TW503109B - Method for the preparation of methylidene malonate nanoparticles, nanoparticles which optionally contain one or more biologically active molecules, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
503109 A7
五、發明説明(i ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明係有關-種自一由經聚合化之亞甲基丙二酸醋 化合物來形成之奈米粒子的製備方法,該奈米粒子可任擇 地含有-或多種具生物活性的分子,以及含有該等粒子的 樂學組合物。 “奈米粒子”可了解其係意指具有低於約5〇〇毫微米 之直徑的次微米粒子。由氰丙酸烷酯之乳化聚合反應所形 成之奈米粒子係揭示於EP 〇 〇〇7 895專利案中。在該等氮 基丙酸烷酯粒子之製備中所使用的方法,乃是仰賴於會自 發性地發生且是在水溶性介質中發生之單體(陰離子性) 的聚合反應。一依循與甲基丙二酸酯聚合物所構成之奈米 粒子之相同原則(陰離子性乳化聚合反應)的製備方法乃 揭示於Lescure ei a/, Pharm· Res.5 1994. U5 1270.1276 中。其製備方式被揭示於EP 0 283 364專利案中之單體, 具有一十分接近氰基丙酸酯的結構,但是後者之胯官能美 係為酯或者一酯酯所取代。相似於氰基丙酸酯,其在冰〆 條件且水性介質中進行聚合反應,且係為可生物降解的。 但是,所得甲基丙二酸酯奈米粒子具有一些缺點。 事實上,呈奈米粒子形式之甲基丙二酸酯的乳化聚合 反應,在水相中且在微微地酸性pH下,會造成寡聚物的 形成’該募聚物主要是三元體或四元體型式且是^产地 可生物降解性。該分子物種係部分地為水可溶性,而使p 該等奈米粒子在於水性界質中分散時,會造成其的溶解, 並很快地失去該粒子的結構(Ρ. Breton ei a/.,Eui\ J Pharm Biopharm·,1996,41,95-103)。當一具生物活性的分子係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂·
參紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) .I .......... II I............ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503109 A7 —---B7 五、發明説明(2 ) ^~' --- 與該甲基丙二酸醋奈求粒子相結合時,分子是可能在投藥 後可十分快速地被釋出,而後在循環液中達成稀釋作用, 而該循環液會造成形成該粒子基質之寡聚物,在最終到達 該活性成分作用之位置之前,就被快速溶解。 一些實驗已顯示,在鹼性pH下之聚合物會使得該聚 合物形成較高分子量的聚合物同時又維#其在奈米粒子的 尺寸。但是,如此的合成具有下列特徵: -在不形成有凝集物,且不會顯著地有寡聚物物 種存在下,不可能得到具有Mw<1〇〇〇〇 (更不要說是 8〇〇〇)之聚合物,來構成各別化的奈米粒子,。 在不形成有凝集物(該等凝集物會使得該等製 劑之靜脈變成不可能)下,是不可能在高PH (pH>7)下 構成有Mw> 20000 (更不要話更高]^^)之聚合物。
Mw”可了解到係指定義如下之質量平均分子量(或者 平均分子量):Mw=Eni.Mi2/Zni。Mi與Μρ係為量上主要物 夤之平均分子量。 在本揭示内容的其它部分中,分子量係以聚苯乙烯當 量(ΕΡ)來表示。 , 由此若是想要製備出由下列所構成之亞甲基丙二酸醋 8守’該方法是不適合的: 一 平均分子量係位在約5000與10000之間的聚合 物’,特別是約8000之聚合物, ' 平均分子量高於20000之聚合物,而不會形成凝 集物。 I 紙張尺度適用 ( -~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
•P 發 五、發明説明(3 ) 因此,本發明係包含亞甲基丙二酸酿之奈米粒子的製 備方法’該奈米粒子具有低於500nm之直徑(特別是在100 m之間)》亥粒子係由-廣範圍質量(Mw係在約2〇〇〇 至_〇〇之間)均相分子物質所形成。該成分係由被溶解於 與水可相混之非質性有機相中單體所構成,但在奈米粒子 的製傷時,其會與該水性聚合介質形成一由所形成之聚合 物所構成之非溶劑混合物。 非夤子性有機相或者"非質子性有機溶劑",可了解 到,乃是指一不具有能夠誘發出一陰離子之不安定質子的 有機相或者溶劑, 依據本發明之製備方法的優點是許多的: _其能夠在聚合反應介質中形成單體之更為均相 的分散液, 其可使用非經氣化的溶劑,該等溶劑是易於蒸 蓋因其為揮發性的, * 其可防止聚合物之凝集物的形成, - 其可造成高的聚合反應產率, 其使得具有均相廣範圍分子量約2〇〇〇至 00000特別疋約2000至80000)之聚合物形成直徑低於 500nm的奈米粒子。 再者’該方法可使用諸如非離子性表面活性劑或者凝 膠保護聚合物之分散劑,該等分散劑可使得該等粒子具有 可撓性的表面特性。 I----S-I ------------、訂------^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 最後’該專依據本發明而形成奈米粒子之寡聚物/聚
DUJIUy 五、發明説明(4 ) 合物之分子量利用調整下列製備條件而完美地控制: - 在有機相中的單體濃度 - 聚合反應介質之pH以及莫耳濃度, - 該分散劑之特性與濃度, -該水相(聚合反應介質)/有機相之體積比例 - 將該有機混合物引入水相中的模式。 因此’在第一方面’本發明係有關於—種自一含有. 少-種具有下列通式⑴之化合物的隨機聚合物中形成 米粒子之製備方法, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其
cII
one A β ,ιτ A代表 OR^ 基團 或者 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一0, ο ο , , 基團 R以及R ,可相同或者不同 $个U代表一直線或分支之Cl 至C6的烧基基團,而n=l,2,3,4或5· 其特徵在於該(等)單體在命人 、;早股在鬈合反應之前係被溶解於一 與水可相混之非質子性有機溶劑中 π /合刎甲,該溶劑可與該聚合反 應介質形成一為所形成聚合物之非溶劑混合物。 本紙張尺度適财目醇標準(CNS ) Α4規格(2K)'X29^jy
在較佳的一方面,本發明係有關一種自一由具通式(1) 的化合物所構成之聚合物形成奈米粒子的製備方法:
1----!--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基團 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一『〇-(〇^—叭 Ο Ο X及R可相同或者不同,代表一直線或分支之Cl 至〇6的烧基基圈,而11=:1,2,3,4或5; 其特徵在於該(等)單體在聚合反應之前,係被溶解於 -與水可混之非質子性有機溶劑中,該溶劑可與該聚合反 應介質形成一為所形成聚合物之非溶劑混合物。 依據特別的-方面,本發明的方法係能夠製備一種且 有低於50〇nm (較佳是在⑽至卿⑽之間)直徑且且㈣ 在刪至1〇〇_之間之平均分子量較佳係在刚至 80000之間,特別佳是在8_至8()_之間)的奈米粒子。 特別是,本發明之方法係包含下列步驟:
•製備一被配置於一與水可相混之非質子性有機 溶劑中且含有至少-種具有通式⑴之化合物的
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公潑) 503109 經濟部智惡財產局3工消費合作社印製 修正 、本年月a 補充 90. Id 2 3 五、發明説明c 第861 1 5768號發明專利再審查案發明說明書修正頁 修正日期:9〇年1〇月 -在攪拌下,將該有機相加入至一 1>11在45與1〇之 間的水性聚合反應介質中, 、 -在將該混合物均質化且抽真空蒸發該有機溶劑 後,回收該奈米粒子。 該水性聚合反應彳質亦可加入該已含有被溶解於其中 的單體之有機相中’且在另一方面,本發明之方法包含 下列步驟: -製備一被配置於一與水可相混之非質子性有機溶劑 中之含有至少一種具通式(I)之化合物的溶液, -在授拌下,將一 pH在4.5與10之間的水性聚合反應 介質加入該有機相中, -在將該混合物均質化且抽真空蒸發該有機溶劑後, 回收該奈米粒子。 如其後實施例所示,該聚合反應介質的pHS選自於 一為其所欲聚合物分子量的函數中。 較佳的是,該有機相以及該水性介質的混合物係利用 連續地攪拌約30分鐘,而後,該製備可任擇地利用蒸餾水 來完成。 聚合物係會在該聚合反應介質中形成沈澱,且可利用 例如過濾來予以回收。而後,所得到之該等奈米粒子懸浮 液係可受到條件限制並被冷凍乾燥。 該用以分散該單體之非質子性有機溶劑必須是該等單 體的溶劑,該溶劑應可與水相混。該溶劑較佳是選自於下 列·乙綱、乙勝、一 β惡烧以及四風吹°南,而以乙酮為最佳。 10. 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X 297公釐〉
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503109 A7 __ B7 五、發明説明(7 ) 該方法的較佳方面如下: - 配置於該有機溶劑内的具有通式⑴的單體濃度 係為 30 mg/ml至 1 50 mg/ml之級; - 該聚合反應介質的莫耳濃度係為1/30 Μ至1/3 Μ 之級; - 該水相對有機相之體積比例係在3/1至2〇/1之 間,而以在3/1至15/1之間較佳。 更佳的疋,該聚合反應介質含有一種或多種表面活性 劑或者凝膠保護劑。 該表面活性劑,例如,可為離子性或者非離子性的。 較佳疋使用選自於下列的非離子性的表面活性劑:聚氧乙 烯以及聚丙烯之共聚物,薄利克沙門(p〇1〇xamers)以及聚 山梨酸6旨。而對膠體保護劑而言,較佳是使用多醣衍生物, 例如,糊精,水溶性纖維素衍生物,聚乙二醇以及聚(乙 烯醇)。 較佳的是’用以依據本發明方法來形成奈米粒子之經 聚合化的化合物係為具有通式⑴的化合物,其中:A係為 一 ο δ 基團, η = 1且尺1=1^2 ==乙基。 在較佳❺® ’用以依據本發明方法來开i成奈米粒 子之經聚合化的化合物係為具有通式⑴的化合物,其中: A係為 ^紙張尺度適财酬家縣(CNS ) ______ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
期1〇9 經 部 中 央 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 基團 A7 B7 五、發明説明(8 ) —C一 ° 基圈, 且丙基。 較佳的是,具有通式⑴之化合物所構成之混合物可 隨機聚合化反應,其中A為如上所界定的下述基團: r°^ 或者 0 0 基團 在第二方面,本發明係有關於一種奈米粒子,其係由 一具有至少一種亞甲基丙二酸酯之隨機聚合物所形成,該 奈米粒子具有低於500nm的直徑(較佳是在100與5〇〇11111之 間),且具有在約1000至100000之間的的平均分子量(Mw) (較佳是在1000至80000之間,而以2000至80000之間最 佳),其可利用本案方法來獲得。 特別是,可得自於本案方法的奈米粒子係自一具有一 種具通式(I)之化合物的聚合物所形成的,且具有低於 500nm的直徑(較佳是在10〇與5〇〇11111之間),且具有在約 1000至80000之間的的平均分子量(Mw)(較佳是在2〇⑽至 80000之間,而以8000至80000之間最佳)。 在較佳的方面,本發明係有關於一種奈米粒子,其係 自一含有至少一種具通式⑴之化合物的隨機聚合物所形 成的,忒奈米粒子具有低於5〇〇nm的直徑(較佳是在1〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
503109 A7 五、發明説明(9 ) 與50〇nm之間)..,且*有在約8〇〇〇至1〇〇〇〇〇之間的的平均 分子量(Mw)(較佳是在8000至80000之間)。 更特別的是’本發明係有關於一種奈米粒子,其係自 一由具通式(I)之化合物所構成之聚合物所形成的,該奈 米粒子具有低於500nm的直徑(較佳是在1〇〇與5〇〇11111之 間),且具有在約800.0至名〇〇〇〇之間的的平均分子量(Mw)。 較佳的是’該奈米粒子係自一具有通‘式⑴之化合物 所形成,其中A為:——叫 0 〇 基團, η - 1 R1=R 2 =乙基^ 〇 在較佳的一方面,該奈米粒子之係自經一具有通式⑴ 的化合物所成,其中Α係為 基團 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 且R产R2=丙基。 .較佳的是,該奈米粒子係可為一隨機聚合物所構成, 而該隨機聚合物係由具有通式⑴之化合物的混合物所構 成的,其中A係為如上所界定之下列基團: 或者 Ο 基團
503109 A7 五、發明説明(10 ) -C-O-WrC^OR, 0 0 基團 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 依據本發明之另一方面,該奈米粒子在其聚合網中包 含有一或多種諸如上所述之具生物活性的分子。 事貫上,在本發明方法的較佳一方面中,該有機相(當 其係一種水不溶性的生物活性分子時)或者聚合物介質含 有一或多種具有生物活性的分子。 可了解的是“具有生物活性的分子,,係指,但非限制 於,該等在活體外或者活體内具有預防性或者治療性之生 物活性的任一分子或者巨分子,較佳係為一抗傳染性劑, 特別是一種殺菌劑、抗生素、抗病毒劑、抗寄生蟲劑或者 抗分絲分裂劑,尤其是一抗癌劑。 可使用之抗生素或者殺菌劑係為,例如,利福平 (rifampicin)以及黏菌素。 在抗病毒劑方面,地德松辛(di(ianosin)、三氮唾核苷、 曰多福定(zidovudin)、愛西克林福(aCyCi〇vir)、格西克林 福(ganciclovir)、福斯卡尼特(f0scarnet)、維達拉並 (vidarabin)以及日西他並(zaicitabin)亦可以非限制的方 式來加以應用。 順式-(怕斯定)、5 -氟尿哺咬或者紅豆杉醇,例如,可 使用作為抗癌劑。其它較佳的抗腫瘤劑係為磷酸肌酸,該 磷酸肌酸洁性係揭示於EP 0 614 366中。 本發明亦有一種藥學組成物,其包含有一含有一或多 種之具有生物活性分子的奈米粒子,其係與一藥學上可接 14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
-、>τ_ 503109 A7
五、發明説明(U ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 受的載劑相結合。 本發明的組成物係可為,例如,口服投藥。舌下#藥。 皮下投藥,肌内内投藥、靜脈投藥、穿皮投藥、局部投藥、 直腸投藥、經肺投藥或者鼻内投藥的組成物。 該等投藥之適合形式,較佳係為口服形式,例如錠劑、 凝膠、膠囊、粉末、顆粒以及口服溶液或者懸浮液,舌下 投藥或者頰内投藥之形式,以及皮下投藥、肌内内投藥、 靜脈投藥、鼻内投藥、眼内投藥以及直腸投藥形式。 本發明係以下列實施例來加以例示說明,其中該粒子 的製備係在室溫(約21 °C )下進行的。該奈米粒子的尺寸或 直徑係以一雷射散射計數器(Coulter Electr()nic Ine。USA) 來加以測定。該聚合物之分子量係利用凝膠層析法來加以 測定的。 實施例1 已在25m亳巴下進行釋出所吸收之S〇2 3小時的5〇〇 mg 1-乙氧基羰基-1-乙氧基羰基甲撐基氧基羰基乙烯 (Laboratoires UPSA/(AUIBEM,法國)係被解於 5.55nil 的乙 酮中。而後該溶劑在磁性攪拌下逐漸地與50ml的在pH 8 下具有緩衝效用且含有500mg糊精70(FLUKA CHEMIE, Switzerland)的水性介質(Na2P04/KH2P04.l/15 Μ)相混 合。幾乎馬上的聚合反應生成一雲霧狀的混合物,該混合 物具有一膠體溶液之丁鐸爾(Tyndall)效應。在將該有機相 完全加入後,維持攪拌30分鐘。而後,含有2.5g的葡萄 糖或漏蘆糠(膠體保護劑以及冷凍保護劑)之50 ml的蒸餾 -15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再^一:本頁)
-1— n η 503109 A7 B7 發明説明(12 ) 水係被加入該奈米粒子懸浮液中,且該混合物係經過抽真 空蒸發,以去除乙酮,並將該水性懸浮液之體積降至 50ml。在濾紙(孔徑5至15//111)上過濾後,該製劑係被 冷凍乾燥,如雷射散射所測定的,含於該濾液中的粒子具 有288nm的直徑。構成該粒子之聚合物基質的亞甲基丙二 酸酯之平均分子量,利用凝膠通透層析法而被估量為 67000 〇 實施例2 : pH變化的研究 此實驗係依實施例1所述的技術來進行變化該磷酸緩 衝液的pH。結果如下述表i所示,其中Mp係為主要物種 的分子量,而Mw係為聚合物之平均分子量。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 聚合反應介質的pH 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 尺寸(nm) 280 344 424 423 361 382 313 288 標準偏離 +/-nm 9 9 7 6 9 7 2 3 __ 聚合物的特徵(Ep) MP 662 655 655 19700 31500 36900 40300 59300 mw 2080 4740 11140 17600 28900 39000 53200 67200 者t合反應介質的pH值而有規則地增加。 第1圖所示的凝膠通通層析法之圖形代表在pH 5 ί (濃度;90 mg/ml)下所製得之聚合物的分子量分佈情況。在 1上可觀察到一寬帶,其係對應於高平均分子量(Mw)的 物種,而在2上可觀察到一窄峰,其係對應於微量的寡聚 張 -紙 本 、度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐
1T -. )〇31〇9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(13 ) 物(主要是三元體與四元體)。 該虛線限制出該層析圖可分析之部分。峰F係為使用 作為内標準物之甲苯,而負峰表示少量的水。 3,:單體濃度變化的研究 此實驗係依實施例i所述的技術,但僅變化配置於乙 酮中之單體濃度pH。結果如下述表2所示: 表2 ——__在有機相中單體的濃度(mg/ml) 30 60 90 尺寸(nm) 213 239 299 標準偏 離 +/_nm 2 4 3 聚合物的牿徼ίΕρ、 MP 31500 39600 59300 Mw 44700 63000 67200 此結果顯示,該主要物種之分子量(Mp)以及用以構 成該奈米粒子之聚合物的平均分子量(Mw)是隨著在有機 相中單體濃度而規律地增加。 實施例4 : 此實驗係依實施例1與3所述的技術,但以一非離子 性表面活性劑 Pluronic F68 (BASF Corporation,USA)·來取 糊精70膠體保護劑。 結果如下述表3所示: -17- 本紙張尺度適财關家縣(CNS ) A4規格(21GX297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
503109 A7 B7五、發明説明(14 )表3 含有0.5% Pluronic F68之聚合反應介質的 ρ] Η 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 尺寸(nm) 87 80 95 117 122 121 146 153 標準 偏離+/-nm 1 2 2 5 9 1 3 1 聚合物的特徵(Ep)# MP 656 13300 14800 25600 38600 43700 45300 77800 Mw 5520 9740 12300 23600 33000 51600 70900 88900 *在乙酮中單體濃度=90mg/ml 此結果顯示,對於相同的pH : -在有關膠體保護劑方面,在表面活性劑存在下,可 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 增力tr主要物種之分子量(Μρ)以及構成該奈米粒子之聚合 物之平均分子量(Mw)。 -在有關膠體保護劑方面,在表面活性劑存在下會 降低相同的奈米粒子的尺寸。 實施例5 :聚合反應介質之莫耳濃度的研究 依據實施例1的方法,溶解於16.6 ml乙酮中之500 mg的單體係被送入有增加莫耳濃度且另含有0.5 % Pluronic F68 之磷酸緩衝液(Na2HP04/KH2PO4)中。 結果如下表4所示的 訂
-18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 503109 A7 B7 五、發明説明(15 ) 表4 莫耳濃度 奈米粒子 尺寸(nm) 標準偏差 (nm) MP (Ep) Mw (Ep) 0.033 Μ 127 2 15200 12500 0.066Μ 123 1 14600 12400 0.133Μ 124 1 653 9790 0.267Μ 179 3 660 8690 此結果顯示該構成奈米粒子之聚合物的平均分子量上 的降低係與該介質的莫耳濃度之增加成比例關係。 實施例6 依據實施例1至3來製備該奈米粒子,且將之與依據 Lescure et al. Pharm. Res. 1994. 1270-1276所揭示之方 法製得的奈米粒子相比較。對此,將l〇〇mg的單體引入至. 10ml且pH為5-9之10ml磷酸緩衝液介質(Na2HP04/KH2P04. 1/15 Μ)中。 其結果係如下述表5所示,其中該募聚物係被定義成 任何具有低於或者等於920之分子量的分子物種。 (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) ----1Τ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _— __B7 五、發明説明(16 ) 表5 含亨1 %辉精之聚合反應介質的pH 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 Lescure 尺寸 260 296 337 335 271 322 et al·所 (nm) 揭示之 標準偏 5 5 10 4 6 6 方法 離 +/-nm MP 666 660 675 685 15572 13000 Mw 1719 2421 5335 6041* 6759* 7594* 募聚物% 43 53 27 28 18 13 所得奈 米粒子 的產率 87 79.5 71.5 59.5 21 23 %土5 本發明 尺寸 424 423 361 382 313 288 揭示之 (nm) 方法μ 標準偏 7 6 9 7 2 3 離 +/-nm MP 655 19395 31508 36290 40278 59300 Mw 11138 17569 28918 38799 53181 67201 寡聚物% 19 14 8 4 3 2 所得奈 米粒子 的產率 82.5 73 84.5 91 85 86.5 % ±5 有凝集的存在 *在乙酮中單體濃度=90mg/ml (請先閲讀背面之注意事項再_舄本頁)
L--1T
_____-20- 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格(210X297公襲Γ 503109
糸年厂月,
S 煩請委員明示 Λ-iiv ♦ ;質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 第861 15768號發明真采丨丨as η» ^ ^行 H a寻刊再奋查茶發明說明書修正頁 修正曰期:9〇年5月 此結果顯示,對相同pH之實驗條件而言·· -依據Lescure以α/所製得之構成奈米粒子的聚合物 平均分子量係低依據本發明方法所製得之聚合物為低。 -依據本發明方法,該構成該聚合物之暮聚物(三元 體或者四元體),對奈米粒子而言,係顯著地降低。 -本案方法相較於Lescure w的方法,聚合反應中呈 奈米粒子形式之產率是較高的(依W的方法在 鹼性pH下有凝集物形成,而造成低產率)。 第2圖之凝膠通透層析圖形,一方面代表依據本發明 之方法在pH 7.5下所製得之聚合物的分子量分佈情況(蹤 跡A ),而另一方面則代表依據Lescure “所製得者(蹤 跡B )。除了對應於甲苯之峰3外,對峰a而言,所觀察 到的單一 1係對應為主要物種(Μρ = 40278),而對蹤跡B 而言,可觀察到一顯著峰2的存在,其係對於應募聚物(三 元體及四元體)。 實施例7 50ml在pH 6·5具缓衝效用且含有〇·5 %的Pluronic F68 (BASF Corporation,USA)之水性介質(Na2HP04/KH2P04 1/15M)被逐漸地加入5.55 ml配置於5.5ml乙酮中之500mg 的1-乙氧基羰基-1-乙氧基羰基乙撐氧基羰基乙烯單體 (LABORATOIRES UPSA/CARPIBEM,France)的溶液中, 並作磁性攪拌,該單體已先在25;m毫巴下進行釋出所吸收 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 本紙張尺度通用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 503109 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 A7 B7 五、發明説明() v 18 1 之S〇2 3小時。在該有機相完全加入後該攪拌持續1 6小 夺而後’ 50 ml含有葡萄糖或漏屢糖(膠體保護劑或者 冷,東保護劑)的蒸餾水係加入該奈米粒子懸浮液,並將該 混合物送至真抽真空蒸發,以去除乙酮並降低該懸浮液之 體積至50 °在濾紙(孔徑5至15〆m)上過濾後,該製 劑係被冷凍乾燥,例如,被包含於該濾液中的粒子的直徑 係以雷射散射來測定。構成該粒子之聚合物基質的亞甲基 丙二酸S旨之平均分子量是利用凝膠通透層析法來估量的。 其結杲顯示於下表6,其中Μρ係為主要物種的分子 量’而Mw係為聚合物之平均分子量β 產率係由被引入反應介質内的單體量與構成奈米粒子 之聚合物量的比例來加以測得的。 表6 聚合反應介質的pH 6.5 尺寸(nm) 394 標準偏差+/-nm 32 聚合物的特徵(Ed MP 24300 Mw 20100 — 產率 % 57 標準偏離 4.6 ~ 此實驗.係依實施例1的方法,但使用乙酮、乙睛或四 氫呋喃(THF)來值為單體的溶劑。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
503109 五、發明説明(19 ) 其結果顯示於下表7中 表7
貫方β例9 ·水/溶劑體積比例的研究 實驗係依實施例1來進行,但變化水/溶劑體積比 例 結果係如下表8所示 表8 -^^ 4.5/1 —>—-—- 溶劑體精比名 9/1 -— 18/1 尺寸(nm) 產率(%) 241 74 288 74 334 8s —- % 12100 1 ^竺物的特徵(Εΐ 59300 〇 _Mw 42000 [57200 ^ 11/1» _ 24600^—-
2f先閑讀背面之注意事項再本百C ill衣 本 π ----訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此測試係在pH 10的水性介質中,且於一表面活性隨 或者一膠體保護存在下進行的,其係依實施例^的方法。、 者依實施例7的方法。 e 1) 測試1 100mg的1-乙氧基羰基小乙氧基羰基甲撐氧羰基乙 烯單體係被溶解於1 ml的乙酮中。 而後該溶液係被逐漸地加至i 〇ml之pH在丨〇且含有 -23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 Ox297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(20 ) 100mg糊精70的水性介質中。 該聚合反應馬上發生。在將該有機相完全加入後,該 攪拌持續30分鐘。而後,將1 〇ml的蒸餾水加入該奈米粒 子懸浮液,且該混合物係被送去抽真空蒸發,以去除乙酮。 而後將該介質離心(v = 1 〇〇〇〇 rpm,4°C 10分鐘)。 2) 測試2 實驗步驟是完相同於測試1者,而僅以Plur〇nic F68 來取代糊精70。 3) 測試3 10ml之pH在10且含有l〇〇mg糊精70的水性介質在攪 拌下加入至由100mg單體與lml乙酮所構成的有機相。該 聚合反應是馬上發生。在將該有機相完全加入後,該擾拌 持續30分鐘。而後,將10ml的蒸餾水加入該奈米粒子懸 浮液,且該混合物係被送去抽真空蒸發,以去除乙酮。而 後將該介質離心(v = 10 000 rpm,4°C 10分鐘)。 4) 測試3 實驗步驟是完相同於測試3者,而僅以Pluronic F68 來取代糊精70。在離心後,含於該柱塞内的奈米粒子係以 立體排除層析法(steric exclusion chromatography)來測定 出其分子量(Mw)。 其結果顯示於下表9 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 503109 A7 B7五、發明説明(21 ) 表9·
Mw 粒子尺寸(mn) 測試1 88〇〇 240 測試2 6900 245 測試3 1400 316 測試4 1850 333 實施例11 此實驗係依實施例1所揭示之聚合反應進行,但1,1-丙氧基羰基乙烯(Laboratoires UPSA/CARPIBEM,法國) (其後稱為MM 3.3)單獨使用,或者是使用其與1-乙氧基羰 基小乙氧基羰基甲撐氧-基羰基乙烯單體(Laboratoires UPSA / CARPIBEM,法國)所構成之混合物(其後稱為MM 2.1.2)。其結果係如下表10所示,其中Mp係為主物種的 分子量,而Mw係為該聚合物之平均分子量。 表10 MM3.3/MM2.1.2的比例 100/0 75/25 50/50 25/75 尺寸 123 223 298 155 產率(%) 77 73 80 78 聚合物的特性 Mp 44764 92090 37467 21727 Mw 44122 89793 37467 21727 實施例12 ··含有利福平的奈米粒子 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5mg利福平基底(Sigma)係為被溶於1 ml的已先添加 有9Omg之乙氧基羰基-1-乙氧基藏基甲撐氧-基黢基乙烯单 體(LABORATOIRES UPSA /CARPIBEM,法國)的乙酮内, 該單體已在25m毫巴下進行釋出所吸收之S02 3小時。利 用玻璃滴管的辅助,將該溶液在攪拌(750 rPm)下漸漸地 -25- 足度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503109 Α7 Β7 五、發明説明(22 ) 加入至9 ml之一種添加有礙酸緩衝液(Na2HP04/KH2PO4 (1.066M)且含有90 mg糊精70 (1% w/v)而在pH 6·0下具有 緩衝效用的水性介質。在2 0 °C下聚合反應1 8小時後,在 對該奈米粒子懸浮液攪拌下將9 ml含有5%D-葡萄糖之蒸 餾水加入其中,而後將該混合物在旋轉蒸發器 (Rotavapor )(20°C,25 m毫巴)的辅助下抽真空蒸發,以去 除乙酮並降低該水性懸浮液體積至9ml。再將該製劑加以 冷凍乾燥;在-30°C下冷凍,再於20°C且壓力為〇.〇5m亳巴 下昇華36小時。 奈米粒子的尺寸以及福利平的濃度係在冷凍乾燥前與 後測Ί:之。該尺寸係以雷射散射來測定。而福利平的濃度 係利用一偶合至分光光度計之高效能液相層析儀來進行 的。該移動相係相甲醇/0·05Μ(65··35)乙酸銨所組成之混 合物,該pH係被調整至7.3,而流速固定於iml/min且該 吸光值係在254 nm下測定出的。未結合至奈米粒子之福 利平的含篁係在以對該奈米粒子超高速離心(8〇〇⑽g,4 °C 1小時)後測量所得之上清液。該結合至奈米粒子之福利 平的置是對應於存在於柱塞内的部分,在進行直接決定福 利平之前,將該部分溶解於THF。 可得到下列結果。 -在’含有福利平之奈米粒子尺寸係為266±63 , 而冷凍乾燥後係為282±54nm。 -福利平的結合百分比··冷凍乾燥之前與之後 8·5±0·5% 〇 ―丨咖丨丨......................丨丨丨........................ …… - 26 - 本紙張尺度適财ϋ國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公襲) 一 一—— 一 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
If • i in 503109 A7 B7 五、發明説明(23 ) A. %.例.13 :含有黏菌素的奈米粒子之製傷 此實驗係以相同於實施例12的方法來進行,但該活性 成份係為水可溶的,將該活性成分在加入有機相之前,以 濃度為0.5mg/ml加入該聚合反應介質中。 含有黏菌素的奈米粒子尺寸,利用雷射散射測量,在 蒸發後為282±65nm,而在+4t下保存4天後為283±26nm。 依據凍瓊臘糖擴散技術(S.P. Gotoff a/.,AntimierQb. Agents Chemother,1962, 107-113)來測定,該黏菌素被發 現在奈米粒子懸浮液超離心(80000g,1小時)之上清液 中所得到的濃度係為15ug/ml :未結合至奈米粒子之部分 被估計為所加入之黏菌素總量的3%。 實施例14:含有疊氮胸腺嘧啶(AZT) (Sigma八丨&丨仏 Chimic,法國)·之製備 已在25m亳巴下進行釋出所吸收之s〇2 3小時的240 mgl-乙氧基羰基_1_乙氧基羰基甲撐基氧基羰基乙烯 (Laboratoires UPSA/CAUIBEM,法國)係被解於2.5ml 的乙 酮中。利用谪定管,該溶液在磁性攪拌下逐漸地加入22 5ml 之一種添加有磷酸緩衝液(Na2HP04/KH2P〇4 (〇·〇66Μ)且 含有22.5 mg糊精70 (1% w/v)以及濃度為〇.53mg/ml的水溶 性活性成分的水性介質,該水性介質在ρΗ8·〇下具有緩衝 效用。在20°C下聚合反應18小時後,在攪拌下,將含有5% D-葡萄糖的去礦物質水加入該奈米粒子懸浮液中,而後 將該混合物在旋轉蒸發器(R〇tavap〇r )(2〇°C,25 m亳巴)的 辅助下抽真空蒸發,以去除乙酮並降低該水性懸浮液體積 ____ - 27. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁)
1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503109 A7 ____ B7 五、發明説明(24 ) 至39.0ml。再將該製劑加以冷凍乾燥;在_3{rc下冷康, 再於20°C且壓力為〇.〇5m毫巴下昇華36小時。 利用雷射散射所測定之含有AZT的奈米粒子尺寸,在 冷康乾燥之前為255±63nm。再將該奈米粒子懸浮液離心 (12000 rpm,4°C下1小時)後之上清液中AZT的含量係乃是 利用在266nm下的UV吸光值來加以測定的。此可得到 98ug/ml的濃度:未結合至該奈米粒子上的部分因此被估 計為加所入之AZT總量的3 1.9%。而結合至該奈米粒子上 之AZT部分係為68·1 % 〇 見多包例15 ·—含有鱗酸肌酸(Boehringer Mannheim)之奈米粒 子的製備 填酸肌酸的囊封作為係依實施例14的技術來進行。含 有磷酸肌酸的奈米粒子的尺寸,係以雷射散射來測定,在) 冷乾燥之前為275± 260nm。利用偶合至分光光度計上之高 效能液相層析儀來進行磷酸肌酸的測定。該移動相係由被 調整為pH 3.3之磷酸緩衝液(κη2Ρ04,0.05M)。該流動速 係固定於2 ml/min,且該吸光值係在2〇〇11111下測定。 未結合於該奈米粒子上的磷酸肌酸含量,係在該奈米 粒子離心(12000 rpm,4 t: 1小時)後所得之上清液中測得 的。在上清液中,該磷酸肌酸的濃度係為463ug/ml :未結 合至該奈米粒子上的部分,估計為所加入之磷酸肌酸總量 的81 %。因此’結合至該奈米粒子上的磷酸肌酸部分係為 19%。 實施例16 :含有5-氟尿嘧啶的奈米粒子之製備 —....... .. _ - 28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210^291^)----- I- - II· (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503109 Α7 ---—---- Β7___ _ 五、發明説明(25 ) — ~~-- 5-氟尿嘧啶(Sigma Aldrich Chirnie,法國)的囊封作為 係依實施例14的技術來進行。含有5_氟尿嘧啶的奈米粒子 的尺寸’係以雷射散射來測定,在冷乾燥之前為5丨 88nm。利用在266nm下之UV分光光度測定,可知在該奈 米粒子離心(12000 rpm,4 t: 1小時)後所得之上清液中, 該5 -氧尿唯、唆的濃度係為7〇ug/mi :未結合至該奈米粒子 上的部分’估計為所加入之5_氟尿嘧啶總量的23·3%。因 此’結合至該奈米粒子上的磷酸肌酸部分係為76.7〇/〇。 (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) -訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 4—-:~一~>~~_____—... -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(2丨〇><297公襲)
Claims (1)
- 503109 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第86115768號專利申請案申請專利範圍修正本μ年5月24曰 1· 一種用以製備由一含有至少一種具有下列通式⑴之化 合物的隨機聚合物所形成的奈米粒子之亨法: h2c=c: 0 II (D 其中 A代表一個 ro〜 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 基團 或者一個 0 0 基團, R1以及R2可為相同或者不同,域表—直線或分支 之CrC6的烷基基團; ? = 1,2,3,4 或 5 ; 、其特徵在於該(精體在聚合反應之前被溶解於一與 水可相混之非質子財機溶财,該溶劑可與聚合 反應介質形成一為所形成之聚合物的非溶劑混合 物。 2.如申請專利範圍第]_項方法,其係供用於製備由一 、 .,机I用田一 通式(I)的化合物所構成之聚合物所形成奈米粒子, 具 -、-1丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公楚) -15* 申請專利範圍 h2c: 、h (I) 其中 A代表一個 基團 或者一個 基團 Rl以及R2為可相同或者不同,肛代表-直線或分支 之CrC6的烷基基團; n= l,2,3,4 或 其特徵在於該(等)單體在聚合反應之前被溶解於一與 尺了相混之非質子性有機溶劑中,該溶劑可與聚合 反應介質形成一為所形成聚合物之非溶劑混合物。 間 3·如申請專利範圍第項之方法,其係供用於製傷 具有低於500nm直徑且具有約在1〇〇〇至1〇〇〇〇〇之 的平均分子量(Mw)的奈米粒子。 4.如申請專利範圍第項之方法,其特徵在於包含 下列步驟: -製備一配於一與水可相混之非質子性有機溶劑中 且含有至少一種具有通式⑴之化合物的溶液, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -16** 503109 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 在授拌下’將該有機相加至一 pH值在4.5與10 之間下之水性聚合反應介質中, -在將垓混合物均質化且抽真空蒸發該有機溶劑 後’回收該等奈米粒子。 5. 申請專利範圍第⑷項之方法,其特徵在於包含有 下列步驟: •製備一配於一與水可相混之非質子性有機溶劑中 且含有至少一種具通式⑴之化合物的溶液, -在攪拌下,將一 PH值在4.5與1〇之間的水性聚 合反應介質加至該有機相中, -在將該混合物均質化且抽真空蒸發該有機溶劑 後,回收該等奈米粒子。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其特徵在於該非 質子有機溶劑係選自於乙酮、乙腈、二〇惡炫以及四 σ夫喃之中。 7. 如申請專利範圍第1或2項之方法’其特徵在於被.配 於該有機溶劑内之該(等)具有通式⑴之化合物(等)的 濃度範圍係為30 mg/mi至i5〇mg/ml。 8·如申請專利範圍第13戈2項之方法,其特徵在於該聚 合反應介質的莫耳濃度範圍係為1/30 Μ至1/3 Μβ 9.如申請專利範圍第工或2項之方法,其特徵在於該聚 ‘心”質S有或多種表面活性劑或膠體保護劑。 1〇.如申請專利範圍第9項之方法,其特徵在於該表面活 性劑係選自於下列的非離子性表面活性劑··聚氧乙締 氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張切適用中_家標準—M規格(膽297公•訂*丨 -17- A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 以及聚丙烯之共聚物,薄利克沙門(p〇1〇xamers)以及 聚山梨酸酯。 11 ·如申請專利範圍第9項之方法,其特徵在於該膠體保 護劑係選自於下列:糊精,水溶性纖維素^生物,聚 乙二醇以及聚(乙烯醇)。 12·如申請專利範圍第i或2項之方法,其特徵在於該有 機相或該聚合反應介質含有一種或多種具有生物活性 的分子。 13·如申請專利範圍第丄或2項之方法,其特徵在於該經 聚合化的化合物係為一個具有通式⑴的化合物,其中 A代表一個 .............#·: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂卜 基團 且η =卜R1==R2 =乙基。 14·如申請專利範圍第或2項之方法,其特徵在於該經 聚合化的化合物係為一具有通式⑴的化合物,其中A 為 一 S一 ° 基團, 且Ri=R2=丙基。 15·如申請專利範圍第1或2項之方法,其特徵在於該由 具有通式(I)之化合物所構成的混合物被隨機地聚合 化’其中A係為一個如申請專利範圍第1項中所界之 衣紙張尺度適用中國國家標準(cnS) A4規格(21〇χ297公董) -18- 503109 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 或者 基團 1_"CH2)rjf—0¾ 〇 0 基團。 16· —種由一含有至少一種具有下列通式⑴之亞曱基丙 酸酯化合物的隨機聚合物所形成之奈米粒子. 0 II /C一 OR h2c=c、 A 其中 A代表一個 一 S一叫 〇 或者一個 基團 (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、¥ 4 〇 0 基團, R1以及R2可為相同或者不同,且代表—個直線或分 支之CrC6的烷基基團; η = 1,2,3,4 或 5 ; 該粒子具有低於500nm直徑且具有約在_至 100000之間之平均分子量叫其係可利用如申請 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) -19- 503109 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利範圍第1至15項中任一項之方法來加以獲得 17· —種由一含有至少一種具有下列通式⑴之亞甲基丙 酸酯化合物的聚合物所形成之奈米粒子:> HjC ——C · 0 II kA (I) 其中 A代表一個 OR^ 基團 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 或者一個 訂-丨 0 基團 R1以及R2可為相同或者不同,且代表—直線或分支 之C「C6的烷基基團; η = 1,2,3,4 或 5 ; 請 该粒子具有低於5〇〇nm之直徑且具有約在麵至 1〇〇咖之間时均分子量(Mw),其係可利用如申 專利犯圍第1至15項中任—項之方法來而獲得之 的隨 18. —種由一含有至φ ^ ^ 各虿至V—種具有下列通式⑴之化合物 機聚合物所形成之奈米粒子: **20- A8 B8 C8 D8 申請專利範園 h2c=c. ο II -C—〇Rt 、k (I) 其中 A代表一個 OR^ O 基團 或者一個 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 S一 O-WrjJ-OR^ 0 0 基團, R1以及R2可為相同或者不同’且代表一直線或分支 之C「c6的烷基基團; η = 1,2,3,4 或 5 ; 該粒子具有低於500nm之直徑且具有約在8〇〇〇至 100000之間的平均分子量(Mw)。 19. 一、種自一由具有下列通式⑴之化合物所構成之聚合物 所形成之奈米粒子: 0 II (I) ,C-〇Rt h2c=c_ 其中 A代表一個 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐) -21-申請專利範圍 OiL, Ο 或者一個 基團 一 C**0— II0 WrjJ-OR,0 基團 R1以及R2可為相同或者不同,且代表一直線或分支 之C!至C6的烷基基團; n== 1,2,3,4 或 5 ; /粒子具有低於5〇〇nm直徑且具有約在8〇〇〇至8〇〇〇〇 之間的平均分子量(Mw)。 〇·如申睛專利範圍第丨8或19項之奈米粒子,其係自一 由具有通式(I)的化合物所構成之聚合物所形成的,其 中,A代表一個 -c-o-cch^-c-oi^ 0 0 基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可丨 η 且R!=R2 =乙基 21 ·如申請專利範圍第18或19項之奈米粒子,其係自一 由具有通式(I)的化合物所構成之聚合物所形成的,其 中’ A代表 C II 〇 基團 本紙張尺度適用中國國家標準(哪)A4規格(21〇χ297公楚) -22- 22.如申請專利範圍第16或Π項之奈米粒子,其特徵在 於該等粒子包含有一或多種具有生物活性的分子。 23·-種藥學組合物’包含_作為主要成份的如中請專利 範圍第22項之奈米粒子,其可與一藥學上可接受的 載劑相結合以用於輸送一或更多個生物活性分子,該 分子係選自於抗傳染性劑、抗生素、抗病毒劑、抗寄 生蟲劑或抗有絲分裂藥劑。 24. 如申請專利範圍第3項之方法,其特徵在於包含下列 步驟: •製備一配於一與水可相混之非質子性有機溶劑中 且含有至少一種具有通式⑴之化合物的溶液, -在攪拌下,將該有機相加至一 ph值在4·5與ι〇 之間下之水性聚合反應介質中, -在將該混合物均質化且抽真空蒸發該有機溶劑 後,回收該等奈米粒子。 25. 申請專利範圍第3項之方法,其特徵在於包含有下列 步驟: -製備一配於一與水可相混之非質子性有機溶劑中 且含有至少一種具通式⑴之化合物的溶液, -在攪拌下,將一 ΡΗ值在4·5與1〇之間的水性聚 合反應介質加至該有機相中, -在將該混合物均質化且抽真空蒸發該有機溶劑 後,回收該等奈米粒子。 26·如申請專利範圍第3項之方法,其特徵在於該非 A8 B8 C8 T—----^ _ 申請專利範圍 有機溶劑係選自於乙酮、乙腈、二喔貌以及四氫咬啥 之中。 27·如申請專利範圍第3項之方法,其特徵在於被配於該 有機溶劑内之該(等)具有通式⑴之化合物(等)的濃度 範圍係為30 mg/ml至150mg/mb 28·如申清專利範圍第3項之方法,其特徵在於該聚合反 應介質的莫耳濃度範圍係為1/30 Μ至1/3 Μ。 29·如申請專利範圍第3項之方法,其特徵在於該聚合反 應"質含有一或多種表面活性劑或膠體保護劑。 3〇·如申請專利範圍第3項之方法,其特徵在於該有機相 或忒聚合反應介質含有一種或多種具有生物活性的分 子。 31·如申請專利範圍,第4項之方法,其特徵在於該非質子 有機溶劑係選自於乙綱、乙腈、二喔烧以及四氫吱喃 之中。 · 32. 如申請專利範圍第4項之方法,其特徵在於被配於該 有機/合劑内之該(等)具有通式⑴之化合物(等)的濃度 範圍係為3〇 mg/ml至15〇mg/m卜 33. 如申請專利範圍第4項之方法,其特徵在於該聚合反 應介質的莫耳濃度範圍係為1/30 Μ至1/3 Μ。 34·如申請專利範圍第4項之方法,其特徵在於該聚合反 應介質含有一或多種表面活性劑或膠體保護劑。 35·如申請專利範圍第4項之方法,其特徵在於該有機相 或讜聚合反應介質含有一種或多種具有生物活性的分 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)-24- 申請專利範圍 子。 36·如申請專利範圍第5項之方法,其特徵在於該非質子 有機溶劑係選自於乙酮、乙腈、二噁烷以及四氫呋喃 之中。 37·如申請專利範圍第5項之方法,其特徵在於被配於該 有機溶劑内之該(等)具有通式(I)之化合物(等)的濃度 範圍係為30 mg/ml至I50mg/m卜 38·如申請專利範圍第5項之方法,其特徵在於該聚合反 應介質的莫耳濃度範圍係為1/30 Μ至1/3 Μ。 39·如申請專利範圍第5項之方法,其特徵在於該聚合反 應介質含有一或多種表面活性劑或膠體保護劑。 4〇.如申㈣利範圍第5項之方法,其特徵在於該有機相 或該聚合反應介質含有一種或多種具有生物活性的分 子。 41·如申請專利範圍第13項之方法,其係供用於製備具有 低於50〇nm,直徑且具有約在1〇〇〇至1〇〇〇〇〇之間之 平均分子量(Mw)的奈米粒子。 42. 如申請專利範圍第14項之方法,其係供用於製備具有 低於50〇nm ,直徑且具有約在1〇〇〇至1〇〇〇〇〇之間之 平均分子量(Mw)的奈米粒子。 43. 如申請專利範圍第15項之方法,其係供用於製備具有 低於500nm,直徑且具有約在1〇〇〇至1〇〇〇〇〇之間之 平均分子量(Mw)的奈米粒子。 44·如申請專利範圍第18或19項之奈米粒子,其特徵在 503109 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 於該等粒子包含有一或多種具有生物活性的分子。 45·如申請專利範圍第16項之方法,其係供用於製備具有 在100至500nm之間的直徑且具有約在2000至80000 之間的平均分子量(Mw)的奈米粒子。/ 46.如申請專利範圍第17項之奈米粒子,其係供用於製備 具有在100至500nm之間的直徑且具有約在2000至 80000之間的平均分子量(Mw)的奈米粒子。 47·如申請專利範圍第18或19項之奈米粒子,其具有在 100至500nm之間的直徑。 48.如申請專利範圍第18項之奈米粒子,其具有約在8000 至80000之間的平均分子量(Mw)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)-26-
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