태가 미립자상인 것을 미립자성 운반체를 말한다. 미립자성 운반체는 그의 크기, 형태 및 기능 등으로부터 마이크로캅셀, 마이크로스페어(microsphere) 및 나노파티클 등으로 분류할 수 있다. 또한, 미립자성 운반체의 재료로서는 지질 및 고분자 등이 사용된다.
마이크로캅셀과 마이크로스페어는 통상 입자경이 수㎛정도의 것을 말한다. 일반적으로는 마이크로캅셀이 광의의 개념으로 사용되나, 최근에는 입자내부까지 고분자로 구성된 것을 마이크로스페아와 구별하여 부르는 것이 많다.
"나노파티클"이란 유화중합법에 의해 조제된 고분자 라텍스의 분산상의 크기가 수100 nm인 것으로 종래 이들의 콜로이드를 나타날 때에 사용되어온 단어이다. 그러나, 최근에는 다른 제법으로 제조된 것이어도, 천연 또는 합성고분자를 그의 구성성분으로 하고, 입자경이 나노메터 크기이면 나노파티클로 총칭되고 있다.
미립자성 운반체로서 나노파티클은 항암제 등의 타겟팅용 캐리어로서 연구되기 시작하여 주로 주사제가 대상으로 되어왔다(L. Grislain et al., International Journal of Pharmaceutics, 15, 335(1984)). 그러나, 1980년대 중반부터 나노파티클을 경구투여제로서 이용하고자 하는 연구가 보고되어왔다.
약물을 나노파티클화하여 경구투여제로서 이용하는 경우, 주된 목적으로서는 난흡수성 약물의 흡수개선(P. Maincent et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 75, 955(1986); C. Damge et al., International Journal of Pharmaceutics, 36, 121(1987)), 인슐린 등의 펩티드성 의약품의 경구화(C. Damge et al., Diabetes, 37, 246(1988); P. Couvreur and F. Puisieux, Advanced Drug Delivery Reviews, 10, 141(1993)), 경구 백신(J. H. Eldridge et al., Journal of Controlled Release, 11, 205(1990); P. U. Jani et al., International Journal of Pharmaceutics, 86, 239(1992)) 또는 약물의 방출제어(B. Hubert et al., Pharmaceutical Research, 8, 734(1991)) 등을 들 수 있다.
또한, 마이크로캅셀과 같이, 약물의 소화관 내에서의 안정성 확보(M. Rogues et al., Diabetes, 41, 451(1992)) 또는 자극성이 강한 약물의 소화관으로의 자극성의 저감(N. Ammoury et al., Pharmaceutical Research, 8, 101(1991)) 등의 목적으로 이용되는 경우도 있다.
의약용 나노파티클의 제조방법으로서는 주로 하기 2종류의 방법이 사용되고 있다. 하나는 대표적인 마이크로캅셀화법인 상분리법 또는 액중 건조법을 사용하여 나노파티클을 조제하는 방법이다.
이 경우, 폴리젖산(A. M Ray et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 83, 845(1994)), 셀루로오즈 유도체(H. Ibrahim et al., International Journal of Pharmaceutics, 87, 239(1992)) 또는 폴리아크릴산 유도체(E. Allemann et al., International Journal of Pharmaceutics, 87, 247(1992)) 등, 의약품의 첨가제로서 이미 사용되고 있는 소수성 고분자가 널리 사용되고 있다.
다른 방법은 유화중합법을 사용하여 나노파티클을 조제하는 방법이다(L. Vansnick et al., Pharmaceutical Research, 1, 36(1985); N. Al Khouri Fallouh et al., International Journal of Pharmaceutics, 28, 125(1986)). 이 경우, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 등의 소수성 폴리비닐 화합물이 나노파티클의 재료로 될 수 있다고 생각된다. 그 중에서도, 폴리시아노아크릴산에스테르, 특히, 외과수술용 접착제인 폴리시아노아크릴산이소부틸을 사용한 예가 많다.
이들 나노파티클에 약물을 보유시켜 제제로 하나, 대상으로 되는 약물은 지용성 화합물이 많다. 이것은 나노파티클의 제법이 수용성 화합물에 부적당하기 때문이다. 또한 수용성 화합물을 나노파티클화한 예도 보고되어 있으나, 어떤 pH에서 용해하지 않는 성질을 갖는 화합물(예를 들면 펩티드)로 한정(Yoshiaki KAWASHIMA, 日本藥學會 제 114年會 講演要旨集4, 9쪽, 1994年, Tokyo)되어 있는 것이 현상이다.
이와 같이하여 조제된 나노파티클과 약물의 콤플렉스를 사용한 난흡수성 약물의 흡수개선, 펩티드성 의약품의 경구화, 약물의 방출제어 등을 목적으로 한 보고로서는 아래와 같은 것이 있다.
예를 들면, P. Maincent 등은 난흡수성 약물로서 강압제 빈카민을 폴리헥실시아노아크릴레이트로 나노파티클의 흡수율은 나노파티클화에 의해 1.6배 증가한 정도이다(Journal of Pharmaceutical Sciences, 75, 955(1986)).
또한, C. Damge는 인슐린을 폴리이소부틸 시아노아크릴레이트에 의해 나노파티클화한 제제를 사용하여 펩티드의 경구화를 시도하였으나, 당뇨병을 야기시킨 랫트에 절식하, 상당한 다량의 인슐린을 함유하는 나노파티클을 투여하였을 때만 혈중 글루코오즈 농도가 약간 저하하는 정도이었다(Diabetes, 37, 246(1988)).
또한, 약물에 방출제어에 대하여서도 B. Hubert 등이 강압제 다로디핀(darodipine)을 사용하여 검토하였으나, 나노파티클화에 의해 초기의 약물방출이 억제될 뿐이다(Pharmaceutical Research, 8, 734(1991)). 나노파티클에 의해 방출제어가 이루어졌다는 보고는 없었다.
상기와 같이, 종래 미립자성 운반체를 이용한 약물의 DDS는 아직 그의 효과 촉진효과가 충분하지 않다. 따라서, 본 발명의 목적은 약물의 흡수촉진효과가 우수한 미립자성 운반체 및 이를 사용한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 약물 운반 시스템(Drug Delivery System: DDS)에서 약물운반체로서 유용한 미립자성 운반체 및 이를 사용한 의약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 참고예 1-2에서 합성한 N-이소프로필아크릴아미드 마크로모노머의 프로톤 NMR 차트를 나타낸다.
도 2는 참고예 1-3에서 합성한 폴리스티렌을 소수성 줄기, 폴리 N-이소프로필아크릴아미드를 친수성 가지로 하는 그라프트 코폴리머의 프로톤 NMR 차트를 나타낸다.
도 3은 참고예 2-2에서 합성한 N-이소프로필아크릴아미드와 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머의 프로톤 NMR 차트를 나타낸다.
도 4는 참고예 4-2에서 합성한 N-이소프로필아크릴아미드와 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머의 프로톤 NMR 차트를 나타낸다.
도 5는 참고예 6-2에서 합성한 N-이소프로필아크릴아미드와 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머의 프로톤 NMR 차트를 나타낸다.
도 6은 실시예 2에서 랫트에 페놀술폰프탈레인을 십이지장내에 투여하였을 때의 시간-페놀술폰프탈레인 혈장중 농도 프로파일(mean±S.D.)을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 4에서 랫트에 살몬(salmon) 칼시토닌을 경구 투여하였을 때의 혈중 칼슘이온 농도의 시간적 추이(mean±S.E.)를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 6에서 마우스에 오피오이드(opioid) 펩티드를 경구 투여하였을 때의 동통활성의 시간적 추이(mean±S.E.)를 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예 8에서 랫트에 살몬 칼시토닌을 경구 투여하였을 때의 혈중 칼슘 이온농도의 시간적 추이(mean±S.E.)를 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예 10에서 랫트에 살몬 칼시토닌을 경구 투여하였을 때의 혈중 칼슘이온 농도의 시간적 추이(mean±S.E.)를 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예 11에서 랫트에 살몬 칼시토닌을 분할 경구 투여하였을 때의 혈중 칼슘이온 농도의 시간적 추이(mean±S.E.)를 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 미립자성 운반체 및 의약 조성물에 사용되는 그라프트 코폴리머에는 그라프트 코폴리머(A) [구조단위(1)과 구조단위(2)를 갖는 그라프트 코폴리머], 그라프트 코폴리머(B-1) [구조단위(1)과 구조단위(3)를 갖는 그라프트 코폴리머] 및 그라프트 코폴리머(B-2) [구조단위(1)과 구조단위(4)를 갖는 그라프트 코폴리머]의 3종이 있다.
이들 그라프트 코폴리머에서 그라프트 사슬의 비율은 특히 제한되지 않으나, 약물 흡수촉진효과를 관점에서 이들 그라프트 코폴리머의 식(2), (3) 또는 (4)로 표시되는 구조단위의 몰분율이 0.001∼1의 범위인 그라프트 코폴리머가 바람직하다.
본 발명에 사용되는 그라프트 코폴리머를 구성하는 구조단위를 나타내는 식(1), (2), (3) 및 (4)에서의 각 기호에 대하여 설명한다.
우선, 식(1)중, R1으로 표시되는 할로게노메틸기로서는 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요도메틸기 등을 들 수 있다. R2, R3및 R4로 표시되는 탄소수 1∼10의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 그중, R2로서는 탄소수 1∼5의 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기가 특히 바람직하다. 또한, R3가 수소원자이고, R4가 알킬기인 경우와 양자가 알킬기인 경우가 있으나, 양자의 총탄소수가 3∼20이다. 예를 들면 R3가 수소원자인 경우, R4는 탄소수 3∼10의 알킬기이며, R3및 R4가 알킬기인 경우에는 R3및 R4의 알킬기의 탄소수가 3∼20로 되는 조합이다.
식(1)의 구조단위중, 다음 식(1a)
식(1a)
(식중, Q1및 R1은 전술한 바와 같다)
인 구조단위가 보다 바람직하고, 다음 식(1b)
(식중, R1은 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 특히 바람직하다.
식(2), (3) 및 (4)중, A1, A2, A3, Q6, Q11및 Q16로 표시되는 탄소수 1∼10의 알킬렌기로서는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 헥사메틸렌기, 프로필렌기, (에틸)에틸렌기, (디메틸)에틸렌기 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 보다 바람직하다.
R6및 R11로 표시되는 탄소수 1∼10의 알킬기로서는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있으며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-헵틸기, t-부틸기, n-헵틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 그중, R6로서는 탄소수 3∼10의 분지상의 알킬기가 바람직하고, 이소프로필기가 특히 바람직하디. 또한, R11로서는 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지상의 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, t-부틸기, n-헥실기 등이 특히 바람직하다.
R14로 표시되는 탄소수 2∼11의 알카노일기로서는 직쇄 또는 분지상의 것을들 수 있으나, 탄소수 2∼6의 알카노일기가 보다 바람직하고, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등이 특히 바람직하다.
식(2)의 구조단위는 m 및 n이 각각 0으로 되는 경우가 있으므로, 다음 식(2a), (2b), (2c) 및 (2d)의 구조도 되는 경우가 있다.
(식중, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, X1, R5, R6, R7, R8및 ℓ은 전술한 바와 같다)
식(2)의 구조단위중, 다음 식(2e)
(식중, Q5, Q6, Q7, X1, R5, R6, R7, R8, ℓ, m 및 n은 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 보다 바람직하고, 다음 식(2f), 식(2g)
(식중, R6, ℓ, m 및 n은 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 특히 바람직하다.
식(3)의 구조단위는 p 및 q가 각각 0으로 되는 경우가 있으므로, 다음 식(3a), (3b) 및 (3c)의 구조로 되는 경우가 있다.
(식중, Q8,Q9, Q10, Q11, Q12, X2, R9, R10및 R11은 전술한 바와 같다)
식(3)의 구조단위중, 다음 식(3d)
(식중, Q10, Q11, Q12, X2, R9, R10, R11, p 및 q는 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 보다 바람직하고, 다음 식(3e), 식(3f)
(식중, R10, p 및 q는 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 특히 바람직하다.
식(4)의 구조단위는 s 및 t가 각각 0으로 되는 경우가 있으므로, 다음 식(4a), (4b) 및 (4c)의 구조도 되는 경우가 있다.
(식중, Q13, Q14, Q15, Q16, Q17, X3, R12, R13및 R14는 전술한 바와 같다)
식(4)의 구조단위중, 다음 식(4d)
(식중, Q15, Q16, Q17, X3, R12, R13, R14, s 및 t는 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 보다 바람직하고, 다음 식(4e), (4f)
(식중, R14, s 및 t는 전술한 바와 같다)
로 표시되는 구조단위가 특히 바람직하다.
전기 그라프트 코폴리머에 있어서, 그라프트 사슬중 반복단위(N-알킬아크릴아미드, N-알킬메타크릴아미드, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 아크릴산, 비닐아민, N-알카노일비닐아민 등)는 랜덤형 및 블록형의 어느 것이어도 좋다. 또한, 식(1)의 구조단위와 식(2), (3) 또는 (4)의 구조단위와 결합형식도 랜덤형이어도, 블록형이어도 좋다.
전기 그라프트 코폴리머(A)중, 식(1)의 구조단위와 식(2b)의 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머, 식(1)의 구조단위와 식(2c)의 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머 및 식(1)의 구조단위와 식(2d)의 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머는 신규이다.
전기 그라프트 코폴리머는 예를 들면, 식(2), (3) 또는 (4)의 구조단위에 상당하는 마크로모노머를 합성하고, 이어서 얻어진 마크로모노머와 식(1)에 상당하는 비닐 화합물을 공중합시킴으로서 제조할 수 있다.
이하, 그의 제조방법을 상세히 설명한다.
식(2), (3) 또는 (4)의 구조단위에 상당하는 마크로모노머는 알킬아크릴아미드 유도체, 알킬메타크릴아미드 유도체 등의 식(2)∼(4)의 구조중 반복단위에 상당하는 모노머의 1종 또는 2종을 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기를 분자내에 갖는 연쇄이동제 존재하, 라디칼 중합시키고, 말단에 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기를 가지며, 알킬아크릴아미드 유도체, 알킬메타아크릴아미드 유도체 등의 1종 또는 2종이상의 중합체 또는 공중합체를 합성한 후, 비닐벤질할라이드, 알킬메타크릴레이트 디옥시드 등의 비닐 모노머와 반응시킴으로서 용이하게 제조될 수 있다.
알킬아크릴아미드 유도체, 알킬메타크릴아미드 유도체 등의 1종 또는 2종이상의 모노머의 중합은 연쇄이동제, 라디칼 중합개시제의 존재하에서 행하나, 이 때, 용매는 존재하지 않아도 좋다. 용매로서는 물, 알코올류, 디메틸포름아미드, 벤젠 등이 사용가능하나, 용매의 종류에 특별히 한정되지 않는다. 또한, 연쇄이동제로서는 메르캅토알킬아민류, 메르캅토알카노일류, ω-메르캅토카르복실산류, 알킬렌글리콜류 등을 사용할 수 있으나, 2-메르캅토에틸아민, 2-메르캅토에탄올, β-메르캅토프로피온산이 바람직하다. 라디칼 중합개시제로서는 아조비스이소부틸로니트릴, 벤조일퍼옥사이드, 과황산암모늄 등을 사용할 수 있으며, 이들 중, 아조비스이소부틸로니트릴, 벤조일퍼옥사이드가 바람직하다.
말단에 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기가 들어간 알킬아크릴아미드 유도체 또는 알킬메타크릴아미드 유도체 등의 1종 또는 2종이상의 중합체 또는 공중합체와 비닐 모노머와의 반응은 일반적인 산아미드 반응, 에테르화 반응 또는 에스테르화 반응에 의해 용이하게 달성된다. 비닐 모노머로서는 클로로메틸스티렌 및 프로필렌 메타크릴레이드 디옥시드를 들 수 있다.
예를 들면, 말단에 히드록시기를 갖는 알킬아크릴아미드 유도체 또는 알킬메타크릴아미드 유도체와 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체와 클로로스티렌과의 반응은 디메틸포름아미드 등의 용매중, 50% 수산화칼륨 수용액 및 필요에 따라 상간이동 촉매 존재하, 0∼100℃의 반응온도에서 수행된다.
상기와 같이 하여 얻어진 식(2), (3) 또는 (4)의 구조단위에 상당하는 마크로모노머를 단독중합 및 라디칼 중합가능한 식(1)에 상당하는 비닐 화합물과 공중합함으로서 상기 그라프트 코폴리머를 제조할 수 있다.
공중합할 수 있는 비닐 화합물로서는 스티렌, 할로메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 이소부틸 시아노아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 비닐아세테이트 등을 들 수 있다. 스티렌, 할로메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트가 바람직하다.
또한, 상기 그라프트 코폴리머중, 상기 식(2b), (2c), (2d), (3a), (3b), (4a) 또는 (4b)와 같이 그라프트 사슬중에 산아미드기, 카르복실기 또는 1급 아민기를 갖는 그라프트 코폴리머는 식(2a) 식(3c) 및/또는 1급 아미노기를 갖는 그라프트 코폴리머는 식(2a), 식(3c) 및/또는 식(4c)의 구조단위를 갖는 마크로모노머를 단독 중합 또는 라디칼 중합가능한 식(1)에 상당하는 비닐 화합물과 공중합하고, 이어서 공지의 방법에 의해 적당하게 가수분해함으로서도 제조할 수 있다.
중합도를 변경함으로서 물, 알코올, 클로로포름 및 디메틸술폭시드 등에 가용인 양쪽 친매성을 갖는 것을 만들 수 있다.
이들 그라프트 코폴리머를 재료로 하는 미립자는 식(2), (3) 또는 (4)로 표시되는 구조단위에 상당하는 수용액 마크로모노머와 소수성 모노머를 분산중합하고, 필요에 따라 가수분해함으로서 얻어지며, 표면에 수용성 마크로모노머가 국재하고, 내부가 소수성 폴리머로 이루어진 미립자로 된다.
이 미립자는 표면이 수용성이기 때문에 수용성 약물을 효율 좋게 유지할 수 있다. 한편, 지용성 약물에 대하여는 내부의 소수성 폴리머 부분과 소수적 상호작용에 의해 유지할 수 있다고 생각된다. 또한, 표면의 양쪽 친매성을 이용함으로서 미립자 표면에 지용성 약물을 유지시키는 것도 가능하다. 바꾸어 말하면, 본 미립자는 특히 약물의 물성에 의존하는 것이 아니고, 약물을 효율 좋게 유지시킬 수 있다고 생각되므로 미립자성 운반체로서 유용하다.
또한, 본 발명에서는 그라프트 코폴리머(A) [성분 (a)]와 그라프트 코폴리머(B-1) 및 그라프트 코폴리머(B-2)에서 선택된 1종 또는 2종이상 [성분 (b)]을 조합시킨 조성물 (이하, 『그라프트 코폴리머 조성물』이라고 하기도 한다)이 약물의 운반체로서 바람직하다. 이 그라프트 코폴리머 조성물은 수용성 마크로모노머에 유래하는 그라프트 사슬을 2종이상 가지므로, 약물의 유지성능, 보호성능및 장관에서의 흡수 촉진효과가 향상되는 것으로 생각된다.
당해 약물 운반체인 성분(a)와 성분(b)의 배합비율은 중량비로 (a) : (b) = 1000 : 1 ∼ 1 : 1000, 특히 100 : 1 ∼ 1 : 100이 바람직하다.
전기 그라프트 코폴리머를 미립자성 운반체로서 이용하기 위하여는 그라프트 코폴리머를 마이크로캅셀화, 마이크로스페아화 또는 나노파티클화면 좋다.
마이크로캅셀화 및 마이크로스페아화는 통상의 방법으로 행할 수 있다. 또한, 나노파티클화 등은 아카이시(明石) 등이 개발한 마이크로모노머법을 이용하고(Die Angewandte Macromolekulare Chemie, 132, 81 (1985); Polymer Journal 24, 959(1992); Chemical Engineering page 505, 1994), 분산중합에 의해 표면에 수용성 마크로모노머가 국재하고, 내부가 소수성 폴리머로 된 나노파티클을 조제함으로 달성될 수 있다.
또한, 나노파티클 입자경은 마크로모노머의 분자량, 마크로모노머 작성시의 반응조건 등에 의존하여 변화한다. 또, 적당한 설정조건을 선택함으로서 입자경이 ㎛ 크기로 되는 마이크로스페어의 조제도 가능하다.
전기 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 조성물은 상기와 같은 약물의 운반체로서 유용하므로 당해 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물을 배합하면 경구 흡수성의 양호한 의약 조성물로 된다. 이 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물과는 어떠한 작용에서 복합체(이하, 콤플렉스라 한다)를 형성하고 있는 것으로 생각된다. 당해 콤플렉스 형성 작용으로서는 정전적 상호작용, 수소결합(표면에 존재하는 수용성관능기와의 상호작용), 소수적 상호작용(미립자 내부와의 상호작용) 등이 고려된다.
본 발명의 의약 조성물에 사용될 수 있는 약물은 특별한 제한은 없고, 수용성 약물 또는 지용성 약물이어도 좋다. 이와 같은 약물로서는 서방성을 기대하는 약물 및 흡수촉진성 약물의 어느 것이어도 들 수 있다.
서방성을 기대하는 약물로서는 1) 혈중농도 반감기가 짧은 약물, 2) 혈중농도의 최적 치료역이 좁은 약물을 들 수 있으며, 흡수촉진이 기대되는 약물(난흡수성 약물)로서는 3) 수용성을 높기 때문에 막친화성이 낮은 약물, 4) 소화관 내에서의 분해, 저흡수성 등에 의해 약효발현이 방해되고 있는 약물 및 5) 백신 등을 들 수 있다.
1) 혈중농도 반감기가 짧은 약물로서는 이소소르비트, 파파베린, 니트로글리세린, 케토프로펜, 딜티아젬(diltiazem), 프로프라놀롤, 이소프레테레놀, 이소티펜질, 아스피린, 핀드롤, 니페디핀, 아세트졸아미드, 세파렉신, 세파클로, 퀴니딘, 프로카인아미드 등을 들 수 있다.
2) 혈중농도의 최적 치료역이 좁은 약물로서는 필로카르핀, 테오필린, 스코폴라민, 메틸스코폴라민, 클로르페니라민, 페닐에프린, 트리헥시페니딜, 카르베타펜탄, 트리프로리딘 등을 들 수 있다.
3) 수용성을 높기 때문에 막친화성이 낮은 약물로서는 페놀술폰프탈레인, 살리실산 및 그의 유도체, 바비튜릭 산 및 그의 유도체, 튜보큐라린 및 숙사메토늄과 같은 4급 암모늄염, 술파닐산, 술파닐 아세트아미드, 술파구아닌 등의 술파제, 퀴닌, 에페드린, 톨라졸린, 프로카인아미드, 아테놀롤, 클로로티아지드 등을 들 수 있다.
4) 소화관 내에서의 분해, 저흡수성 등에 의해 약효발현이 방해되고 있는 약물로서는 펩티드성 약물을 들 수 있다. 구체적으로는 인터페론, 인터로이킨, 에리쓰로포이에틴, 인슐린, 네오카르시놀스타틴, 파라토르몬, 오피오이드 펩티드, 칼시토닌 등을 들 수 있다.
5) 백신으로서는 경구로 제공되는 것이 유용한 것으로 고려되는 백신 등을 들 수 있다. 구체적으로는 인플루엔자 HA 백신, B형 간염 백신 및 폴리오 백신 등을 들 수 있다.
백신의 항원으로서는 인플루엔자 바이러스 A형, 인플루엔자 바이러스 B형, 인플루엔자 바이러스 C형, 로타바이러스, 사이토메가로바이러스, RS 바이러스, 아데노바이러스, 에이즈 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 수두대상 포진 바이러스, 단순 헤르퍼스 바이러스(1형 및 2형), 성인형 T형 세포 백혈병 바이러스(ATLV), 콕삭키(coxsackie) 바이러스, 엔테로바이러스, 돌발성 발진 바이러스, 마진바이러스, 풍진 바이러스, 뭄푸스(mumps) 바이러스, 폴리오 바이러스, 일본 뇌염 바이러스 및 광견병 바이러스 등의 바이러스류, 충치연쇄구균, 콜레라균, 인플루엔자균, 폐렴구균, 백일해균, 디프테리아균 및 파상풍균 등의 균류, 클라미디아 등의 리켓치아류, 말라리아 원충 등의 원충류의 단백질을 들 수 있다. 또한, 이들 바이러스류, 균류, 리켓치아류 및 원충류 이것의 병원성을 약하게 한 것도 항원으로 될 수 있다.
본 발명에서는 상기 약물중, 흡수촉진을 기대하는 약물(난흡수성 약물)을 사용하는 것이 바람직하고, 펩티드성 약물이 보다 바람직하고, 그 중에서도 오피오이드펩티드 및 칼시토닌이 특히 바람직하다.
상기 콤플렉스를 경구 투여한 경우, 입자가 미소하기 때문에, 대부분의 약물을 콤플렉스인 채로 소화관의 미세 융모 가까이 까지 보낼 수 있다고 생각된다(J. Kreuter et al. International Journal of Pharmaceutics, 55, 39(1989)). 또한, 본 발명에 사용되는 그라프트 코폴리머는 표면에 수용성 관능기가 존재하기 때문에, 소화관막에의 친화성도 높다.
결국, 본 발명의 그라프트 코폴리머 및 그라프트 코폴리머 조성물의 미립자성 운반체, 특히 나노파티클과 약물의 콤플렉스는 막근방에 고농도로 약물을 축적시킬 수 있다고 생각된다. 그 결과, 난흡수성 약물의 흡수성을 개선할 수 있다.
또한, 펩티드와 같이 소화관에서 소화관 효소에 의해 분해되기 쉬운 약물에 대하여는 미립자화함으로서 소화효소로부터의 공격을 막을 수 있다.
또한, 이 미립자와 약물의 콤플렉스는 막으로의 고친화성 때문에, 약물의 소화관내 이동속도를 지연시킬 수 있다고 생각된다. 그 결과, 약물이 장시간에 걸쳐 흡수부위인 소화관에 체류하기 때문에 약물의 서방효과도 기대된다.
본 발명 의약조성물인 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물과의 배합비는 적의 약물에 따라 조정하면 좋다.
실제 투여제형으로서 전기 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물의 혼합물 또는 콤플렉스를 공지의 방법에 의해 제제화하여 경구투여하면좋다. 또한 연질 캅셀 등에 상기 그라프트 코폴리머 또는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물의 혼합물 또는 콤플렉스를 넣는 방법도 있다.
당해 제제로서는 특히 제한되지 않고, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캅셀제 등의 고형제제, 시럽제, 엘릭실제, 현탁제, 유제 등의 액체제제 등을 들 수 있다. 이들 제제를 조제함에 있어서, 통상의 첨가제, 예를 들면, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제 등을 배합할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 예를 들면, pH 1.2 등의 pH가 낮은 조건하에서도 그의 약물 흡수촉진효과는 전혀 저하하지 않고, 또한 40℃이라는 체온조건하에서도 그의 약물 흡수 촉진효과는 전혀 저하하지 않기 때문에, 특히 경구 투여용 제제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 의약조성물은 후기 실시예에 나타난 바와 같이, 일정 간격으로 분할 투여함으로서 약물의 흡수촉진효과가 더욱 증가한다. 따라서, 1회 투여량을 2회이상 분할투여하든가, 또는 속방성 제제와 지방성 제제의 조합 제제로 하는 등의 투여수단 또는 제제화 수단의 연구에 의해, 다시 그 약물의 흡수를 촉진시킬 수 있다.
실시예
이하 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
폴리 N-이소프로필아크릴아미드를 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머 (A-1))
1-1. N-이소프로필아크릴아미드 올리고머의 합성
N-이소프로필아크릴아미드(20 g, Kojin제), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) (0.6 g) 및 2-메르캅토에탄올(0.20 g)을 에탄올(80 ㎖)에 녹이고, 질소기류하, 60℃에서 7시간 중합하였다. 중합후, 반응액중에 함유된 용매를 증발기로 제거하였다. 또한, 프리폴리머를 증류수에 재용해하고, 가열한 후, 60℃이상에서 원심분리하여 정제한 후, 동결건조하였다. 폴리머의 수율은 83%이었다. 폴리머의 수평균 분자량(Mn)을 겔 퍼미에이션 크로마토그래피(GPC)에 의해 구한 바, 3400이었다.
1-2. N-이소프로필아크릴아미드 마크로모노머의 합성
1-1.에서 얻어진 N-이소프로필아크릴아미드 올리고머(8 g)를 디메틸포름아미드(DMF) (50 ㎖)에 녹이고, 50% 수산화칼륨(3.3 g)을 가하고, 30℃에서 30분간 교반하였다. 다음에 테트라부틸포스페이트 브로마이드(500 mg)를 가한 후, 클로로메틸스티렌(4.65 g)을 가하고, 30℃에서 72시간 반응시켰다. 반응후 침전물을 여과하여 제거한 후, 반응액을 투석하고, 동결 건조하였다. 마크로모노머의 수율은 82%이었다. 마크로모노머의 수평균 분자량(Mn)은 GPC에 의해 구한 바, 3500이었다. 이 마크로모노머는 물과 에탄올에 가용이었다.
이렇게 얻어진 N-이소프로필아크릴아미드 마크로모노머의 DMSO-D6중의 프로톤 NMR의 차트를 도 1에 나타냈다.
δ=5.2∼6.0 ppm 및 6.6∼7.0 ppm에 스티렌기의 비닐프로톤 및 7.5 ppm 부근에서 벤젠핵의 프로톤의 피크가 나타난다.
1-3. N-이소프로필아크릴아미드 마크로모노머와 스티렌의 공중합(그라프트 코폴리머(A-1)의 합성; 나노파티클의 작성)
1-2에서 얻어진 마크로모노머(Mn=3500) (635 mg), 스티렌(520 mg) 및 AIBN(8.5 mg)을 에탄올(5 ㎖)에 녹이고, 60℃에서 24시간 반응시켰다. 중합 종료후, 미반응물과 용매는 투석하여 제거하고, 이어서 동결 건조하였다. 이 폴리머는 클로로포름, DMSO에 가용이었다. 이 그라프트 코폴리머의 입자경을 동적 광산란법에 의해 측정한 결과, 직경은 430 nm이었다.
이렇게 하여 얻어진 그라프트 코폴리머의 DMSO-D6중의 프로톤 NMR 차트를 도 2에 나타낸다.
마크로모노머에서 나타난 스티렌기의 비닐 프로톤(δ=5.2∼6.0 ppm 및 6.6∼7.0 ppm)이 소실하고, 대신 스티렌의 메틸렌기의 프로톤(1.8∼2.6 ppm)의 피크 및 7.5 ppm 부근에 벤젠핵의 프로톤의 피크가 나타났다.
참고예 2
N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체를 그라프트 사슬(그라프트 사슬중에 차지하는 N-이소프로필아크릴아미드의 비율이 53%)로 하는 그라프트 코폴리머 (그라프트 코폴리머 (A-2))
2-1. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 올리고머의 합성
N-이소프로필아크릴아미드 모노머 (8.70 g, 75 mmol) 및 아크릴아미드 모노머 (1.44 g, 25 mmol)를 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 연쇄이동제로서 2-메르캅토에탄올(0.273 g, 3.50 mmol) 및 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.164 g, 1.00 mmol)을 가하고, 질소기류하 60℃, 6시간 중합하여 표제의 올리고머를 합성하였다. 반응 종료후, 용매를 제거하고, 아세톤에 용해시키고, 헥산 중에서 침전시키고, 생성물을 회수하였다. 다시 재침전을 수회 행하고, 정제하였다. 얻어진 올리고머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과, 3100이었다.
2-2. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머의 합성
2-1.에서 얻어진 올리고머(4 g, 1.29 mmol)를 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 녹이고, 수소화나트륨(0.061 g, 2.58 mmol) 및 상간이동촉매로서 테트라부틸포스포늄 브로마이드(2.189 g, 6.45 mmol)를 가하고, 60분간 교반한 후, 파라클로로메틸스티렌(4.10 g, 26.7 mmol)을 가하고, 30℃예서 48시간 교반하였다. 교반 종료후, 용매를 증류하고, 아세톤에 용해시키고, 헥산 중에 침전시켜 생성물을 회수하였다. 다시 재침전을 수회 행하여 정제하였다.1H-NMR에 의해 비닐벤질기의 도입율을 산출하고, 거의 정량적으로 도입되어 있는 것을 확인하였다(도 3). 얻어진 마크로모노머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과, 4600이었다.
2-3. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머와 스티렌의 공중합(그라프트 코폴리머 (A-2)의 합성 ; 나노파티클의 작성)
2-2에서 얻은 마크로모노머(0.300 mg, 0.065 mmol)와 스티렌(0.500 mg, 4.8 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부틸로니트릴 (0.008 g, 0.049 mmol)을 가하고, 탈기봉관중, 60℃에서 48시간 공중합시켰다. 반응종료후, 원심분리, 에탄올로 재분산을 수회 반복하고, 마지막으로 물에 분산시켜 정제하였다. 광산란법에 의해 측정한 결과 직경은 494 nm이었다.
참고예 3
N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴산으로 이루어진 랜덤 공중합체를 그라프트 사슬(그라프트 사슬중에 차지하는 N-이소프로필아크릴아미드의 비율이 53%)로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(A-3))
2-3.에서 얻은 나노파티클을 2N-HCl에 분산시키고, 95℃에서 12시간 가수분해하여 마크로모노머 사슬의 아크릴아미드 부분을 아크릴산으로 유도했다. 반응 종료후, 투석하여 정제했다. IR에 의해 나노파티클 표면에 존재하는 아크릴아미드가 가수분해되어 있는 것을 확인하여, 표제의 그라프트 코폴리머를 얻었다. 광산란법에 의하여 측정한 결과 평균입자경은 311nm이었다.
참고예 4
N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체를 그라프트 사슬(그라프트 사슬중에 차지하는 N-이소프로필아크릴아미드의 비율이 25%)로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(A-4))
4-1. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 올리고머의 합성
N-이소프로필아크릴아미드 모노머(3.48 g, 30 mmol), 아크릴아미드 모노머(4.03 g, 70 mmol)를 에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v)의 혼합용액 (50 ㎖)에 용해시키고, 연쇄이동제로서 2-메르캅토에탄올(0.273 g, 3.50 mmol) 및 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.164 g, 1.00 mmol)을 가하고, 질소기류하 60℃, 6시간 중합하여 표제의 올리고머를 합성하였다. 반응 종료후, 용매를 제거하고, 아세톤에 용해시키고, 헥산 중에서 침전시켜 생성물을 회수하였다. 다시 재침전을 수회 행하고, 정제하였다. 얻어진 올리고머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과, 2100이었다.
4-2. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머의 합성
4-1.에서 얻어진 올리고머(3.5 g, 1.66 mmol)를 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 녹이고, 수소화나트륨(0.080 g, 3.32 mmol) 및 상간이동촉매로서 테트라부틸포스포늄 브로마이드(2.82 g, 8.30 mmol)를 가하고, 60분간 교반한 후, p-클로로메틸스티렌(3.58 g, 23.3 mmol)을 가하고, 30℃에서 48시간 교반하였다. 교반 종료후, 용매를 증류하고, 아세톤에 용해시키고, 헥산 중에 침전시켜 생성물을 회수하였다. 다시 재침전을 수회 행하여 정제하였다.1H-NMR에 의해 비닐벤질기의 도입율을 산출하고, 거의 정량적으로 도입되어 있는 것을 확인하였다(도 4). 얻어진 마크로모노머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과, 2100이었다.
4-3. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머와 스티렌의 공중합(그라프트 코폴리머(A-4)의 합성 ; 나노파티클의 작성)
4-2에서 얻어진 마크로모노머(0.300 mg, 0.065 mmol)와 스티렌(0.550 mg, 5.28 mmol)을 에탄올 : 물 = 1 : 1 (v/v)의 혼합용액(5 ㎖)에 용해시키고, 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부틸로니트릴(0.0089 g, 0.0542 mmol)을 가하고, 탈기봉관중, 60℃에서 48시간 공중합시켰다. 반응종료후, 원심분리, 에탄올로 재분산을 수회 반복하고, 마지막으로 물에 분산시켜 정제하였다. 광산란법에 의해 측정한 결과 직경은 347 nm이었다.
참고예 5
N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴산으로 이루어진 랜덤 공중합체를 그라프트 사슬(그라프트 사슬중에 차지하는 N-이소프로필아크릴아미드의 비율이 25%)로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(A-5))
4-3.에서 얻은 나노파티클을 2N-HCl에 분산시키고, 95℃에서 12시간 가수분해하여 마크로모노머 사슬의 아크릴아미드 부분을 아크릴산으로 유도했다. 반응 종료후, 투석하여 정제했다. IR에 의해 나노파티클 표면에 존재하는 아크릴아미드가 가수분해되어 있는 것을 확인하여, 표제의 그라프트 코폴리머를 얻었다. 광산란법에 의하여 측정한 결과 평균입자경은 482nm이었다.
참고예 6
N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체를 그라프트 사슬(그라프트 사슬중에 차지하는 N-이소프로필아크릴아미드의 비율이 68%)로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(A-6))
6-1. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 올리고머의 합성
N-이소프로필아크릴아미드 모노머(12.75 g, 112.7 mmol), 아크릴아미드 모노머(1.82 g, 16.1 mmol)를 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 연쇄이동제로서 2-메르캅토에탄올(0.351 g, 4.50 mmol) 및 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(0.211 g, 1.29 mmol)을 가하고, 질소기류하 60℃, 6시간 중합하여 표제의 올리고머를 합성하였다. 반응 종료후, 용매를 증류하고, 아세톤에 용해시키고, 헥산 중에서 침전시켜 생성물을 회수하였다. 다시 재침전을 수회 행하여 정제하였다. 얻어진 올리고머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과, 4400이었다.
6-2. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머의 합성
6-1.에서 얻어진 올리고머(3 g, 0.66 mmol)를 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 녹이고, 수소화나트륨 (0.032 g, 1.32 mmol) 및 상간이동촉매로서 테트라부틸포스포늄 브로마이드(1.22 g, 3.30 mmol)를 가하고, 60분간 교반한 후, 파라클로로메틸스티렌(2.97 g, 19.3 mmol)을 가하고, 30℃에서 48시간 교반하였다. 교반 종료후, 용매를 증류하고, 아세톤에 용해시키고, 헥산 중에 침전시켜 생성물을 회수하였다. 다시 재침전을 수회 행하여 정제하였다.1H-NMR에 의해 비닐벤질기의 도입율을 산출하고, 거의 정량적으로 도입되어 있는 것을 확인하였다(도 5). 얻어진 마크로모노머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과, 7200이었다.
6-3. N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴아미드로 이루어진 랜덤 공중합체의 마크로모노머와 스티렌의 공중합(그라프트 코폴리머(A-6)의 합성 ; 나노파티클의 작성)
6-2에서 얻어진 마크로모노머(0.374 mg, 0.052 mmol)와 스티렌(0.650 mg, 6.25 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부틸로니트릴 0.010 g(0.063 mmol)을 가하고, 탈기봉관중, 60℃에서 48시간 공중합시켰다. 반응종료후, 원심분리, 에탄올로 재분산을 수회 반복하고, 마지막으로 물에 분산시켜 정제하였다. 광산란법에 의해 측정한 결과 직경은 253 nm이었다.
참고예 7
N-이소프로필아크릴아미드 및 아크릴산으로 이루어진 랜덤 공중합체를 그라프트 사슬(그라프트 사슬중에 차지하는 N-이소프로필아크릴아미드의 비율이 68%)로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(A-7))
6-3.에서 얻은 나노파티클을 2N-HCl에 분산시키고, 95℃에서 12시간 가수분해하여 마크로모노머 사슬의 아크릴아미드 부분을 아크릴산으로 유도했다. 반응 종료후, 투석하여 정제했다. IR에 의해 나노파티클 표면에 존재하는 아크릴아미드가가수분해되어 있는 것을 확인하여, 표제의 그라프트 코폴리머를 얻었다. 광산란법에 의하여 측정한 결과 평균입자경은 769nm이었다.
이하 참고예 3, 5 및 7에서 합성한 그라프트 코폴리머의 구조를 나타낸다.
참고예 8
폴리 tert-부틸메타크릴레이트를 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(B-1-1))
8-1. tert-부틸메타크릴레이트(t-BMA) 올리고머의 합성
tert-부틸메타크릴레이트 모노머(25.02 g, 175.8 mmol)를 테트라히드로푸란(THF)(50 ㎖)에 용해시키고, 연쇄이동제로서 2-메르캅토에탄올(0.345 g, 4.42 mmol)및 라디칼 중합개시제로서 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(0.288 g, 1.76 mmol)을 가하고, 질소기류하 60℃, 6시간 중합하여 t-BMA 올리고머를 합성하였다. 반응 종료후, 메탄올 : 물 = 1 : 1에 대하여 재침전을 순회 행하여 정제하였다. 얻어진 올리고머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한결과, 3,620이었다.
8-2. t-BMA 마크로모노머의 합성
8-1.에서 얻어진 t-BMA 올리고머(5.00 g, 1.38 mmol)를 디메틸포름아미드(DMF)(50 ㎖)에 녹이고, 50% 수산화칼륨 수용액(0.774 g) 및 상간이동촉매로서 테트라부틸포스포늄 브로마이드(TBPB)(0.468 g, 1.38 mmol)를 가하고, 30℃에서 24시간 교반한 후, 클로로메틸스티렌(4.24 g, 27.6 mmol)을 가하고, 30℃에서 48시간 교반하였다. 교반 종료후, 메탄올 : 물 = 1 : 1 에 대하여 재침전을 수회 행하여 정제하였다.1H-NMR에 의해 비닐벤질기의 도입율을 계산하여 거의 정량적으로 도입되어 있는 것을 확인하였다. GPC에 의해 분자량 측정한 결과, 평균 분자량(Mn)은 4,070이었다.
8-3. t-BMA 마크로모노머와 스티렌의 공중합(그라프트 코폴리머(B-1-1)의 합성 ; 나노파티클의 작성)
8-2에서 얻어진 t-BMA 마크로모노머(0.300 mg, 0.083 mmol)와 스티렌(0.345 mg, 3.32 mmol)을 에탄올 5 ㎖에 용해시키고, 라디칼 중합개시제로서 AIBN (5.88 g, 0.036 mmol)을 가하고, 탈기봉관중, 60℃에서 48시간 공중합시켰다. 반응종료후, 투석하여 정제하였다. 광산란법에 의해 측정한 결과 직경은 679 nm이었다.
참고예 9
폴리메타아크릴산을 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(B-1-2))
8-3.에서 얻은 나노파티클을 2N-HCl 에탄올에 분산시키고, 80℃에서 12시간 가수분해하여 마크로모노머 사슬의 에스테르를 카르복실기로 변환했다. 반응 종료후, 투석하여 정제했다. 광산란법에 의하여 측정한 결과 평균입자경은 835 nm이었다.
참고예 10
폴리 N-비닐아세트아미드를 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트 코폴리머(B-2-1))
10-1. N-비닐아세트아미드 올리고머의 합성
N-비닐아세트아미드(NVA) 모노머(10 g, 117.6 mmol)를 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 연쇄이동제로서 2-메르캅토에탄올(2.3 g, 29.44 mmel) 과 라디칼 중합개시제로 아조비스이소부티로니트릴 (0.197 g, 1.2 mmol)을 가하고, 질소기류하 60℃, 6시간 중합하여 NVA 올리고머를 합성하였다. 반응 종료후, 디에틸에테르를 사용하여 재침전을 수회 행하여 정제하였다. 얻어진 올리고머의 분자량(Mn)은 GPC에 의해 측정한 결과,=2,500이었다.
10-2. NVA 마크로모노머의 합성
10-1.에서 얻어진 NVA 올리고머(1.875 g, 0.75 mmol)를 디메틸포름아미드(50 ㎖)에 녹이고, 50% 수산화칼륨 수용액(0.84 g, 7.5 mmol) 및 상간이동촉매로서 테트라부틸포스포늄 브로마이드(0.127 g, 0.374 mmol)를 가하고, 30분간 교반한 후, 클로로메틸스티렌(1.152 g, 7.5 mmol)을 가하고, 30℃에서 48시간 반응시켜 NVA 마크로모노머를 얻었다. 디에틸에테르를 사용하여 재침전을 수회 행하여 정제하고,1H-NMR에 의해 비닐벤질기의 도입율을 계산하여 거의 정량적으로 도입되어 있는 것을 확인하였다. GPC에 의해 측정한 결과, 분자량(Mn)은 2,600이었다.
10-3. NVA 마크로모노머와 스티렌의 공중합(그라프트 코폴리머(B-2-1)의 합성 ; 나노파티클의 작성)
10-2에서 얻어진 NVA 마크로모노머(0.25 g, 0.096 mmol)와 스티렌(0.23 ㎖, 1.99 mmol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 개시제로 아조비스이소부티로니트릴 (3.34 mg, 0.02 mmol)을 사용하여, 탈기봉관중, 60℃에서 48시간 공중합시켰다. 반응종료후, 투석하여 미반응 물질을 제거하였다. 광산란법에 의해 측정한 결과, 그라프트 코폴리머의 직경은 257 nm이었다.
참고예 11
폴리비닐아민을 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머(그라프트코폴리머(B-2-2))
10-3.에서 얻은 나노파티클을 2H-HCl 에탄올에 분산시키고, 100℃에서 12시간 마크로모노머 사슬의 아미드 결합부분을 가수분해하였다. 얻어진 나노파티클은 반응 종료후, 투석하여 정제했다. 광산란법에 의하여 측정한 결과, 나노파티클의 평균입자경은 273 nm이었다.
실시예 1
나노파티클과 페놀술폰프탈레인(PSP)의 콤플렉스(나노파티클화 제제)의 조제
3.15 w/v% 농도로 자당을 함유하는 인산 완충액 (pH 7.0, 0.50 mM)에 PSP의 모노나트륨염(PSP-Na)을 20 mg/㎖의 농도로 용해시켰다. 다음에, 이 용액에 참고예 1의 1-3.에서 얻어진 동결 건조물(그라프트 코폴리머(A-1))을 20 mg/㎖의 농도로 가하고, 균일하게 분산시켜 나노파티클화 제제를 조제하였다. 별도로 나노파티클을 분산시키지 않은 PSP-Na 수용액을 동일하게 조제하여 콘트롤 제제로 하였다.
실시예 2
나노파티클과 페놀술폰프탈레인(PSP)의 콤플렉스의 in vivo 평가
2-1. 방법
SD계 수컷 랫트(7주령, 약 200 g)를 24시간 절식시켰다. 에테르 마취하, 개복하고, 위유문부에 주사침을 삽입하고, 실시예 1에서 얻어진 나노파티클화 제제(0.5 ㎖) 또는 콘트롤 제제 (0.5 ㎖)를 십이지장내에 투여했다(PSP로서 랫트 마리당 9.4 mg 투여. n=6). 투여후 곧 바로 폐복하고, 투여후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24 시간 경정맥에서 0.8 ㎖ 채혈했다.
K. Higaki의 방법(Journal of Pharmaceutical Science, 79, 334, 1990)에 준하여 혈장중의 PSP 농도를 측정했다. 채취한 혈액을 원심분리하여 얻어진 혈장 (0.3 ㎖), 정제수 (0.3 ㎖) 및 0.1N 수산화나트륨 수용액(0.9 ㎖)을 혼합하였다. 이 혼합액을 한외 여과막(분획 분자량 10000)을 사용하여 여과하여 단백질을 제거한 후, 시료 용액으로 하였다. 별도로 공지농도의 PSP-Na 수용액(PSP로서 9.4 mg/㎖로부터 2배 희석계열)(0.3 ㎖), 랫트로부터 채취한 블랭크 혈장(0.3 ㎖) 및 0.1 N 수산화나트륨 수용액(0.9 ㎖)을 혼합한 후, 한외 여과하여 표준용액으로 하였다. 시료용액 및 표준용액에서 얻어진 결과에 의한 검량선을 작성하고, PSP의 혈장중 농도를 측정하였다. 얻어진 시간-PSP 혈장중 농도 프로파일을 기준으로 하여 약물 동태학적 파라메타를 산출하였다.
2-2. 결과
시간-PSP혈장중 농도 프로파일을 도 6에, 산출한 약물 동태학적 파라메타를 표 1에 나타냈다. 표 1로부터 명백한 바와 같이 PSP의 평균 체류시간(MRT)은 나노파티클화함으로서 유의하게 증가하고 있고(유의 수준: 1%), 본 발명의 그라프트 코폴리머를 사용한 나노파티클화 제제 (나노파티클과 PSP와의 콤플렉스)에는 서방 효과가 있는 것이 확인되었다.
표 1
실시예 3
나노파티클과 살몬 칼시토닌(sCT)와의 콤플렉스(나노파티클화 제제)의 조제
200 ㎍/㎖의 농도의 sCT 수용액과 60 mg/㎖의 농도의 참고예 1의 1-3.에서 얻어진 나노파티클(그라프트 코폴리머(A-1)) 분산액(분산매는 물)을 조제했다. 양자를 등량씩 혼합하고, 나노파티클을 균일하게 분산시켜, 나노파티클화 제제로 하였다. 별도로 나노파티클을 분산시키지 않은 sCT 수용액을 동일하게 조제하고, 콘트롤제제로 하였다.
실시예 4
나노파티클과 살몬 칼시토닌(sCT)과의 콤플렉스의 in vivo 평가
4-1. 방법
SD계 수컷 랫트(7주령, 약 200 g)를 24시간 절식시킨 후, 실시예 3에서 얻은 나노파티클화 제제 또는 콘트롤 제제 0.5 ㎖를 경구 투여하였다(n=5). 투여후, 40분, 80분, 2, 3, 4, 6 및 8시간에 꼬리정맥에서 약 60㎕를 채혈하였다.
634 Ca++/pH 분석기(치바 코오닝)를 사용하여 채혈한 혈액 중에 함유된 칼슘이온 농도를 측정하였다. 0시점의 칼슘 이온 농도와 각시점의 농도와의 차를 계산하고, 그의 추이로부터 나노파티클화에 의한 흡수촉진 효과의 유무를 판단하였다.
또, sCT는 약효로서 혈중 칼슘 이온 농도를 저하시키는 것이 알려져 있다.
4-2. 결과
결과를 도 7에 나타낸다. 도 7로부터 명백한 바와 같이, sCT 수용액 투여(콘트롤 제제)에서 혈중 칼슘 이온 농도의 저하가 약간 관찰되었으나, 실시예 3에서 얻은 나노파티클화 제제(나노파티클과 sCT와의 콤플렉스)를 투여함으로서, sCT는 현저히 증강되었다. 또한 그 효과는 투여후 8시간까지 지속하였다.
이상으로부터 본 발명의 그라프트 코폴리머를 사용한 나노파티클화 제제는 sCT의 소화관 흡수성을 향상시킬 수 있는 것으로 판단된다.
실시예 5
나노파티클과 오피오이드 펩티드(OP)의 콤플렉스(나노파티클화 제제)의 조제
200 ㎍/㎖의 농도로 오피오이드 펩티드 수용액과 20 mg/㎖ 농도의 참고예 1의 1-3.에서 얻어진 나노파티클(그라프트 코폴리머(A-1))분산액(분산매는 물)을 조제했다. 양자를 등량씩 혼합하고, 나노파티클을 균일하게 분산시켜 나노파티클화 제제로 하였다(나노파티클과 오피오이드 펩티드의 콤플렉스). 별도로 나노파티클을 분산시키지 않은 오피오이드펩티드 수용액을 동일하게 조제하여 콘트롤 제제(100 ㎍/㎖오피오이드 펩티드)로 하였다. 사용한 오피오이드 펩티드의 화학 구조식을 아래에 나타낸다.
실시예 6
나노파티클과 오피오이드 펩티드(OP)의 콤플렉스의 in vivo 평가
6-1 방법
ddy계 수컷 마우스(3∼4 주령, 약 20∼25 g)를 포식하, 실시예 5에서 얻은 나노파티클화 제제 또는 콘트롤 제제를 경구 투여했다(오피오이드 펩티드 1 mg/10 ㎖/kg), Randall & Selitto식 가압장치(MK-300, Muromachi Kikai)를 사용하여 마우스 꼬리 부분에 32 g/초의 비율로 압자극을 가하고, 발버둥거리다가 자극부위를 물어뜯는 등의 행동을 지표로서 동통역치(g)를 경시적(1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 및 24 시간)으로 측정했다. 500 g를 cut-off치로 하고 하기 식에 따라 동통활성(MPE % (maximum possible effect))를 산출하였다.
MPE % = {(투여후 동통역치 - 투여전 동통역치)/(500 - 투여전 동통역치)} ×100
6-2. 결과
결과를 도 8에 나타낸다. 도 8로부터 명백한 바와 같이, 동통활성(MPE %)은 오피오이드 펩티드를 나노파티클화함으로서 크게 되는 것은 확인하였다.
이상으로부터, 본 발명의 그라프트 코폴리머를 사용한 나노파티클화 제제(나노파티클과 오피오이드 펩티드의 콤플렉스)는 오피오이드 펩티드의 소화관 흡수성을 향상시킬 수 있다고 판단된다.
실시예 7
나노파티클과 살몬 칼시토닌(sCT)의 콤플렉스(나노파티클화 제제)의 조제
200 ㎍/㎖의 농도의 sCT 수용액과 20 mg/㎖ 농도의 참고예 2 및 참고예 4에서 얻어진 나노파티클(그라프트 코폴리머(A-2) 및 (A-4))분산액(분산매는 물)을 조제했다. 양자를 등량씩 혼합하고, 나노파티클을 균일하게 분산시켜 나노파티클화 제제로 하였다. 별도로 나노파티클을 분산시키지 않은 sCT 수용액을 동일하게 조제하여 콘트롤 제제로 하였다.
실시예 8
나노파티클과 살몬 칼시토닌(sCT)의 콤플렉스의 in vivo 평가
실시예 7에서 얻는 나노파티클화 제제 및 콘트롤 제제를 사용하여 실시예 4와 동일하게 하여 살몬 칼시토닌의 나노파티클화에 의한 흡수 촉진효과의 유무를 판단하였다. 그 결과를 도 9에 나타낸다.
도 9로부터 명백한 바와 같이, sCT 수용액 투여(콘트롤)에서 혈중 칼슘이온 농도의 저하가 약간 관찰되었으나, 실시예 7에서 얻은 나노파티클화 제제(나노파티클과 sCT의 콤플렉스)를 투여함으로서 sCT의 효과는 현저히 증강되었다. 또한, 그 효과는 투여후 6시간까지 지속하였다.
이상으로부터, 본 발명의 그라프트 코폴리머를 사용한 나노파티클화 제제는 sCT의 소화관 흡수성을 향상시킬 수 있다고 판단된다.
실시예 9
2종의 나노파티클 혼합물과 살몬 칼시토닌(sCT)의 콤플렉스(나노파티클화 제제)의 조제
0.1 mg/㎖의 농도의 sCT 수용액과 5 mg/㎖의 참고예 1의 1-3.에서 얻은 나노파티클(그라프트 코폴리머(A-1)) 분산액(분산매: 물)과 5 mg/㎖의 참고예 11에서 얻은 나노파티클(그라프트 코폴리머(B-2-2)) 분산액(분산매: 물)을 조제했다. 3자를 등량씩 혼합하고, 각 나노파티클을 균일하게 분산시켜 나노파티클화 제제로 하였다. 별도로 나노파티클을 분산시키지 않은 sCT 수용액을 동일하게 조제하여 콘트롤 제제로 하였다.
실시예 10
2종의 나노파티클과 살몬 칼시토닌(sCT)의 콤플렉스의 in vivo 평가
실시예 9에서 얻는 나노파티클화 제제 및 콘트롤 제제를 사용하여 실시예 4와 동일하게 하여 살몬 칼시토닌의 나노파티클화에 의한 흡수 촉진효과의 유무를 판단하였다. 그 결과를 도 10에 나타낸다.
도 10으로부터 명백한 바와 같이, sCT 수용액 투여(콘트롤)에서 혈중 칼슘이온 농도의 저하가 약간 관찰되었으나, 실시예 9에서 얻은 나노파티클화 제제(2종의 나노파티클과 sCT의 콤플렉스)를 투여함으로서 sCT의 효과는 현저히 증강되었다. 또한, 그 효과는 투여후 5시간까지 지속하였다.
이상으로부터, 본 발명의 2종이상의 그라프트 코폴리머를 사용한 나노파티클화 제제는 sCT의 소화관 흡수성을 향상시킬 수 있다고 판단된다.
실시예 11
나노파티클화 제제의 분할투여
나노파티클화 제제는 40분간의 간격을 띄어 2회로 나눠 투여하였을 때의 살몬 칼시토닌의 흡수 촉진효과에 대하여 검토하였다.
100 ㎍/㎖ 농도의 sCT 수용액과 10 mg/㎖ 농도의 참고예 1의 1-3.에서 얻은 나노파티클(그라프트 코폴리머(A-1)) 분산액(분산매는 물)을 조제하였다. 양자를 등량씩 혼합하고, 나노파티클을 균일하게 분산시켜 나노파티클화 제제로 하였다. 별도로 나노파티클을 분산시키지 않은 sCT 수용액을 동일하게 조제하여 콘트롤 제제로 하였다.
이들 제제를 0시점과 40분 후에 0.25㎖씩 2회로 나눠 0.5㎖투여한 이외는 실시예 4와 동일하게 하여 살몬 칼시토닌의 흡수 효과를 검토하였다.
그 결과, 도 11로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 나노파티클 제제는 일정 간격을 갖고 분할 투여하면, 그의 흡수촉진 효과가 더욱 증강되는 것을 확인하였다.
이러한 실정에서, 본 발명자들은 그라프트 코폴리머에 착안하여 그의 약물운반성능, 특히 경구 흡수 촉진능에 대하여 여러 가지로 검토한 바, 폴리비닐아민 화합물을 그라프트 사슬로 하는 코폴리머가 우수한 경구 흡수 촉진작용이 있는 것을 발견하고, 이미 특허 출원하였다(일본국 특허공개평 8-268916호). 그리고 다시 연구를 계속한 바, 의외에도 하기 식으로 표시되는 폴리 N-알킬아크릴아미드와 폴리 N-알킬메타크릴아미드를 그라프트 사슬로 하는 그라프트 코폴리머의 1종 또는 2종이상의 조합이 종래의 그라프트 코폴리머에 비하여 극히 우수한 경구 흡수촉진효과를 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 식(1)
[식(1)중,
Q1은 수소원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내고,
Q2는 수소원자
(R1은 수소원자 또는 할로게노메틸기를 나타내고, R2는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R4는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타낸다(단, R3및 R4의 총탄소수는 3∼20이다))를 나타낸다]로 표시되는 구조단위와, 하기 식(2)
[식(2)중, Q3은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
Q4는
(A1은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고,
Q5는 산소원자 또는 -NH-를 나타내고,
Q6는 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타내고,
Q7은 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
X1은 2개의 수소원자를 나타내고,
R5, R7및 R8은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R6은 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고,
ℓ은 1∼100의 수를 나타내고,
m 및 n은 각각 0∼100의 수를 나타낸다]
로 표시되는 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머(A)를 함유하는 미립자성 운반체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 다음 성분(a) 및 (b)를 조합한 조성물(그라프트 코폴리머 조성물)을 함유하는 미립자성 운반체 조성물을 제공하는 것이다.
(a) 전기 그라프트 코폴리머(A);
(b) 다음 그라프트 코폴리머(B-1) 및 그라프트 코폴리머(B-2)에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 그라프트 코폴리머.
(B-1) 하기 식(1)
[식(1)중, Q1은 수소원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내고,
Q2는 수소원자,
(R1은 수소원자 또는 할로게노메틸기를 나타내고, R2는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R4는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타낸다(단, R3및 R4의 총탄소수는 3∼20이다))를 나타낸다]로 표시되는 구조단위와, 하기 식(3)
[식(3)중, Q8은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
Q9는
(A2은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고,
Q10은 산소원자 또는 -NH-를 나타내고,
Q11은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타내고,
Q12는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
X2은 2개의 수소원자를 나타내고,
R9및 R10은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R11은 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고,
p 및 q는 각각 0∼100의 수이며, p+q가 1이상인 수를 나타낸다]
로 표시되는 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머;
(B-2) 하기 식(1),
[식(1)중, Q1은 수소원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내고,
Q2는 수소원자,
(R1은 수소원자 또는 할로게노메틸기를 나타내고, R2는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R4는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타낸다(단, R3및 R4의 총탄소수는 3∼20이다))를 나타낸다]로 표시되는 구조단위와, 하기 식(4),
[식(4)중, Q13은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
Q14는
(A3은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고,
Q15은 산소원자 또는 -NH-를 나타내고,
Q16은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타내고,
Q17은 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
X3은 2개의 수소원자를 나타내고,
R12및 R13은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R14은 탄소수 2∼11의 알카노일기를 나타내고,
s 및 t는 각각 0∼100이며, s+t가 1이상인 수를 나타낸다]
로 표시되는 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머.
또한, 본 발명은 상기 그라프트 코폴리머(A), 또는 성분(a) 및 (b)를 함유하는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 미립자성 운반체를 사용한 의약 조성물은 배합한 약물의 경구 흡수 촉진효과가 우수하며, 특히 난흡수성 약물의 DDS로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 다음 식 (1)
    [식(1)중, Q1은 수소원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내고,
    Q2는 수소원자,
    (R1은 수소원자 또는 할로게노메틸기를 나타내고, R2는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R4는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타낸다(단, R3및 R4의 총탄소수는 3∼20이다))를 나타낸다]로 표시되는 구조단위와, 하기 식(2)
    [식(2)중, Q3은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    Q4는
    (A1은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고,
    Q5는 산소원자 또는 -NH-를 나타내고,
    Q6는 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타내고,
    Q7은 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    X1은 2개의 수소원자를 나타내고,
    R5, R7및 R8은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R6은 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고,
    l은 1∼100의 수를 나타내고,
    m 및 n은 각각 0∼100의 수를 나타낸다]
    로 표시되는 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머(A)를 함유하는 미립자성 운반체.
  2. 제 1항에 있어서, 그라프트 코폴리머(A)중 식(2)로 표시되는 구조단위의 몰분율이 0.001∼1의 범위인 미립자성 운반체.
  3. 다음 성분 (a) 및 (b)를 함유하는 미립자성 운반체.
    (a) 청구항 1 또는 2기재의 그라프트 코폴리머(A)
    (b) 다음 그라프트 코폴리머(B-1) 및 그라프트 코폴리머(B-2)에서 선택된 1종 또는 2종이상의 그라프트 코폴리머.
    (B-1) 하기 식(1)
    [식(1)중, Q1은 수소원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내고,
    Q2는 수소원자,
    (R1은 수소원자 또는 할로게노메틸기를 나타내고, R2는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R4는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타낸다(단, R3및 R4의 총탄소수는 3∼20이다))를 나타낸다]로 표시되는 구조단위와, 하기 식(3)
    [식(3)중, Q8은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    Q9는
    (A2은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고,
    Q10은 산소원자 또는 -NH-를 나타내고,
    Q11은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타내고,
    Q12는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    X2는 2개의 수소원자를 나타내고,
    R9및 R10은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R11은 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고,
    p 및 q는 각각 0∼100의 수이며, p+q가 1이상인 수를 나타낸다]
    로 표시되는 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머;
    (B-2) 하기 식(1)
    [식(1)중, Q1은 수소원자, 메틸기 또는 시아노기를 나타내고,
    Q2는 수소원자
    (R1은 수소원자 또는 할로게노메틸기를 나타내고,
    R2는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고,
    R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고,
    R4는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타낸다(단, R3및 R4의 총탄소수는 3∼20이다))를 나타낸다]로 표시되는 구조단위와, 하기 식(4)
    [식(4)중, Q13은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    Q14는
    (A3은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타낸다)를 나타내고,
    Q15는 산소원자 또는 -NH-를 나타내고,
    Q16은 탄소수 1∼10의 알킬렌기를 나타내고,
    Q17은 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    X3은 2개의 수소원자를 나타내고,
    R12및 R13은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R14는 탄소수 2∼11의 알카노일기를 나타내고,
    s 및 t는 각각 0∼100이며, s+t가 1이상인 수를 나타낸다]
    로 표시되는 구조단위를 갖는 그라프트 코폴리머.
  4. 제 3항에 있어서, 그라프트 코폴리머(A)의 식(2)로 표시되는 구조단위의 몰분율, 그라프트 코폴리머(B-1)의 식(3)으로 표시되는 구조단위의 몰분율, 및 그라프트 코폴리머(B-2)의 식(4)로 표시되는 구조단위의 몰분율이 0.001∼1의 범위인 미립자성 운반체.
  5. 제 1항 또는 제 2항 기재의 그라프트 코폴리머와 약물을 함유하는 의약 조성물.
  6. 제 3항 또는 제 4항 기재의 성분(a) 및 (b)를 함유하는 그라프트 코폴리머 조성물과 약물을 함유하는 의약 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 약물이 난흡수성 약물인 의약 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 약물이 펩티드성 약물인 의약 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 펩티드성 약물이 오피오이드 펩티드 또는 칼시토닌인 의약 조성물.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030008395A (ko) * 2001-07-18 2003-01-29 (주)에이치비메디컬스 약제 전달 시스템 및 그것을 이용한 치료 방법
ATE480573T1 (de) * 2002-07-29 2010-09-15 Life Technologies Corp Pfropfcopolymere, deren herstellung und verwendung bei der kapillarelektrophorese
US20060078534A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-13 Dominique Charmot Toxin binding compositions
WO2006044577A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a toxin-binding oligosaccharide and a polymeric particle
CN101583379B (zh) * 2006-10-05 2013-04-03 约翰斯霍普金斯大学 使用优良聚合物纳米粒子的水溶性差药物的水可分散性口服，肠胃外和局部制剂
US9949928B2 (en) 2013-05-01 2018-04-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Biodegradable copolymers, systems including the copolymers, and methods of forming and using same
CN113604965B (zh) * 2021-08-25 2022-08-23 辽宁洁花环保科技装备有限公司 一种无纺布及其制备方法
CN114350781A (zh) * 2021-12-24 2022-04-15 廊坊诺道中科医学检验实验室有限公司 检测coqr2基因多态性位点snp分型的引物探针组合、试剂盒及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811507A (en) * 1954-10-20 1957-10-29 Koppers Co Inc Alkenylaryloxyacetamides
US4008202A (en) * 1972-06-29 1977-02-15 The Dow Chemical Company Aqueous thickening agents derived from vinyl benzyl ether polymers
US4011201A (en) * 1974-08-15 1977-03-08 Eastman Kodak Company Polymers of monomers containing active methylene groups and other ethylenically unsaturated monomers
JPS61210027A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Sekisui Chem Co Ltd 外用貼付剤
US5061761A (en) * 1989-09-29 1991-10-29 Kuraray Co., Ltd. Polyvinyl ester macromonomer and its uses
EP0490269B1 (en) * 1990-12-10 1996-02-28 Idemitsu Kosan Company Limited Graft copolymer and process for producing the same
US5753248A (en) * 1993-07-02 1998-05-19 The Dow Chemical Company Amphipathic graft copolymer pesticide formulation compositions and methods of their use
JPH08268916A (ja) * 1995-03-28 1996-10-15 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 微粒子性運搬体−薬物コンプレックス
US5770627A (en) * 1995-08-16 1998-06-23 University Of Washington Hydrophobically-modified bioadhesive polyelectrolytes and methods relating thereto

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