WO1997030730A1

WO1997030730A1 - Vecteurs a grain fin et composition medicinale preparee avec ce type de vecteurs

Info

Publication number: WO1997030730A1
Application number: PCT/JP1997/000463
Authority: WO
Inventors: Mitsuru Akashi; Akio Kishida; Shinji Sakuma; Hiroshi Kikuchi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-02-21
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 1997-08-28
Also published as: TW430559B; NO983824D0; US6100338A; NO983824L; KR19990082280A; EP0893125A1; US6368631B1; CN1211927A; AU708586B2; KR100451019B1; CN1137729C; RU2172326C2; AU1733797A; CA2245522A1

Description

明細書微粒子性運搬体及びこれを用いた医薬組成物技術分野

本発明はドラッグ ·デリバリ一 · システム（Drug Delivery System:DDS) における薬物運搬体として有用な微粒子性運搬体及びこれを用いた医薬組成物に関す。背景技術

DDS分野において薬物運搬体とは、薬物を標的臓器や細胞に運ぶためのキヤリャ一を意味し、その形態が粒子状であるものを微粒子性運搬体という。微粒子性運搬体は、その大きさ、形態及び機能などからマイクロカプセル、マイクロスフェアー及びナノパーティクル等に分けることができる。また、微粒子性運搬体の材料としては、脂質や高分子などが用いられる。

マイクロカプセルとマイクロスフェア一は、通常、粒子径数 m程度のものを言う。一般的には、マイクロカプセルが広義の概念で用いられるが、最近では粒子内部まで高分子で構成されたものをマイク口スフヱァ一と区別して呼ぶこと力く多い。

ナノパーティクルとは、乳化重合法により調製された高分子ラテックスの分散相の大きさが数 100 nmであることから、従来これらのコロイドを表すときに用いられていた言葉である。しかし、最近では、その他の製法で調製されたものであっても、天然あるいは合成高分子をその構成成分とし、粒子径がナノメ一夕一サイズであればナノパーティクルと総称されている。

微粒子性運搬体としてのナノパーティクルは、抗癌剤などの夕一ゲティング用キヤリャ一として研究されはじめ、主に注射剤が対象とされていた（L. LJ r i s 1 a i n e t a 1. I n t e rna t i ona l Jou rna l o f Pha rma c eu t i c s, J_5_, 335 ( 1 984 ) ) 。しカヽし、 1 980年代中頃から、ナノパーティクルを経口投与剤として利用しょうとする研究が、報告されるようになってきた。

薬物をナノパーティクル化し、経口投与剤として利用する場合、主な目的としては難吸収性薬物の吸収改善（P. Ma i nc en t e t a 1. Jou r na l o f Ph a rma c eu t i c a l c i en c e s, 7 5 , 9 5 5 ( 1 9 8 6 ) ； C . D a m g e e t a 1 . I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f Pha rma c eu t i c s, 3 _, 1 21 U 987 ) )、インシュリンなどのペプチド性医薬品の経口化（C. Dam e e t a l. D i ab e t e s,

3 7 , 2 4 6 ( 1 9 8 8 ) ； P. C o u v r e u r a n d F . P u i s i e υ x , A d v a n c e d D r u g D e l i v e r y R e v i e w s , 1 0, 1 1 ( 1 9 93) ) 、経口ワクチン（J. H. E l d r i dge e t a 1. Journa l o f Con t r o l l ed Re l e a s e, 1 1, 205 ( 1 990 ) ； P. U. J a n i e t a l. I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f Pha rma c eu t i c s, _8_6^, 239 ( 1 992) ) 又は薬物の放出制御

(B. Hu b e r t e t a 1. P h a r m a c e u t i c a l Re s e ar ch, _8^, 734 ( 1 99 1 ) ) などが挙げられている。

また、マイクロカプセルと同様、薬物の消化管内での安定性確保（M. R o g u e s e t a l . D i a b e t e s , 4 1 ,

4 5 1 ( 1 9 9 2 ) ) 又は刺激性の強い薬物の消化管への刺激性の低減（N. Ammo u r y e t a 1. Ph a rma c e u t i c a l Re s ea r ch, _8_, 1 01 (1 991) )などの目的で利用される場合もある。

医薬用ナノパーティクルの製造方法としては、主に以下の 2種類の方法が用いられている。一"" ^は、代表的なマイクロカプセル化法である相分離法あるいは液中乾燥法を用いてナノパーテイクルを調製する方法である。

この場合、ポリ乳酸（A. M. Ray e t a l. Jou r na l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , 8 3 , 8 4 5 ( 1 9 94 ) ) 、セルロース誘導体（H. I b r a h i m e t a 1. I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f Pha rma c eu t i c s, 8 _, 239 ( 1 992 ) ) 又はポリアクリル酸エステル誘導体（ E . A l l e m a n n e t a 1 . I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f Pha rma c eu t i c s, SJ_, 247 ( 1 992 ) ) など、医薬品の添加剤として既に使用されている疎水性の高分子が繁用されている。

他の方法は、乳化重合法を用いてナノパーティクルを調製する方法である（L. V a n s n i c k e t a 1 . P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h, 丄， 3 6 ( 1 9 8 5 ) ； N. A 1 K h o u r i F a 1 1 o u h e t a 1. I n t e rna t i ona l Journa l o f Pha rmac eu t i c s, _2 _, 125 (1 986) ) 。この場合、ポリスチレン、ポリアクリル酸エステル、ポリメ夕タリル酸エステルなどの疎水性のポリビニル化合物がナノパーティクルの材料となりうると考えられる。中でも、ポリシァノアクリル酸エステル、特に外科手術用の接着剤であるポリシァノァクリル酸ィソブチルを用いた例が多い。

これらのナノパーティクルに薬物を保持させて製剤とする力対象となる薬物は脂溶性化合物が多い。これは、ナノパーティクルの製法が水溶性化合物に不向きなのが原因である。また、水溶性化合物をナノパーティクル化した例も報告されているが、ある pHで水に溶解しないような性質を有する化合物（例えばぺプチド）に限定（川島嘉明、日本薬学会第 1 1 4年会講演要旨集 4、 9頁、 1 994年、東京）されているのが現状である。

このようにして調製されたナノパーティクルと薬物のコンプレツタスを用いた難吸収性薬物の吸収改善、ペプチド性医薬品の経口化、薬物の放出制御などを目的とした報告としては以下の様なものがある。

例えば、 P. Ma i n c e n tらは、難吸収性薬物として降圧剤ビン力ミンを用い、ポリシァノアクリル酸へキシルでナノパーティクル化した製剤の吸収促進効果を検討していた。しかし、ビンカミンの吸収率はナノパーティクル化により 1. 6倍増加した程度である（ J 0 u r n a】 o f P h a rm a c e u t i c a 1 S c i e n c e s, 7 5 , 9 5 5 ( 1 986 ) ) o

また、 C. Damg eは、インシュリンをポリシァノアクリル酸イソブチルによりナノパ一テイクル化した製剤を用し、てべプチドの経口化を検討しているが、糖尿病を惹起させたラッ卜に絶食下、かなり多量のインシュリンを含むナノパーテイクルを投与した時だけ血中グルコース濃度がやや低下する程度であつた (D i a b e t e s, 3 _, 24 6 ( 1 988 ) ) 。

更に、薬物の放出制御についても B. Hub e r tらが降圧剤ダロジピンを用いて検討している力ナノパーティクル化により初期の薬物放出が抑えられたのみで血中濃度を持続させたという報告は未だなされていない

( P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h, _8_, 7 3 4

( 1 9 9 1 ) ) o

上記の如く、従来微粒子性運搬体を利用した薬物の D D Sは未だその吸収促進効果が充分でない。従って、本発明の目的は、薬物の吸収促進効果に優れた微粒子性運搬体、及びこれを用いた医薬組成物を提供することにある。発明の開示

そこで本発明者は、グラフトコポリマーに着目してその薬物運搬性能、特に経口吸収促進能について種々検討してきたところ、ポリビニルアミン化合物をグラフト鎖とするグラフトコポリマーに優れた経口吸収促進作用があることを見出し、先に特許出願した（特開平 8— 2689 1 6号）。そして更に研究を続けたところ、意外にも後記式で示されるようなポリ N—アルキルアクリルアミドゃポリ N—アルキルメタクリルァミドをグラフト鎖とするグラフトコポリマーの 1種又は 2種以上の組み合せが、従来のグラフトコポリマーに比べて極めて優れた経口吸収促進効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記の式（ 1 ) 、

Q¹

+ CH₂-C~^~ ( 1 )

Q² 〔式（1) 中、 Q¹ は水素原子、メチル基又はシァノ基を示し、

Q² は水素原子、

Ri 、 -C00R²、一 0C0R²又は一 C0<

\_R4

(R¹ は水素原子又はハロゲノメチル基を示し、 R² は炭素数 1〜1 0のァルキル基を示し、 R³ は水素原子又は炭素数！〜 1 0のアルキル基を示し、 R⁴ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示す（ただし R³ 及び R⁴ の総炭素数は 3〜20である））を示す〕

で表される構造単位と、下記式（2)、

〔式（2) 中、 Q³ は水素原子又はメチル基を示し、

Q⁴ は

<^)~CH₂—又は一 C00 - A¹ - CHCH₂ -

0H

(A¹ は炭素数】〜 1 0のアルキレン基を示す）を示し- Q⁵ は酸素原子又は- NH-を示し、

Q⁶ は炭素数 1〜1 0のアルキレン基を示し、

Q⁷ は酸素原子又は硫黄原子を示し、

X¹ は酸素原子又は 2個の水素原子を示し、

R⁵、 R⁷ 及び R⁸ は水素原子又はメチル基を示し、 R⁶ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示し、

は 1〜 1 0 0の数を示し、

m及び nはそれぞれ 0〜1 0 0の数を示す〕

で表される構造単位とを有するグラフトコポリマ一（A) を含有する微粒子性運搬体を提供するものである。

また、本発明は、次の成分（a) 及び（b) とを組み合せた組成物（グラフトコボリマー組成物）を含有する微粒子性運搬体組成物を提供するものである。

(a) 前記のグラフトコポリマー（A) ；

(b) 次のグラフトコポリマー（B— 1 ) 及びグラフトコポリマー（B— 2) 力、ら選ばれる 1種又は 2種以上のグラフトコポリマー。

(B 1 ) 下記の式（ 1 ) 、

〔式（ 1 ) 中、 Q¹ は水素原子、メチル基又はシァノ基を示し、

Q² は水素原子、

R¹ 、 -C00R²、一 0C0R²又は一 CON

(R' は水素原子又はハロゲノメチル基を示し、 R² は炭素数 1〜 0のァルキル基を示し、 R³ は水素原子又は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示し、 R⁴ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示す（ただし R³ 及び R⁴ の総炭素数は 3〜2 0である））を示す〕

で表される構造単位と、下記式（3) 、 4CH₂— C

X2 R9 Rio

II I I

Q9_Qio_C-Qii-Qi2_ CH₂-C )_p ( CH₂-C -H

COOH COOR"

(3)

〔式（3) 中、 Q⁸ は水素原子又はメチル基を示し、

Q⁹ は CH₂—

(A² は炭素数 1〜1 0のアルキレン基を示す）を示し、

Q ' ⁰は酸素原子又は- NH-を示し、

。'，は炭素数〜！ 0のアルキレン基を示し、

Q ¹²は酸素原子又は硫黄原子を示し、

X² は酸素原子又は 2個の水素原子を示し、

R⁹ 及び R^{1 ()}は水素原子又はメチル基を示し、

R ¹¹は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示し、

P及び qはそれぞれ 0〜 0 0であって p + qが 1以上となる数を示す〕で表される構造単位とを有するグラフトコポリマー；

(B- 2) 下記の式（1 )、

Q² は水素原子、 R³

i 、一画²、一 OCOR²又は一 CON /

(R ¹ は水素原子又はハロゲノメチル基を示し、 R² は炭素数 1〜1 0のァルキル基を示し、 R³ は水素原子又は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示し、 R⁴ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示す（ただし R³ 及び R⁴ の総炭素数は 3〜2 0である））を示す〕

で表される構造単位と、下記式（4)、

〔式（4) 中、 Q¹³は水素原子又はメチル基を示し、

Q'⁴は ^)■ CH₂ -又は一 COO - A2 - CHCH₂―

0H

(A³ は炭素数 1〜1 0のアルキレン基を示す）を示し、

Q ' ⁵は酸素原子又は- NH-を示し、

<3¹⁶は炭素数 1〜1 0のアルキレン基を示し、

Q ' ⁷は酸素原子又は硫黄原子を示し、

X³ は酸素原子又は 2個の水素原子を示し、

R ¹²及び R ' ³は水素原子又はメチル基を示し、

R ¹⁴は炭素数 2〜1 1のアルカノィル基を示し、

s及び tはそれぞれ 0〜 1 00であって s + tが 1以上となる数を示す〕で表される構造単位とを有するグラフトコポリマー。

更にまた、本発明は、前記のグラフトコポリマ一（A) 、又は成分（a) 及び (b) を含有するグラフトコポリマー組成物と薬物とを含有する医薬組成物を提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、参考例 1— 2で合成した N—イソプロピルアクリルアミドマクロモノマ一のプロトン NMRのチャートを示す。図 2は、参考例 1一 3で合成したポリスチレンを疎水性幹、ポリ N—イソプロピルアクリルアミドを親水性技とするグラフトコポリマーのプロトン NMRのチャートを示す。図 3は、参考例 2— 2で合成した N—イソプロピルアクリルアミドとアクリルアミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーのプロトン NMRのチャートを示す。図 4は、参考例 4 一 2で合成した N—イソプロピルアクリルアミドとアクリルアミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーのプロトン NMRのチャートを示す。図 5は、参考例 6— 2で合成した N—イソプロピルァクリルアミドとァクリルァミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーのプ π卜ン NMRのチヤ一卜を示す。図 6 は、実施例 2において、ラットにフエノールスルフォンフタレインを十二指腸内投与した際の時間一フヱノ一ルスルホンフタレイン血漿中濃度プロファイル

(me a n土 S. D. ) を示すグラフである。図 7は、実施例 4においてラットにサーモン ·カルシトニンを経口投与した際の血中のカルシウムイオン濃度の時間的推移（me an土 S. E. ) を示すグラフである。図 8は、実施例 6においてマウスにオビオイドぺプチドを経口投与した際の疼痛活性の時間的推移

(me an土 S. E. ) を示すグラフである。図 9は、実施例 8においてラットにサーモン ·カルシトニンを経口投与した際の血中のカルシウムイオン濃度の時間的推移（me a n土 S. E. ) を示すグラフである。図 1 0は、実施例 1 0においてサ一モンカルシトニンを経口投与した際の血中のカルシゥ厶ィォン濃度の時間的推移（me a n s ±S. E. ) を示すグラフである。図 1 1は、実施例 1 1においてサーモンカルシトニンを分割経口投与した際の血中のカルシウムィオン濃度の時間的推移（me a n s土 S. E. ) を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明の微粒子性運搬体及び医薬組成物に用いられるグラフトコポリマーには、グラフトコポリマー（A) 〔構造単位（ 1 ) と構造単位（2) とを有するグラフトコポリマ一〕、グラフトコポリマー（B— 1 ) 〔構造単位（ 1 ) と構造単位 (3) とを有するグラフトコポリマー〕、及びグラフトコポリマ一（B— 2) 〔構造単位（ 1 ) と構造単位（4) とを有するグラフトコポリマー〕の 3種がある。

これらのグラフトコポリマーにおけるグラフト鎖の比率は特に制限されないが、薬物吸収促進効果の観点から、これらのグラフトコポリマーにおける式（2) 、

(3) 又は（4) で表される構造単位のモル分率が、 0. 00 〜 1の範囲であるグラフトコポリマーが好ましレ、。

本発明に用いられるグラフトコポリマ一を構成する構造単位を示す式（ 1 ) 、 (2) 、（3) 及び（4) における各記号について説明する。

まず、式（ 1 ) 中、 R' で示されるハロゲノメチル基としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、ョードメチル基等を挙げることができる。 R² 、 R³ 及び R⁴ で示される炭素数 1〜1 0のアルキル基としては、直鎖又は分枝状の炭素数 1〜1 0のアルキル基が挙げられ、具体例としては、メチル基、ェチル基、 n— プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基等が挙げられる。このうち、 R² としては炭素数 1〜5のアルキル基がより好ましく、メチル基、ェチル基、イソプ πピル基が特に好ましい。また R³ が水素原子で R⁴ がアルキル基の場合、及び両者がアルキル基の場合がある力、両者の総炭素数が 3〜20である。例えば R³ が水素原子の場合、 R⁴ は炭素数 3〜1 0のアルキル基であり、 R³ 及びがアルキル基の場合には R ³ 及び R⁴ のアルキル基の炭素数が 3〜20となる組合せである。

式（ 1 ) の構造単位中、次の式（ l a)

式（ 1 a)

(式中、 Q' 及び R¹ は前記と同じ）

である構造単位がより好ましく、次の式（ l b)

式（ 1 b)

(式中、 R¹ は前記と同じ）

で表される構造単位が特に好ましい。

式（2) 、（3) 及び（4) 中、 A¹ 、 A² 、 A³ 、 Q⁶ 、 Q¹'及びで示される炭素数！〜 1 0のアルキレン基としては、炭素数 1〜1 0の直鎖又は分技状のアルキレン基が挙げられ、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、へキサメチレン基、プロピレン基、（ェチル）エチレン基、（ジメチル）エチレン基等が挙げられる。このうち、炭素数 1〜5の直鎖又は分枝状のアルキレン基がより好ましい。

R⁶ 及び R ¹¹で示される炭素数 1〜1 0のアルキル基としては、炭素数 1〜1 0の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられ、具体例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ぺンチル基、 n—へキシル基等が挙げられる。このうち、 R⁶ としては炭素数 3〜 1 0の分枝状のアルキル基がより好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。また、 R¹¹としては炭素数 1〜8の直鎖又は分技状のアルキル基が好ましく、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t—ブチル基、 n -へキシル基等が特に好ましい。

R¹⁴で示される炭素数 2〜 1 1のアルカノィル基としては、直鎖又は分枝状のものが挙げられる力炭素数 2〜 6のアルカノィル基がより好ましく、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基等が特に好ましい。

式（2) の構造単位は、 m及び nがそれぞれ 0となる場合があるので、次の式 (2 a) , (2b) 、 (2 c) 及び（2 d) の構造となる場合がある。式（

式 (2 b)

式（

式（2 d)

(式中、 Q³ 、 Q⁴ 、 Q⁵ 、 Q^e 、 Qマ、 X¹ 、 R⁵ 、 R⁶ 、 R⁷ 、 R⁸ 及び^ は前記と同じ）

式（2) の構造単位のうち、次の式（2 e)

式（2 e)

(式中、 Q⁵、 Q⁶ 、 Q7 、 χ' 、 R 5 、 _R6 、 _R7 、 _R8 、、 _m 及び n は前記と同じ）

で表される構造単位がより好ましく、次の式（2 f ) 、式（2 g)

式（2 f )

式（2 g)

(式中、 R^s、 ί、 m及び nは前記と同じ）

で表される構造単位が特に好ましい。

式（3) の構造単位は、 p及び qがそれぞれ 0となる場合があるので、次の式 (3 a) . (3 b) 及び（3 c) の構造となる場合がある。式（3 a)

式（

式（3 c)

(式中、 Q⁸ 、 Q⁹ 、 Q' Q''、 Q¹²、 X² 、 R⁹ 、 R¹。及び R¹'は前記と同じ）

式（3) の構造単位のうち、次の式（3 d) 式（3 d)

(式中、 Q^1(>、 Q^l Q^l X² 、 R⁹ 、 R¹⁰、 R''、 P及び qは前記と同じ）で表される構造単位がより好ましく、次の式（3 e) 、式（3 f )

式（3 e)

式（3 f )

(式中、 R'^e、 p及び qは前記と同じ）

で表される構造単位が特に好ましい。

式（4) の構造単位は、 s及び tがぞれぞれ 0となる場合があるので、次の式 (4 a) , (4 b) 及び（4 c) の構造となる場合がある。

式（4 a)

式（4 b)

式（4 c)

Q13

■ CH₂— C

X3 R】3

II

Q14-Q15-C-Q16-Q17 CH₂-C 卜 100

顏】 ⁴

(式中、 Q'³、 Q¹⁴、 Q¹⁵、 Q'⁶、 Q^] X³ 、 R'²、 R'³及び R¹⁴は前記と同じ）

式（4) の構造単位のうち、次の式（4 d)

式（4 d)

(式中、 Q¹⁵、 Q^l6、 Q'⁷、 X³ 、 R¹². R^l3、 R'⁴、 s及び tは前記と同じ）で表される構造単位がより好ましく、次の式（4 e) 、 (4 f )

式（4 e)

- CH₂ - CH -) r- - CH₂ - CH- ~ H

NH₂ 瞧 ¹⁴ 式（4 f )

(式中、 R ^{1 3}、 s及び tは前記と同じ）

で表される構造単位が特に好ましい。

前記のグラフトコポリマーにおいて、グラフト鎖中の繰り返し単位（N—アルキルアクリルアミド、 N—アルキルメ夕クリルアミド、アクリルアミド、メ夕クリルアミド、アクリル酸、ビニルァミン、 N—アルカノィルビ二ルァミン等）は、ランダム型及びブロック型のいずれでもよい。また、式（ 1 ) の構造単位と式

( 2 ) 、（3 ) 又は（4 ) の構造単位との結合形式もランダム型でも、ブロック型でもよい。

前記のグラフトコポリマー（A) のうち、式（ 1 ) の構造単位と式（2 b ) の構造単位とを有するグラフトコポリマー、式（ 1 ) の構造単位と式（2 c ) の構造単位とを有するグラフトコポリマー、及び式（ 1 ) の構造単位と式（2 d ) の構造単位とを有するグラフトコポリマ—は、新規である。

前記のグラフトコポリマーは、例えば式（2 ) 、（ 3 ) 又は（4 ) の構造単位に相当するマクロモノマーを合成し、次いで得られたマクロモノマーと、式（ 1 ) に相当するビニル化合物とを共重合させることにより製造することができる。以下にその製造方法を詳しく説明する。

式（2 ) 、 ( 3 ) 又は（4 ) の構造単位に相当するマクロモノマーは、アルキルァクリルァミド誘導体、アルキルメ夕クリルァミド誘導体等の式（ 2 ) 〜（ 4 ) の構造のうちの繰り返し単位に相当するモノマーの 1種又は 2種以上をァミノ基、水酸基又はカルボキシル基を分子内に有する連鎖移動剤の存在下、ラジカル重合させ、末端にアミノ基、水酸基又はカルボキシル基を持つ、アルキルアクリルァミド誘導体、アルキルメタクリルアミド誘導体等の 1種又は 2種以上の重合体又は共重合体を合成した後、ビニルベンジルハライド、メタクリル酸アルキルエステルジォキシド等のビニルモノマーと反応させることにより容易に製造できる。アルキルアクリルアミド誘導体、アルキルメ夕クリルアミド誘導体等の 1種又は 2種以上のモノマーの重合は、連鎖移動剤、ラジカル重合開始剤の存在下で行う力 \ その際、溶媒は存在してもしなくてもよい。反応の制御、操作面から、溶媒が存在した方が好ましい。溶媒としては、水、アルコール類、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等が使用可能であるが、溶媒の種類に特に限定はない。また、連鎖移動剤としてはメルカプトアルキルァミン類、メルカプトアル力ノール類、 ω—メルカプトカルボン酸類、アルキレングリコール類等が使用できる力 2— メルカプトェチルァミン、 2—メルカプトエタノール、一メルカプトプロピオン酸が好ましい。ラジカル重合開始剤としては、ァゾビスイソプチロニトリル、過酸化べンブイル、過硫酸ァンモニゥム等が使用できるが、了ゾビスィソプチ口二トリル、過酸化べンゾィルが好ましレ、。

末端にァミノ基、水酸基あるいはカルボキシル基の入ったアルキルァクリルァミド誘導体又はアルキルメタクリルァミド誘導体等の 1種又は 2種以上の重合体又は共重合体とビニルモノマーの反応は、一般の酸アミド反応、エーテル化反応あるいはエステル化反応などにより容易に達成しうる。ビニルモノマーとしては、クロロメチルスチレンゃメタクリル酸プロピレンジォキシドが好ましレ、。

例えば、末端に水酸基を有する、アルキルアクリルアミド誘導体又はアルキルメタクリルァミド誘導体とァクリルァミド又はメタクリルァミドからなるランダム共重合体とクロロメチルスチレンとの反応は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 5 0 %水酸化力リゥム水溶液及び必要であれば相間移動触媒の存在下、 0〜 1 00での反応温度で行なわれる。

上記の如くして得られた式（2) 、（3) 又は（4) の構造単位に相当するマクロモノマーを、単独重合およびラジカル重合可能な式（ 1 ) に相当するビニル化合物と共重合することにより、前記のグラフトコポリマーを製造することができる。

共重合し得るビュル化合物としては、スチレン、ハロメチルスチレン、メチルァクリレート、メチルメタクリレート、イソブチルシアノアクリレート、ァクリロニトリル、アクリルアミド、酢酸ビニル等を挙げることができる。スチレン、ハロメチルスチレン、メチルァクリレ一ト及びメチルメタクリレー卜が好ましい。また、前記のグラフトコポリマーのうち、前記式（ 2 b) 、 ( 2 c ) , (2 d) 、（3 a) 、（3 b) 、（ 4 a ) 又は（ 4 b ) のように、グラフ卜鎖中に酸アミド基、カルボキシル基又は 1級アミノ基を有するグラフトコポリマーは、式（2 a) 、式（3 c) 及び Z又は式（4 c) の構造単位を有するマクロモノマ一を単独重合及びラジカル重合可能な式（ 1 ) に相当するビニル化合物と共重合し、次いで公知の方法により適度に加水分解することによつても製造することができる。

重合度を変えることにより、水、アルコール、クロ口ホルムおよびジメチルスルホキシドなどに可溶な両親媒性を有するものを作ることができる。

これらのグラフトコポリマーを材料とする微粒子は、式（2) 、（3) 又は (4) で表される構造単位に相当する水溶性マクロモノマーと疎水性モノマーとを分散重合し、必要に応じて加水分解することにより得られ、表面に水溶性マク口モノマーが局在し、内部が疎水性ポリマ一からなる微粒子となる。

この微粒子は表面が水溶性であるため、水溶性薬物を効率良く保持することができる。一方、脂溶性薬物については内部の疎水性ポリマー部分との疎水的相互作用により保持できると考えられる。また、表面の両親媒性を利用することにより、微粒子表面に脂溶性薬物を保持することも可能である。言い換えると、本微粒子は特に薬物の物性に依存することなく、薬物を効率良く保持できると考えられることから、微粒子性運搬体として有用である。

また、本発明においては、グラフトコポリマー（A) 〔成分（a) 〕と、グラフトコポリマー（ B— 1 ) 及びグラフトコポリマー（ B— 2 ) から選ばれる 1種又は 2種以上〔成分（b) 〕とを組み合せた組成物（以下、「グラフトコポリ一マ組成物」ということがある）が薬物の運搬体として好ましい。このグラフトコポリマー組成物は、水溶性マクロモノマーに由来するグラフト鎖を 2種以上有することから、薬物の保持性能、保護性能及び腸管における吸収促進効果が向上するものと考えられる。

当該薬物運搬体における成分（a) と成分（b) との配合比率は、重量比で (a) ： (b) = 1 000 : 1〜1 ： 1 000、特に 1 00 : 1〜 1 : 1 00力好ましい。

前記のグラフトコポリマーを、微粒子性運搬体として利用するには、該グラフトコポリマーを、マイクロカプセル化、マイクロスフェアー化又はナノパーティクル化すればよい。

マイクロカプセル化及びマイクロスフェアー化は常法により行うことができる。また、ナノパーティクル化等は、明石らが開発したマクロモノマー法を禾 (J用し（D i e An g e wa n d t e Ma c r omo l eku l a r e Chemi e, 1 32, 8 1 ( 1 985 ) ； Po l yme r Jou r na l, 24, 959 ( 1 992 ) ；ケミカル 'ェンジニヤリング、 505頁、 1 994 年）、分散重合により表面に水溶性マクロモノマーが局在し、内部が疎水性ポリマ一からなるナノパーティクルを調製することで達成できる。

なお、ナノパーティクルの粒子径はマクロモノマーの分子量、マクロモノマ一作成時の反応条件等に依存して変化する。更に、適当な設定条件を選ぶことにより、粒子径が mオーダーとなるマイクロスフェアーの調製も可能である。

前記のグラフトコポリマー又はグラフトコポリマー組成物は上記の如く薬物の運搬体として有用であることから、当該グラフトコポリマー又はグラフトコポリマー組成物と薬物を配合すれば、経口吸収性の良好な医薬組成物となる。該グラフトコポリマー又はグラフトコボリマ一組成物と薬物とを配合した組成物においては、グラフトコポリマー又はグラフトコポリマー組成物と薬物とは何らかの作用で複合体（以下、コンプレックスという）を形成しているものと考えられる。当該コンプレックス形成の作用としては、静電的相互作用、水素結合（表面に存在する水溶性官能基との相互作用）、疎水的相互作用（微粒子内部への取り込み）などが考えられる。

本発明の医薬組成物に用いることのできる薬物は、特に制限がなく、水溶性薬物でも脂溶性薬物でもよい。このような薬物としては徐放性を期待する薬物及び吸収促進性薬物のいずれも挙げることができる。

徐放性を期待する薬物としては、 1 )血中濃度半減期の短い薬物、 2)血中濃度の最適治療域の狭い薬物が挙げられ、吸収促進を期待する薬物（難吸収性薬物）としては、 3)水溶性が高いために膜親和性が低い薬物、 4)消化管内での分解、低吸収性等により薬効発現が妨げられている薬物や 5 ) ワクチンなどが挙げられる。

1)血中濃度半減期の短い薬物としては、イソソルビド、ノ、'パベリン、ニトログリセリン、ケトプロフヱン、ジルチアゼ厶、プロプラノロール、イソプレテレノール、イッチペンジル、アスピリン、ピンドロール、二フエジピン、ァセ夕ゾラミド、セファレキシン、セファクロル、キニジン及びプロ力インアミド等が挙げられる。

2 ) 血中濃度の最適治療域の狭い薬物としては、ピロカルピン、テオフィリン、スコポラミン、メチルスコポラミン、クロルフエ二ラミン、フエ二レフリン、トリへキシフエ二ジル、カルべ夕ペンテン、ペルフヱナジン、ノス力ピン、チオリダジン、ジメチンデン、ピリドスチグミン及びトリプロリジン等が挙げられる。

3 ) 水溶性が高いために膜親和性が低い薬物としては、フヱノ一ルスルホンフ夕レイン、サリチル酸及びその誘導体、バルビッ一ル酸及びその誘導体、ッボクラリン、スキサメトニゥムなどの 4級ァミン類、スルファニル酸、スルファニルァセトアミド、スルファグァ二ジンなどのサルファ剤、キニン、エフヱドリン、トラゾリン、プロ力インアミド、ァテノロール及びクロ口チアジド等が挙げられる。

4 ) 消化管内での分解、低吸収性等により薬効発現を妨げている薬物としては、ペプチド性薬物が挙げられる。具体的には、インタ一フヱロン、インター Dィキン、エリスロポエチン、インシュリン、ネオカルチノスタチン、パラトルモン、オビオイドぺプチド及びカルシトニン等のボリべプチドが挙げられる。

5 ) ワクチンとしては、経口で供されることが有用と考えられるワクチンなどが挙げられる。具体的には、インフルエンザ H Aワクチン、 B型肝炎ワクチン及びポリオワクチンなどが挙げられる。

ワクチンの抗原としては、インフルエンザウイルス A型、インフルエンザウイルス B型、インフルエンザウイルス C型、ロタウィルス、サイトメガロウィルス、 R Sウィルス、アデノウイルス、エイズウイルス（H I V) 、 A型肝炎ウィルス、 B型肝炎ウィルス、 C型肝炎ウイルス、水痘帯状疱疹ウィルス、単純ヘルぺスゥィルス（ 1型及び 2型）、成人型 T細胞白血病ウィルス（AT L V) 、コクサッキーウィルス、ェンテロウィルス、突発性発疹ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ゥィルス、ムンプスウィルス（おたふく風邪ウィルス）、ポリオウイルス、日本脳炎ウィルス及び狂犬病ウィルスなどのウィルス類、虫歯連鎖球菌、コレラ菌、ィンフルェンザ菌、肺炎球菌、百日せき菌、ジフテリア菌及び破傷風菌などの菌類、クラミジァなどのリケッチア類、マラリャ原虫などの原虫類の蛋白質が挙げられる。更に、これらウィルス類、菌類、リケッチア類及び原虫類そのものの病原性を弱めたものも抗原となり得る。

本発明においては上記の薬物のうち、吸収促進を期待する薬物（難吸収性薬物）を用いるのが好ましく、ペプチド性薬物がより好ましく、中でもォピオイドぺプチド及びカルシトニンが特に好ましい。

上記のコンプレックスを経口投与した場合、粒子が微小であるため、大部分の薬物をコンプレックスのまま、消化管の微絨毛の近くにまで送達させることができると考えられる。（J. K r e u t e r e t a 1. I n t e rna t i ona l Jou r na l o f

Pha rma c eu t i c s, 55, 39 (1 989) ) 。また、本発明に用いるグラフトコポリマ一は表面に水溶性の官能基が存在するため、消化管膜への親和性も高い。

つまり、本発明のグラフトコポリマ一及びグラフトコポリマ一組成物の微粒子性運搬体、特にナノパーティクルと薬物のコンプレックスは、膜近傍に高濃度で薬物を蓄積させることができると考えられる。その結果、難吸収性薬物の吸収性を改善することができる。

更に、ぺプチドのように消化管内において消化酵素により分解されやすい薬物については、微粒子化することにより、消化酵素からの攻撃を防ぐことができる。また、この微粒子と薬物のコンプレックスは、膜への高親和性ゆえに、薬物の消化管内移動速度を遅延させることができると考えられる。その結果、薬物が長時間に渡って吸収部位である消化管に滞留するため、薬物の徐放効果も期待され。

本発明医薬組成物におけるグラフトコポリマー又はグラフトコポリマー組成物と薬物との配合比は、適宜薬物に応じて調整すればよい。

実際の投与剤形としては、前記グラフトコポリマー又はグラフトコポリマー組成物と薬物の混合物又はコンプレックスを、公知の方法により、製剤化して経口投与すればよい。また、軟カプセル等に前記グラフトコポリマー又はグラフトコポリマー組成物と薬物の混合物又はコンプレックスを入れる方法もある。

当該製剤としては特に制限されず、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤等が挙げられる。これらの製剤を調製するにあたり、通常の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を配合することができることは言うまでもない。

また、本発明の医薬組成物は、例えば pH 1. 2等の pHが低レ、条件下においてもその薬物吸収促進効果は何ら低下せず、また 4 0でという体温条件下でもその薬物吸収促進効果は何ら低下しないので、特に経口投与用製剤として有用である。また、本発明の医薬組成物は、後記実施例に示すように、一定間隔をあけて分割投与することにより、薬物の吸収促進効果が更に増強される。従って、 1回投与量を 2回以上の分割投与とするか、又は速放性製剤と遅放性製剤との組合せ製剤とする等の投与手段又は製剤化手段の工夫により、更にその薬物の吸収を促進させることができる。実施例

以下に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例 1 ポリ N—イソプロピルアクリルアミドをグラフト鎖とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー（A— 1 ) )

1一 1. N—イッブ口ピルァクリルァミドォリゴマーの合成

N—イソプロピルアクリルアミド（興人株式会社製） 20 g、 2, 2 ' —ァゾビスイソブチロニトリル（A I BN) 0. 6 g及び 2—メルカプトエタノール 0. 20 gをエタノール 8 に溶かし、窒素気流下、 6 0°C、 7時間で重合を行なった。重合後、反応液中に含まれる溶媒をエバポレーターにより除去した。更に、プレボリマーを蒸留水に再溶解させ、加熱し、 6 0°C以上で遠心分離して精製した後、凍結乾燥した。ポリマーの収率は 83%であった。ポリマーの数平均分子量をゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー（GPC) により求めると、 Mn = 34 0 0であった。

1 - 2. N—イソプロピルァクリルァミドマクロモノマーの合成

1 - 1. で得た N—ィソプロピルァクリルァミドォリゴマー 8 gをジメチルホルムアミド（DMF) に溶かし、 5 0%水酸化カリウム 3. 3 gを加え、

30°Cで 30分間攪拌した。次に、臭化テ卜ラブチルリン酸 5 0 Omgを加えた後、クロロメチルスチレン 4. 6 5 gを加えて、 30°Cで 72時間反応させた。反応後の沈殿物をろ過により除去した後、反応液を透析し、凍結乾燥した。マクロモノマ一の収率は 8 2%であった。マクロモノマーの数平均分子量を G PCにより求めると、 Mn = 350 0であった。このマクロモノマーは水とエタノールに可溶であった。

こうして得られた N—イソプロピルァクリルアミドマクロモノマーの DMSO — D⁶ 中におけるプロトン NMRのチヤ一トを図 1に示す。

5 = 5. 3〜6. Oppm及び 6. 6〜7. 0 ppm にスチレン基のビニルフロトン、 7. 5 ppm付近にベンゼン核のプロトンのピークがみられた。

1 - 3. N—イソプロピルァクリルァミドマクロモノマーとスチレンの共重合 (グラフトコポリマ一（A— 1 ) の合成；ナノパーティクルの作成）

1 - 2. で得た Mn= 3 5 0 0のマクロモノマ一 6 35mg、スチレン 5 2 Omg 及び A I BN8. 5mgをエタノールに溶かし、 6 0 °Cで 24時間反応させた。重合終了後、未反応物と溶媒は透析により除去し、ついで凍結乾燥した。このポリマ一はクロ口ホルム、 DMSOに可溶であった。このグラフトコポリマーの粒子径を動的光散乱法により測定した結果、直径は 4 3 Onmであった。

こうして得られたグラフトコポリマーの DMS 0— 中におけるプロトン NMRのチャートを図 2に示す。

マクロモノマ一においてみられた 5= 5. 3〜6. Oppm 及び 6. 6〜7. 0 ppm のスチレン基のビニルプロトンが消失し、代わりに 1. 8〜2. 6 ppm にスチレンのメチレン基のプロトンのピーク及び 7. 5 ppm付近にベンゼン核のプロトンのピークがみられた。

参考例 2 N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダ厶共重合体をグラフト鎮（グラフト鎖中に占める N—イソプロピルァクリルアミドの比率が 5 3%) とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー (A- 2) )

2— 1. N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のォリゴマーの合成

N—イソプロピルァクリルアミドモノマ一 8. 7 0 g ( 7 5mmo ) 、ァクリルァミドモノマー 1. 4 4 g (25翻 ο£) をエタノール 5 Owに溶解させ、連鎖移動剤として 2—メルカプトエタノール 0. 273 g (3. 5 0國0^ ) 及びラジカル重合開始剤としてァゾビスイソプチロニトリル 0. 1 64 g ( 1. 0 0 mmoi) を加え、窒素気流下 6 0°Cで 6時間重合を行ない、標題のオリゴマーを合成した。反応終了後、溶媒を留去し、アセトンに溶解させ、へキサン中に沈殿させて生成物を回収した。更に再沈殿を数回行ない、精製した。得られたオリゴ一マの分子量は GPCにより測定した結果、 Mn= 3 1 00であった。

2 - 2. N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルアミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーの合成

2— 1. で得たオリゴマー 4 g ( 1. 2 9圆 0 ）をジメチルホルムアミド 5 に溶解させ、水素化ナトリウム 0. 0 62 g (2. 5 8圆 oi?) 及び相間移動触媒としてテトラブチルホスホニゥムブロマイド 2. 1 8 9 g ( 6. 4 5 mmo ) を加え、 6 0分間攪拌した後、パラクロロメチルスチレン 4. 1 0 g (2 6. 7隱 0 ）を加え、 30°Cで 4 8時間攪拌した。境拌終了後、溶媒を留去し、アセトンに溶解させ、へキサン中に沈殿させて生成物を回収した。更に再沈殿を数回行ない、精製した。 'H— NMRにより、ビニルベンジル基の導入率を算出し、ほぼ定量的に導入されていることを確認した（図 3) 。得られたマク □モノマーの分子量を GPCにより測定した結果、 Mn = 4 6 0 0であった。 2 - 3. N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーとスチレンの共重合（グラフトコポリマ一（A— 2) の合成；ナノパーティクルの作成）

2— 2. で得たマクロモノマー 0. 30 0 g ( 0. 0 6 5讓0^) とスチレン 0. 5 0 0 g (4. 8 0画 0 ）をエタノール 5 に溶解させ、ラジカル重合開始剤としてアブビスイソプチロニトリル 0. 008 g ( 0. 04 9國 o^) を加え、脱気封管中、 6 0°Cで 4 8時間共重合を行なった。反応終了後、遠心分離、エタノールへの再分散を数回繰り返し、最後に水に分散させることで精製した。光散乱法による測定の結果、平均粒子径は 4 9 4nmであった。

参考例 3 N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリル酸からなるランダム共重合体をグラフト鎮（グラフ卜鎖中に占める N—イソプロピルアクリルアミドの比率が 53%) とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー（A— 3) )

2- 3. で得たナノパーティクルを 2N— HC に分散させ、 95°Cで 1 2時間加水分解を行ない、マクロモノマー鎖のァクリルァミド部分をァクリル酸に誘導した。反応終了後、透析によって精製した。 I Rにより、ナノパーティクル表面に存在するアクリルアミドが加水分解されていることを確認し、標題のグラフトコポリマーを得た。光錯乱法による測定の結果、平均粒子径は 3 1 lnmであつた。

参考例 4 N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体をグラフト鎖（グラフト鎖中に占める N—イソプロピルァクリルアミドの比率が 2 5 %) とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマ一 (A - 4) )

4 - 1. N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のォリゴマーの合成

N—イソプロピルァクリルアミドモノマー 3. 4 8 g (30画 0 ）、ァクリルアミドモノマー 4. 03 g (7 Ommo ）をエタノール：水 = 1 ： 1 (V/V) の混合溶媒 5 に溶解させ、連鎖移動剤として 2—メルカプトエタノール 0. 273 g (3. 50画 0 ）とラジカル重合開始剤としてアブビスイソプチロニトリル 0. 1 64 g ( l. 00圃 o£) を加え、窒素気流下 60°Cで 6時間重合を行ない、標題のオリゴマーを合成した。反応終了後に、溶媒を留去し、ァセトンに溶解させへキサン中に沈殿させて生成物を回収した。更に再沈殿を数回行ない、精製した。得られたオリゴマーの分子量は GPCにより測定した結果、 Mn= 2 1 00であった。

4 - 2. N—イソプロピルァクリルアミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーの合成

4一 1. で得たオリゴマー 3. 5 g ( 1. 66腿 o£) をジメチルホルムアミド 50 に溶解させ、水素化ナトリウム 0. 080 g (3. 32 mmo ^ ) と相間移動触媒としてテトラブチルホスホニゥムブロマイド 2. 8 2 g ( 8. 3 0 議 o ) を加え、 60分間攪拌した後、ノラクロロメチルスチレン 3. 5 8 g

(23. 3隱 o^) を加え、 30°Cで 48時間攪拌を行なった。攪拌終了後、溶媒を留去し、アセトンに溶解させ、へキサン中に沈殿させて生成物を回収した。更に再沈殿を数回行ない、精製した。 'Η— NMRにより、ビニルベンジル基の導入率を算出し、ほぼ定量的に導入されていることを確認した（図 4) 。得られた標題のマクロモノマーの分子量は G PCにより測定した結果、 Mn = 2 1 00 であった。

4 - 3. N—イソプロピルアクリルアミド及びァクリルアミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーとスチレンの共重合（グラフトコポリマー（A— 4) の合成；ナノパーティクルの作成）

4 - 2. で得たマクロモノマ一 0. 300 g ( 0. 065mmo ) とスチレン

0. 550 g (5. 28mmoi) をエタノール：水 = 1 ： 1 (VZV) の混合溶液 5 に溶解させ、ラジカル重合開始剤としてアブビスイソプチロニトリル

0. 008 9 g ( 0. 0542mmo ) を加え、脱気封管中、 60 °Cで 48時間共重合を行なった。反応終了後、遠心分離、エタノールへの再分散を数回繰り返し、最後に水に分散させることで精製した。光散乱法による測定の結果、平均粒子径は 347nmであった。

参考例 5 N—イソプロピルァクリルアミド及びァクリル酸からなるランダム共重合体をグラフト鎖（グラフト鎖中に占める N—イソプロピルアクリルアミドの比率が 25%) とするグラフトコポリマ一（グラフ卜コポリマー（ A— 5 ) )

4— 3. で得たナノパーティクルを 2N— HC に分散させ、 95でで1 28寺間加水分解を行ない、マクロモノマー鎖のァクリルァミド部分をァクリル酸に誘導した。反応終了後、透析によって精製した。 I Rにより、ナノパーティクル表面に存在するアクリルアミドが加水分解されていることを確認し、標題のグラフトコポリマーを得た。光錯乱法による測定の結果、平均粒子径は 482nmであつた。

参考例 6 N—イソプロピルアクリルアミド及びァクリルァミドからなるランダ厶共重合体をグラフト鎖（グラフト鎖中に占める N—イソプロピルァクリルアミドの比率が 68%) とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー（A— 6) ) 6 - 1. N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のォリゴマーの合成 N—イソプロピルアクリルアミドモノマー 1 2. 75 g ( 1 1 2. 7薩 o^) 、アクリルアミドモノマ一 1. 8 2 g ( 1 6. 1隱 ) をエタノール 5 Οττ^に溶解させ、連鎖移動剤として 2—メルカプトエタノール 0. 3 5 1 g (4. 5 0 隱 οί) とラジカル重合開始剤としてァゾビスイソプチロニトリル 0. 2 1 1 g ( 1. 2 9mmo ) を加え、窒素気流下 6 0 °Cで 6時間重合を行ない、標題のオリゴマーを合成した。反応終了後に、溶媒を留去し、アセトンに溶解させへキサン中に沈殿させて生成物を回収した。更に再沈殿を数回行ない、精製した。得られたオリゴマーの分子量は GPCにより測定した結果、 Mn== 4 4 0 0であつた。

6 - 2. N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーの合成

6 - 1. で得たオリゴマー 3 g ( 0. 6 6 mmo ）をジメチルホルムアミド

5 に溶解させ、水素化ナトリウム 0. 0 32 g ( l. 3 2圆 0 ）、相間移動触媒としてテトラブチルホスホニゥムブロマイド 1. 1 2 g (3. 3 0mo£ を加え、 6 0分間攪拌した後、ノ、。ラクロロメチルスチレン 2. 9 7 g ( 1 9. 3 mio£) を加え、 30°Cで 4 8時間攪拌を行なった。所定時間終了後、溶媒を留去し、アセトンに溶解させへキサン中に沈殿させて生成物を回収した。更に再沈殿を数回行ない、精製した。 'H— NMRにより、ビ二ルベンゼン基の導入率を計算し、ほぼ定量的に導入されていることを確認した（図 5) 。得られたポリマ —の分子量は GPCにより測定した結果、 Mn= 72 0 0であった。

6 - 3. N—イソプロピルァクリルアミド及びァクリルァミドからなるランダム共重合体のマクロモノマーとスチレンの共重合（グラフトコポリマ一（A— 6) ；ナノパーティクルの作成）

6 - 2. で得たマクロモノマー 0. 374 g (0. 0 5 2隱 ο_ί) とスチレン

0. 6 5 0 g (6. 2 5 mmo ）をエタノール 5； ^に溶解させ、ラジカル重合開始剤としてァゾビスイソブチロニトリル 0. 0 1 0 g ( 0. 0 6 3隱 0 ）を加え、脱気封管中、 6 0°Cで 4 8時間共重合を行なった。反応終了後、遠心分離、エタノールへの再分散を数回繰り返し、最後に水に分散させることで精製した。光散乱法による測定の結果、平均粒子径は 25 3nmであった。参考例 7 N—イソプロピルァクリルァミド及びァクリル酸からなるランダム共重合体をグラフト鎖（グラフ卜鎖中に占める N—イソプロピルアクリルアミドの比率が 68 %) とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー（A— 7) )

6 - 3. で得られたナノパーティクルを 2 N— HC £に分散させ、 9 5でで 1 2時間加水分解を行ない、マクロモノマー鎖のアクリルアミド部分をアクリル酸に誘導した。反応終了後、透析によって精製した。 I Rにより、ナノパーティクル表面に存在するアクリルアミドが加水分解されていることを確認し、標題のグラフトコポリマーを得た。光錯乱法による測定の結果、平均粒子径は 769nm であった。

以下に、参考例 3、 5及び 7で合成したグラフトコポリマーの構造を示す。

参考例 8 ポリ t e r t—プチルメ夕クリレートをグラフト鎖とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー（B— 1— 1 ) )

8 - 1. t e r t—プチルメタクリレート（ t -BMA) オリゴマーの合成 t—ブチルメタクリレートモノマー 25. 02 g ( 1 75. 8國 o^) をテ卜ラヒドロフラン（THF) 50 に溶解させ、連鎖移動剤に 2—メルカプトエタノール 0. 34 5 g (4. 42画 0 ）とラジカル重合開始剤にァゾビスイソブチロニトリル（A I BN) 0. 288 g ( 1. 76隱 ) を加え、窒素気流下 60°Cで 6時間重合を行ない、 t—BMAオリゴマーを合成した。反応終了後にメタノール：水 = 1 ： 1に対して、再沈殿を数回行ない、精製した。得られたポリマーの分子量は G PCにより測定し Mn= 3620であった。

8 - 2. t一 BMAマクロモノマーの合成

8— 1. で得た t—BMAオリゴマー 5. 0 0 g ( 1. 38mmo ）をジメチルホルムアミド（DMF) 5 に溶解させ、 5 0 %水酸化カリウム水溶液 0. 7 7 4 g、相間移動触媒としてテトラブチルホスホニゥ厶ブロマイド

(TBPB) 0. 4 6 8 g ( 1. 38 mmo ）を加え、 30°Cで 24時間攪拌した後、クロルメチルスチレン 4. 2 4 g ( 2 7. 6mmo ）を加え、 3 0 °Cで 4 8時間攪拌を行なった。所定時間終了後、メタノール：水 = 1 ： 1に対して再沈殿を行ない精製した。 'H— NMRによりビニルベンジル基の導入率を計算し、ほぼ定量的に導入されていることを確認した。 G PCによる分子量測定の結果、 Mn = 4 0 7 0であった。

8 - 3. t — BMAマクロモノマーとスチレンの共重合（グラフトコポリマ' (B- 1 - 1 ) の合成；ナノパーティクルの作成）

8— 2. で得た t一 BMAマクロモノマー 0. 3 0 0 g ( 0. 0 8 3mmo^) とスチレン 0. 34 5 g (3. 32mo£) をエタノール 5 に溶解させ、ラジカル重合開始剤に A I BNを 5. 8 8 mg ( 0. 0 3 6 mmo £ ) を加え、脱気封管中 6 0°Cで 4 8時間共重合を行なった。反応終了後に透析を行ない精製した。光錯乱法による測定の結果、平均粒子径は 6 79nmであった。

参考例 9 ポリメ夕クリル酸をグラフ卜鎖とするグラフトコポリマー（グラフトコポリマー（B - 1一 2) )

8 - 3. で得たナノパーティクルを 2N— HC エタノールに分散させ、 8 0 °Cで 1 2時間加水分解を行ない、マクロモノマ一鎖のエステルをカルボキシル基に変換した。反応終了後、透析を行ない精製した。光錯乱法による測定の結果、平均粒子径は 8 3 5 nmであつた。加水分解

-^

参考例 1 0 ポリ N—ビニルァセトアミドをグラフト鎮とするグラフトコポリマ ― (グラフトコポリマー（B— 2— 1 ) )

1 0 - 1. N—ビニルァセトアミドォリゴマ一の合成

N—ビニルァセトアミド（NVA) モノマ一 1 0 g ( 1 1 7. 6國 0 ）をェ夕ノール 5 に溶解し、連鎖移動剤として 2—メルカプトエタノール 2. 3 g

( 2 9. 4 4 mmo ) とラジカル重合開始剤にァゾビスィソブチロニトリル 0. 1 9 7 g ( 1. 2謹 0 ）を加え、窒素気流下 6 0°C, 6時間、重合を行ない NVAオリゴマーを合成した。反応終了後、ジェチルエーテルを用いて再沈殿を数回行ない精製した。分子量は、 G PCにより測定し、 Mn = 2 5 0 0であつた。

1 0 - 2. NVAマクロモノマーの合成

1 0— 1. で得た NVAオリゴマー 1. 8 7 5 g (0. 7 5國 o^) をジメチルホルムアミド 5 0 に溶解し、 5 0 %水酸化カリウム水溶液 0. 8 4 g (7. 5國 o^) 、相間移動触媒としてテトラブチルホスホニゥ厶ブロマイド 0. 1 27 g ( 0. 3 74圆 o^) を加え 3 0分間攪拌し、クロルメチルスチレン 1. 1 5 2 g (7. 5國 0 ）を加え 30°C、 4 8時間、反応し、 NVAマク口モノマーを得た。反応終了後、ジェチルェ一テルを用いて数回再沈殿を行なつて精製し、 'Η— NMRによりビニルベンゼン基の導入率を計算し、ほぼ定量的に導入されていることを確認した。 G PCによる分子量測定の結果、 Mn二 2 6 0 0であった。

1 0 - 3. NV Aマクロモノマーとスチレンの共重合（グラフトコポリマー (B- 2 - 1 ) の合成；ナノパーティクルの作成）

1 0— 2. で得た NVAマクロモノマー 0. 25 g ( 0. 0 9 6國 o ）とスチレン 0. 23τ^ ( 1. 99mmo^) をエタノール 5ττιに溶解し、開始剤にァゾビスイソプチロニ卜リル 3. 34 mg ( 0. 0 2 mmo £ ) を用い、脱気封管中で、 60°C、 4 8時間、共重合反応を行なった。反応終了後、透析処理を行ない未反応物質を除去した。光錯乱法による測定の結果、グラフトコポリマーの平均粒子径は 257nmであった。

参考例 1 1 ポリビニルァミンをグラフト鎮とするグラフトコポリマ一（グラフトコポリマー（B— 2 - 2) )

1 0 - 3. で得たナノパーティクルを、 2N— HC 中に分散し、 1 0 0° (：、

1 2時間、マクロモノマー鎖のアミド結合部分を加水分解した。得られたナノパ一ティクルは、反応終了後、透析処理で精製した。光錯乱法による測定の結果、ナノパーティクルの平均粒子径は 273nmであった。

実施例 1 ナノパーティクルとフエノールスルホンフタレイン（PSP) とのコンプレックス（ナノパーティクル化製剤）の調製

3. 1 5 wZv%の濃度でショ糖を含有するリン酸緩衝液（pH7. 0、 0. 5 OmM) に PS Pのモノナトリゥム塩（PSP— Na) を 2 OmgZwの濃度で溶解させた。次に、この液に参考例 1の 1— 3. で得られた凍結乾燥物（グラフトコポリマー（A— 1 ) ) を 2

均一分散させてナノパ一ティクル化製剤を調製した。別にナノパーティクルを分散させていない PSP 一 N a水溶液を同様に調製し、コントロール製剤とした。実施例 2 ナノパーティクルとフエノールスルホンフタレイン（PSP) とのコンプレックスの i n v i vo評価

2- 1. 方法

SD系雄性ラット（7週令、約 200 g) を 24時間絶食した。エーテル麻酔下、開腹し、胃幽門部より注射針を挿入し、実施例 1で得たナノパーティクル化製剤あるいはコントロール製剤 0.

た（PSPとしてラットー匹当たり 9. 4mg投与。 n= 6 ) 。投与後直ちに閉腹し、投与後、 0. 5、 1、 2、 4、 8、 1 2及び 24時間に頸静脈より 0. 採血した。

K. H i g a k iの方法 (Journal of Pharmaceutical Science, 79, 334, 1990) に準拠して血漿中の PSP濃度を測定した。採取した血液を遠心分離して得られた血漿 0. 3^、精製水 0. 及び 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. を混合した。この混合液を分画分子量 1 0000の限外ろ過膜を用いてろ過し、タンパク等を除いた後、試料溶液とした。別に、既知濃度の PSP— Na水溶液（PSPとして 9. 4mgZ7 ^から 2倍稀釈系列） 0. 3m、ラットより採取したブランクの血漿 0. 3 τηβ及び 0. 1 Ν水酸化ナトリゥム水溶液 0. 9 を混合した後、限外ろ過し、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液につき、分光光度計を用いて波長 5 6 Onmにおける吸光度を測定した。標準溶液から得られた結果に基づき検量線を作成し、 PSPの血漿中濃度を測定した。得られた時間— P S P血漿中濃度プロファイルをもとに、薬物動態学的パラメ一夕一を算出した。

2- 2. 結果

時間一 P S P血漿中濃度プロフアイルを図 6に、算出した薬物動態学的パラメ一夕一を表 1に示す。表 1から明らかなように、 PSPの平均滞留時間（MRT) は、ナノパーティクル化することにより有意に増加しており（危険率 1 %で有意）、本発明のグラフトコポリマ一を用いたナノパーティクル化製剤（ナノパーティクルと PSPとのコンプレックス）には徐放効果のあることが確認された。表 1

(mean土 S. D. )

実施例 3 ナノパーティクルとサーモンカルシトニン（ s CT) とのコンプレツクス（ナノパーティクル化製剤）の調製

2 0 0 の濃度の s CT水溶液と、 6 OmgZra の濃度の参考例 1の 1— 3. で得られたナノパーティクル（グラフトコポリマー（A— 1 ) ) 分散液 (分散媒は水）を調製した。両者を等量ずつ混合し、ナノパーティクルを均一に分散させ、ナノパーティクル化製剤とした。別に、ナノパーティクルを分散させていない s CT水溶液を同様に調製し、コン卜ロール製剤とした。

実施例 4 ナノパーティクルとサーモンカルシトニン（s CT) とのコンプレツクスの i n V i v o評価

4 - 1. 方法

SD系雄性ラット（7週令、約 20 0 g) を 24時間絶食した後、実施例 3で得たナノパーティクル化製剤あるいはコントロール製剤 0. 5 を経口投与した (_n= 5) 。投与後、 40分、 80分、 2、 3、 4、 6及び 8時間に尾静脈より約 6 0 //^採血した。

634 C a ⁺⁺ZpHアナライザー（チパコーニング）を用いて、採血した血液中に含まれるカルシウムイオン濃度を測定した。 0時点のカルシウムイオン濃度と各時点の濃度との差を計算し、その推移からナノパーティクル化による吸収促進効果の有無を判断した。

なお、 s CTは薬効として血中のカルシウムイオン濃度を低下させることが知られている。

4— 2. 結果

結果を図 7に示す。図 7から明らかなように、 s C T水溶液投与（コントロール製剤）で血中カルシゥ厶ィォン濃度の低下が若干認められたが、実施例 3で得たナノパーティクル化製剤（ナノパーティクルと s CTとのコンプレックス）を投与することにより、 s CTの効果は著しく増強された。また、その効果は投与後 8時間まで持続した。以上のことから、本発明のグラフトコポリマーを用いたナノパーティクル化製剤は、 s CTの消化管吸収性を向上することができると判断できた。

実施例 5 ナノパーティクルとォピオイドペプチド（〇P) とのコンプレックス (ナノパーティクル化製剤）の調製

20 0〃の濃度でオビオイドぺプチド水溶液と、 2 の濃度の参考例 1の 1— 3. で得られたナノパーティクル（グラフトコポリマ一（A— 1 ) ) 分散液（分散媒は水）を調製した。両者を等量ずつ混合し、ナノパーティクルを均一に分散させ、ナノパーティクル化製剤とした（ナノパーティクルとォピオイドペプチドとのコンプレックス）。別に、ナノパーティクルを分散させていないオビオイドペプチド水溶液を同様に調製し、コントロール製剤（ 1 0 0〃 g/ ^オビオイドぺプチド）とした。使用したオビオイドぺプチドの化学構造式を以下に示す。

6- 1. 方法

d d y系雄性マウス（3〜4週令、約 20〜25 g) を飽食下、実施例 5で得たナノパーティクル化製剤あるいはコントロール製剤を経口投与した（オビオイドぺプチド 1 _mg/ 1 0 mH/Yi)。 Ra n d a l l & S e l i t t o式加圧装置（MK - 3 0 0、室町機械製）を用いて、マウス尾根部に 32 gZ秒の割合で圧刺激を加えて、もがき、刺激部位へのかみつきなどの行動を指標として疼痛閾値（g) を経時的（ 1、 2、 3、 4、 5、 6、 8及び 24時間）に測定した。 5 0 0 gを c u t - 0 f f値とし、下式に従って、疼痛活性（％ 0 f MPE

(maximum possible effect) ) を算出した。

疼痛活性（％) = { (投与後疼痛閾値一投与前疼痛閾値） 7 ( 5 0 0 -投与前疼痛閾値） } x 1 00

6- 2. 結果

結果を図 8に示す。図 8から明らかなように、疼痛活性 (% 0 f MPE) はオビオイドぺプチドをナノパーティクル化することにより大きくなることが確認された。

以上のことから、本発明のグラフトコポリマーを用いたナノパーティクル化製剤（ナノパーティクルとオビオイドペプチドのコンプレックス）は、オビオイドぺプチドの消化管吸収性を向上することができると判断できた。

実施例 7 ナノパーティクルとサーモンカルシ卜ニン（s CT) とのコンプレツクス（ナノパーティクル化製剤）の調製

200 gZm の濃度の s CT水溶液と、 20 mg/½の濃度の参考例 2及び参考例 4で得たナノパーティクル（グラフトコポリマー（A— 2) 及び（A— 4) ) 分散液（分散媒は水）を調製した。両者を等量ずつ混合し、ナノパーティクルを均一に分散させ、ナノパーティクル化製剤とした。別に、ナノパーティクルを分散させていない s CT水溶液を同様に調製し、コントロール製剤とした。

実施例 8 ナノパーティクルとサーモンカルシトニン（s CT) とのコンプレツタスの i n V i v o評価

実施例 7で得たナノパーティクル化製剤及びコントロール製剤を用いて、実施例 4と同様にして、サーモンカルシトニンのナノパーティクル化による吸収促進効果の有無を判断した。その結果を図 9に示す。

図 9から明らかなように、 s CT水溶液投与（コントロール）で血中カルシゥムイオン濃度の低下が若干認められたが、実施例 7で得たナノパーティクル化製剤（ナノパーティクルと s CTとのコンプレックス）を投与することにより、 s CTの効果は著しく増強された。また、その効果は投与後 6時間まで持続した。以上のことから、本発明のグラフトコポリマ一によりナノパーティクル化した製剤は、 s CTの消化管吸収性を向上することができると判断できた。

実施例 9 2種のナノパーティクルの混合物とサーモンカルシトニン（s CT) とのコンプレックス（ナノパーティクル化製剤）の調製

0. lmgZ の s CT水溶液と、 5mgZ の参考例 1の 1一 3. で得たナノパ —ティクル（グラフトコポリマー（A— 1 ) ) 分散液（分散媒は水）と、 5 mg/ の参考例 1 1で得たナノパーティクル（グラフトコポリマー（B— 2— 2 ) ) 分散液（分散媒は水）を調製した。三者を等量ずつ混合し、各ナノパーティクルを均一に分散させ、ナノパーティクル化製剤とした。別に、ナノパーティクルを分散させていない s C T水溶液を同様に調製し、コント口一ル製剤とした。

実施例 1 0 2種のナノパーティクルの混合物とサーモンカルシトニン（ s C T) とのコンプレックスの i n v i v o評価

実施例 9で得たナノパーティクル化製剤及びコントロール製剤を用いて、実施例 4と同様にして、サーモンカルシ卜ニンのナノパーティクル化による吸収促進効果の有無を判断した。その結果を図 1 0に示す。

図 1 0から明らかなように、 s C丁水溶液投与（コントロール）で血中カルシゥ厶イオン濃度の低下が若干認められたが、実施例 9で得たナノパーティクル化製剤（2種のナノパーティクルの混合物と s C Tとのコンプレックス）を投与することにより、 s C Tの効果は著しく増強された。また、その効果は投与後 5時間まで持続した。また、その効果は 1種のナノパーティクルを用いた場合よりも更に増強されていた。

以上のことから、本発明の 2種以上のグラフトコポリマーによりナノパーティクル化した製剤は、 s C Tの消化管吸収性を向上することができると判断できた。実施例 1 1 ナノパーテイクル化製剤の分割投与

ナノパーティクル化製剤を 4 0分間の間隔をあけて 2回に分けて投与したときのサーモンカルシトニンの吸収促進効果につし、て検討した。

1 0 0〃 g £の濃度の s C T水溶液と、 1 0 HigZ の濃度の参考例 1の 1 一 3 . で得たナノパーティクル（グラフトコポリマー（A— 1 ) ) 分散液（分散媒は水）を調製した。両者を等量ずつ混合し、ナノパーティクルを均一に分散させ、ナノパーティクル化製剤とした。別に、ナノパーティクルを分散させていない s C T水溶液を同様に調製し、コント o—ル製剤とした。

これらの製剤を 0時点と 4 0分後に 0 . 2 5 m fつ 2回に分けて計 0 . 5 投与する以外は、実施例 4と同様にしてサーモンカルシトニンの吸収促進効果を検討した。その結果、図 1 1から明らかなように、本発明のナノパーティクル製剤は、一定間隔をあけて分割投与すると、その吸収促進効果が更に増強されることが判明した。産業上の利用可能性

本発明の微粒子性運搬体を用いた医薬組成物は、配合した薬物の経口吸収促進効果に優れることから、特に難吸収性薬物の D D Sとして有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記の式（ 1 )、

Q¹

- CH₂-C ( 1 )

Q²

〔式（ 1 ) 中、 Q ¹ は水素原子、メチル基又はシァノ基を示し、 Q² は水素原子、 3

C00R²、一 0C0R²又は一 CON / R

(R ¹ は水素原子又はハロゲノメチル基を示し、 R² は炭素数 1〜1 0のァルキル基を示し、 R³ は水素原子又は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示し、 R⁴ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示す（ただし R³ 及び R ⁴ の総炭素数は 3〜2 0である））を示す〕

で表される構造単位と、下記式（2)、

( 2 )

〔式（2 ) 中、 Q³ は水素原子又はメチル基を示し、

Q⁴ は

(A¹ は炭素数 1〜1 0のアルキレン基を示す）を示し、

Q⁵ は酸素原子又は- NH-を示し、

Q⁶ は炭素数 1〜1 0のアルキレン基を示し、

Q⁷ は酸素原子又は硫黄原子を示し、

X¹ は酸素原子又は 2個の水素原子を示し、

R⁵ 、 R⁷ 及び R⁸ は水素原子又はメチル基を示し、

R⁶ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示し、

は 1〜 1 0 0の数を示し、

m及び nはそれぞれ 0〜 1 0 0の数を示す〕

で表される構造単位とを有するグラフトコポリマー（A) を含有する微粒子性運搬。

2. グラフトコポリマ一（A) における式（2) で表される構造単位のモル分率が、 0. 0 0 1〜 1の範囲である請求項 1記載の微粒子性運搬体。

3. 次の成分（a) 及び（b) を含有する微粒子性運搬体組成物。

(a) 請求項 1又は 2記載のグラフトコポリマ一（A) ；

( b ) 次のグラフトコボリマー（ B— 1 ) 及びグラフトコボリマ一（ B 2) 力、ら選ばれる 1種又は 2種以上のグラフトコポリマ一。

(B- 1 ) 下記の式（ 1 ) 、

Q¹

CH₂-C-^- ( 1 )

Q²

Q² は水素原子、

(R¹ は水素原子又はハロゲノメチル基を示し、 R² は炭素数 1〜 1 0のァルキル基を示し、 R³ は水素原子又は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示し、 R⁴ は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示す（ただし R³ 及び R⁴ の総炭素数は 3〜2 0である））を示す〕

で表される構造単位と、下記式（3) 、

〔式（3) 中、 Q⁸ は水素原子又はメチル基を示し、

Q⁹ は一 CH₂—又は— C00-A² - CHCH₂—

OH

(A² は炭素数 1〜 1 0のアルキレン基を示す）を示し、

Q ¹⁰は酸素原子又は- NH-を示し、

は炭素数〜〗 0のアルキレン基を示し、

Q ¹²は酸素原子又は硫黄原子を示し、

X² は酸素原子又は 2個の水素原子を示し、

R⁹ 及び R^{i e}は水素原子又はメチル基を示し、

1^'は炭素数1〜 1 0のアルキル基を示し、 p及び qはそれぞれ 0〜 1 0 0であって p + qが 1以上となる数を示す〕で表される構造単位とを有するグラフトコポリマー；

(B- 2) 下記の式（ 1 )、

4CH₂— ( 1 )

Q²

〔式（ 1 ) 中、 Q¹ は水素原子、メチル基又はシァノ基を示し，

Q² は水素原子、

R3

R〗、 -C00R²、一 0C0R²又は一 CON /

(R¹ は水素原子又はハロゲノメチル基を示し、 R² は炭素数 1〜1 0のァルキル基を示し、 R³ は水素原子又は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示し、 R⁴ は炭素数 1〜1 0のアルキル基を示す（ただし R³ 及び R⁴ の総炭素数は 3〜2 0である））を示す〕

で表される構造単位と、下記式（4)、

〔式（4) 中、 Q ¹³は水素原子又はメチル基を示し、

Q'⁴は

>~ CH₂—又は- C00 - A3— lj;HCH ₂ - (A³ は炭素数 1〜 0のアルキレン基を示す）を示し、 Q ¹⁵は酸素原子又は- NH-を示し、

<3¹⁶は炭素数1〜1 0のアルキレン基を示し、

Q ¹⁷は酸素原子又は硫黄原子を示し、

X³ は酸素原子又は 2個の水素原子を示し、

R ¹²及び R ¹³は水素原子又はメチル基を示し、

尺"は炭素数2〜 1 1のアルカノィル基を示し、

s及び tはそれぞれ 0〜1 0 0であって s十 tが 1以上となる数を示す〕で表される構造単位とを有するグラフトコポリマー。

4. グラフトコポリマー（A) における式（2) で表される構造単位のモル分率；グラフトコポリマ一（B— 1 ) における式（3) で表される構造単位のモル分率；及びグラフトコポリマー（B— 2) における式（4) で表される構造単位のモル分率が、 0. 0 0 1〜 1の範囲である請求項 3記載の微粒子性運搬体組成物。

5. 請求項 1又は 2記載のグラフトコボリマ一と薬物とを含有する医薬組成物。

6. 請求項 3又は 4記載の成分（a) 及び（b) を含有するグラフトコポリマ一組成物と薬物とを含有する医薬組成物。

7. 請求項 1又は 2記載のグラフトコポリマーと薬物とのコンプレックスを含有する医薬組成物。

8. 請求項 3又は 4記載の成分（a) 及び（b) を含有するグラフトコポリマー組成物と薬物とのコンプレックスを含有する医薬組成物。

9. 薬物が、難吸収性薬物である請求項 5〜 8のいずれか 1項に記載の医薬組成物。

1 0. 薬物が、ペプチド性薬物である請求項 5〜 8のいずれか 1項記載の医薬組成物。

1 1. ペプチド性薬物が、ォピオイドペプチド又はカルシトニンである請求項 1 0記載の医薬組成物。